ES2895773T3 - Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores - Google Patents

Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores Download PDF

Info

Publication number
ES2895773T3
ES2895773T3 ES17796833T ES17796833T ES2895773T3 ES 2895773 T3 ES2895773 T3 ES 2895773T3 ES 17796833 T ES17796833 T ES 17796833T ES 17796833 T ES17796833 T ES 17796833T ES 2895773 T3 ES2895773 T3 ES 2895773T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compounds
compound
pharmaceutically acceptable
mmol
reaction mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17796833T
Other languages
English (en)
Inventor
Bruce Blough
Ann Decker
Richard Rothman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Research Triangle Institute
Original Assignee
Research Triangle Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Research Triangle Institute filed Critical Research Triangle Institute
Application granted granted Critical
Publication of ES2895773T3 publication Critical patent/ES2895773T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado de una de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores
Derechos gubernamentales sobre la invención
Esta invención se realizó con financiación del gobierno en virtud de la subvención n.° R01-12970 otorgada por el Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), perteneciente a los Institutos Nacionales de la Salud de los EE. UU. El gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.
Campo
La presente descripción se refiere a compuestos fenetilamínicos, que incluyen fenetilaminas vinílogas, útiles como liberadores de neurotransmisores monoamínicos, a métodos de uso de los mismos en un tratamiento o régimen de utilización y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.
En particular, la descripción se dirige a compuestos que son liberadores de neurotransmisores monoamínicos, capaces de funcionar como liberadores duales de dopamina y serotonina (DA/5-HT) o como liberadores de dopamina e inhibidores de la captación de serotonina. La descripción también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más liberadores duales de DA/5-HT o liberadores de dopamina e inhibidores de la captación de serotonina, y que también pueden contener uno o más agentes terapéuticos adicionales. La descripción se dirige además a métodos de tratamiento de diversas enfermedades, afecciones y/o trastornos que responden a la administración de liberadores duales de DA/5-HT o de un liberador de dopamina e inhibidor de la captación de serotonina, como la toxicomanía, la depresión y otras afecciones o enfermedades neurológicas similares.
Descripción de la técnica relacionada
Los transportadores de aminas biogénicas (BAT) de la membrana plasmática regulan la señalización neuronal en el sistema nervioso central mediante el transporte de neurotransmisores monoamínicos liberados previamente -dopamina, norepinefrina y serotonina (DA, NE y 5-HT, transportados por DAT (transportador de dopamina), NET (transportador de norepinefrina) y SERT (transportador de serotonina), respectivamente)- desde la sinapsis de vuelta al citoplasma neuronal. Los ligandos que interactúan con los BAT se dividen en dos clases generales: inhibidores de recaptación y liberadores de tipo sustrato. Ambos tipos de ligandos aumentan las concentraciones extracelulares de neurotransmisores, pero actúan por diferentes mecanismos. Los inhibidores de recaptación se unen a los transportadores y bloquean la recaptación de neurotransmisores mediada por dichos transportadores. Los liberadores de tipo sustrato se unen al sitio del sustrato en los transportadores, son transportados al interior de la neurona y promueven la salida de neurotransmisores por intercambio mediado por portadores. La alteración de la función de los BAT desempeña un papel importante en la fisiopatología de muchas enfermedades neurológicas como la depresión, la ansiedad, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y la adicción a psicoestimulantes.
Los psicoestimulantes, como la cocaína y la metanfetamina, son drogas adictivas que actúan sobre los BAT en los sistemas nerviosos central y periférico para causar una diversidad de efectos fisiológicos nocivos en los seres humanos. Una estrategia potencial para tratar la adicción a los psicoestimulantes es el tratamiento de sustitución con agonistas, mediante el cual se administran a los pacientes medicamentos similares a los estimulantes, menos potentes y menos adictivos. Los liberadores de los BAT representan una clase de compuestos que se están evaluando como posibles medicamentos agonistas.
Varios estudios han demostrado la capacidad de la S(+)-anfetamina,
Figure imgf000002_0001
que tiene una alta selectividad de liberación de DA en relación con 5-HT, para actuar como tratamiento agonista para la dependencia de estimulantes.
El tratamiento crónico con S(+)-anfetamina en macacos de la India conlleva una disminución selectiva dependiente de la dosis de la autoadministración de cocaína, en comparación con la respuesta mantenida al alimento, en programas de proporción progresiva, de elección y de segundo orden. En un ensayo clínico doblemente enmascarado controlado por placebo, el tratamiento con S(+)-anfetamina conlleva una disminución del consumo de cocaína, lo que es consistente con otros ensayos clínicos que prueban tratamientos con agonistas. Sin embargo, una limitación significativa del uso de la S(+)-anfetamina como medicamento es su potencial adictivo debido a la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas.
Los datos previos sugieren la asociación de deficiencias tanto de DA como de 5-HT con los síntomas de la abstinencia y que el aumento de la 5-HT extracelular puede contrarrestar los efectos estimulantes y reforzantes de la DA (modelo de deficiencia dual de la adicción a estimulantes). Una posible ventaja del uso de liberadores duales de DA/5-HT como medicamentos agonistas es su capacidad combinada para proporcionar las propiedades de tipo estimulante, necesarias que se requieren para la eficacia terapéutica (es decir, liberación de DA), a la vez que reducen la propensión a la adicción (liberación de 5-HT). Así pues, múltiples series de indicios muestran que el aumento de 5-HT puede reducir el comportamiento de búsqueda de drogas. Los estudios realizados en ratas in vivo revelan que la liberación de 5-HT disminuye los efectos estimulantes de las drogas de tipo anfetamínico y que la fenfluramina, por ejemplo, (un liberador de 5-HT) atenúa, de manera dependiente de la dosis, el comportamiento de búsqueda de cocaína restablecido por señales. La reducción del comportamiento de búsqueda de drogas observado en ratas se traduce en los seres humanos en que la fenfluramina reduce significativamente el ansia de cocaína en pacientes cocainómanos abstinentes. Además, en ensayos clínicos preliminares, la coadministración de los anorexígenos fentermina (un liberador de DA) y fenfluramina (Fen-Phen) se muestra prometedora en el tratamiento de la adicción a la cocaína y el alcohol, lo que apoya la idea del uso de liberadores duales de DA/5-HT como sustancias terapéuticas. Sin embargo, Fen-Phen y otros liberadores de neurotransmisores similares también tienen actividad comúnmente asociada con efectos adversos.
El documento WO 2010/121022 A1 se refiere a compuestos análogos de bupropión capaces de inhibir la recaptación de una o más monoaminas. Estos compuestos pueden usarse para tratar afecciones que incluyen la adicción, la depresión y la obesidad. La publicación de Kalix, P. et al., "Differential effect of phenylpropyl- and phenylpentenylkhatamines on the release of radioactivity from rabbit atria prelabelled with 3H-noradrenaline", Pharmaceutica acta Helvetiae, (19870000), vol. 62, n ° 12, páginas 332-334, se refiere a alcaloides fenilpropilamínicos presentes en las hojas de khat.
En la técnica, se necesitan liberadores y/o inhibidores de la captación de neurotransmisores útiles en el tratamiento de la drogadicción y que proporcionen otros efectos terapéuticos, con poca o ninguna actividad inespecífica comúnmente asociada con los efectos adversos de compuestos conocidos eficaces como liberadores y/o inhibidores de la captación de neurotransmisores.
Compendio
La presente descripción se refiere a compuestos útiles como liberadores y/o inhibidores de la captación de neurotransmisores. Dichos compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de la obesidad, los trastornos del sueño, las enfermedades neurológicas, la depresión, la ansiedad, el TDAH y los trastornos por el consumo de sustancias, incluida la adicción a estimulantes como la adicción a la cocaína y la metanfetamina y la adicción al alcohol. La descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y métodos de síntesis de dichos compuestos. Además, la descripción incluye el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos que responden a la administración de liberadores de monoaminas y/o inhibidores de la captación de monoaminas.
En un aspecto, la descripción proporciona compuestos fenetilamínicos como se definen en las reivindicaciones, que son capaces de funcionar como liberadores y/o inhibidores de la captación de neurotransmisores monoamínicos. El alcance de la presente invención se limita a las composiciones de compuestos fenetílicos y a los usos médicos como se definen en las reivindicaciones. Estos compuestos también se representan en la página 12. La materia que se extienda más allá del alcance mencionado anteriormente (como se incluye en la siguiente descripción) no forma parte de la invención.
En algunos aspectos, el compuesto puede funcionar como liberador dual de dopamina y serotonina (DA/5-HT). En otros aspectos, el compuesto puede funcionar como liberador para un transportador y bloqueador o inhibidor de la captación para otro. A modo de ejemplo, en algunos aspectos, el compuesto puede funcionar como liberador de dopamina e inhibidor de la captación de 5-HT. Además, los compuestos de la descripción proporcionan un beneficio terapéutico sin efectos adversos sustanciales por actividad sobre los receptores de serotonina de los subtipos 2.
En otro aspecto, la descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto fenetilamínico como se define en las reivindicaciones y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Como se usa en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una", "y" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Los números iguales se refieren a elementos iguales en todas partes.
La descripción proporciona compuestos inhibidores de la captación y/o liberadores de neurotransmisores monoamínicos que tienen actividad sobre los transportadores de aminas biogénicas pero que carecen de actividad sustancial sobre los subtipos de receptores 5-HT2.
En esta memoria se describen compuestos fenetilamínicos según la fórmula I:
Figure imgf000004_0001
en donde A es alquinilo C3-4 o alquenilo C2-4; R1-R5 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; y R10 y R11 son H o alquilo C1-3; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos compuestos, A es alquenilo C2-4. En otros compuestos, A es alquinilo C3-4 y R10 y R11 son H. En otros compuestos, R10 y R11 son H y/o al menos tres de R1-R5 son H. En compuestos adicionales, al menos cuatro de R1-R5 son H. En otros compuestos, los grupos alquilo no están sustituidos.
También se describen compuestos fenetilamínicos vinílogos según la fórmula II:
Figure imgf000004_0002
en donde R1-R5 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-3; R8 se selecciona de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; y R10 y R11 son H o alquilo C1-3; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos compuestos, R10 y R11 son H y/o al menos tres de R1-R5 son H. En compuestos adicionales, al menos cuatro de R1-R5 son H. En otros compuestos, los grupos alquilo no están sustituidos.
El término "alquilo", como se usa en esta memoria, se refiere a grupos hidrocarburo saturados, lineales o ramificados, que pueden estar opcionalmente sustituidos. En compuestos particulares, alquilo se refiere a grupos que comprenden de 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En otros compuestos, alquilo se refiere a grupos que comprenden de 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2") o de 2 a 3 átomos de carbono ("alquilo C2-3"). En compuestos específicos, alquilo se refiere a metilo, trifluorometilo, etilo, propilo o isopropilo.
En una realización, la fenetilamina viníloga tiene la estructura de la fórmula IIa:
Figure imgf000004_0003
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a fracciones que contienen opcionalmente uno o más grupos sustituyentes distintos que no impiden el efecto farmacéutico deseado, tal como, a modo de posible ejemplo, uno o más de los siguientes grupos sustituyentes: halo (por ejemplo, Cl , F, Br e I), alquilo halogenado (por ejemplo, CF3, 2-Br-etilo, CH2F, CH2Cl, CH2CF3 o CF2), CF3, hidroxilo, amino, carboxilato, carboxamido, alquilamino, alcoxi, nitro, azido, ciano, tio, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico, fosfato y fosfonato.
El término "alquenilo", como se usa en esta memoria, se refiere a fracciones alquilo en las que al menos un enlace C-C saturado se reemplaza por un doble enlace. En compuestos particulares, alquenilo se refiere a grupos que comprenden de 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En otros compuestos, alquenilo se refiere a grupos que comprenden de 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3") o de 3 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C3-4").
El término "alquinilo", como se usa en esta memoria, se refiere a fracciones alquilo en las que al menos un enlace C-C saturado se reemplaza por un triple enlace. En compuestos particulares, alquinilo se refiere a grupos que comprenden de 3 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C3-4").
El término "alcoxi", como se usa en esta memoria, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada unidos por un átomo de oxígeno (es decir, -O-alquilo), en donde alquilo es como se describió anteriormente. En compuestos particulares, alcoxi se refiere a grupos unidos a oxígeno que comprenden de 1 a 3 átomos de carbono ("alcoxi C1-3").
El término "halo" o "halógeno" como se usa en esta memoria significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquiltio", como se usa en esta memoria, se refiere a un grupo tio con uno o más sustituyentes alquilo, en donde alquilo se define como anteriormente.
El término "amino", como se usa en esta memoria, se refiere a una fracción representada por la estructura NR2, e incluye aminas primarias y aminas secundarias y terciarias sustituidas con alquilo (es decir, alquilamino). Por lo tanto, R2 puede representar dos átomos de hidrógeno, dos fracciones alquilo o un átomo de hidrógeno y una fracción alquilo.
El término "derivado", como se usa en esta memoria, se refiere a un compuesto que se forma a partir de un compuesto inicial similar, mediante la unión de otra molécula o átomo a dicho compuesto inicial. Además, los derivados, según la descripción abarcan uno o más compuestos formados a partir de un compuesto precursor mediante la adición de uno o más átomos o moléculas o mediante la combinación de dos o más compuestos precursores.
El término "profármaco", como se usa en esta memoria, se refiere a cualquier compuesto que, cuando se administra a un mamífero, se convierte en su totalidad o en parte en un compuesto de la descripción.
El término "metabolito activo", como se usa en esta memoria, se refiere a un compuesto fisiológicamente activo que resulta del metabolismo de un compuesto de la descripción o un profármaco del mismo, cuando dicho compuesto o profármaco se administra a un mamífero.
Los compuestos de la descripción pueden incluirse en composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto fenetilamínico según la fórmula I o la fórmula II y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser útiles en el tratamiento o alivio de enfermedades, afecciones o trastornos que responden a la administración de liberadores de monoaminas y/o inhibidores de la captación de monoaminas sin causar efectos indeseables sustanciales. Dichas enfermedades, afecciones o trastornos pueden incluir la obesidad, trastornos del sueño, enfermedades neurológicas, depresión, ansiedad, TDAH y trastornos por el consumo de sustancias, incluida la adicción a psicoestimulantes, como la adicción a la cocaína y la metanfetamina y la adicción al alcohol.
El término "psicoestimulante" se refiere a una clase ampliamente definida de compuestos o fármacos que estimulan los sistemas nerviosos central y periférico y producen una serie de efectos en los seres humanos, que incluyen la estimulación cardiovascular, la mejora del estado anímico y la disminución de la necesidad de sueño. En dosis más altas, o después de períodos de uso más prolongados, los psicoestimulantes pueden causar una variedad de procesos mentales desordenados, incluidos episodios psicóticos graves. Los ejemplos de psicoestimulantes incluyen cocaína, metanfetamina, metilfenidato, anfetamina, anfetamina sustituida, fentermina, dietilpropión, fendimetrazina, benzfetamina y 3,4-metilendioximetanfetamina.
El término "liberador dual de dopamina y serotonina (DA/5-HT)" se refiere a compuestos capaces de funcionar como al menos liberadores parciales de tipo sustrato tanto para la dopamina como para la serotonina. Los liberadores de tipo sustrato se unen al sitio del sustrato en los transportadores, por ejemplo, los transportadores de dopamina y serotonina, son transportados al interior de la neurona y promueven la salida de neurotransmisores por intercambio mediado por portadores. Dichos compuestos liberadores duales de dopamina y serotonina (DA/5-HT) pueden ser capaces de proporcionar los efectos terapéuticos de los liberadores de tipo estimulante con un efecto reforzante mínimo, ya que la liberación de dopamina proporciona una propiedad de tipo estimulante que se cree que es necesaria para la eficacia terapéutica y se cree que la liberación de 5-HT reduce la propensión a la adicción. Los compuestos liberadores duales de dopamina y serotonina (DA/5-HT) pueden ser activos tanto en los ensayos de inhibición de la captación como de liberación.
El término "inhibidores de recaptación" se refiere a compuestos que se unen a los transportadores y bloquean la recaptación de neurotransmisores monoamínicos mediada por transportadores.
El término "monoamina", como se usa en esta memoria, abarca neurotransmisores y neuromoduladores monoamínicos. En particular, se usa para referirse a la dopamina, la norepinefrina y la serotonina. Los transportadores de monoaminas facilitan la recaptación o reabsorción de estas monoaminas en las presinapsis de un individuo.
Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz", como se usan en esta memoria, son intercambiables y se refieren a una concentración de un compuesto según la descripción, o una variante biológicamente activa del mismo, suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado según los métodos de tratamiento descritos en esta memoria.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en esta memoria, se refiere a un vehículo que se usa convencionalmente en la técnica para facilitar el almacenamiento, la administración y/o el efecto curativo de un agente biológicamente activo.
En esta memoria se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una fenetilamina según la fórmula I:
Figure imgf000006_0001
donde A es alquinilo C3-4 o alquenilo C2-4; R1-R5 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; y R10 y R11 son H o alquilo C1-3; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describen composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una fenetilamina vinóloga según la fórmula II:
Figure imgf000006_0002
en donde R1-R5 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-3; R8 se selecciona de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; y R10 y R11 son H o alquilo C1-3; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos según la fórmula I y la fórmula II son preferiblemente capaces de funcionar como liberadores duales de dopamina y serotonina (DA/5-HT) o como liberadores de dopamina e inhibidores de la captación de 5-HT. Los compuestos de la descripción son útiles en métodos para tratar o retrasar el avance de una enfermedad, afección y/o trastorno que se alivia mediante la inhibición de la recaptación de monoaminas en un paciente o mediante la unión selectiva a uno o más transportadores de monoaminas.
Como se usa en este documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier método usado para, parcial o totalmente, aliviar, mejorar, mitigar, inhibir, prevenir, retrasar la aparición, reducir la gravedad y/o reducir la incidencia de uno o más síntomas o características de una enfermedad, trastorno y/o afección particular.
Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a un ser humano o cualquier animal no humano (por ejemplo, ratón, rata, conejo, perro, gato, ganado vacuno, cerdo, oveja, caballo o primate). En muchas realizaciones, un sujeto es un ser humano. Un sujeto puede ser un paciente, lo que se refiere a un ser humano que se presenta a un proveedor de servicios médicos para el diagnóstico o tratamiento de una enfermedad, afección y/o trastorno. El término "sujeto" se usa en esta memoria de manera intercambiable con "individuo" o "paciente". Un sujeto puede padecer o ser propenso a una enfermedad, afección o trastorno, pero puede presentar o no síntomas de la enfermedad, afección o trastorno.
La descripción proporciona específicamente un método para tratar una enfermedad, afección o trastorno que responde a inhibidores de captación para transportadores de monoaminas y/o liberadores de tipo sustrato para transportadores de monoaminas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto fenetilamínico según la fórmula I o la fórmula II, o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la descripción evitan los efectos secundarios que se presentan después de la administración de inhibidores de captación para transportadores de monoaminas y/o liberadores de tipo sustrato para transportadores de monoaminas previamente conocidos, debido a la falta de actividad agonista sustancial sobre los receptores de 5-HT, particularmente, los receptores 5-HT2b y 5-HT2a. Esta falta de actividad sustancial “inespecífica” permite reducir o atenuar los efectos adversos de la administración de los inhibidores de captación para transportadores de monoaminas y/o liberadores de tipo sustrato para transportadores de monoaminas descritos en esta memoria a sujetos que necesitan el tratamiento de enfermedades, afecciones y/o trastornos que pueden modularse actuando sobre los transportadores de aminas biogénicas.
La enfermedad, afección y/o trastorno que ha de tratarse con las fenetilaminas de la descripción puede incluir obesidad, trastornos del sueño, enfermedades neurológicas, depresión, ansiedad, TDAH y trastornos por consumo de sustancias, incluida la adicción a estimulantes, como la adicción a la cocaína y la metanfetamina y la adicción al alcohol. En algunas realizaciones, la afección o trastorno es la adicción a estimulantes, más particularmente, la adicción a psicoestimulantes.
En el presente documento se describen métodos para tratar la adicción a psicoestimulantes que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la estructura de la fórmula I:
Figure imgf000007_0001
en donde A es alquinilo C3-4 o alquenilo C2-4; R1-R5 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; y R10 y R11 son H o alquilo C1-3; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen métodos para tratar la adicción a psicoestimulantes que comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la estructura de la fórmula II:
Figure imgf000007_0002
en donde R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C1-3 y R8 se selecciona de entre H, OH, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-3 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-3 opcionalmente sustituido, halo, amino, CN, CF3, y NO2; o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos fenetilamínicos descritos en esta memoria como agentes activos pueden contener centros quirales, que pueden ser de la configuración (R) o (S), o pueden comprender una mezcla de los mismos. Por consiguiente, la presente descripción también incluye estereoisómeros de los compuestos descritos en esta memoria, cuando sea aplicable, de forma individual o mezclados en cualquier proporción. Los estereoisómeros pueden incluir, pero no se limitan a enantiómeros, diastereómeros, mezclas racémicas y combinaciones de los mismos. Dichos estereoisómeros pueden prepararse y separarse usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida enantioméricos o separando los isómeros de los compuestos descritos en esta memoria. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos. Los ejemplos de isómeros geométricos incluyen, pero no se limitan a isómeros cis o isómeros trans, con respecto a un doble enlace. Entre los compuestos de la presente descripción se contemplan otros isómeros. Los isómeros pueden usarse en forma pura o mezclados con otros isómeros de los compuestos descritos en esta memoria.
En la técnica, se conocen diversos métodos para preparar formas ópticamente activas y determinar su actividad. Dichos métodos incluyen pruebas estándar descritas en esta memoria y otras pruebas similares bien conocidas en la técnica. Los ejemplos de métodos que pueden usarse para obtener isómeros ópticos de los compuestos según la presente descripción incluyen los siguientes:
i) separación física de cristales, mediante la cual se separan manualmente cristales macroscópicos de los enantiómeros individuales; esta técnica puede usarse particularmente cuando existen cristales de los enantiómeros separados (es decir, el material es un conglomerado) y los cristales se distinguen visualmente;
ii) cristalización simultánea, mediante la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, posible sólo si este último es un conglomerado en estado sólido;
iii) resoluciones enzimáticas, para la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los enantiómeros con una enzima;
iv) síntesis asimétrica enzimática, una técnica de síntesis en la cual al menos una etapa de la síntesis usa una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enriquecido o enantioméricamente puro del enantiómero deseado;
v) síntesis asimétrica química, mediante la cual el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor aquiral en condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, lo que puede lograrse mediante catalizadores quirales o auxiliares quirales;
vi) separaciones de diastereómeros, mediante las cuales un compuesto racémico se hace reaccionar con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros; los diastereómeros resultantes se separan luego por cromatografía o cristalización en virtud de sus diferencias estructurales ahora más distintas y el auxiliar quiral se elimina más tarde para obtener el enantiómero deseado;
vii) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden, mediante las cuales los diastereómeros del racemato se equilibran para producir una preponderancia en solución del diastereómero del enantiómero deseado o donde la cristalización preferencial del diastereómero del enantiómero deseado perturba el equilibrio de tal manera que eventualmente, en principio, todo el material se convierte en el diastereómero cristalino del enantiómero deseado; a continuación, el enantiómero deseado se libera de los diastereómeros;
viii) resoluciones cinéticas que comprenden la resolución parcial o total de un racemato (o una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) en virtud de las diferentes velocidades de reacción de los enantiómeros con un reactivo o catalizador quiral, no racémico, en condiciones cinéticas;
ix) síntesis enantioespecífica a partir de precursores no racémicos, mediante la cual el enantiómero deseado se obtiene a partir de materiales de partida no quirales y en donde la integridad estereoquímica no se ve comprometida o sólo mínimamente en el transcurso de la síntesis;
x) cromatografía líquida quiral, mediante la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida en virtud de sus diferentes interacciones con una fase estacionaria; la fase estacionaria puede estar hecha de material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las diferentes interacciones;
xi) cromatografía de gases quiral, mediante la cual el racemato se volatiliza y los enantiómeros se separan en virtud de sus diferentes interacciones en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente fija quiral no racémica;
xii) extracción con disolventes quirales, mediante la cual los enantiómeros se separan en virtud de la disolución preferencial de un enantiómero en un disolvente quiral particular; y
xiii) transporte a través de membranas quirales, mediante el cual un racemato se pone en contacto con una membrana delgada como barrera; la barrera separa típicamente dos fluidos miscibles, de los que uno contiene el racemato, y una fuerza impulsora, como una diferencia de concentración o de presión, provoca un transporte preferencial a través de la barrera de la membrana. La separación se produce como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana que permite solo el paso de un enantiómero del racemato.
El compuesto puede proporcionarse opcionalmente en una composición que está enriquecida enantioméricamente, como una mezcla de enantiómeros en la que un enantiómero está presente en exceso, en particular hasta el 60 % o más, el 75 % o más, el 90 % o más, el 95 % o más, o el 98% o más, incluido el 100 %.
Los compuestos de la presente descripción pueden utilizarse como tales o en forma de éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, el compuesto puede proporcionarse como sal farmacéuticamente aceptable. Si se usa, la sal del fármaco debe ser tanto farmacológica como farmacéuticamente aceptable, pero las sales no farmacéuticamente aceptables pueden usarse convenientemente para preparar el compuesto activo libre o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y no están excluidas del alcance de esta descripción.
Estas sales farmacológica y farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la reacción del fármaco con un ácido orgánico o inorgánico, por métodos estándar detallados en la bibliografía. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos útiles según la descripción incluyen sales de adición de ácido. Sin embargo, las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación y purificación de los compuestos. Las sales de adición de ácido adecuadas según la presente descripción incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales preferidas incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, oxalacético, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico e isetiónico. Otras sales de adición de ácido útiles incluyen ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico y similares. Los ejemplos particulares de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxienzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y -hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos..
Si bien es posible que los compuestos de la presente descripción se administren en forma del producto químico bruto, se prefiere la administración de los compuestos como formulación farmacéutica. Por consiguiente, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto capaz de funcionar como liberador dual de DA/5-HT o como liberador de DA e inhibidor de la recaptación de 5-HT. Como tales, las formulaciones de la presente descripción comprenden un compuesto de la fórmula I o un compuesto de la fórmula II, según se describe anteriormente, o un éster, amida, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.
Por "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende un vehículo que se usa convencionalmente en la técnica para facilitar el almacenamiento, la administración y/o el efecto curativo del agente. El vehículo o vehículos deben ser farmacéuticamente aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser indebidamente perjudiciales para el receptor de los mismos. Un vehículo también puede reducir cualquier efecto secundario indeseable del agente. Dichos vehículos son conocidos en la técnica.
Los adyuvantes o ingredientes accesorios para usar en las formulaciones de la presente descripción pueden incluir cualquier ingrediente farmacéutico comúnmente considerado aceptable en la técnica, como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes, diluyentes, tensioactivos, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, colorantes y similares. Las composiciones pueden incluir además diluyentes, tampones, aglutinantes, disgregantes, espesantes, lubricantes, conservantes (incluidos antioxidantes), aromatizantes, enmascaradores del sabor, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), agentes antimicrobianos (por ejemplo, cloruro de benzalconio), edulcorantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos como "TWEEN 20" y "TWEEN 80" y plurónicos como F68 y F88, disponibles en BASF), ésteres de sorbitán, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos como lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas, ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol)) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, zinc y otros cationes adecuados semejantes). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para usar en las composiciones según la descripción se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy”, 19.a edición, Williams & Williams, (1995), en "Physician's Desk Reference”, 52.a edición, Medical Economics, Montvale, N. J. (1998), y en "Handbook of Pharmaceutical Excipients”, tercera edición, editada por A. H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente descripción son adecuadas para varios modos de administración, que incluyen la administración por vía oral, parenteral (que incluye intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica y transdérmica), tópica (que incluye dérmica, bucal y sublingual) y rectal. El modo de administración más útil y/o beneficioso puede variar, especialmente dependiendo del estado del receptor y del trastorno que se esté tratando.
Las formulaciones farmacéuticas pueden estar convenientemente disponibles en una forma de dosificación unitaria, en lo que dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos generalmente conocidos en la técnica farmacéutica. En términos generales, tales métodos de preparación comprenden combinar (por diversos métodos) un agente activo, como los compuestos de la fórmula I o la fórmula II según la presente descripción (o un éster, amida, sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos) con un vehículo u otro adyuvante adecuado, que puede consistir en uno o más ingredientes. La combinación del ingrediente activo con el uno o más adyuvantes se trata luego físicamente para presentar la formulación en una forma adecuada para su administración (por ejemplo, se le da forma de comprimido o se forma una suspensión acuosa).
Las formulaciones farmacéuticas según la presente descripción adecuadas como dosificación por vía oral pueden tomar varias formas, como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos y obleas (incluidas las formas de disolución rápida o efervescentes), cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo. Las formulaciones también pueden estar en forma de polvo o gránulos, solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso y como emulsión líquida (aceite en agua y agua en aceite). El agente activo también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta. Se entiende generalmente que los métodos de preparación de las formas de dosificación anteriores son generalmente conocidas en la técnica y cualquier método de este tipo sería adecuado para la preparación de las formas de dosificación respectivas para usar en la administración de los compuestos según la presente descripción.
Un comprimido que contiene un compuesto según la presente descripción puede prepararse mediante cualquier proceso estándar fácilmente conocido por un experto en la técnica como, por ejemplo, por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más adyuvantes o ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo.
Las formas de dosificación sólidas pueden formularse para proporcionar una liberación retardada del agente activo, por ejemplo, mediante la aplicación de un recubrimiento. Los recubrimientos de liberación retardada son conocidos en la técnica y las formas de dosificación que los contienen pueden prepararse por cualquier método adecuado conocido. Dichos métodos generalmente incluyen, después de la preparación de la forma de dosificación sólida (por ejemplo, un comprimido o un comprimido oblongo), la aplicación de una composición de recubrimiento para la liberación retardada. La aplicación puede realizarse por métodos tales como pulverización sin aire, recubrimiento en lecho fluidizado, uso de un tambor de recubrimiento o similares. Los materiales para uso como recubrimiento para liberación retardada pueden ser de naturaleza polimérica, como materiales celulósicos (por ejemplo, ftalato de butirato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetiletilcelulosa) y polímeros y copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico y ésteres de los mismos.
Las formas de dosificación sólidas según la presente descripción también pueden ser de liberación sostenida (es decir, liberan el agente activo durante un período de tiempo prolongado) y también pueden ser o no de liberación retardada. Las formulaciones de liberación sostenida son conocidas en la técnica y generalmente se preparan dispersando un fármaco dentro de una matriz de un material gradualmente degradable o hidrolizable, como un plástico insoluble, un polímero hidrófilo o un compuesto graso. Alternativamente, una forma de dosificación sólida puede recubrirse con un material semejante.
Las formulaciones para administración por vía parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener además agentes adicionales, como antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, que hacen que las formulaciones sean isotónicas con la sangre del receptor previsto. Las formulaciones pueden incluir suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que contienen agentes de suspensión y espesantes. Tales formulaciones para la administración por vía parenteral pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, como, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua (para inyección), inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección, a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Los compuestos según la presente descripción también pueden administrarse por vía transdérmica, en donde el agente activo se incorpora en una estructura laminada (generalmente denominada "parche") que está adaptada para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Típicamente, tales parches están disponibles como parches de "fármaco en adhesivo" de una sola capa o como parches de múltiples capas, donde el agente activo está contenido en una capa separada de la capa adhesiva. Ambos tipos de parches también contienen generalmente una capa de respaldo y un revestimiento que se retira antes de adherirlos a la piel del receptor. Los parches de administración de fármacos por vía transdérmica también pueden comprender un depósito debajo de la capa de respaldo que está separado de la piel del receptor por una membrana semipermeable y una capa adhesiva. La administración de fármacos por vía transdérmica puede ocurrir mediante difusión pasiva o puede facilitarse mediante electrotransporte o iontoforesis.
Las formulaciones para la administración de los compuestos de la presente descripción por vía rectal incluyen supositorios, cremas, ungüentos y líquidos rectales. Los supositorios pueden presentarse como el agente activo en combinación con un vehículo generalmente conocido en la técnica, como polietilenglicol. Dichas formas de dosificación pueden diseñarse para desintegrarse rápidamente o durante un período de tiempo prolongado, y el tiempo para hasta la desintegración completa puede variar desde un tiempo corto, como aproximadamente 10 minutos, hasta un período de tiempo prolongado, como aproximadamente seis horas.
Los compuestos de la fórmula I o la fórmula II anteriores pueden formularse en composiciones que incluyen aquellas adecuadas para administración por vía oral, bucal, rectal, tópica, nasal, oftálmica o parenteral (incluida la inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular). Las composiciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Los métodos de formulación típicamente incluyen la etapa de asociar un compuesto de la fórmula I o de la fórmula II con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan asociando un compuesto de la descripción con un vehículo líquido para formar una solución o una suspensión, o alternativamente, asociando un compuesto de la descripción con componentes de formulación adecuados para formar un producto sólido, opcionalmente en partículas, y luego, si está justificado, dar al producto la forma para la vía administración deseada. Las formulaciones sólidas de la descripción, cuando están en forma de partículas, comprenderán típicamente partículas con tamaños que varían desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 500 pm. En general, para las formulaciones sólidas destinadas a la administración por vía intravenosa, las partículas variarán típicamente desde aproximadamente 1 nm hasta aproximadamente 10 pm de diámetro.
La cantidad del compuesto de la fórmula I o la fórmula II en la formulación variará dependiendo del compuesto específico seleccionado, la forma de dosificación, la población de pacientes diana y otras consideraciones, y un experto en la técnica la determinará fácilmente.
La cantidad del compuesto de la fórmula I o la fórmula II en la formulación será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto a un paciente que lo necesite para lograr al menos uno de los efectos terapéuticos asociados con los compuestos de la descripción. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del compuesto particular, su actividad, la gravedad de la afección que se ha de tratar, la población de pacientes, la estabilidad de la formulación y similares.
Los métodos de tratamiento según la descripción incluyen generalmente la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o la fórmula II, opcionalmente en una composición farmacéutica que incluye uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es preferiblemente suficiente para efectuar la liberación de dopamina y serotonina o efectuar la liberación de dopamina y la inhibición de la captación de serotonina. La cantidad terapéuticamente eficaz es además preferiblemente suficiente para proporcionar alivio al paciente de los síntomas de la enfermedad, afección o trastorno por el que dicho paciente se está tratando.
Las composiciones contendrán generalmente cualquier cantidad desde aproximadamente el 1 % en peso hasta aproximadamente el 99 % en peso de un compuesto de la descripción, típicamente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 70 % en peso y más típicamente de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 % en peso, lo que también dependerá de las cantidades relativas de excipientes y aditivos contenidos en la composición.
En realizaciones específicas, los compuestos de la invención, o un éster, amida, sal, solvato, profármaco o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse en combinación con otros agentes biológicamente activos reconocidos típicamente como útiles para el tratamiento de las enfermedades, afecciones y/o trastornos revisados en este documento. Dichos agentes biológicamente activos para usar en combinación con los compuestos fenetilamínicos de la descripción pueden incluir, a modo de ejemplo, antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), tricíclicos, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina e inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina (IRND), inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), estabilizadores del estado de ánimo, antinarcolépticos o antipsicóticos.
Ejemplos
La presente descripción también abarca métodos para preparar compuestos con estructuras como se describen en esta memoria. Para obtener compuestos eficaces como liberadores duales de DA y 5-HT, se evaluó la información disponible sobre 1-naftil-2-aminopropano (PAL-287 (PAL, Phenyl Amine Library)), como compuesto comparativo. PAL-287,
Figure imgf000011_0001
libera neurotransmisores radiomarcados de DAT, SERT y NET con valores de CE50 de 12,6 nM, 3,4 nM y 11,1 nM, respectivamente (tabla 1). Los experimentos de microdiálisis in vivo en ratas corroboran los datos in vitro al mostrar que PAL-287 (1-3 mg/kg p. v.) aumenta la DA y la 5-HT extracelular en la corteza frontal, siendo mayores los efectos sobre la 5-HT (un aumento del 464 %, en comparación con un aumento del 133 %). Además, en ratas, PAL-287 causa una estimulación motora significativamente inferior en comparación con S(+)-anfetamina, que tiene una potencia 71 veces mayor para liberar DA en comparación con 5-HT; es importante que las dosis altas de PAL-287 no causan una disminución de la 5-HT cortical. En macacos de la India entrenados para autoadministrarse cocaína, PAL-287 produce una disminución dependiente de la dosis de la autoadministración de cocaína y disminuye significativamente la respuesta mantenida a cocaína frente al alimento a 1,0 mg/kg y h. En general, los datos recopilados con el análogo no anfetamínico, PAL-287, apoyan la hipótesis de que los liberadores duales de DA/5-HT tienen los efectos terapéuticos de los liberadores de tipo anfetamínico, a la vez que su efecto reforzante es mínimo.
En consecuencia, se sintetizó una serie de fenetilaminas y se evaluó su actividad sobre los transportadores. Se sintetizaron cuatro grupos de análogos de fenetilamina como se muestra a continuación.
Figure imgf000012_0001
El grupo I consiste en el isóstero alquinílico racémico 4, así como los dos isósteros quirales S-4 y R-4. El grupo II consiste en los isósteros (E)-alquenílicos racémico y quirales (6, S-6, R-6), mientras que el grupo III consiste en los isósteros (Z)-alquenílicos correspondientes (8, S-8, R-8). Los análogos del grupo IV (10, 11) tienen un carbono menos entre el anillo de fenilo y el grupo amino. Todos los análogos se sintetizaron en tres o cuatro etapas a partir de materiales disponibles comercialmente. El esquema 1 muestra la síntesis de los estereoisómeros (S) de los grupos I-III.
Figure imgf000012_0002
Para sintetizar el alquino S-4 del grupo I, el alcohol R-3 disponible comercialmente se convirtió en el tosilato, el cual experimentó un desplazamiento con inversión de la configuración para dar la azida, que se redujo en las condiciones de Staudinger para proporcionar S-4. El mismo alcohol de partida R-3 disponible comercialmente se redujo selectivamente con hidruro de litio y aluminio (LAH) o el catalizador de Lindlar para producir las correspondientes olefinas (E) o (Z), R-5 y R-7, respectivamente. A continuación, estas olefinas se convirtieron en las aminas S-6 y S-8, respectivamente, a través de las mismas tres etapas de tosilación, formación de azida y reducción de Staudinger. Los estereoisómeros (R) y los racematos de los grupos I-III se sintetizaron por la misma ruta, partiendo, respectivamente, del alcohol (S) y el alcohol racémico correspondientes disponibles comercialmente.
El esquema 2 muestra la síntesis de las fenetilaminas vinílogas del grupo IV (10, 11) a partir del alcohol 9 disponible comercialmente, por la misma ruta que para los compuestos sintetizados en el esquema 1, excepto por que se realizó mesilación en lugar de tosilación, por problemas de estabilidad.
Figure imgf000013_0001
E squem a 2: S ín tesis de los análogos del grupo IV
La actividad sobre los BAT se midió utilizando sinaptosomas preparados a partir de homogeneizados de cerebro de rata según el protocolo desarrollado por Rothman y colaboradores (Rothman y col., Eur. J. Pharmacol. 2002, 447 (1), 51). Los compuestos se analizaron primero en ensayos de inhibición de la captación y de liberación para determinar el modo de acción exacto del fármaco. Los compuestos activos en ambos ensayos son liberadores, mientras que los compuestos activos solo en el ensayo de inhibición de la captación son inhibidores de la captación. A continuación, los compuestos activos se caracterizaron completamente mediante curvas de concentración-respuesta de 8 puntos en el ensayo correspondiente a su mecanismo de acción. Para validar la actividad de los sustratos, se llevaron a cabo experimentos de inversión del sustrato. Los análogos también se probaron para determinar su actividad agonista en los receptores de serotonina de los subtipos 2 (5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2c) mediante ensayos de movilización de calcio in vitro en células HEK293 transfectadas como se describe previamente. Estos receptores están asociados con la farmacología de las drogas adictivas, ya que se cree que los agonistas para 5-HT2A son alucinógenos, mientras que los agonistas para 5-HT se asocian con valvulopatías e hipertensión pulmonar; la actividad sobre estos receptores se consideraría como un inconveniente inespecífico. Por otro lado, los agonistas para 5-HT2C pueden ser beneficiosos como posibles farmacoterapias para la drogadicción y la supresión del apetito.
La tabla 1 muestra los datos de los transportadores para los análogos. Todos los compuestos fueron activos como liberadores en DAT y NET con potencias variables y todos, menos los dos compuestos 10 y 11, fueron activos como liberadores en SERT. En DAT, los alquinos del grupo I mostraron potencias similares, siendo S-4 el más potente con un valor de CE50 de 443 nM. En SERT, los alquinos también mostraron potencias similares, siendo R-4 el más potente con un valor de CE50 de 288 nM. En NET, el alquino R-4 fue el más potente (CE50 = 496 nM) y 4 fue el menos potente (CE50 = 2980 nM). Los alquenos (E) del grupo II fueron potentes en los tres transportadores, con valores de CE50 inferiores a 540 nM. En DAT, los alquenos (E) del grupo II mostraron potencias similares, siendo R-6 el menos potente (CE50 = 540 nM) y S-6 el más potente, con un valor de CE50 de 206 nM.
En SERT y NET, S-6 fue el compuesto más activo de este grupo, con valores de CE50 de 40 nM y 138 nM, respectivamente. En DAT, los alquenos (Z) del grupo III fueron inferiores a 1500 nM, siendo el S-8 el más potente con 304 nM. En SERT, los análogos 8 y S-8 tuvieron potencias similares, siendo 8 ligeramente más potente (CE50 = 646 nM). En NET, S-8 fue el análogo más potente con un valor de CE50 de 170 nM. Los análogos del grupo IV fueron inactivos en SERT y liberadores relativamente débiles en DAT, siendo 10 el más potente (CE50 = 666 nM). Sin embargo, ambos análogos tuvieron potencias similares en NET (CE50 ~ 300 nM).
Tabla 1
Estructura-actividad de una serie de análogos vinílogos de anfetamina para la liberación de sustratos radiomarcados de DAT, SERT y NET
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
En la tabla 1, a: los valores de CE50 se determinaron como se describe a continuación, cada valor es la media ± DE (n = 3); b: los valores de CE50 de la movilización de calcio se determinaron como se describe a continuación; c: los datos son de Rothman, R. B., Blough, B. E., Baumann, M. H., Trends Pharmacol. Sci. 2006, 27 (12), 612; IA = inactivo a 10 pM.
Desde una perspectiva de estructura-actividad, todos los compuestos fueron sustratos para los transportadores, lo que indica que los transportadores pueden translocar estructuras mayores de lo que se creía anteriormente. Todos los compuestos, excepto el grupo IV, fueron liberadores duales de DA/5-HT, pero con diversos grados de selectividad para el transportador. Los alquinos del grupo I no mostraron gran selectividad para la liberación de 5-HT, en comparación con DA, ya que el análogo racémico 4 y R-4 solo fueron 2,6 veces y 2,3 veces, respectivamente, más potentes en DAT. S-4 fue esencialmente equipotente en DAT y SERT. Los alquenos del grupo lI fueron todos más selectivos para SERT en relación con DAT, con una potencia 5 veces mayor en SERT. Este grupo fue interesante porque las actividades en los transportadores fueron todas muy similares, lo que indica que no hay diferencias entre los isómeros quirales, R-6 y S-6, y el racemato 6. Las olefinas (Z) del grupo III fueron similares a los alquinos del grupo I, ya que los análogos no mostraron gran selectividad para SERT/DAT. El análogo racémico 8 y R-8 mostraron potencias similares para la liberación de 5-HT en relación con DA (1,4 y 1,2 veces, respectivamente), mientras que S-8 fue ligeramente más potente para liberar DA en relación con 5-HT (2,2 veces). La eliminación de un carbono entre el alqueno y la amina (grupo IV) produjo análogos que fueron selectivos para DAT y NET. Estos compuestos fueron inactivos en SERT, lo que indica que no pudieron unirse al sitio de translocación; este perfil de actividad sugiere que los compuestos pueden ser estimulantes débiles.
En algunos estudios, se ha encontrado que la liberación de NE casi siempre es paralela a la liberación de DA con una potencia ligeramente superior. Si bien la mayoría de los análogos vinílogos siguen la tendencia de liberación de DA/NE, algunos compuestos muestran selectividad para DAT o NET. El alquino racémico 4 del grupo I fue 3 veces más potente para la liberación de DA en comparación con NE, con valores de CE50 de 997 nM y 2980 nM, respectivamente. El análogo S-4 siguió la tendencia típica para DAT y NET, con valores de CE50 de 660 nM y 496 nM, respectivamente, mientras que la actividad en DAT y NET del análogo R-4 se invirtió, con valores de CE50 de 443 nM y 784 nM, respectivamente. Todos los alquenos (E) del grupo II y dos alquenos (Z) del grupo III siguieron la tendencia típica; sin embargo, el alqueno (Z) R-8 del grupo III fue 6,7 veces más selectivo para la liberación de NE en relación con DA con valores de CE50 de 211 nM y 1416 nM, respectivamente. Ambos análogos del grupo IV, 10 y 11, fueron más potentes en NET en comparación con DAT, pero con diferentes selectividades (2,2 y 3,7 veces, respectivamente).
Los alquenos (E) del grupo II fueron los compuestos más activos en comparación con los otros tres grupos. El análogo más potente en DAT, SERT y NET fue el alqueno (E) S-6, con valores de CE50 de 206 nM, 40 nM y 138 nM, respectivamente. Este análogo conserva la misma configuración que la S(+)-anfetamina, tiene el mismo número de carbonos entre los grupos fenilo y amino que PAL-287 y una conformación estérica similar a PAL-287, en comparación con las olefinas (Z) de mayor impedimento estérico. Si bien PAL-287 es 10 veces más potente que S-6 en los tres transportadores, los compuestos comparten algunas características de actividad. S-6 tiene una potencia de liberación de 5-HT 5 veces mayor en relación con DA, similar a la del compuesto comparativo PAL-287, con una selectividad de 3,7 veces. S-6 tiene una potencia 3,5 veces mayor para la liberación de 5-HT en comparación con la liberación de NE, que es similar a la selectividad de 3,3 veces de PAL-287, y ambos compuestos tienen potencias de liberación de DA y NE prácticamente iguales.
Los análogos vinílogos de la descripción también se evaluaron para determinar su actividad agonista en los receptores 5 -HT2A, 5 -HT2B y 5 -HT2C mediante ensayos de movilización de calcio in vitro (tabla 1). En general, los análogos mostraron diversos grados de actividad débil en los tres receptores, lo que los hace mucho más similares a la S(+)-anfetamina (inactiva en los tres ensayos) que a PAL-287 (tabla 1). Algunos estudios funcionales previos revelan que PAL-287 es un agonista total en los receptores 5 -HT2A y 5 -HT2B (CE50 = 466 nM y 40 nM, respectivamente) y un agonista parcial (CE50 = 2,3 nM, Emax = 20 %) en 5 -HT2C. En 5 -HT2A, los análogos vinílogos fueron todos menos potentes que PAL-287, ya que la mayoría de ellos fueron inactivos (S-6, 10, 11) o mostraron valores de CE50 > 10 pM (4, R-4, R-6, R-8). Los análogos restantes mostraron potencias en el rango pM. El análogo S-8, con un valor de CE50 de 1600 nM y una Emax del 102 %, fue el análogo más potente y eficaz. El análogo racémico 8 mostro una potencia (CE50 = 1860 nM) y una eficacia (Emax = 90 %) similares. Los únicos otros compuestos que fueron activos fueron el alquino S-4 y el alqueno racémico 6, que mostraron una reducción de la potencia de 2,7 y 3 veces, respectivamente, en comparación con 8. Estos compuestos tampoco fueron tan eficaces, con valores de Emax ligeramente superiores al 80 %. En 5 -HT2B, todos los análogos fueron inactivos. Esto es interesante porque PAL-287 fue activo como agonista en 5 -HT2B, con un valor de CE50 de 40 nM. En 5 -HT2C, solo los alquenos (Z) 8 y S-8 del grupo III fueron agonistas débiles, con una actividad inferior al 50 % de la Emax del control 5-HT a 10 pM. El compuesto más activo en los transportadores (S-6) fue inactivo en los tres receptores, lo que indica que es posible que este compuesto no produzca los efectos típicos asociados con la actividad agonista en los receptores 5-HT2. El análogo S-6 también fue inactivo en 5 -HT2 en ensayos de movilización de calcio in vitro, lo que indica que no hay efectos potenciales in vivo.
Las investigaciones experimentales de síntesis y actividad se detallan a continuación.
Ejemplo 1
Figure imgf000015_0001
1 -Metil-4-fenilbut-3-inilamina (4)
A una solución en agitación del alcohol conocido R-3 (432 mg, 2,70 mmol) en piridina (1,7 ml), a 0° C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,03 g, 5,40 mmol) en piridina (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite marrón contaminado con algo del material de partida sin reaccionar.
A una solución en agitación del tosilato bruto (849 mg, 2,70 mmol) en DMF (9 ml) se le añadió NaN3 (702 mg, 10,8 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó 258 mg (rendimiento del 52 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (158 mg, 0,853 mmol) en THF bajo N2 (4,5 ml) se le añadió PPh3 (449 mg, 1,71 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (0,53 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 10 % al 20 % en CH2Cl2) proporcionó 114 mg (rendimiento del 84 %) de la amina 4 como aceite amarillo pálido. RMN 1H (CDCh, 300 MHz) 57,42-7,39 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 3,24­ 3,14 (m, 1H), 2,56-2,37 (cd mezclado con s ancho 4H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); NMR 13C (CDCh, 75 MHz) ppm 131,6, 128,2, 127,8, 123,6, 87,1, 82,7, 46,4, 30,3, 22,7; EM (APCI) (M+1)+ 160,2, hallado 160,1, La sal clorhidrato presentó un PF de 131-132 °C; análisis de C, H, N (CnHuClN) .
Ejemplo 2
(1 S)-1-Metil-4-fenilbut-3-inilamina (S-4)
Figure imgf000015_0002
A una solución en agitación del alcohol conocido R-3 (580 mg, 3,62 mmol) en piridina (2 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,38 g, 7,24 mmol) en piridina (1,6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó 949 mg (rendimiento del 83 %) del tosilato bruto como sólido blanco.
A una solución en agitación del tosilato bruto (949 mg, 3,02 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaN3 (787 mg, 12,1 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con dos veces agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó 490 mg (rendimiento del 88 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (490 mg, 2,65 mmol) en THF (14 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,39 g, 5,30 mmol). A continuación, se añadió agua gota a gota (1,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 10 % al 20 % en CH2Cl2) proporcionó 261 mg (rendimiento del 62 %) de la amina S-4 como aceite amarillo pálido. [a]20D 11,4 g/ml ( c 0,0007, MeÜH); RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 5 7,40-7,36 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 3H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) ppm 131,6, 128,2, 127,7, 123,7, 87,3, 82,6, 46,4, 30,7, 23,0; EM (APCI) (M+1)+ 160,2, hallado 160,1. La sal clorhidrato presentó un PF de 141-142 °C; análisis de C, H y N (Ch H14CIN-0,2H2Ü).
Ejemplo 3
(1 R)-1-Metil-4-fenilbut-3-inilamina (R-4)
Figure imgf000016_0001
A una solución en agitación del alcohol conocido S-3 (560 mg, 3,50 mmol) en piridina (2 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,33 g, 7,00 mmol) en piridina (1,5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2CI2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite marrón contaminado con algo del material de partida sin reaccionar.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (11 ml) se le añadió NaN3 (826 mg, 12,7 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtÜAc al 5 % en hexanos) proporcionó 370 mg (rendimiento del 63 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (370 mg, 2,00 mmol) en THF (11 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,05 g, 4,00 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (1,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtÜAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 10 % al 20 % en CH2CI2) proporcionó 213 mg (rendimiento del 67 %) de la amina R-4 como aceite amarillo pálido. [a]20D -4,2 g/ml (c 0,0050, MeÜH); RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 57,43-7,40 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 3,24-3,14 (m, 1 H), 2,44 (cd, J = 54,0, 42,0, 24,0, 6,0 Hz, 2H), 1,81 (s ancho, 2H), 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 3 H); RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) ppm 131,6, 128,2, 127,7, 123,7, 87,3, 82,6, 46,5, 30,6, 23,0; EM (APCI) (M+1)+ 160,2, hallado 160,0. La sal clorhidrato presentó un PF de 143-144 °C; análisis de C, H y N (C11H14CIN) .
Ejemplo 4
(3E)-1 -Metil-4-fenilbut-3-enilamina (6)
Figure imgf000016_0002
A una solución en agitación de LAH (12,5 ml, 1 M en THF, 12,5 mmol) en THF seco (15 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente el alcohol 3a (500 mg, 3,12 mmol) en THF seco (3 ml). PRECAUCIÓN: Se produce un burbujeo debido a la generación de H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con la adición sucesiva de 0,47 ml de H2Ü, 0,47 ml de HCl acuoso 3 M, 1,4 ml de H2Ü y 1,4 ml de HCl acuoso 3 M. PRECAUCIÓN: Se produce una fuerte exotermia y burbujeo debido a la generación de gas H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción inactivada se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCÜ3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó 446 mg (rendimiento del 88 %) de la olefina (E) 5 bruta como aceite transparente.
A una solución en agitación de la olefina (E) 5 (738 mg, 4,55 mmol) en piridina (3 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,73 g, 9,10 mmol) en piridina (1,6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2CL y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite marrón contaminado con algo del material de partida sin reaccionar.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (15 ml) se le añadió NaN3 (1,18 g, 18,2 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó 640 mg (rendimiento del 75 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (640 mg, 3,42 mmol) en THF (18 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,79 g, 6,84 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (2,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtÜAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 5 % al 20 % en CH2Cl2) proporcionó 404 mg (rendimiento del 73 %) de la amina 6 como sólido blanco. RMN 1H (CDCh, 300 MHz) 57,37-7,17 (m, 5H), 6,44 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,23-6,13 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,83 (s ancho, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CDCl3 , 75 MHz) ppm 137,5, 132,5, 128,5, 127,4, 127,1, 126,1, 46,9, 43,6, 23,4; EM (APCI) (M+1)+ 162,2, hallado 162,2. La sal clorhidrato presentó un PF de 147-148 °C; análisis de C, H y N (Cn H16ClN-0,1 H2O).
Ejemplo 5
(1 S,3E)-1-Metil-4-fenilbut-3-enilamina (S-6)
Figure imgf000017_0001
A una solución en agitación de LAH (12,5 ml, 1 M en THF, 12,5 mmol) en THF seco (15 ml) a, 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente el alcohol R-3 (500 mg, 3,12 mmol) en THF seco (3 ml). PRECAUCIÓN: Se produce un burbujeo debido a la generación de H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con la adición sucesiva de 0,47 ml de H2O, 0,47 ml de HCl acuoso 3 M, 1,4 ml de H2O y 1,4 ml de HCl acuoso 3 M. PRECAUCIÓN: Se produce una fuerte exotermia y burbujeo debido a la generación de gas H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción inactivada se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó 417 mg (rendimiento del 82 %) de la olefina (E) R-5 bruta como aceite transparente.
A una solución en agitación de la olefina (E) R-5 (417 mg, 2,57 mmol) en piridina (2 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (980 mg, 5,14 mmol) en piridina (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite marrón contaminado con algo del material de partida sin reaccionar.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (8,6 ml) se le añadió NaN3 (670 mg, 10,3 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó 440 mg (rendimiento del 91 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (440 mg, 2,35 mmol) en THF (12 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,23 g, 4,70 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeOH del 10 % al 20 % en CH2G 2) proporcionó 190 mg (rendimiento del 50 %) de la amina S-6 como aceite transparente. [a]20D 24,1 g/ml (c 0,0039, MeOH); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 57,37-7,17 (m, 5H), 6,45 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,26-6,13 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,80 (s ancho, 2H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) ppm 137,5, 132,5, 128,5, 127,4, 127,1, 126,1,46,9, 43,6, 23,4; EM (APCI) (M+1)+ 162.2, hallado 162,3. La sal clorhidrato presentó un PF de 172-173 °C; análisis de C, H y N (C11H16GN).
Ejemplo 6
(1 fí,3E)-1-Metil-4-fenilbut-3-enilamina (R-6)
Figure imgf000018_0001
A una solución en agitación de LAH (12,5 ml, 1 M en THF, 12,5 mmol) en THF seco (15 ml) a, 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente el alcohol S-3 (500 mg, 3,12 mmol) en THF seco (3 ml). PRECAUCIÓN: Se produce un burbujeo debido a la generación de H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con la adición sucesiva de 0,47 ml de H2O, 0,47 ml de HCl acuoso 3 M, 1,4 ml de H2O y 1,4 ml de HCl acuoso 3 M. PRECAUCIÓN: Se produce una fuerte exotermia y burbujeo debido a la generación de gas H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción inactivada se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó 500 mg (rendimiento del 99 %) de la olefina (E) S-5 como sólido blanco.
A una solución en agitación de la olefina (E) S-5 (500 mg, 3,08 mmol) en piridina (2,1 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (1,17 g, 6,16 mmol) en piridina (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite marrón contaminado con algo del material de partida sin reaccionar.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (10 ml) se le añadió NaN3 (800 mg, 12,3 mmol) y la suspensión se dejó agitar vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó 370 mg (rendimiento del 64 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (370 mg, 1,98 mmol) en THF (10 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,04 g, 3,96 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (1,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeOH del 10 % al 20 % en CH2G 2) proporcionó 146 mg (rendimiento del 46 %) de la amina R-6 como aceite transparente. [a]20D -5,7 g/ml (c 0,0021, MeOH); RMN 1H (CDCl3 , 300 MHz) 57,38-7,20 (m, 5H), 6,45 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,24-6,16 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,37-2,17 (m ancho, 4H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CDCh , 75 MHz) ppm 137,4, 132,7, 128,5, 127,2, 126,1,47,0, 43,3, 23,1; EM (APCI) (M+1)+ 162,2, hallado 162,2. La sal clorhidrato presentó un PF de 172-174 °C; análisis de C, H y N (CnH16ClN-0,1H2O).
Ejemplo 7
(3Z)-1 -Metil-4-fenilbut-3-enilamina (8)
Figure imgf000018_0002
Una mezcla del alcohol 3 (900 mg, 5,62 mmol), el catalizador de Lindlar (720 mg, 80 % en peso) y quinolina (9 ml, 76,4 mmol) en MeOH (250 ml) en una botella Parr se agitó en un hidrogenador Parr a 2964,75 hPa (43 psi) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y HCl acuoso al 10 %. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl acuoso al 10 % y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó la olefina (Z) 7 bruta, contaminada con aproximadamente el 10 % del compuesto totalmente saturado, como aceite marrón.
A una solución en agitación de la olefina (Z) 7 bruta en piridina (2 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (2,14 g, 11,2 mmol) en piridina (4 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó 1,74 g (rendimiento del 97 %) del tosilato bruto como aceite naranja.
A una solución en agitación del tosilato bruto (1,74 g, 5,50 mmol) en DMF (18 ml) se le añadió NaN3 (1,43 g, 22,0 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó la azida como aceite transparente que se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación de la azida en THF (29 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (2,89 g, 11,0 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (3,4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeOH del 5 % al 20 % en CH2G 2, luego con MeOH al 100 %) proporcionó 367 mg (rendimiento del 41 %) de la amina 8 como aceite amarillo pálido. La sal clorhidrato presentó un PF de 115-117 °C; RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 57,38-7,25 (m, 5H), 6,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,78-2,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) ppm 138,1, 134,1, 129,8, 129,6, 128,3, 127,4, 126,5, 49,2, 34,6, 18,5; EM (ESI) (M+1)+ 162,2, hallado 162,2 (base libre); análisis de C, H y N (C11H16GN).
Ejemplo 8
(1 S,3Z)-1 -Metil-4-fenilbut-3-enilamina (S-8)
Figure imgf000019_0001
Una mezcla del alcohol R-3 (350 mg, 2,18 mmol), el catalizador de Lindlar (280 mg, 80 % en peso) y quinolina (3,5 ml, 29,6 mmol) en MeOH (200 ml) en una botella Parr se agitó en un hidrogenador Parr a 2964,75 hPa (43 psi) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2G 2 y HCl acuoso al 10 %. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl acuoso al 10 % y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó la olefina (Z) R-7 bruta, contaminada con aproximadamente el 10 % del compuesto totalmente saturado, como aceite marrón.
A una solución en agitación de la olefina (Z) R-7 bruta en piridina (1 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (831 mg, 4,36 mmol) en piridina (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite naranja.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (3,7 ml) se le añadió NaN3 (291 mg, 4,48 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5 % en hexanos) proporcionó la azida como aceite transparente que se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación de la azida en THF (5,9 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (588 mg, 2,24 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (0,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeOH del 5 % al 20 % en CH2Cl2, luego con MeOH al 100 %) proporcionó 118 mg (rendimiento del 65 %) de la amina S-8 como aceite espeso transparente. La sal clorhidrato presentó un PF de 83-84 °C; [a]20D -27,9 g/ml (c 0,0014, MeOH); RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 57,38-7,23 (m, 5H), 6,69 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 5,71-5,63 (m, 1 H), 3,44-3,33 (m, 1H), 2,77-2,56 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) ppm 138,1, 134,1, 129,8, 129,5, 128,3, 126,5, 49,2, 34,6, 18,5; EM (ESI) (M+1)+ 162,2, hallado 162,4; análisis de C, H y N (CnH16ClN-0,45H2O).
Ejemplo 9
(1 R,3Z)-1-Metil-4-fenilbut-3-enilamina (R-8)
Figure imgf000020_0001
Una mezcla del alcohol S-3 (350 mg, 2,18 mmol), el catalizador de Lindlar (280 mg, 80 % en peso) y quinolina (3,5 ml, 29,6 mmol) en MeOH (200 ml) en una botella Parr se agitó en un hidrogenador Parr a 2964,75 hPa (43 psi) durante 3 h. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó con MeOH y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2G 2 y HCl acuoso al 10 %. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl acuoso al 10 % y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó la olefina (Z) S-7 bruta, contaminada con aproximadamente el 10 % del compuesto totalmente saturado, como aceite marrón.
A una solución en agitación de la olefina (Z) S-7 bruta en piridina (1 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente cloruro de p-toluenosulfonilo (831 mg, 4,36 mmol) en piridina (1 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en un matraz Erlenmeyer que contenía hielo y HCl acuoso al 10 %, con CH2Cl2 para ayudar en la transferencia, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2G 2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con HCl acuoso al 10 %, una vez con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el tosilato bruto como aceite naranja.
A una solución en agitación del tosilato bruto en DMF (3,7 ml) se le añadió NaN3 (291 mg, 4,48 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtOAc al 5% en hexanos) proporcionó la azida como aceite transparente que se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación de la azida en THF (5,9 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (588 mg, 2,24 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (0,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeOH del 5 % al 20 % en CH2G 2, luego con MeOH al 100 %) proporcionó 102 mg (rendimiento del 56 %) de la amina R-8 como aceite espeso transparente. La sal clorhidrato presentó un PF de 83-84 °C; [a]20D 20 g/ml (c 0,00085, MeOH); RMN 1H (CD3OD, 300 MHz) 57,38-7,22 (m, 5 H), 6,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,71-5,63 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 1H), 2,77­ 2,56 (m , 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CD3OD, 75 MHz) ppm 138,1, 134,1, 129,8, 129,5, 128,3, 126,5, 49,2, 34,6, 18,5; EM (ESI) (M+1)+ 162,2, hallado 162,2 (base libre); análisis de C, H y N (CnH16ClN-0,5H2O).
Ejemplo 10
(2£)-1 -Metil-3-fenilprop-2-enilamina (10)
Figure imgf000020_0002
A una solución en agitación de LAH (13,7 ml, 1 M en THF, 13,7mmol) en THF seco (17 ml) a, 0 °C bajo N2, se le añadió lentamente el alcohol 9 (500 mg, 3,42 mmol) en THF seco (3 ml). PRECAUCIÓN: Se produce un burbujeo debido a la generación de H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente y luego a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con la adición sucesiva de 0,52 ml de H2O, 0,52 ml de HCl acuoso 3 M, 1,6 ml de H2O y 1,4 ml de HCl acuoso 3 M. PRECAUCIÓN: Se produce una fuerte exotermia y burbujeo debido a la generación de gas H2 gaseoso. Una vez cesado el burbujeo, la mezcla de reacción inactivada se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCÜ3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó la olefina (E) bruta como aceite transparente.
A una solución en agitación de la olefina (E) bruta en CH2CI2 (34 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió NEt3 (0,95 ml, 6,84 mmol) y MsCl (0,40 ml, 5,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se inactivó con NaHCÜ3 acuoso saturado y se diluyó con agua y CH2CI2. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el mesilato bruto como aceite marrón que se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación del mesilato bruto en DMF (11 ml) se le añadió NaN3 (891 mg, 13,7 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtÜAc al 5 % en hexanos) proporcionó 570 mg (rendimiento del 96 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (570 mg, 3,29 mmol) en THF (17,3 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (1,73 g, 6,58 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (2,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtÜAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 5 % al 20 % en CH2CI2, luego con MeÜH al 100 %) proporcionó 70 mg (rendimiento del 14 %) de la amina 11 como aceite transparente. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) 57,38-7,20 (m, 5H), 6,48 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 2,00 (s ancho, 2H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H); RMN 13C (CDCI3, 75 MHz) ppm 135,7, 128,5, 128,2, 127,3, 126,3, 49,3, 23,7; EM (ESI) (M+1)+ 148,2, hallado 146,2. La sal clorhidrato presentó un PF de 151-152 °C; análisis de C, H y N (C10H14CIN).
Ejemplo 11
(2Z)-1 -Metil-3-fenilprop-2-enilamina (11)
Figure imgf000021_0001
Una mezcla del alcohol 9 (100 mg, 0,684 mmol), el catalizador de Lindlar (80 mg, 80 % en peso) y quinolina (1,1 ml, 9,31 mmol) en MeÜH (100 ml) en una botella Parr se agitó en un hidrogenador Parr a 2964,75 hPa (43 psi) durante 4 h. La mezcla se filtró a través de Celite y luego se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 y HCl acuoso al 10 %. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con HCl acuoso al 10 % y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó la olefina (Z) bruta, contaminada con aproximadamente el 10 % del compuesto totalmente saturado, como aceite marrón.
A una solución en agitación de la olefina (Z) bruta en CH2CI2 (6,8 ml), a 0 °C bajo N2, se le añadió NEt3 (0,19 ml, 1,36 mmol) y MsCl (0,16 ml, 2,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se inactivó con NaHCÜ3 acuoso saturado y se diluyó con agua y CH2CI2. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida proporcionó el mesilato bruto como aceite marrón que se usó sin purificación adicional.
A una solución en agitación del mesilato bruto en DMF (2,3 ml) se le añadió NaN3 (177 mg, 2,73 mmol). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y éter y se agitó durante 20 min. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con EtÜAc al 5 % en hexanos) proporcionó 118 mg (rendimiento del 100 %) de la azida como aceite transparente.
A una solución en agitación de la azida (118 mg, 0,682 mmol) en THF (3,6 ml) bajo N2 se le añadió PPh3 (357 mg, 1,36 mmol). Después, se añadió agua gota a gota (0,43 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La mezcla bifásica se separó en un embudo de decantación. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtÜAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. La concentración a presión reducida seguida de cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (elución con un gradiente de MeÜH del 5 % al 20 % en CH2CI2, luego con MeÜH al 100 %) proporcionó 46,2 mg (rendimiento del 46 %) de la amina 12 como aceite transparente. La sal clorhidrato presentó un PF de 149­ 151 °C; RMN 1H (CD3ÜD, 300 MHz) 57,48-7,45 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 3H), 6,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 1,50 (d, J = 9,0 Hz, 3 H); RMN 13C (CD3ÜD, 75 MHz) ppm 137,1, 135,5, 129,8, 129,6, 127,8, 126,9, 50,7, 19,6; EM (APCI) (M+1)+ 148,2, hallado 146,3 (base libre); análisis de C, H y N (C1üH14CIN).
Ejemplo 12
Ensayos biológicos
Ensayos para el transportador de dopamina (DAT), el transportador de norepinefrina (NET) y el transportador de serotonina (SERT)
Todos los estudios en animales se llevaron a cabo en instalaciones totalmente acreditadas por la Asociación para la Evaluación y Acreditación del Cuidado de Animales de Laboratorio (AAALAC) y los experimentos se realizaron de conformidad con el Comité de Cuidado y Uso Institucional (IACUC) del Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA IRP). Las ratas se sacrificaron por narcosis con CO2 y los cerebros se procesaron para producir sinaptosomas como se describe previamente (Rothman, R. B., et al., EUR. J. Pharmacol. 2002, 447(1), 51). Los sinaptosomas se prepararon a partir del cuerpo estriado de las ratas para los ensayos de DAT, mientras que los sinaptosomas se prepararon a partir de todo el cerebro menos el cuerpo estriado y el cerebelo para los ensayos de NET y SERT.
Para los ensayos de inhibición de la captación, se utilizaron [3H]DA 5 nM, [3H]norepinefrina (NE) 10 nM y [3H]5-HT 5 nM para evaluar la actividad de transporte en DAT, NET y SERT, respectivamente. La selectividad de los ensayos de captación se optimizó para un solo transportador mediante la inclusión de bloqueadores no marcados para evitar la captación del transmisor marcado con [3H] por transportadores competidores. Los ensayos de inhibición de la captación se iniciaron añadiendo 100 gl de la suspensión de tejido a 900 gl de tampón de fosfato de Krebs (NaCl 126 mM, KCl 2,4 mM, CaCl20,83 mM, MgCh 0,8 mM, KH2PO40,5 mM, Na2SO40,5 mM, glucosa 11,1 mM, pargilina 0,05 mM, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino y 1 mg/ml de ácido ascórbico, pH 7,4) con el fármaco de prueba y el transmisor marcado con [3H]. Los ensayos de inhibición de la captación se terminaron mediante filtración rápida al vacío a través de filtros Whatman GF/B, y la radiactividad retenida se cuantificó mediante recuento de centelleo líquido. Se generaron curvas de concentración-respuesta para producir los valores de CI50.
Para los ensayos de liberación, se utilizó [3H]1 -metil-4-fenilpiridinio ([3H]MPP+) 9 nM como sustrato radiomarcado para DAT y NET, mientras que se utilizó [3H]5-Ht 5 nM como sustrato para SERT. Todos los tampones usados en los métodos de ensayo de liberación contenían reserpina 1 gM para bloquear la captación vesicular de los sustratos. La selectividad de los ensayos de liberación se optimizó para un solo transportador mediante la inclusión de bloqueadores no marcados para evitar la captación de [3H]MPP o [3H]5-HT por transportadores competidores. Los sinaptosomas se precargaron con el sustrato radiomarcado en tampón de fosfato de Krebs durante 1 h (estado estacionario). Los ensayos de liberación se iniciaron añadiendo 850 gl de sinaptosomas precargados a 150 gl del fármaco de prueba. La liberación se terminó mediante filtración al vacío y la radiactividad retenida se cuantificó como se describe para la inhibición de la captación. Se generaron curvas de concentración-respuesta para producir los valores de CE50.
Para validar la actividad del sustrato, se llevaron a cabo experimentos de inversión del mismo. La capacidad de liberación de los compuestos de prueba se probó para una concentración CE80 en ausencia y en presencia de un inhibidor de la captación (GBR1209250 nM para DAT, desipramina 166 nM para NET y fluoxetina 100 nM para SERT). Cuando el agente de prueba era un liberador, el inhibidor de la captación redujo el efecto del agente de prueba. Cuando el agente de prueba era un inhibidor de la captación, la adición de un segundo inhibidor de captación no provocó cambios o aumentó el efecto en el ensayo de liberación.
Ensayos de movilización de calcio
Se usaron células HEK293 que expresaban de forma estable el receptor 5 -HT2A humano. El día antes del ensayo, las células se sembraron en placas de ensayo de pared negra de 96 pocillos con 40.000 células/pocillo, en DMEM-HG suplementado con suero bovino fetal al 10 %, 100 unidades de penicilina y estreptomicina y HEPES 15 mM. Las células se incubaron durante la noche a 37 °C, con el 5 % de CO2. Antes del ensayo, se reconstituyó el colorante Calcium 5 (Molecular Devices) según las instrucciones del fabricante. El colorante reconstituido se diluyó 1:40 en tampón de ensayo precalentado (37 °C) (1x HBSS, HEPES 20 mM, probenecida 2,5 mM, pH 7,4 a 37 °C). El medio de crecimiento se retiró y las células se lavaron suavemente con 100 gl de tampón de ensayo precalentado (37 °C). Las células se incubaron durante 45 minutos a 37 °C, con el 5 % de CO2 en 200 gl del colorante Calcium 5 diluido. Se prepararon diluciones en serie de los compuestos de prueba en DMSO al 1 % en el tampón de ensayo que se alicuotaron en placas de polipropileno de 96 pocillos y se calentaron a 37 °C. Después del período de incubación para la carga de colorante, las células se pretrataron con 25 gl de DMSO al 9 % en el tampón de ensayo y se incubaron durante 15 min a 37 °C. Después del período de incubación del pretratamiento, la placa se leyó con un aparato FlexStation® II (Molecular Devices). Los cambios de fluorescencia mediados por calcio se controlaron cada 1,52 segundos durante un período de tiempo de 60 segundos, en donde el aparato FlexStation® II añadió 25 gl de las diluciones del compuesto de prueba a los 19 segundos (excitación a 485 nm, detección a 525 nm). Las unidades de fluorescencia relativa (UFR) de la reducción cinética máxima (SoftMax, Molecular Devices) se representaron frente a la concentración del compuesto. Los datos se ajustaron a la curva logística de tres parámetros apropiada para generar los valores de CE50 (GraphPad Prism 6.0, GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Los ensayos de movilización de calcio en 5 -HT2B y 5 -HT2C se realizaron de la misma manera con células HEK293 con 5 -HT2B y 5 -HT2C estables, excepto por que se utilizaron 35.000 células/pocillo en lugar de 40.000 células/pocillo. Los resultados se exponen en la tabla 1 anterior.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de una de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000023_0001
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre (3E)-1-metil-4-fenilbut-3-enilamina, (3Z)-1-metil-4-fenilbut-3-enilamina y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula IIa:
Figure imgf000023_0002
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad, afección y/o trastorno que responde a inhibidores de captación para transportadores de monoaminas y/o liberadores de tipo sustrato para transportadores de monoaminas.
6. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 5, en donde la enfermedad, afección o trastorno es obesidad, un trastorno del sueño, una enfermedad neurológica, depresión, ansiedad, TDAH, adicción a estimulantes o adicción al alcohol.
7. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 6, en donde la afección o trastorno es una adicción a estimulantes.
8. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 7, en donde la adicción a estimulantes es la adicción a la cocaína.
ES17796833T 2016-05-12 2017-05-11 Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores Active ES2895773T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662335191P 2016-05-12 2016-05-12
PCT/US2017/032143 WO2017197101A1 (en) 2016-05-12 2017-05-11 Vinylogous phenethylamines as neurotransmitter releasers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2895773T3 true ES2895773T3 (es) 2022-02-22

Family

ID=60266721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17796833T Active ES2895773T3 (es) 2016-05-12 2017-05-11 Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10899699B2 (es)
EP (1) EP3455203B1 (es)
JP (2) JP7073272B2 (es)
CN (1) CN109476583A (es)
AU (1) AU2017263457B2 (es)
CA (1) CA3022188A1 (es)
ES (1) ES2895773T3 (es)
MX (1) MX2018012687A (es)
WO (1) WO2017197101A1 (es)

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
CN1246845A (zh) * 1997-02-04 2000-03-08 纳幕尔杜邦公司 杀菌的羧酰胺
US6337351B1 (en) * 1998-10-22 2002-01-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6262124B1 (en) 1998-10-22 2001-07-17 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
US7084154B2 (en) * 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
EP1797062B8 (en) 2004-09-30 2011-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Alkynyl based dervatives of benzophenone as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
CL2007002105A1 (es) 2006-07-21 2008-02-22 Hoffmann La Roche Compuestos derivados de 2-[3-(3-cianofenoxi)(fenoxi o fenilsulfanil)]-n-fenil acetamida, inhibidores de la transcriptasa inversa del vih; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar u
MX2009012685A (es) * 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
EP2331088A4 (en) * 2008-08-06 2011-10-12 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES
US8367660B2 (en) * 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2010236404B2 (en) 2009-04-15 2016-11-03 Research Triangle Institute Monoamine reuptake inhibitors
CA2765661C (en) * 2009-07-16 2016-12-20 Sds Biotech K.K. 4-(3-butynyl)aminopyrimidine derivatives as pest control agents for agricultural and horticultural use
ES2456866T3 (es) * 2009-07-27 2014-04-23 Crystal Pharma, S.A.U. Procedimiento para la obtención de 3,3-difenilpropilaminas
EP2536275A1 (en) * 2010-02-16 2012-12-26 UWM Research Foundation, Inc. Methods of reducing virulence in bacteria
NZ613449A (en) * 2011-01-14 2015-08-28 Sds Biotech Corp Agri-horticultural pest control compositions comprising 4-(3-butynyl)aminopyrimidine derivatives
EP2760829B1 (en) 2011-09-27 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
AU2013363218B2 (en) * 2012-12-17 2018-03-15 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives useful for the treatment of diseases favoured by insufficient mucosal hydration
JP2016515138A (ja) * 2013-03-14 2016-05-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｇｐｒ１３９の生理的リガンド

Also Published As

Publication number Publication date
JP7343641B2 (ja) 2023-09-12
JP2022101537A (ja) 2022-07-06
MX2018012687A (es) 2019-01-31
AU2017263457B2 (en) 2021-07-08
AU2017263457A1 (en) 2018-11-15
WO2017197101A1 (en) 2017-11-16
EP3455203B1 (en) 2021-09-22
EP3455203A1 (en) 2019-03-20
CN109476583A (zh) 2019-03-15
US10899699B2 (en) 2021-01-26
CA3022188A1 (en) 2017-11-16
JP7073272B2 (ja) 2022-05-23
JP2019520311A (ja) 2019-07-18
EP3455203A4 (en) 2019-11-13
US20190225573A1 (en) 2019-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sekhon Exploiting the power of stereochemistry in drugs: an overview of racemic and enantiopure drugs
EP2167066B1 (en) Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of attention deficit disorders
ES2687095T3 (es) Fenilimorfolinas y análogos de las mismas
US11117882B2 (en) Pyrazoline dihydroquinolones, pharmaceutical compositions, and uses
WO2022256720A2 (en) Enantiomeric entactogen compositions and methods of their use
US9284322B2 (en) Nicotinic receptor compounds
AU2022328466A1 (en) 3-cycloamino-indole compounds as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto
ES2895773T3 (es) Fenetilaminas vinílogas como liberadores de neurotransmisores
US8906908B2 (en) Hydroxybupropion analogues for treating drug dependence
JP6215237B2 (ja) 末梢限定的ジフェニルプリン誘導体