JP7073272B2 - 神経伝達物質放出剤としてのビニローグフェネチルアミン - Google Patents
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Description
本発明は、国立衛生研究所の国立薬物乱用研究所(NIDA)から与えられた助成金R01-12970の下での政府の支援によってなされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
i)個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する結晶の物理的分離。この技術は、別個のエナンチオマーの結晶が存在する場合(すなわち、物質が集合体である場合)に特に使用され、結晶は視覚的に区別される;
ii)個々のエナンチオマーがラセミ体の溶液から別個に結晶化される同時結晶化であって、後者が固体状態の集合体である場合にのみ可能である;
iii)エナンチオマーと酵素との反応速度が異なることによってラセミ体を部分的または完全に分離する酵素分解;
iv)酵素不斉合成であって、合成の少なくとも1つの工程が酵素反応を用いてエナンチオマー的に純粋な所望のエナンチオマーまたはその富化された合成前駆体を得る合成技術;
v)生成物中で非対称性(すなわち、キラリティー)を生じる条件下で、所望のエナンチオマーがアキラル前駆体から合成される化学不斉合成であって、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成され得る;
vi)ジアステレオマー分離であって、ラセミ化合物と、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換させるエナンチオマー的に純粋な試薬(キラル補助剤)とを反応させる。次いで、得られたジアステレオマーを、より明確になったそれらの構造的相違によりクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離し、その後キラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る;
vii)一次および二次非対称変換であって、ラセミ体からのジアステレオマーが平衡し、所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの溶液中で優勢になるか、または所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が平衡を摂動させ、最終的には原理的に全ての物質が所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換される。次いで、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる;
viii)速度論的分割であって、エナンチオマーとキラルな非ラセミ試薬もしくは触媒との速度論的条件下での不等な反応速度によるラセミ体の部分的または完全な分割(または部分的に分割された化合物のさらなる分割)を含む;
ix)非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成であって、所望のエナンチオマーが非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で損なわれないまたは最小限にしか損なわれない;
x)キラル液体クロマトグラフィーであって、ラセミ体のエナンチオマーが、固定相とのそれらの相互作用が異なることにより液体移動相で分離される。固定相は、キラル物質から作製することができるか、または移動相は追加のキラル物質を含み、異なる相互作用を引き起こすことができる;
xi)キラルガスクロマトグラフィーであって、ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、ガス移動相における、固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムとのそれらの異なる相互作用により分離する;
xii)キラル溶媒での抽出であって、特定のキラル溶媒への1つのエナンチオマーの優先的溶解によってエナンチオマーが分離される;ならびに
xiii)キラル膜を通した輸送であって、ラセミ体が薄い膜障壁と接触して配置される。障壁は、典型的には、1つがラセミ体を含有している2つの混和性流体を分離し、濃度差または圧力差などの推進力が、膜障壁を横切る優先的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の一方のエナンチオマーのみが通過することを可能にする膜の非ラセミキラル性質の結果として生じる。
既知アルコールR-3(432mg、2.70mmol)のピリジン(1.7mL)撹拌溶液に、0℃N2下で、ピリジン(1mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(1.03g、5.40mmol)をゆっくり添加した。反応混合液をゆっくりと室温に温め、次いで一晩撹拌した。反応混合液を、氷および10%HCl水溶液を入れた三角フラスコに移し、CH2Cl2を使用して移送を補助し、それが室温に達するまで撹拌した。二相混合液を分液漏斗で分配した。水層をCH2Cl2で2回抽出し、合わせた有機抽出液を10%HCl水溶液で3回、水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。減圧濃縮し、いくつかの未反応の出発物質でコンタミされた粗トシラートを褐色油状物として得た。
(1S)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-イニルアミン(S-4)。
(1R)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-イニルアミン(R-4)。
(3E)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(6)。
(1S,3E)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(S-6)。
(1R,3E)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(R-6)。
(3Z)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(8)。
(1S,3Z)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(S-8)。
(1R,3Z)-1-メチル-4-フェニル-ブタ-3-エニルアミン(R-8)。
(2E)-1-メチル-3-フェニル-プロパ-2-エニルアミン(10)。
(2Z)-1-メチル-3-フェニル-プロパ-2-エニルアミン(11)。
(生物学的アッセイ)
ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)、およびセロトニン輸送体(SERT)アッセイ
全ての動物実験は、実験動物ケア評価認証協会(AAALAC)の完全認可を受けた施設で行われ、実験は、国立薬物乱用研究所所内研究プログラム(NIDA IRP)の動物実験委員会(IACUC)に従って実施された。ラットをCO2麻酔によって安楽死させ、従来から記載されているように脳を処理してシナプトソームを得た(Rothman, R B, et al., Eur. J. Pharmacol. 2002, 447(1), 51.)。DATアッセイ用にはシナプトソームをラット線条体から調製したが、NETおよびSERTアッセイ用にはシナプトソームを線条体および小脳をなくした全脳から調製した。
ヒト5-HT2A受容体を安定して発現するHEK293細胞を用いた。アッセイの前日に、細胞を、10%ウシ胎仔血清、100ペニシリンストレプトマイシン単位、および15mMのHEPESを補充したDMEM-HG中、40,000細胞/ウェルの96ウェル黒壁アッセイプレートに播種した。細胞を37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。アッセイに先立ち、カルシウム5色素(Molecular Devices)を製造元の説明書に従って再構成した。再構成された色素を、予め温めた(37℃)アッセイ緩衝液(1×HBSS、20mMのHEPES、2.5mMプロベネシド、pH7.4で37℃)中に1:40で希釈した。増殖培地を除去し、細胞を100μLの予め温めた(37℃)アッセイ緩衝液で穏やかに洗浄した。細胞を、45分間、37℃、5%CO2で、200μLの希釈カルシウム5色素中でインキュベートした。試験化合物の連続希釈液を1%DMSO/アッセイ緩衝液中で調製し、96ウェルポリプロピレンプレートに等分し、37℃に加温した。色素負荷インキュベーション期間後、細胞を25μLの9%DMSO/アッセイ緩衝液で前処理し、15分間37℃でインキュベートした。前処理インキュベーション期間後、プレートをFlexStation(登録商標)II(Molecular Devices)で読み取った。FlexStation(登録商標)IIが19秒の時点(485nmでの励起、525nmでの検出)で25μLの試験化合物希釈液を添加しながら、蛍光のカルシウム媒介変化を60秒間にわたって1.52秒ごとにモニターした。ピーク速度論的還元(SoftMax、Molecular Devices)相対蛍光単位(RFU)を化合物濃度に対してプロットした。データを適切な3パラメーターロジスティック曲線に適合させ、EC50値を生成した(GraphPad Prism 6.0、GraphPad Software社、サンディエゴ、カリフォルニア州)。5-HT2Bおよび5-HT2Cカルシウム動員アッセイを、安定な5-HT2Bおよび5-HT2C HEK293細胞で同じ方法で実施したが、40,000細胞/ウェルの代わりに35,000細胞/ウェルを使用した。結果を上記の表1に示す。
Claims (8)
- 前記疾患、病状または障害が、肥満、睡眠障害、神経疾患、うつ病、不安、ADHD、刺激薬中毒、またはアルコール中毒である、請求項3に記載の方法。
- 前記疾患、病状または障害が、肥満、睡眠障害、神経疾患、うつ病、不安、ADHD、刺激薬中毒、またはアルコール中毒である、請求項5に記載の治療用の、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記刺激薬中毒が、コカイン中毒である、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
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