JP2016503028A - 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Arは
nは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、及び3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基から選択され、
R2は水素、又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
別の実施形態では、式(I)の化合物は、構造:
nは0、1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1は、水素、C1〜C8アルキル、及び3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基から選択され、
R2は水素、又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1が、水素、C1〜C8アルキル、及び3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基から選択され、
R2が水素、又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである、
他の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1が水素及びC1〜C8アルキルから選択され、
R2が水素、又は3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである、
他の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1が水素及びC1〜C8アルキルから選択され、
R2が水素であり、
R3及びR4が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである、
別の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1及びR2が、それぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4が、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである、
更に別の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1及びR2が、それぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4が水素である、
別の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1及びR2が、それぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3及びR4が、それぞれ独立に、C1〜C3アルキルである、
別の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nが1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R1及びR2が、それぞれ独立に、3〜8個の炭素原子を有するポリヒドロキシル化アルキル基であり、
R3が水素であり、
R4がC1〜C3アルキルである、
追加の実施形態又は薬学的に許容されるその塩がある。
nは1、2、3、4、5又は6から選択される整数であり、
R3及びR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜C3アルキルである)
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明の化合物は、ナトリウムチャネル遮断薬としての活性を示す。特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物は、粘膜表面に存在する上皮ナトリウムチャネルを遮断することによってin vivoで機能し、それによって粘膜表面による水の吸収を低下させ得ると考えられる。この効果は、粘膜表面上の保護液体の容量を増大させ、系の均衡を取り戻させる。
0.3μg、20.4μg、20.5μg、20.6μg、20.7μg、20.8μg、20.9μg、21.0μg、21.1μg、21.2μg、21.3μg、21.4μg、21.5μg、21.6μg、21.7μg、21.8μg、21.9μg、22.0μg、22.1μg、22.2μg、22.3μg、22.4μg、22.5μg、22.6μg、22.7μg、22.8μg、22.9μg、23.0μg、23.1μg、23.2μg、23.3μg、23.4μg、23.5μg、23.6μg、23.7μg、23.8μg、23.9μg、24.0μg、24.1μg、24.2μg、24.3μg、24.4μg、24.5μg、24.6μg、24.7μg、24.8μg、24.9μg、25.0μg、25.1μg、25.2μg、25.3μg、25.4μg、25.5μg、25.6μg、25.7μg、25.8μg、25.9μg、26.0μg、26.1μg、26.2μg、26.3μg、26.4μg、26.5μg、26.6μg、26.7μg、26.8μg、26.9μg、27.0μg、27.1μg、27.2μg、27.3μg、27.4μg、27.5μg、27.6μg、27.7μg、27.8μg、27.9μg、28.0μg、28.1μg、28.2μg、28.3μg、28.4μg、28.5μg、28.6μg、28.7μg、28.8μg、28.9μg、29.0μg、29.1μg、29.2μg、29.3μg、29.4μg、29.5μg、29.6μg、29.7μg、29.8μg、29.9μg、30.0μg、30.1μg、30.2μg、30.3μg、30.4μg、30.5μg、30.6μg、30.7μg、30.8μg、30.9μg、31.0μg、31.1μg、31.2μg、31.3μg、31.4μg、31.5μg、31.6μg、31.7μg、31.8μg、31.9μg、32.0μg、32.1μg、32.2μg、32.3μg、32.4μg、32.5μg、32.6μg、32.7μg、32.8μg、32.9μg、33.0μg、33.1μg、33.2μg、33.3μg、33.4μg、33.5μg、33.6μg、33.7μg、33.8μg、33.9μg、34.0μg、34.1μg、34.2μg、34.3μg、34.4μg、34.5μg、
34.6μg、34.7μg、34.8μg、34.9μg、35.0μg、35.1μg、35.2μg、35.3μg、35.4μg、35.5μg、35.6μg、35.7μg、35.8μg、35.9μg、36.0μg、36.1μg、36.2μg、36.3μg、36.4μg、36.5μg、36.6μg、36.7μg、36.8μg、36.9μg、37.0μg、37.1μg、37.2μg、37.3μg、37.4μg、37.5μg、37.6μg、37.7μg、37.8μg、37.9μg、38.0μg、38.1μg、38.2μg、38.3μg、38.4μg、38.5μg、38.6μg、38.7μg、38.8μg、38.9μg、39.0μg、39.1μg、39.2μg、39.3μg、39.4μg、39.5μg、39.6μg、39.7μg、39.8μg、39.9μg、40.0μg、40.1μg、40.2μg、40.3μg、40.4μg、40.5μg、40.6μg、40.7μg、40.8μg、40.9μg、41.0μg、41.1μg、41.2μg、41.3μg、41.4μg、41.5μg、41.6μg、41.7μg、41.8μg、41.9μg、42.0μg、42.1μg、42.2μg、42.3μg、42.4μg、42.5μg、42.6μg、42.7μg、42.8μg、42.9μg、43.0μg、43.1μg、43.2μg、43.3μg、43.4μg、43.5μg、43.6μg、43.7μg、43.8μg、43.9μg、44.0μg、44.1μg、44.2μg、44.3μg、44.4μg、44.5μg、44.6μg、44.7μg、44.8μg、44.9μg、45.0μg、45.1μg、45.2μg、45.3μg、45.4μg、45.5μg、45.6μg、45.7μg、45.8μg、45.9μg、46.0μg、46.1μg、46.2μg、46.3μg、46.4μg、46.5μg、46.6μg、46.7μg、46.8μg、46.9μg、47.0μg、47.1μg、47.2μg、47.3μg、47.4μg、47.5μg、47.6μg、47.7μg、47.8μg、47.9μg、48.0μg、48.1μg、48.2μg、48.3μg、48.4μg、48.5μg、48.6μg、48.7μg、48.8μg
、38.9μg、49.0μg、49.1μg、49.2μg、49.3μg、49.4μg、49.5μg、49.6μg、49.7μg、49.8μg、39.9μg、及び50μgの個々の用量を含む。
本発明の化合物を単独で投与するのも可能であるが、いくつかの実施形態では、それを組成物、特に医薬組成物(製剤)の形態で存在することが好ましい。したがって、別の態様において、本発明は、活性成分としての医薬有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む組成物、特に医薬組成物(吸入可能な医薬組成物等)を提供する。本明細書で用いるような「活性成分」は、本発明の任意の化合物又は医薬組成物中での本発明の2つ以上の化合物の組合せを指す。医薬組成物が、医薬有効量の式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及び(VII)の化合物又は薬学的に許容されるその塩(独立に又は組み合わせて)及び薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体を含む特定の実施形態も提供する。
本発明の化合物は、他の治療活性薬剤と一緒に製剤化及び/又は使用することができる。本発明の化合物と一緒に製剤化又は使用できる他の治療活性薬剤の例には、それだけに限らないが、オスモライト、抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト(選択的β2-アゴニストを含む)、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)δアゴニスト、他の上皮ナトリウムチャネル遮断薬(ENaC受容体遮断薬)、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)モジュレーター、キナーゼ阻害剤、抗感染剤、抗ヒスタミン剤、非抗生物質 抗炎症性マクロライド、エラスターゼ及びプロテアーゼ阻害剤並びに界面活性剤等の粘液又はムチン改変剤が含まれる。更に、心臓血管の適応症のために、本発明の化合物を、β遮断薬、ACE阻害剤、HMGCoAレダクターゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬及び他の心血管治療薬と併用することができる。
本発明はまた、以下に詳述するように、本発明の化合物を調製する方法及びこうした方法において有用な合成中間体も提供する。
(MeO)2P(O)CH(NHBoc)CO2Me、3(23.0g、52.7mmol)の無水CH2Cl2(100mL)溶液に、DBU(10.1mL、67.3mmol)を仕込み、混合物を0℃で30min撹拌した。1(14.8g、51.74mmol)の無水CH2Cl2(60mL)溶液をシリンジでゆっくり加え、反応混合物を16hにわたって室温に加温した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解させ、NH4Cl飽和水溶液(2×150mL)及びブライン(200mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(1%NEt3を含む20%EtOAc/ヘキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して4(20.0g、85%)を黄色固体として得た。
4(17.2g、37.6mmol)及び10%Pd/C(3.40g)のEtOH(200mL)懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm、バルーン)に供した。反応混合物をセライト(Celite)のプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して5(17.0g、99%)を白色固体として得た。
5(17.0g、37.0mmol)の無水THF(200mL)の0℃での溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(48.1mL、48.1mmol)を仕込んだ。得られた溶液を15min撹拌し、NH4Cl飽和水溶液(150mL)でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解させ、飽和水(saturated aqueous water)(2×150mL)及びブライン(200mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(25%EtOAc/ヘキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して回転異性体6(14.0g、94%)を黄色固体として得た。
CHIRALPAK ADカラム5cm I.D×50cm L、粒子20μを、イソクラチック系IPA/ヘプタン(0.4%DEAを含む7.5%)を用いて、エナンチオマーを分離するために使用した。8.0gのラセミ化合物6を、カラムで精製してS異性体8(3.5g、44%の収率)を白色固体として得、R異性体7(2.2g、28%)を白色固体として得た。
化合物8(1.22g、3.53mmol)のピリジン(20mL)溶液に、トリフラート(0.9mL、5.30mmol)を0℃で仕込み、反応混合物を室温で2h撹拌した。濃縮した後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物9(1.51g、89%)を褐色油状物として得た。
11(1.00g、1.88mmol)及び10%Pd/C(200mg)のMeOH(20mL)及びAcOH(2mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩12(820mg、95%)を白色固体として得た。
メチルエステル11(1.71g、3.22mmol)のTHF(21mL)、メタノール(21mL)及び水(7.0mL)の混合物の溶液に、固体NaOH(1.29g、32.3mmol)を仕込み、反応混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物のTLCにより反応の完了が示されたら、1N HCl(水溶液)を添加して反応混合物のpHを9〜10にし、有機溶媒を除去した。水性部分のpHを5〜6に調整し、得られた沈殿物をジクロロメタンで抽出した。水性部分をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して化合物17(1.55g、93%)を褐色固体として得た。
ジオキサン(3.0mL)中の4N HClを22(100mg、0.13mmol)に加え、次いで水(1.0mL)を加え、反応混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、1N NaOH(水溶液)で中和し、得られた固体を水で洗浄し、1N HCl(水溶液)で再度処理し、水を除去し、残渣を凍結乾燥して化合物22(65mg、65%)を黄色固体として得た。
THF(10mL)中の化合物24(165mg、0.38mmol)に、DEPBT(148mg、0.48mmol)、17(200mg、0.38mmol)及びDIPEA(0.2mL、1.14mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(8%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド25(210mg、60%)を黄色固体として得た。
25(280mg、0.30mmol)及び10%Pd/C(560mg)のEtOH(9.0mL)及びAcOH(1.0mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で4h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩22を得、これをNaHCO3で中和し、粗生成物を、シリカゲル(CMA、80:18:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミン26(160mg、67%)を黄色固体として得た。
アミン26(155mg、0.20mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、123mg、0.31mmol)のEtOH(8.0mL)溶液に、DIPEA(0.28mL、1.56mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製し、次いで逆相クロマトグラフィー(Gold C18)で精製してグアニジン27(100mg、51%)を黄色固体として得た。
THF(8.0mL)中の化合物29(290mg、0.54mmol)に、DEPBT(210mg、0.70mmol)、17(311mg、0.60mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.62mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(8%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド30(400mg、72%)を黄色固体として得た。
30(400mg、0.39mmol)及び10%Pd/C(210mg)のEtOH(54mL)及びAcOH(6.0mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で4h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩31(333mg、84%)を黄色固体として得た。
水(6.0mL)中の4N HClをエタノール(2.0mL)中の32(200mg、0.18mmol)に加え、反応混合物を40℃で8h撹拌した。溶媒を除去し、追加の4N HClを加え、混合物を40℃で更に6h加熱した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物33(138mg、59%)を黄色固体として得た。
THF(15mL)中の化合物34(400mg、0.91mmol)に、DEPBT(389mg、1.30mmol)、17(516mg、1.00mmol)及びDIPEA(0.52mL、3.00mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(8%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド35(700mg、83%)を黄色固体として得た。
35(700mg、0.74mmol)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(90mL)及びAcOH(10mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩36(650mg、95%)を黄色固体として得た。
36(650mg、0.70mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、436mg、1.13mmol)のEtOH(12mL)溶液に、DIPEA(0.90mL、5.60mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン37(444mg、62%)を黄色固体として得た。
水(6.0mL)中の4N HClをエタノール(3.0mL)中の37(240mg、0.23mmol)に加え、反応混合物を40℃で8h撹拌した。溶媒を除去し、追加の4N HClを加え、混合物を40℃で更に8h加熱した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物38(251mg、64%)を黄色固体として得た。
酸17(880mg、1.70mmol)のTHF(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却した。NMM(0.37mL、3.40mmol)を加え、次いでPivCl(0.20mL、1.70mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。39(375mg、1.70mmol、15mL THF)を加え、反応混合物を同じ温度で更に10min撹拌した。反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣に水を仕込み、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に4%メタノール)で精製してアミド40(719mg、59%)を淡黄色固体として得た。[M+H]+720。
40(719mg、1.00mmol)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH(110mL)及びAcOH(20mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩41を黄色固体(660mg、93%)として得た。[M+H]+589。
アミン41(660mg、0.93mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、650mg、1.67mmol)のEtOH(10mL)溶液に、DIPEA(1.66mL、9.3mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン42(370mg、50%)を黄色固体として得た。[M+H]+801。
TFA(10mL)を、CH2Cl2(10mL)中の42(370mg、0.46mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、追加の1N HClを加え、溶媒を除去した。混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物43(290mg、92%)を黄色固体として得た。
酸17(900mg、1.74mmol)のTHF(40mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却した。NMM(0.38mL、3.48mmol)を加え、次いでPivCl(0.21mL、1.74mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。44(1.21g、1.74mmol、20mL THF)を加え、反応混合物を同じ温度で更に10min撹拌した。反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣に水を仕込み、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に4%メタノール)で精製してアミド45(2.00g、純粋ではない)を淡黄色固体として得た。[M+H]+1196。
45(2.00g、純粋ではない)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(120mL)及びAcOH(20mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩46を得、これをNaHCO3で中和し、粗生成物を、シリカゲル(CMA、80:18:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミン46を黄色固体(500mg、2工程にわたって27%)として得た。[M+H]+1067。
アミン46(500mg、0.47mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、330mg、0.84mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(0.84mL、94.70mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン47(325mg、55%)を黄色固体として得た。[M+H]+1278。
水(20mL)中の4N HClを、EtOH(2.0mL)中の47(325mg、0.25mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物48(165mg、60%)を黄色固体として得た。
酸17(950mg、1.84mmol)のTHF(30mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却した。NMM(0.40mL、3.68mmol)を加え、次いでPivCl(0.23mL、1.84mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。49(800mg、1.47mmol、10mL THF)を加え、反応混合物を同じ温度で更に10min撹拌した。反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。残渣に水を仕込み、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に4%メタノール)で精製してアミド50(1.40g、純粋ではない)を淡黄色固体として得た。[M+H]+1043。
50(1.40g、純粋ではない)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(120mL)及びAcOH(20mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩51を得、これを次の工程で直接使用した(1.20g、粗製物):[M+H]+913。
アミン51(1.20g、0.47mmol、粗製物)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、723mg、1.86mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(2.00mL、11.6mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン52(500mg、3工程にわたって24%)を黄色固体として得た。[M+H]+1125。
水(25mL)中の4N HClをEtOH(5.0mL)中の52(500mg、0.44mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物53(170mg、41%)を黄色固体として得た。
55(800mg、0.78mmol)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(120mL)及びAcOH(30mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩56を黄色固体(780mg、99%)として得た。[M+H]+897。
アミン塩56(780mg、0.75mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、466mg、1.20mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.37mL、7.67mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン57(455mg、55%)を黄色固体として得た。[M+H]+1110。
水(25mL)中の4N HClを、エタノール(10mL)中の57(455mg、0.41mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物58(230mg、55%)を黄色固体として得た。
安定なウィッティヒ イリドカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン(Ph3PCHCO2Me、43.0g、129mmol)を、窒素雰囲気下でアルデヒド59(20.0g、107mmol)のCH2Cl2(200mL)溶液に加え、反応混合物を室温で16h撹拌した。TLCで反応の完了(16h)を監視した。CH2Cl2を減圧下で除去し、10%酢酸エチル-ヘキサンを用いたFCCにより、対応するtrans-α,β-不飽和エステル62(24.0g、92%)を白色固体として得た。
0℃に冷却された250mL無水CH2Cl2中のトリメチルホスホノアセテート(55.6mL、381mmol)にDBU(48.8mL、322mmol)を加え、混合物を15min撹拌した。50mL CH2Cl2中のアルデヒド59(40.0g、215mmol)を滴下添加した。反応混合物の温度を室温にし、得られた反応混合物を室温で16h撹拌し、次いで100mLの水でクエンチした。混合物を分配させ、水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して所望のtrans-α,β-不飽和エステル62(48.0g、92%)を白色固体として得た。
化合物62(48.0g、196mmol)及び10%Pd/C(10g)のEtOAc/THF(600mL/75mL)懸濁液を室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して64(46.5g、96%)を白色固体として得た。
メチルエステル64(46.5g、191mmol)のTHF/MeOH/H2O(500mL/500mL/150mL)溶液に、NaOH(45.6g、114mmol)を加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、pH値を1N aq HClで1に調整すると白色固体が沈殿した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して酸66(42.5g、97%)を白色固体として得た。
化合物60(39.3g、222mmol)の無水THF(500mL)溶液に、n-ブチルリチウム(110mL、シクロヘキサン中の2M溶液)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を1h撹拌して、化合物61の溶液を得た。無水THF(1000mL)中の化合物66(42.5g、185mmol)の別の溶液に、NMM(26.3mL、240mmol)及びPivCl(27.3mL、222mmol)を-78℃で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で1min撹拌し、次いで調製した化合物66の溶液を-78℃でゆっくり加えた。反応混合物を更に10min撹拌し、次いで0℃にし、1h撹拌し、次いで室温で30min撹拌し、飽和(satd)NH4Clでクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(1000mL)と水(1000mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30:70CH2Cl2)で精製して化合物67(45.0 g、63%)を白色固体として得た。
化合物67(45.0g、116mmol)の無水THF(700mL)溶液にKHMDS(34.6g、174mmol)を-78℃で少しずつ添加した。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(53.6g、174mmol)を加え、反応混合物を5min撹拌した。次いで、酢酸(69.6g、1158mmol)、次いでテトラメチルアンモニウムアセテート(30.9g、232mmol)を同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を24℃に加温し、16h撹拌し、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2 (2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10:90 EtOAc/ヘキサン、次いでDCM)で精製して化合物68(31.0g、62%)を黄色固体として得た。
化合物68(31.0g、72.1mmol)のTHF/H2O(300mL/100mL)溶液にH2O2(49g、433mmol)、次いでLiOH(6.04g、144mmol)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を同じ温度で10min、次いで室温で1h撹拌し、飽和Na2SO3(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(500mL)で洗浄した。水層を1N aq HClで酸性化し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEで洗浄して化合物69(15.0g、82%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物69(15.0g、55.1mmol)及び10%Pd/C3.50g)のAcOH/H2O(300mL/100mL)懸濁液を室温で3h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、AcOH/H2O、次いでMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩70(14.0g、83%)を黄色固体として得た。
化合物70(14.0g、45.9mmol)の酢酸(140mL)溶液に臭化水素酸(140mL)を室温で滴下添加し、反応混合物を3h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の褐色残渣71(12.4g、87%)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
塩化アセチル(38.4g、540mmol)を0℃で無水メタノール(400mL)に加え、次いで化合物71(24.0g、77.2mmol)を加えた。反応混合物を4h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(500mL)と飽和NaHCO3(300mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物72を白色固体として得た。
化合物72(16.6g、67.8mmol)のMeOH/H2O(360mL/120mL)溶液にNaHCO3(22.8g、271mmol)及びBoc2O(17.7g、81.3mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、1h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。20%酢酸エチル-ヘキサン、次いでCH2Cl2を用いたFCCにより、化合物73(17.0g、73%)を白色固体として得た。
化合物73(7.0g、20.3mmol)のCH2Cl2(300mL)溶液に、0℃でピリジン(16.5mL、203mmol)を加え、トリフラート(5.11mL、30.4mmol)を加え、同じ温度で1h撹拌し、次いで室温で2h撹拌した。濃縮した後、反応混合物をCH2Cl2(300mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物74(8.80g、91%)を褐色油状物として得た(NMRによりピリジンの存在が確認された)。反応をLC-MSを用いて監視し、生成物の生成をLM-MSデータで確認した:
無水CH3CN(450mL)中の化合物74(16.5g、34.6mmol)及びベンジルブタ-3-イニルカルバメート(17、10.4g、51.9mmol)を室温で、アルゴンで10min脱気し、次いでTEA(19.3mL、138mmol)、ヘキサン(13.9mL、6.91mmol)中の10%(t-Bu)3P、及びCuI(0.33g、1.72mmol)を室温で加えた。得られた混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(3.99g、3.45mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を18h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラム(シリカゲル、75:25ヘキサン/EA)で精製して化合物75(14.1g、77%)を褐色固体として得た。
メチルエステル75(12.1g、22.8mmol)のTHF/MeOH/H2O(150mL/150mL/50mL)溶液にNaOH(4.56g、114mmol)を加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。pH値を1N aq HClで9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5-6に調整し、懸濁液をCH2Cl2(500mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物76(10.50g、89%)を褐色固体として得た。
75(2.0g、3.77mmol)及び10%Pd/C(500mg)のEtOH(90mL)及びAcOH(10mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩77(1.60mg、93%)を白色固体として得た。
アミン塩77(1.60g、3.47mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、2.16g、5.56mmol)のEtOH(40mL)溶液に、DIPEA(6.20mL、34.70mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で1h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン78(1.24g、59%)を黄色固体として得た。
メチルエステル78(1.24g、2.00mmol)のTHF(25mL)、メタノール(25mL)及び水(10mL)の混合物の溶液に固体NaOH(324mg、8.00mmol)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。反応混合物のTLCは反応の完了を示した。次いで、1N HCl(水溶液)を添加して反応混合物のpHをpH9〜10にし、有機溶媒を除去した。水性部分のpHをpH5〜6に調整し、沈殿物が析出し、ジクロロメタンで抽出した。水性部分をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。黄色の固体化合物(79、1.10g、92%)を真空下で乾燥した。
ジオキサン(25mL)中の4N HClをEtOH(5.0mL)中の79(1.10g、1.83mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物80(700mg、67%)を黄色固体として得た。
酸76(2.0g、3.87mmol)のTHF(80mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、NMM(0.63mL、5.03mmol)を加え、次いでi-BCF(0.63mL、5.80mmol)を滴下添加し、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。NH3(メタノール中に7.0N、5.52mL、38.7mmol)を滴下添加し、反応混合物を同じ温度で更に2h撹拌した。次いで反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。この残渣に水を加え、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に3%メタノール)で精製してアミド81(1.75g、88%)を淡黄色固体として得た。
81(1.75mg、3.39mmol)及び10%Pd/C(600mg)のEtOH(110mL)及びAcOH(15mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩82を白色固体(1.40g、93%)として得た。
アミン塩82(1.40mg、3.15mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、1.96mg、5.04mmol)のEtOH(40mL)溶液にDIPEA(5.64mL、31.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2CH2Cl2/MeOH、8:2:0.2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン83(1.15g、61%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(25mL)中の4N HClをEtOH(6.0mL)中の83(1.15g、1.92mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物84(310mg、28%)を黄色固体として得た。
THF(50mL)中の化合物85(1.10g、2.32mmol)に、DEPBT(766mg、2.56mmol)、76(1.00g、1.97mmol)及びDIPEA(1.0mL、5.91mmol)を順次加え、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和水(2×100mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(5%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド86を黄色固体生成物(1.19g、57%)として得た。
86(1.19g、混合物)及び10%Pd/C(220mg)のEtOH(110mL)及びAcOH(15mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で3h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩87を得、次いでこれをNaHCO3で中和し、粗生成物を、シリカゲル(CMA、80:18:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミン87を黄色固体(550mg、2工程にわたって58%)として得た。
アミン87(550mg、0.65mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、400mg、1.04mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.15mL、6.44mmol)を室温で加えた。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製し、次いで逆相カラム(Gold C18)で精製してグアニジン88(333mg、48%)を黄色固体として得た。
水(20mL)中の4N HClをエタノール(10mL)中の88(333mg、0.31mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物89(210mg、68%)を黄色固体として得た。
THF(30mL)中の化合物90(484mg、0.91mmol)に、DEPBT(300mg、1.00mmol)、19(400g、0.77mmol)及びDIPEA(0.40mL、2.31mmol)を順次加え、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和水(2×100mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(5%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド91を黄色固体生成物(600mg、76%、純粋ではない)として得た。生成物の生成をLCMSで確認した。
91(600mg、0.59mmol)及び10%Pd/C(200mg)のEtOH(90mL)及びAcOH(10mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩92を得、次いでこれをNaHCO3で中和し、粗生成物を、シリカゲル(CMA、80:18:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミン36を黄色固体(350mg、66%、純粋ではない)として得た。
アミン92(350g、0.38mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、242mg、0.62mmol)のEtOH(10mL)溶液にDIPEA(0.67mL、3.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製し、次いで逆相カラム(Gold C18)で精製してグアニジン93(170mg、3工程にわたって20%)を黄色固体として得た。
水(20mL)中の4N HClをエタノール(5.0mL)中の93(170mg、0.15mmol)に加え、反応混合物を40℃で2h撹拌した。溶媒を再度除去し、4N HClを加え、40℃で更に2h加熱した。この添加を更に2回繰り返した。溶媒を除去し、逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物94(80mg、50%)を黄色固体として得た。
酸19(1.17g、2.27mmol)のTHF(60mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、NMM(0.30mL、2.95mmol)を加え、次いでPivCl(0.30mL、2.49mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。アニリン171の34(1.0g、2.27mmol、10mL THF)を加え、反応混合物を同じ温度で更に10mih撹拌した。次いで反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。この残渣に水を加え、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に4%メタノール)で精製してアミド96(1.40g、66%、純粋ではない)を淡黄色固体として得た。生成物の生成をLCMSで確認した。
96(1.40g、1.50mmol)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH(120mL)及びAcOH(12mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩97を得、次いでこれをNaHCO3で中和し、粗生成物を、シリカゲル(CMA、80:18:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離アミン97を黄色固体(550mg、2工程にわたって30%)として得た。
アミン97(550mg、0.68mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、423mg、0.62mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.21mL、6.80mmol)を室温で加えた。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製し、次いで逆相カラム(Gold C18)で精製してグアニジン98(500mg、72%)を黄色固体として得た。
水(20mL)中の4N HClをエタノール(5.0mL)中の98(500mg、0.15mmol)に加え、反応混合物を40℃で2h撹拌した。溶媒を再度除去し、4N HClを加え、40℃で更に2h加熱した。この添加を更に2回繰り返した。溶媒を除去し、逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物99(206mg、50%)を黄色固体として得た。
酸19(1.75g、3.39mmol)のTHF(70mL)溶液を氷浴中で0℃に冷却し、NMM(0.74mL、6.78mmol)を加え、次いでPivCl(0.41mL、3,39mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で2h撹拌した。18(825mg、4.61mmol、10mL THF)を加え、反応混合物を同じ温度で更に10mih撹拌した。次いで反応混合物を室温にし、16h撹拌した。有機溶媒を除去した。この残渣に水を加え、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(クロロホルム中に4%メタノール)で精製してアミド100(1.60g、71%)を淡黄色固体として得た。
100(1.60g、2.30mmol)及び10%Pd/C(400mg)のEtOH(130mL)及びAcOH(20mL)の混合物懸濁液を脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩101を黄色固体(1.60g、99%)として得た。
アミン101(1.60g、2.30mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(21、1.60g、4.14mmol)のEtOH(25mL)溶液に、DIPEA 4.1mL、23.0mmol)を室温で加えた。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、次いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン102(645mg、37%及び640mg、37%(純粋ではない))を黄色固体として得た。
TFA(10mL)をCH2Cl2(15mL)中の47(545mg、0.71mmol)に加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。溶媒を再度除去し、1N HClを加え、溶媒を除去し、逆相カラム(goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物48(206mg、50%)を黄色固体として得た。
104(100g、0.675mmol)の無水THF(800mL)溶液に、NaOH(32.0mg、0.809mmol)及び硫酸ジメチル(102g、0.809mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を室温で2h撹拌した。THFを減圧下で除去し、混合物をCH2Cl2(1.0L)と水(1.0L)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%CH2Cl2)で精製して化合物105(108.0g、90%)を黄色液体として得た。
無水DMF(71.45ml、0.923mmol)の溶液に、POCl3(57.40ml、0.616mmol)を、窒素雰囲気下、0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を0℃で30min撹拌した。105(50.0g、0.308mmol)の無水1,2-ジクロロメタン(500mL)溶液を、窒素雰囲気下、0℃で反応混合物に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を80℃で6h加熱した。反応混合物を冷H2Oでクエンチし、CH2Cl2(1.0L)と水(1.0L)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×1.0L)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%EA/ヘキサン)で精製して化合物106(35.0g、61%)を黄色固体として得た。
0℃に冷却した100mL無水CH2Cl2中のトリメチルホスホノアセテートの溶液(55.0mL、0.378mmol)にDBU(58.0mL、0.380mmol)を仕込み、混合物を15min撹拌した。50mL CH2Cl2中のアルデヒド106(16.0g、0.084mmol)を滴下しながら加えた。反応混合物を室温にし、16h撹拌し、100mLの水でクエンチした。混合物を分配させ、水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。合わせた有機分をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製してcis & trans-α,β-不飽和エステル107(15.0g、72%)を白色固体として得た。
107(33.0g、0.134mmol)及び10%Pd/C(15g、0.127)のEtOH(300mL)懸濁液を、室温で3h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して108(28.0g、90%)を白色固体として得た。
メチルエステル108(28.0g、0.106mmol)のTHF/MeOH/H2O(200mL/200mL/60mL)溶液に、NaOH(25.0g、0.625mmol)を仕込み、反応混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を除去し、1N HCl水溶液でpHを1に調整し、沈殿した白色固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して酸109(25.5g、92%)を白色固体として得た。
60(13.70g、77.31mmol)の無水THF(200mL)溶液に、n-ブチルリチウム(45.07mL、90.08mmol、シクロヘキサン中の2M溶液)を、-78℃で滴下しながら仕込み、反応混合物を1h撹拌してリチウム塩61の溶液を得た。109(15.0g、64.37mmol)の無水THF(200mL)の別の溶液に、NMM(9.30mL、83.64mmol)及びPivCl(10.30mL、83.64mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を30min撹拌し、-20℃で1h加温し、調製したリチウム塩の溶液を-78℃でゆっくり加えた。反応混合物を更に10min撹拌し、0℃にし、1h撹拌し、室温にし、30min撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(300mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製して化合物110(15.0g、60%)を白色固体として得た。
110(15.0g、38.14mmol)の無水THF(250mL)溶液に、KHMDS(13.70g、68.67mmol)を-78℃で滴下しながら仕込んだ。得られた混合物を30min撹拌した後、アジ化トリシル(19.0g、61.40mmol)を加え、反応混合物を5min撹拌した。酢酸(15.0mL、228mmol)及びテトラメチルアンモニウムアセテート(30.9g、76.28mmol)を、同じ温度でゆっくり加えた。反応混合物を24℃に加温し、16h撹拌し、飽和NaHCO3(100mL)でクエンチし、濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、90:10ヘキサン/EtOAc、次いでDCM)で精製して化合物111(8.80g、54%)を黄色固体として得た。
111(31.0g、72.1mmol)のTHF/H2O(300mL/100mL)溶液に、H2O2(49mL、433mmol)、次いでLiOH(6.04g、144mmol)を0℃で滴下しながら仕込んだ。反応混合物を0℃で10min撹拌し、室温で1h撹拌し、飽和Na2SO3(200mL)でクエンチし、減圧下で濃縮してTHFを除去し、CH2Cl2(500mL)で洗浄した。水層を1N HCl水溶液で酸性化し、CH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮し、MTBEで洗浄して化合物112(15.0g、82%)をオフホワイトの固体として得た。
112(15.0g、55.1mmol)及び10%Pd/C(3.50g)のAcOH/H2O(300mL/100mL)懸濁液を、室温で3h水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、AcOH/H2Oで洗浄し、次いでMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して酢酸塩113(14.0g、83%)を黄色固体として得た。
113(11.0g、44.1mmol)の酢酸(120mL)溶液に、臭化水素酸(120mL)を室温で滴下しながら仕込み、反応混合物を3h還流させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の褐色残渣114(8.90g、80%)を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
塩化アセチル(17.0mL、243mmol)を0℃で無水メタノール(300mL)に加え、114(8.90g、28.2mmol)を加えた。反応混合物を4h還流させ、濃縮した。残渣をCH2Cl2(200mL)と飽和NaHCO3(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物115(7.30g、90%)を白色固体として得た。
115(7.30g、25.60mmol)のMeOH/H2O(100mL/60mL)溶液に、NaHCO3(12.0g、145mmol)及びBoc2O(10.0g、45.8mmol)を0℃で仕込んだ。得られた混合物を室温に加温し、1h撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。20%酢酸エチル/ヘキサン、次いでCH2Cl2を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、化合物116(7.1g、81%)を白色固体として得た。
116(7.0g、20.05mmol)のCH2Cl2(80mL)溶液に、ピリジン(100mL)及びトリフラート(4.64mL、24.0mmol)を0℃で仕込み、1h撹拌し、室温で2h撹拌した。濃縮後、反応混合物をCH2Cl2(150mL)と水(70mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物117(8.00g、83)を褐色油状物として得た。
無水CH3CN(100mL)中の化合物117(8.0g、16.6mmol)及びベンジルブタ-3-イニルカルバメート(10、5.00g、24.9mmol)を室温で、アルゴンで10min脱気し、TEA(9.34mL、66.50mmol)、ヘキサン(7.0mL、3.32mmol)中の10%(t-Bu)3P、及びCuI(0.16g、0.84mmol)を仕込んだ。得られた混合物をアルゴンで10min脱気し、Pd(PPh3)4(2.00mg、1.73mmol)を一度に素早く加えた。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を16h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、75:25ヘキサン/酢酸エチル)で精製して化合物118(4.50g、52%)を褐色固体として得た。
メチルエステル118(4.500g、8.42mmol)のTHF/MeOH/H2O(30mL/30mL/10mL)溶液に、NaOH(3.60g、90mmol)を仕込み、反応混合物を室温で3h撹拌した。pH値を1N HCl水溶液で9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5-6に調整し、懸濁液をCH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物119(3.66g、85%)を褐色固体として得た。
THF(30mL)中の化合物119(800mg、1.53mmol)に、DEPBT(845mg、2.56mmol)、24(700mg、2.33mmol)及びDIPEA(1.0mL、4.65mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、飽和水(50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(6%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド120(1.0g)を黄色固体として得た。
120(1.00g、1.01mmol)及び10%Pd/C(600mg)のEtOH(50mL)及びAcOH(2mL)混合物の懸濁液を、脱気し、室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、アミン塩121(700mg、80%)を白色固体として得た。
アミノ塩121(700mg、0.81mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、680mg、1.75mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.60mg、9.26mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン122(380mg、48%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(15mL)中の4N HClをEtOH(5.0mL)中の122(350g、0.35mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して110mg(45%)の化合物123を黄色固体として得た。
THF(30mL)中の化合物119(1.0g、1.92mmol)に、DEPBT(845mg、2.82mmol)、29(1.25g、1.91mmol)及びDIPEA(1.0mL、5.73mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、飽和水(50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(5%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド124[900mg(混合物)]を黄色固体として得た。
124[900mg(混合物)、0.77mmol]及び10%Pd/C(600mg)のEtOH(50mL)及びAcOH(1.5mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して粗125(800mg)を無色油状物として得た。
粗125(800mg)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、400mg、1.02mmol)のEtOH(40mL)溶液に、DIPEA(1.10mL、6.38mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン126(285mg、3工程にわたって12%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の4N HClをEtOH(3.0mL)中の126(1.15g、0.23mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して62mg(32%)の化合物127を得た。
THF(30mL)中の化合物119(1.00g、1.92mmol)に、DEPBT(862mg、2.88mmol)、34(1.50g、2.98mmol)及びDIPEA(1.0mL、5.76mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、飽和水(30mL)及びブライン(20mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(6%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド128(780mg、42%)を黄色固体として得た。
128(780mg、0.776mmol)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH(30mL)及びAcOH(1.0mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮してアミン塩129(720mg、85%)を白色固体として得た。
化合物129(720mg、0.77mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、456mg、1.17mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.12mL、6.42mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン130(380mg、45%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(25mL)中の4N HClを、EtOH(5.0mL)中の130(350mg、0.35mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物131(125mg、48%)を黄色固体として得た。
THF(30mL)中の化合物119(700mg、1.34mmol)に、DEPBT(600mg、2.00mmol)、18(360mg、1.51mmol)及びDIPEA(0.80mL、4.03mmol)を順次仕込み、室温で16h撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、飽和水(50mL)及びブライン(50mL)で迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル(6%メタノール/CH2Cl2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアミド132[800mg(混合物)]を黄色固体生成物として得た。
132[800mg(混合物)、1.01mmol]及び10%Pd/C(350mg)のEtOH(30mL)及びAcOH(1mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物233(500mg、2工程にわたって67%)を黄色固体として得た。
アミノ塩133(500mg、0.90mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、530mg、1.36mmol)のEtOH(20mL)溶液に、DIPEA(1.30mL、7.25mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン134(285mg、42%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の4N HClを、EtOH(5.0mL)中の134(380g、0.35mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(C18 Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物135(125mg、49%)を黄色固体として得た。
118(800mg、1.49mmol)及び10%Pd/C(350mg)のEtOH(50mL)及びAcOH(1.0mL)の混合物懸濁液を脱気し、室温で12h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトのプラグで濾過し、プラグをMeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製して化合物136(700mg、93%)を黄色固体として得た。
アミン塩136(700mg、1.50mmol)及びメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、880mg、2.26mmol)のEtOH(30mL)溶液に、DIPEA(2.15mL、12.03mmol)を室温で仕込んだ。反応混合物を、封管中、70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で精製してグアニジン137(560mg、60%)を黄色固体として得た。
メチルエステル137(560g、0.907mmol)のTHF/MeOH/H2O(30mL/30mL/10mL)溶液に、NaOH(3.60g、7.25mmol)を仕込み、反応混合物を室温で3h撹拌した。pH値を1N HCl水溶液で9に調整し、有機溶媒を除去した。残渣のpH値を5-6に調整し、懸濁液をCH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濃縮して化合物138(420mg、78%)を褐色固体として得た。
ジオキサン(10mL)中の4N HClを、EtOH(5.0mL)中の138(420mg、0.69mmol)に加え、反応混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、混合物を、逆相クロマトグラフィー(C18 Goldカラム)で精製し、残渣を凍結乾燥して化合物139を黄色固体(200mg、49%)として得た。
1-ナフトール(140、10.0g、69.4mmol)のアセトニトリル(70.0mL)溶液に、NBS(142、12.3g、69.4mmol)を複数に分割して30minかけて添加した。得られた混合物を室温で4h撹拌し、真空下で濃縮し、次いで水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の化合物141(9.50g、61%)を白色固体として得た。
亜鉛末(7.03g、107.6mmol)を、フレーム乾燥し窒素パージした枝付き丸底フラスコに加えた。無水DMF(50.0mL)をシリンジで加え、次いで触媒量のヨウ素(1.00g、3.94mmol)を加えた。得られた混合物は、無色から黄色へ、黄色から無色へ変色していることが観察された。保護されたヨードアラニン143(11.8g、35.9mmol)を一度に添加し、次いで触媒量のヨウ素(1.00g、3.94mmol)を加え、室温で30min撹拌した。軽い発熱を伴って亜鉛は首尾よく挿入された。有機亜鉛試薬の溶液を室温に冷却し、続いてPd2dba3(821mg、0.89mmol)、SPhos(736mg、1.79mmol)及び臭化アリール141(8.00g、35.9mmol)を加え、混合物を窒素陽圧下、50℃で16h加熱した。反応混合物を室温に冷却した。飽和NH4Cl溶液(300mL)及びEtOAc(300mL)を加え、次いで混合物をセライトで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の化合物7(4.60g、37%)を黄色固体として得た。
化合物7(7.60g、21.8mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、ピリジン(18.0mL)及びTf2O(9.19g、32.6mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で2h撹拌し、真空下で濃縮し、CH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物9(11.0g、粗製物)を褐色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物9(11.0g、21.8mmol)及びベンジルブタ-3-イニルカルバメート10(6.56g、32.6mmol)の無水アセトニトリル(100mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で10min脱気し、次いでTEA(11.9mL、87.0mmol)、ヘキサン(8.80mL、4.35mmol)中の10%(t-Bu)3P、及びCuI(207mg、1.08mmol)を室温で加えた。得られた混合物をアルゴンで更に10min脱気し、Pd(PPh3)4(2.51g、2.17mmol)を一度に添加した。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を16h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物11(7.00g、2工程にわたって61%)を褐色油状物として得た。
メチルエステル11(7.00g、13.2mmol)のTHF(200mL)、メタノール(200mL)及び水(75.0mL)の溶液に、固体NaOH(16.0g、79.2mmol)を加えた。得られた混合物を、TLCによって反応の完了が示されるまで室温で1h撹拌した。1N塩酸を加えて反応混合物のpHを10に調整した。濃縮した後、水(100mL)を加え、pHを5〜6に調整した。得られた沈殿物をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、MTBEとすり混ぜて化合物17(5.00g、75%)を白色固体として得た。
化合物17(4.60g、8.91mmol)のTHF(160mL)溶液に、T3P(酢酸エチル中に50%、10.7mL)及びNMM(4.89mL、44.5mmol)を順次加えた。室温で10min撹拌した後、アミン29(6.11g、9.33mmol)を加え、反応混合物を室温で16h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及びブラインで迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH)で精製してアミド30(6.60g、64%)をオフホワイトの固体として得た。
30(7.26g、6.20mmol)及び10%Pd/C(1.50g)のEtOH/AcOH(240mL/40.0mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBEとすり混ぜてアミン塩31(7.06g、98%)を褐色固体として得た。
31(7.06g、6.18mmol)のEtOH(50.0mL)溶液に、DIPEA(8.80mL、49.4mmol)、次いでメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、3.84g、9.88mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で2回精製して化合物32(2.50g、33%)を黄色固体として得た。
32(2.50g、2.02mmol)のEtOH(30.0mL)溶液に、4N塩酸(80.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、逆相カラムで精製し、凍結乾燥して化合物33(1.82g、85%)を黄色吸湿性固体として得た。
化合物144(8.80g、154.1mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に、TEA(32.2mL、231.2mmol)及びBoc2O(40.4g、185.3mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5h撹拌続行し、室温に加温し、5h撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(150mL)と水(150mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して所望の化合物145(22.0g、91%)を無色油状物として得た。
化合物145(14.0g、89.12mmol)の無水THF(150mL)溶液に、アルゴン下で9-BBN(THF中に0.5M、270mL、133.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で2h撹拌した後、化合物146(17.7g、71.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3.12g、4.45mmol)及び1N aq NaOH(150mL)を室温で加えた。得られた混合物を更に1h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物147(8.00g、43%)を褐色固体として得た。
化合物147(8.00g、28.6)を、ジオキサン(50.0mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を1h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、MTBEとすり混ぜて化合物148(4.00g、65%)を褐色固体として得た。
化合物148(4.00g、18.5mmol)及びトリオール149(24.8g、92.5mmol)のMeOH(150mL)溶液に、AcOH(11.1mL、185mmol)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。NaCNBH3(5.83g、92.5mmol)を加えた後、溶液を室温で24h撹拌続行した。追加の化合物149(4.0当量)、AcOH(4.0当量)及びNaCNBH3(4.0当量)を4日間にわたって加えた。次いでヘキサナール(2.0当量)、AcOH(2.0当量)及びNaCNBH3(2.0当量)を加えた。溶液を室温で更に1h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物150(6.50g、52%)をオフホワイトの固体として得た。非純粋画分からの追加的な4.00gの物質を単離し、逆相カラムで精製して1.50g(12%)の純粋な化合物150(合計7.70g、64%)を得た。
化合物150(6.50g、9.50mmol)及び10%Pd/C(1.30g)のEtOH(150mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で6h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して153(6.01g、97%)をオフホワイトの固体として得た。
1-ナフトール(1、10.0g、69.4mmol)のアセトニトリル(70.0mL)溶液に、NBS(142、12.3g、69.4mmol)を複数に分割して30minかけて添加した。得られた混合物を室温で4h撹拌し、真空下で濃縮し、次いで水(200mL)及び酢酸エチル(200mL)を加えた。水層を分離し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、結晶化(ヘプタン/EtOAc)により精製して所望の化合物14(6.0g、39%)を白色固体として得た。
亜鉛末(4.76g、72.9mmol)を、フレーム乾燥し窒素パージした枝付き丸底フラスコに加えた。無水DMF(25.0mL)をシリンジで加え、次いで触媒量のヨウ素(677mg、2.67mmol)を加えた。得られた混合物は、無色から黄色へ、黄色から無色へ変色していることが観察された。保護されたヨードアラニン114(8.00g、24.3mmol)を一度に添加し、次いで触媒量のヨウ素(677mg、2.67mmol)を加え、室温で30min撹拌した。軽い発熱を伴って亜鉛は首尾よく挿入された。有機亜鉛試薬の溶液を室温に冷却し、続いてPd2(dba)3(556mg、0.60mmol)、SPhos(498mg、1.21mmol)及び臭化アリール14(5.40g、24.3mmol)を加え、混合物を窒素陽圧下、50℃で16h加熱した。反応混合物を室温に冷却した。飽和NH4Cl溶液(300mL)及びEtOAc(300mL)を加え、次いで混合物をセライトで濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄した。水層を分離し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の化合物145(3.10g、37%)を黄色固体として得た。
化合物145(3.07g、8.90mmol)のCH2Cl2(75.0mL)溶液に、ピリジン(7.25mL、88.9mmol)及びTf2O(2.24mL、13.3mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で2h撹拌し、真空下で濃縮し、CH2Cl2(100mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して化合物146(4.20g、粗製物)を褐色油状物として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
化合物6(4.20g、8.80mmol、粗製物)及びベンジルブタ-3-イニルカルバメート7(2.65g、13.2mmol)の無水アセトニトリル(50.0mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で10min脱気し、次いでTEA(4.81mL、35.2mmol)、ヘキサン(3.56mL、1.76mmol)中の10%(t-Bu)3P、及びCuI(84mg、0.44mmol)を室温で加えた。得られた混合物をアルゴンで更に10min脱気し、Pd(PPh3)4(1.01g、0.88mmol)を一度に添加した。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を18h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3 ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物147(3.20g、2工程にわたって67%)を褐色油状物として得た。
メチルエステル147(3.10g、5.84mmol)のTHF(60mL)、メタノール(60mL)及び水(20.0mL)の溶液に、固体NaOH(1.40g、35.09mmol)を加えた。TLCによって反応の完了が示されるまで、得られた混合物を室温で2h撹拌した。1N塩酸を加えて反応混合物のpHを10に調整した。濃縮した後、水(100mL)を加え、pHを5〜6に調整した。得られた沈殿物をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、MTBEとすり混ぜて化合物148(3.00g、99%)を白色固体として得た。
化合物148(800mg、1.55mmol)のTHF(30mL)溶液に、T3P(酢酸エチル中に50%、1.86mL)及びNMM(0.85mL、7.75mmol)を順次加えた。室温で10min撹拌した後、アミン29(1.01g、1.55mmol)を加え、反応混合物を室温で1h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及びブラインで迅速に洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH)で精製してアミド149(1.20g、67%)をオフホワイトの固体として得た。
149(1.15g、1.00mmol)及び10%Pd/C(230mg)のEtOH/AcOH(80.0mL/20.0mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで室温で16h、水素化条件(1atm)に供した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、MTBEとすり混ぜてアミン塩150(1.12g、97%)を褐色固体として得た。
150(1.05g、0.92mmol)のEtOH(15.0mL)溶液に、DIPEA(1.30mL、7.35mmol)、次いでメチル3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニルカルバムイミドチオエート(13、573mg、1.47mmol)を室温で加えた。反応混合物を70℃で2h加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)で2回精製して化合物151(410mg、36%)を黄色固体として得た。
151(480mg、0.42mmol)のEtOH(5.0mL)溶液に、4N塩酸(25.0mL)を加えた。得られた混合物を室温で2h撹拌した。溶媒を除去し、逆相カラムで精製し、凍結乾燥して化合物152(300mg、71%)を黄色吸湿性固体として得た。
化合物154(500mg、9.00mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、TEA(1.63mL、11.7mmol)及びBoc2O(2.16g、9.90mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で0.5h撹拌続行し、室温に加温し、3h撹拌した。次いで混合物をCH2Cl2(50mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3ヘキサン/EtOAc)で精製して所望の化合物155(1.20g、86%)を無色油状物として得た。
化合物155(1.00g、6.45mmol)及び156(1.30g、6.45mmol)の無水THF(15mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で10min脱気し、次いでTEA(3.53mL、25.8mmol)、PPh3(424mg、1.61mmol)及びCuI(246mg、1.29mmol)を室温で加えた。得られた混合物をアルゴンで更に10min脱気し、Pd(PPh3)4(7.45g、6.45mmol)を一度に添加した。アルゴンで5min脱気した後、得られた混合物を16h還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:3ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物157(750mg、42%)を褐色油状物として得た。
化合物157(2.00g、7.24)をジオキサン(20.0mL)中の4N HClに室温で溶解し、溶液を2h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、MTBEとすり混ぜて化合物158(1.25g、82%)を褐色固体として得た。
化合物158(100mg、0.47mmol)及びホルムアルデヒド水溶液(30%、1.40mL、1.41mmol)のMeOH(3.0mL)の溶液に、AcOH(0.09mL、1.41mmol)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。NaCNBH3(88mg、1.41mmol)を加えた後、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加のホルムアルデヒド水溶液(30%、0.92mL、0.94mmol)、AcOH(0.09mL、1.41mmol)及びNaCNBH3(88mg、1.41mmol)を加え、更に16h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をEtOAc(30mL)と水(30mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物159(50g、52%)をオフホワイトの油状物として得た。
化合物159(100mg、0.49mmol)及び10%Pd/C(40mg)のMeOH(3.0mL)懸濁液をアルゴンで10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で3h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、CH2Cl2/ヘキサンとすり混ぜて18(48mg、55%)を白色結晶として得た。
化合物158(4.00g、18.9mmol)及びトリオール160(11.7g、56.6mmol)のMeOH(50mL)溶液に、AcOH(3.40mL、56.6mmol)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。NaCNBH3(3.55g、56.6mmol)を加えた後、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物160(11.7g、56.6mmol)、AcOH(3.40mL、56.6mmol)及びNaCNBH3(3.55g、56.6mmol)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物29(700mg、7.0%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物161(500mg、0.90mmol)及び10%Pd(OH)2/C(215mg)のEtOH(230mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で2h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物29(264mg、55%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物158(200mg、0.94mmol)及びトリオール160(194mg、0.94mmol)のMeOH(2.0mL)溶液に、AcOH(0.17mL、2.82mmol)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。NaCNBH3(148mg、2.35mmol)を加えた後、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物160(0.2当量)、AcOH(3.0当量)及びNaCNBH3(1.0当量)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物162(95mg、28%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物164(1.70g、3.77mmol)及び10%Pd/C(200mg)のMeOH(40mL)懸濁液をアルゴンで10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で2h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物24(1.20g、76%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物148(4.60g、21.3mmol)及びトリオール165(17.1g、63.9mmol)のMeOH(100mL)溶液に、AcOH(12.1mL、63.9mmol)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。NaCNBH3(4.00g、63.9mmol)を加えた後、溶液を室温で6h撹拌続行した。次いでヘキサナール163(5.10mL、42.6mmol)及びNaCNBH3(2.60g、42.6mmol)を加えた。溶液を室温で更に2h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をEtOAc(200mL)と水(200mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物166(6.90g、64%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物166(800mg、1.55mmol)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH(40mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で2h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して85(700mg、93%)をオフホワイトの固体として得た。
162(534mg、1.45mmol)のMeOH(30mL)溶液に、水(5.0ml)中の0℃での飽和NaHCO3溶液を仕込み、10min撹拌した。次いで(Boc)2O(350mg、1.60mmmol)を加え、反応混合物を同じ温度で3h撹拌し、室温にし、更に30min撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、溶液を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、8:2 CHCl3/MeOH)で精製して化合物168(435mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物168(80mg、0.21mmol)及び10%Pd/C(40mg)のEtOH(10mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で2h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して34(82mg、89%)をオフホワイトの固体として得た。
150及び169(20.0g、混合物)のMeOH(120mL)及び水(40mL)の溶液に、飽和NaHCO3(9.99g、118.4mmol)を0℃で仕込み、10min撹拌した。(Boc)2O(9.69g、44.4mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で10min撹拌し、室温にし、更に2h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、溶液を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、8:2 CHCl3/MeOH)で精製して化合物150(1.50g)及び170(4.50 g)をオフホワイトの固体として得た。ESI-MS m/z 529[C27H32N2O9+H]+。
化合物170(4.20g、7.92mmol)及び10%Pd/C(500mg)のEtOH(100mL)及びAcOH(10mL)の懸濁液をアルゴンで10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で16h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Na2CO3で中和し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、8:2 CHCl3/MeOH)で精製して化合物172(2.70g、68%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物174(15.0g、67.9mmol)の無水CH2Cl2(50mL)溶液に、Et3N(28.0mL、203.7mmol)及びDMAP(4.12g、33.9mmol)を、アルゴン下、0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で5min撹拌した後、TsCl(32.5g、170mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で更に4h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(250mL)と水(150mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物175(15.0g、60%)を褐色油状物として得た。
化合物175(5.00g、12.9mmol、粗製物)のTHF(10mL)溶液に、水(30%、50.0mL)中のNHMe2を加え、次いで封管中、室温で3h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して化合物176(400mg、13%)を黄色粘着性固体として得た。
化合物176(400mg、1.62mmol)及び10%Pd/C(50mg)のEtOH(50mL)懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で16h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して39(300mg、84%)を褐色粘着性固体として得た。
化合物175(6.00g、16.0mmol)のメタノール(150mL)中の7N NH3の溶液を封管中、30℃で5h加熱した。温度を40℃に上昇させ、16h撹拌し、次いで温度を60℃に再度上昇させ、4h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH)で精製して化合物177(1.48g、43%)を黄色油状物として得た。
化合物177(1.38g、6.33mmol)及びトリオール165(2.03g、7.59mmol)のMeOH(10mL)溶液に、AcOH(0.6mL、9.49mmol)を加え、反応混合物を室温で30min撹拌した。NaCNBH3(800mg、12.7mmol)を加えた後、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物165(2.55g、9.49mmol)、AcOH(0.80mL、12.7mmol)及びNaCNBH3(1.19g、18.9mmol)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物165(2.55g、9.49mmol)、AcOH(0.80mL、12.7mmol)及びNaCNBH3(1.19g、18.9mmol)を加え、溶液を室温で16h撹拌続行した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をCH2Cl2(10mL)と水(10mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物179(2.28g、51%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物179(2.26g、3.11mmol)及び10%Pd/C(100mg)のEtOH(50mL)及びAcOH(10mL)の混合物懸濁液をアルゴンで10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で16h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して44(1.90g、80%)を褐色固体として得た。
178(900mg、混合物、約2.0mmol)のMeOH(20mL)及び水(10mL)の混合物の溶液に、NaHCO3(672mg、4.0mmol)を0℃で仕込み、10min撹拌した。(Boc)2O(524mg、2.40mmol)を加え、反応混合物を同じ温度で1h撹拌し、室温にし、更に4h撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、溶液を水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、8:2 CHCl3/MeOH)で精製して化合物180(780mg、64%)をオフホワイトの固体として得た。
化合物180(780mg、1.36mmol)及び10%Pd/C(50mg)のEtOH(10mL)及びAcOH(2.0mL)の混合物懸濁液を、シリンジを用いてアルゴンでバブリングしながら10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で4h撹拌した。反応混合物をNa2CO3で中和し、セライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して49(625g、84%)を白色固体として得た。
化合物181(1.60g、16.00mmol)の無水THF(40mL)溶液に、アルゴン下で9-BBN(THF中の0.5M、80mL、40.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で2h撹拌した後、化合物172(3.17g、12.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(561mg、0.80mmol)及び1N aq NaOH(24mL)を室温で加えた。得られた混合物を更に1h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAc(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1ヘキサン/EtOAc)で精製して化合物182(1.20g、34%)を褐色固体として得た。
化合物182(1.20g、5.38mmol)の無水CH2Cl2(20mL)溶液に、アルゴン下、0℃でEt3N(7.32mL、53.8mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で5min撹拌した後、塩化メシル(0.62mL、8.07mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で更に2h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(50mL)と水(50mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物183(3.00g、粗製物)を次の工程で直接使用した。
化合物183(3.00g、5.38mmol、粗製物)のメタノール(30.0mL)中の7N NH3溶液を、封管中、60℃で2h加熱した。溶媒を除去した後、残渣をCH2Cl2(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製して化合物184(390mg、2工程にわたって33%)を黄色油状物として得た。
化合物184(620mg、2.79mmol)及びトリオール165(938mg、3.49mmol)のMeOH(30mL)溶液に、AcOH(1.16mL、27.8mmol)を加え、反応混合物を室温で10min撹拌した。NaCNBH3(526mg、8.37mmol)を加えた後、溶液を室温で16h撹拌続行した。追加の化合物165(0.3当量)、AcOH(10当量)及びNaCNBH3(1.0当量)を16hかけて添加した。次いでヘキサナール163(0.96mL、8.37mmol)、AcOH(1.00mL)及びNaCNBH3(526mg、8.37mmol)を加えた。溶液を室温で更に2h撹拌した。溶媒を除去した後、残渣を飽和NaHCO3で中和し、残渣をEtOAc(100mL)と水(100mL)に分配させた。水層を分離し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH、80:18:2 CHCl3/MeOH/NH4OH)で精製して化合物185(950g、61%)をオフホワイトの油状物として得た。
化合物185(950g、1.70mmol)及び10%Pd/C(300mg)のEtOH(100mL)懸濁液をアルゴンで10min脱気し、次いで水素雰囲気(バルーン、1atm)下、室温で3h撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して54(790mg、88%)を黄色油状物として得た。
本発明の化合物の作用機序及び/又は効力を評価するために用いた1つのアッセイは、アッシングチャンバー中に置いた気道上皮単層を用いて、短絡回路電流(ISC)下で測定する気道上皮ナトリウム電流の管腔薬物阻害の判定を含む。新たに切除したヒト、イヌ、ヒツジ又はげっ歯類の気道から得た細胞を多孔質0.4ミクロンのSnapwell(商標)インサート(CoStar)上に播種し、ホルモン限定培養液中、気液界面(ALI)条件で培養し、アッシングチャンバー中でクレブスリンガー重炭酸液{Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)}に浸しながら、ナトリウム輸送活性(ISC)についてアッセイする。すべてのテスト薬物添加は、半対数用量添加プロトコル(1×10-11M〜3×10-5M)で内腔浴(lumenal bath)に添加し、ISC(阻害)の蓄積変化を記録する。すべての薬物を、ストック溶液としてジメチルスルホキシド中で、1×10-2Mの濃度で調製し、-20℃で貯蔵する。8種の調製物を通常平行して処理する;実行当たり2種の調製物に、陽性対照としてアミロリド及び/又はベンザミルを組み込む。最大濃度(5×10-5M)を投与した後、内腔浴を、新鮮な薬物を含まないKBR溶液で3回交換し、それぞれを約5分間連続して洗浄した後、得られたISCを測定する。可逆性は、3回目の洗浄後での、ナトリウム電流についてのベースライン値へのパーセントでの回復と定義する。電圧クランプからのすべてのデータを、コンピューターインターフェースにより集め、オフラインで分析する。
MCCの変化を測定するためにほとんどの場合使用されている動物モデルはヒツジモデルである。粘液線毛クリアランス(MCC)を増強するための化合物の効果は、参照により本明細書中に組み込まれているSabaterら、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196頁によって記載されたin vivoモデルを使用して測定することができる。
33の先端表面からの消失及び気道上皮代謝を、ヒト気管支上皮(HBE)細胞で評価した(Table 3(表6))。これらの実験では、25μLのENaC遮断薬の25μM溶液を、気/液界面で成長させたHBE細胞の先端表面に添加し、先端及び基底外側区画における薬物及び代謝産物濃度を、UPLCにより2hにわたって測定した。
本発明の式(I)の化合物は、アミロリド等の公知のナトリウムチャネル遮断薬や以下に示す比較例1等の第三世代化合物と比べて、より強力であり、且つ/又は粘膜表面、特に気道表面からの吸収はより遅い。したがって、式(I)の化合物は、Table G(表10)に示すデータによって証明されるように、これらの公知の化合物と比べて、粘膜表面上でより長い半減期を有している。先端表面からの化合物33の消失及び気道上皮代謝をHBEにおいて評価し、比較例1と比較した(Table H(表11))。これらの実験では、25μLのENaC遮断薬の25μM溶液を、気/液界面で成長させたHBE細胞の先端表面に添加し、先端及び基底外側区画における薬物濃度を、UPLCにより2hにわたって測定した。先端表面上で本発明の化合物を2hインキュベーション(37℃)した後、先端側で化合物33はほとんど代謝されてなかった。逆に、比較例1の大部分は先端側から排除されており、83%代謝されて、より活性の低い、以下の構造のカルボン酸、(S)-2-アミノ-3-(4-(4-(3-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ)ブチル)フェノキシ)プロパン酸
Claims (34)
- 医薬有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8又は9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 化合物が3,5-ジアミノ-N-(N-(4-(4-((S)-2-アミノ-3-(4-(3-(ビス((2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)プロピル)フェニルアミノ)-3-オキソプロピル)ナフタレン-1-イル)ブチル)カルバムイミドイル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド又は薬学的に許容されるその塩である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 吸入に適している、請求項10又は11のいずれか一項に記載の組成物。
- ネブライザーによってエアロゾル化及び投与するための溶液である、請求項10、11又は12のいずれか一項に記載の組成物。
- 計量式吸入器で投与するのに適している、請求項10、11又は12のいずれか一項に記載の組成物。
- 乾燥粉末吸入器で投与するのに適した乾燥粉末である、請求項10、11又は12のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗炎症剤、抗コリン剤、β-アゴニスト、P2Y2受容体アゴニスト、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アゴニスト、キナーゼ阻害剤、抗感染剤及び抗ヒスタミン剤から選択される、医薬有効量の治療活性薬剤を更に含む、請求項10、11又は12のいずれか一項に記載の組成物。
- ヒトに、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- ヒトにおけるナトリウムチャネルを遮断する方法であって、前記ヒトに有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- ヒトにおける粘膜表面への水分の付与を促進する又は粘膜防御を回復する方法であって、前記ヒトに有効量の有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- それを必要とするヒトにおける、可逆性又は不可逆性気道閉塞、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎からなる群から選択される疾患を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止する方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- それを必要とするヒトにおける慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療する方法であって、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与する工程を含む方法。
- それを必要とするヒトにおける嚢胞性線維症を治療する方法であって、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記ヒトに投与する工程を含む方法。
- それを必要とするヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、又は乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ又はシェーグレン病を治療する、眼球又は角膜への水分の付与を促進する、末端腸閉塞症候群を治療する、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療する方法であって、前記ヒトに、有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- 医薬品として使用するための請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- それを必要とするヒトにおける、可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するのに使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- それを必要とするヒトにおける、口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、又は乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ又はシェーグレン病を治療する、眼球又は角膜への水分の付与を促進する、末端腸閉塞症候群を治療する、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療するのに使用するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するための医薬品の製造のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、又は乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ又はシェーグレン病を治療する、眼球又は角膜への水分の付与を促進する、末端腸閉塞症候群を治療する、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療するための医薬品の製造のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
- 可逆性又は不可逆性気道閉塞と関連する疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気管支拡張症(嚢胞性線維症以外の状態に起因する気管支拡張症を含む)、急性気管支炎、慢性気管支炎、ウイルス感染後咳嗽、嚢胞性線維症、気腫、肺炎、汎細気管支炎、移植関連細気管支炎及び人工呼吸器関連気管気管支炎を治療する、又は人工呼吸器関連肺炎を防止するための医薬品の調製における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- 口内乾燥(口腔乾燥症)、乾燥皮膚、腟乾燥、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、又は乾燥酸素を投与することによってもたらされる鼻腔内脱水症を含む鼻腔内脱水症、ドライアイ又はシェーグレン病を治療する、眼球又は角膜への水分の付与を促進する、末端腸閉塞症候群を治療する、中耳炎、原発性線毛機能不全、末端腸閉塞症候群、食道炎、便秘又は慢性憩室炎を治療するための医薬品の調製における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- それを必要とするヒトにおける、放射性核種を含有する呼吸性エアロゾルによって引き起こされる、呼吸管及び/又は他の体の器官への決定的な健康影響を防止、軽減及び/又は処置するための方法であって、前記ヒトに有効量の請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程を含む方法。
- 医薬有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8若しくは9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及びオスモライトを含む医薬組成物。
- オスモライトが高張食塩水である、請求項32に記載の医薬組成物。
- オスモライトがマンニトールである、請求項32に記載の医薬組成物。
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