JP2005530692A - ナトリウムチャネル遮断薬 - Google Patents
ナトリウムチャネル遮断薬 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005530692A JP2005530692A JP2003569142A JP2003569142A JP2005530692A JP 2005530692 A JP2005530692 A JP 2005530692A JP 2003569142 A JP2003569142 A JP 2003569142A JP 2003569142 A JP2003569142 A JP 2003569142A JP 2005530692 A JP2005530692 A JP 2005530692A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- chor
- para
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 COC(C(C(*)C1O)O)OC1C(*=C)=O Chemical compound COC(C(C(*)C1O)O)OC1C(*=C)=O 0.000 description 12
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
- C07D241/30—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms in which said hetero-bound carbon atoms are part of a substructure —C(=X)—X—C(=X)—X— in which X is an oxygen or sulphur atom or an imino radical, e.g. imidoylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
- C07D241/30—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms in which said hetero-bound carbon atoms are part of a substructure —C(=X)—X—C(=X)—X— in which X is an oxygen or sulphur atom or an imino radical, e.g. imidoylguanidines
- C07D241/32—(Amino-pyrazinoyl) guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単核式アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)nR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または下式のものである。
各pは、0〜10の整数であって、
各隣接鎖におけるoとpの合計は0〜10であり、
各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10または単結合であり、
各R5は、独立に、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
各R6は、独立に、-R7、-OH、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、または下式のものである。
各R7は、独立に、水素または低級アルキルであり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニル、または下式のものである。
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、CHOH、C(=O)、CHNR7R10、C=NR10またはNR10であり、
各R11は、独立に、低級アルキルであり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数であり、
各Qは、独立に、C-R6または窒素原子であって、環内の最高3つのQが窒素原子である。
各R5は、独立に、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、または下式のものである。
2つのR6が-OR11でありフェニル環上で互いに隣接して位置するときには、2つのR6基のアルキル部分がともに結合してメチレンジオキシ基、すなわち、式-O-CH2-O-の基を形成することができる。
各gは、独立に、1〜6の整数である。したがって、各gを、1、2、3、4、5または6とすることができる。
各mは、1〜7の整数である。したがって、各mを、1、2、3、4、5、6または7とすることができる。
各nは、0〜7の整数である。したがって、各nを、0、1、2、3、4、5、6または7とすることができる。
別の好ましい実施形態においては、R2は水素である。
別の好ましい実施形態においては、R1は水素である。
別の好ましい実施形態においては、Xは塩素である。
別の好ましい実施形態においては、R3は水素である。
別の好ましい実施形態においては、RLは水素である。
別の好ましい実施形態においては、oは4である。
別の好ましい実施形態においては、pは0である。
別の好ましい実施形態においては、oとpの合計は4である。
別の好ましい実施形態においては、xは単結合である。
別の好ましい実施形態においては、R6は水素である。
別の好ましい実施形態においては、最高1つのQは窒素原子である。
別の好ましい実施形態においては、Qは窒素原子ではない。
Xはハロゲンであり、
Yは-N(R7)2であり、
R1は水素またはC1〜C3アルキルであり、
R2は-R7、-OR7、CH2OR7または-CO2R7であり、
R3は式(A)で示される基であり、
R4は水素、式(A)で示される基、または低級アルキルである。
Xは、クロロまたはブロモであり、
Yは-N(R7)2であり、
R2は水素またはC1〜C3アルキルであり、
最高3つのR6は、上述したように、水素以外であり、
最高3つのRLは、上述したように、水素以外であり、
最高2つのQは窒素原子である。
Yは-NH2である。
R4は水素であり、
最高1つのRLは、上述したように、水素以外であり、
最高2つのR6は、上述したように、水素以外であり、
最高1つのQは窒素原子である。
本発明の化合物の作用機序および/または効力を評価するのに使用されるアッセイの1つは、Ussingチャンバに取り付けた気道上皮単層を用いて、短絡電流(Isc)下で測定した気道上皮ナトリウム電流の管腔薬物阻害(lumenal drug inhibition)を測定するものである。新たに切除されたヒト、イヌ、ヒツジまたはげっ歯類の気道から得られた細胞を、多孔質の0.4ミクロンSnapwell(商標)Inserts(CoStar)に蒔き、ホルモン特定培地(hormonally defined media)において空気-液体界面(ALI)条件で培養し、Usingチャンバのクレブスリンガー重炭酸塩(Krebs bicarbonate Ringer)(KBR)に浸しながらナトリウム輸送活性(Isc)を評価する。すべての被検薬を、(1×10-11Mから3×10-5Mへの)ハーフログ用量(half-log dose)添加手順で管腔液(lumenal bath)に添加し、Isc(阻害)の累積変化を記録する。すべての薬物を、ジメチルスルホキシド中で濃度1×10-2Mの原液として調製し、-20℃で保存する。通常、8つの試料を並行して分析する。1回の分析につき、2つの試料にアミロライドおよび/またはベンザミルを正の対照として混合する。最大濃度(5×10-5M)を投与した後、薬物を含まない新しいKBR溶液で管腔液を3回交換し、得られるIscを約5分間の各洗浄後に測定する。可逆性は、3回目の洗浄後のナトリウム電流のベースライン値に対する復帰割合として定義される。電位固定から得られる全データを、コンピュータインターフェースを介して収集し、オフラインで解析する。
(1)アピカル消失アッセイ(Apical Disappearance Assay)
気管支細胞(イヌ、ヒト、ヒツジまたはげっ歯類の細胞)を、多孔質Transwell-Colコラーゲン被覆膜上に密度0.25×106/cm2で蒔き、分極した上皮を活性化するホルモン特定培地の空気-液体界面で成長域1.13cm2を増殖させる。空気-液体界面(ALI)の発生から12〜20日後で、培養物は、>90%繊毛(ciliated)となることが予想され、ムチンが細胞上に蓄積されるはずである。一次の気道上皮細胞試料の完全性を確実にするために、培養物の分極性の完全性の指標となる経上皮抵抗(Rt)および経上皮電位差(PD)を測定する。ヒト細胞系は、先端面からの吸収速度の研究に好ましい。消失アッセイを、インビボの「薄」膜(〜25μl)を模倣した条件下で実施し、実験用ナトリウムチャネル遮断薬または正の対照(アミロライド、ベンザミル、フェンナミル)を先端面に初期濃度10μMで添加することによって開始する。一連の試料(1つの試料につき体積5μl)を、0、5、20、40、90および240分を含めた様々な時間で収集する。濃度を、Fluorocount Microplate FlourometerまたはHPLCを用いて各ナトリウムチャネル遮断薬の固有蛍光を測定することによって決定する。定量分析には、濃度および純度が既知の信頼できる比較基準材料から作成された標準曲線を使用する。消失速度のデータ分析を、非線形回帰、1相指数関数的減衰(one phase exponential decay)(Prism V 3.0)を用いて実施する。
実質的にすべてのアミロライド様分子が、紫外領域で蛍光を発する。これらの分子のこの性質を使用し、x-z共焦点顕微鏡法を用いて細胞の更新を直接測定することができる。等モル濃度の実験化合物と、アミロライド、および細胞区画に迅速に取り込まれることを実証する化合物(ベンザミルおよびフェンナミル)を含めた正の対照とを、共焦点顕微鏡のステージ上の気道培養物の先端面に置く。連続x-z画像を経時的に得て、細胞区画に蓄積される蛍光の大きさを定量化し、蛍光変化対時間としてプロットする。
気道上皮細胞は、経上皮吸収過程中に薬物を代謝することができる。また、可能性は低いが、薬物が特異的細胞外酵素活性によって気道上皮表面で代謝される可能性もある。おそらく、表面外(ecto-surface)の現象として、化合物は、肺疾患、例えば嚢胞性線維症の患者の気道をふさぐ感染分泌物によって代謝される可能性の方が高い。したがって、試験化合物と、ヒト気道上皮および/またはヒト気道上皮管腔の産物との相互作用に起因する化合物代謝の特性を明らかにするために、一連のアッセイを実施する。
化合物の粘膜繊毛クリアランス(MCC)促進効果を、参照により本明細書に援用するSabater等、Journal of Applied Physiology、1999、2191〜2196ページに記載のインビボモデルを用いて測定することができる。
材料および方法。すべての試薬および溶媒を、Aldrich Chemical Corp.から購入し、さらに精製せずに使用した。NMRスペクトルを、Bruker WM 360(360MHzの1H NMRおよび90MHzの13C NMR)またはBruker AC 300(300MHzの1H NMRおよび75MHzの13C NMR)から得た。フラッシュクロマトグラフィーを、Elution Solution(PO Box 5147、Charlottesville、Virginia 22905)のシリカゲルカートリッジ(40M FSO-0110-040155、32〜63μm)90gを充填したFlash Elute(商標)システムを用いて138kPa(20psi)(N2)で実施した。GC分析を、Heliflexキャピラリーカラム(Alltech);相:AT-1、長さ:10メートル、ID:0.53mm、フィルム:0.25マイクロメータを装着したShimadzu GC-17を用いて実施した。GCパラメータ:インジェクタ320℃、検出器320℃、FIDガス流量:H2 40ml/min、空気400ml/min。キャリアガス:スプリット比16:1、N2流量15ml/min、N2速度18cm/s。温度プログラムは、70℃0〜3min、70〜300℃3〜10min、300℃10〜15minである。
4-(4-カルボキシメチルフェニル)ブチルアミジノ-3,5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩(9)
化合物6を、公開された手順1に従って調製した。1H NMR (300 MHz,CDC13)δ 1.75 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.98 (d, 2H)。
化合物6(6 g,0.02 mol)を80mlの無水DMFに溶解させ、その後ナトリウムアジド(1.8 g, 0.027mol)を加えた。懸濁液を、80℃(オイルバス)にて3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留オイルをCH2C12(100mL)で処理した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.68 (m, 4H), 2.22 (t,2H), 3.29 (t, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.98 (d, 2H).
アジド7(1.7 g,7.2 mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.9 g, 7.2 mmol)をTHF中水の10%溶液(66 mL)中に再溶解させ、25℃にて一晩撹拌した。その後更にトリフェニルホスフィン(0.8 g, 3mmol)を加え、加熱を60℃(オイルバス)にて6時間継続した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣を2M HCl(100mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した(2x50mL)。水のフラクションを回収し、pHがおよそ13に達するまで水酸化ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し(2x100mL)、有機フラクションを塩水, 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去して0.8 g(53%)のアミン8を得た。
1- (3,5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.2g,0.5mmol)を、THF(20 mL)中の8 (0.7 g, 3.4 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて6時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、得られたオイルを10% HCl (15 mL)で処理した。沈殿を分離し、エタノールで二度結晶化させ、9 (53 mg, 25%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (br s, 4H), 2.71 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.48 (br s, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.92 (br s, 2H), 9.00 (br s, 1H), 9.48 (br s, 2H), 10.55 (s, 1H). APCI MS m/z = 420 [C18H22ClN703 + H] +.
4- (4-ヒドロキシフェニル) ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩5 (0.2 g, 0.5 mmol)を、5mLの無水ピリジン中に溶解させ、ピリジンサルファトリオキサイド(450 mg, 2.5 mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温にて撹拌し、生成した沈殿を濾過して分離し、酢酸エチル(2 x 25 mL)で洗浄して粗製物10(180 mg, 39%, 純度 87 % by HPLC)を得た。粗製物10 (67 mg)のアリコートをフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 6: 3: 0.1塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製して、10を黄色固体として得た(9.3 mg, 出発5に基づいて4%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (br s, 4H), 2.58(m, 2H), 3.28(m, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.1-7. 9(m, 6H). ESI MS m/z = 456[C16H20CIN705S-H]-.
激しく撹拌した、THF (およそ150 mL)中の4 (10.5 g, 0.043 mol)の懸濁液に、炭酸水素ナトリウム(11 g, 0.13 mol)を加え、透明な溶液(およそ50 mL)が得られるまで水を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、ベンジルクロロホルム(10 mL,0.07 mol)を加え反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(およそ100 mL) を残渣に加えた。有機物をHCl (2 M溶液, 2 x 30 mL) 、水(2 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 1: 1 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、29 (10 g,85%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.55 (br s, 4H), 2.53 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.83 (s, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (m,5H).
カリウム tert-ブトキシド(1.7 g, 15.2 mmol)及び18-クラウン-6 (0.1 g, 0.3 mmol)を、無水MeCN (80 mL)中の29 (4.3 g, 14.3 mmol)の溶液に加え、混合物を20分間室温にて撹拌した。この時間経過後、MeCN (10 mL)中のアリルブロミド(1.2 mL, 14.3 mmol)を加えた。反応混合物を一晩室温にて撹拌し、沈殿を濾過して酢酸エチルで洗浄した。有機フラクションを混合し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 1: 1 酢酸エチル/ヘキサン)で二度精製して、化合物 30 (3.4 g, 71 %)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.55 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.50 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.06 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.33 (s,5H)
tert-ブタノール(8 mL)中の四酸化オスミウム(50 mg, 0.2 mmol)の溶液を、100 mL (1: 1) アセトン/水 溶液中の4-メチルモルホリンN-オキサイド一水和物(1.2 g, 9.1 mmol)の溶液に加え、混合物を室温にて10分間撹拌した。この後、30 (3.1 g, 9.0 mmol)を50 mL(1 :1)のアセトン/水の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した後、NaHSO3 (0.5 g)を加え、撹拌を15分間継続した。アセトンを蒸発させ、pHを2N HClの添加により5.5に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで濾過した。化合物31 (2.1 g, 62%)が、溶媒を除去し、真空下で乾燥させた後に白色固体として分離された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.93 (t,1H), 4.66 (d,1H), 4.99 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33 (s,5H).
Cbz-保護アミン31 (2.1 g, 5.6 mmol)をメタノール(50 mL)中に溶解させ、メタノール(20 mL)中でPd/C (0.46 g, 5% wet)を加えた。反応混合物を水素1気圧にて3時間撹拌し、溶液をシリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させて遊離のアミン32 (0.9 g,66%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37(m, 2H), 1.50(m, 2H), 2.92(m, 1H), 3.22-4.05 (br s, 4H), 3.43(m, 2H), 3.93 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.07 (d, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (1.5 g, 3.8 mmol)を、THF(50 mL)とジイソプロピルエチルアミン(2 mL)との混合物中の32 (0.9 g, 3.7 mmol) の溶液に加えた。反応混合物を、還流温度(66℃)にて4時間撹拌した。
この後、反応混合物を室温に冷却し、生成した沈殿を黄色固体として分離した。得られた固体を5%HCI, 水で洗浄し、真空下で乾燥させて33 (0.88 g)を黄色固体として得た。母液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 5: 1 : 05クロロホルム/メタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製した. 分離された遊離アミノ化合物を、5%HClで処理して、さらに33 (0.12g)を得た。33の全収率は53%であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56(m, 4H), 2,56 (br s, 2H), 3.31(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.32 (br s, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.45 (br s, 2H), 8.81 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 9.25 (br s,1H), 10.52 (s, 1H). APCI MS m/z = 452[C19H26ClN704 +H] +.
置換3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミドアミジン(cont)
アミン32の代替調製
4- (4-メトキシフェニル)ブチラミド(117).
4- (4-メトキシフェニル) 酪酸 (1) (450 g, 2.32 モル) を、12Lの三口フラスコ中、メカニカルスターラーで撹拌し、氷メタノール冷却バス及び窒素雰囲気中にて、無水THF(4 L)及び4-メチルモルホリン(268mL,2.43モル)と混合した。ドライアイスの小片を、バス温度を-20℃にするために用いた。イソブチルクロロホルムを、内部温度が-10℃を超えない速度で加えた。-10℃から-20℃まで、30分間に亘って撹拌した後、メタノール中のアンモニアの4.7M溶液(990 mL, 4.64 モル)を一度に加えた。
添加の間に反応温度は0℃に上昇した。反応物を30分間撹拌しておき、その後一晩おいた。生成混合物を酢酸エチル(6 L) 及び10%の塩化ナトリウム溶液(1.5 L)と共に22Lの分液漏斗に移した。層が分離し、有機溶液を10%の塩化ナトリウム溶液(4 x 1 L)、次いで塩水(3x500mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、高度真空下に一晩おいた。これにより432 g (97%)の純粋アミド(117)が乳白色固体として得られた。
4- (4-メトキシフェニル) ブチラミド (117) (200 g, 1.0 モル)及びTHF(300mL)を、加熱マントル、内部温度計、及び還流コンデンサーを取り付けた12 Lの三口フラスコ中で混合した。懸濁液をスターラーでゆっくりと撹拌しつつ、1 Mのボラン-THF錯体(1 L, 1 モル)を均圧滴下漏斗から20分かけて滴下した。更に2.2 L(2.2 モル)の1 M ボラン-THF錯体を20分かけて滴下した。反応温度は、添加中に45℃に上昇した。反応物を撹拌し、1時間かけて還流温度に加熱し、2時間還流させ、その後2時間に亘り冷却した。メタノール(500 mL)をゆっくりと、且つ注意深く反応物に滴下した。おびただしいH2発生が観察された。反応 物を還流温度で2時間に亘り加熱し、一晩冷却した。反応物を蒸発させ、 その後トルエン (500mL)で共蒸発させて濃厚なオイルとした。48%のHBr(3L)をゆっくり且つ注意深く反応物に加えた。添加の間には、気泡及び泡沫が観察され、これは発熱反応であった。添加の後、反応物は撹拌可能になったので還流温度にて7時間撹拌した。反応物を買う反しつつ一晩冷却した。反応物をアイスバスで冷却しつつ撹拌し、その後吸引濾過して白色固体を回収した。固体を、トルエン/メタノール(1: 1)で共蒸発させ、真空下、60℃にて一晩乾燥させた。これにより197 g (77%)の(4)が乳白色結晶固体として得られた。
4- (4-ヒドロキシフェニル) ブチルアミン ヒドロブロミド (4) (197 g, 0.80 モル), 水(1 L), 1,4- ジオキサン(1 L)及び重炭酸ナトリウム(336 g, 4 モル)を混合し、氷メタノール冷却バス中で冷却しつつ撹拌した。ベンジルクロロホルム (141 mL, 0.96 モル)を-2℃にて5分かけて滴下したところ、判別可能な発熱は観察されなかった。これを撹拌し、冷却バスが溶けて室温に温まるままに一晩おいた。追加量のベンジルクロロホルム (8 mL, 0.54 mol) を滴下し、2時間撹拌しておいた。生成混合物をおよそ500mLにまで蒸発させ、固体と分けつつ、酢酸エチルと共に2 Lの分液漏斗に移した。水性相を酢酸エチル(3 x 1 L)で抽出した。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて265 gの粗製生成物を得た。粗製生成物の一部(130 g)を、溶離剤としてトルエンを用いてクロマトグラフィー(シリカゲル, 5: 1ヘキサン/酢酸エチル)にかけた。残りの粗製物質を1: 1 トルエン/ヘプタンから結晶化させた。この物質を吸引濾過して固体を回収し、1: 1 トルエン/ヘプタンで洗浄した。
N-Cbz-4- (4-ヒドロキシフェニル) ブチルアミン (31) (30 g, 0. 10モル), グリシドール(8.0 mL, 0.12 モル)、エタノール (30 mL)及びトリエチルアミン (0.7 mL, 0.005モル)をアルゴン下で還流させ、2時間撹拌した。生成混合物を蒸発させ、高温酢酸エチル中にとり、酢酸エチルで溶離しつつシリカゲルの管を通して吸引濾過した蒸発させた後に白色固体を得、この固体をトルエンから再結晶して21.8 g (58%)の化合物 (31)を得た。
N-Cbz-4- [4- (2, 3-ジヒドロキシプロピルオキシ) フェニル] ブチルアミン (31) (67 g, 0.179 モル), エタノール (900 mL), 酢酸 (50 mL)及び50%wet10% パラジウム炭素 (10 g) を、水素下、常圧にて撹拌した。一晩攪拌した後、反応を窒素でパージし、セライトのパッドを通して吸引濾過した。これを蒸発させ、エタノール(500 mL)を用いて3回、共蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけ(シリカゲル, 100: 10: 1 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム)、38 g (89%)の純粋化合物 (32)を得た。
無水酢酸(0.6 ml, 6 mmol)を、無水ピリジン(50 mL)中の31 (0.55 g,1. 5 mmol)の溶液に攪拌しつつ加えた。反応混合物を3時間に亘り25℃にて、更に3時間に亘り40℃(オイルバス)にて撹拌した。この後、反応を2N HCl (100 mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して34 (0.6g 86%)を白色粉末として得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.55(m, 4H), 1.98 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.55(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.30(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.38(m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.35 (s,5H).
Cbz-保護アミン34 (0.6 g, 1.3 mmol)を1% 酢酸を含むメタノール (25 mL)中に溶解させ、その後Pd/C (0.22 g, 5%wet)を加えた。反応混合物を水素(1atm)下で3時間撹拌し、その後溶液をシリカゲルパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させてアミン35 (0.37 g, 86%) を透明なオイルとして得た。
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.37g, 0.95 mmol)を、THF (40 mL)とジイソプロピルエチルアミン(1 mL)との混合物中の35 (0.27 g, 0.7 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度(66℃)にて6時間に亘り撹拌した。
この後、溶媒 を蒸発させ、残渣をMeOHに溶解させた。シリカゲル(25 mL)を加え、溶媒を減圧下で除去してシリカゲルに化合物を吸着させた。このシリカゲルをシリカゲルカラムの上部に載せ、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 10: 1: 0.1クロロホルム/メタノール/濃水酸化ナトリウム) を行ったところ、36 (128 mg)の粗製物を得た。二回目のクロマトグラフィーにより、純粋36 (14 mg, 3.7%)を黄色粉末として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ1. 56 (m, 4H), 2.05 (s, 6H), 2.58 (m, 2H), 3.14(m, 2H), 4.10(m, 2H), 4.28 (m, 2H), 5.28 (br s,1H), 6.58 (br s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.10(m,2H). APCI MS m/z = 536[C23H30ClN706 + H]+.
化合物 33 (150 mg, 0.3 mmol) を無水アセトン(50 mL)中に懸濁させ、その後透明な溶液(およそ15 mL)が得られるまでメタノールを加えた。p-トルエンスルホン酸一水和物 (25 mg) をモレキュラーシーブ(5 A) と共に加え、反応混合物を48時間に亘り室温にて撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、シリカゲル(20 mL)を加え、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を吸着させたシリカゲルを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムにかけた。化合物37 (120 mg,81%) をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 10: 1: 0.1クロロホルム/メタノール/濃酸化アンモニウム)によって、黄色固体として分離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.52 (br s, 4H), 2.56 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.45 (m,I H), 6.64 (br s, 2H), 6.82 (m, 2H), 7.12 (m, 2H). APCI MS m/z = 492[C22H30ClN704 +H] +.
4- [4- (メチル- 2, 3, 4-トリ-O-アセチル-グルコピラノンウロネート-1-O-イル) フェニルlブチルアミジノ-3,5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド (40)
2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルクロン酸メチルエステルトリクロロイミデート(1.6 g, 3.3 mmol) を、アルゴン雰囲気下で無水塩化メチレン(40 mL)中の保護アミノフェノール29に加え、その後溶液を-25℃に冷却した。10分間攪拌した後、BF3・OEt2 (0.045 mL, 0.33 mmol)を塩化メチレン(5 mL)に加えた。反応混合物を1.5時間、-25℃にて撹拌し、その後-10℃まで温まるままにし、この温度で撹拌を1時間継続した。この後、温度を25℃に上昇させ、反応混合物を1時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム(25 mL)でクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機フラクションを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 1: 2 酢酸エチル/ヘキサン)で精製して38 (1.5 g, 72%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41(m, 2H), 1.51(m, 2H), 1.99-2. 02(m, 9H), 2.54(m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.69(m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.04-5. 10(m, 2H), 5.46(m, 1H), 5.60 (m,1H), 6.88 (d, 2H),7 12 (d, 2H), 7.27(m, 1H), 7.33 (s,5H). APCI MS m/z = 616[C31H37NO12 + H] +
グルクロニド38 (1.5 g, 2.4 mmol)を無水メタノール(100mL)中に溶解させ、Pd/C (0.62 g, 5%) を加えた。反応混合物を、水素(1 atm)下、室温にて、2.5時間に亘り撹拌した。この後、溶液をシリカゲルのパッドを通し、減圧下にて溶媒を蒸発させ、アミン39(0.94 g,84%)を得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.46(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.08(m, 9H), 2.58(m, 2H), 2.72(m, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.14(m, 1H), 5.10(m, 1H), 5.34(m, 3H), 6.90 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.30 g, 0.8 mmol) を、THF (40 mL)とジイソプロピルエチルアミン(3 mL)との混合物中の39 (0.4 g, 0.8 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度(66℃)にて2 時間に亘り撹拌した。
この後、溶媒を蒸発させ、残渣をTHF中に懸濁させた。シリカゲル(15 mL)を加え、溶媒を減圧下で除去した。このシリカゲルを、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに載せた。標的化合物40 (0.32 g, 48%) を、フラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 12: 1: 0.1クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、黄色粉末として分離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61 (br s, 4H), 2.05 (s, 9H), 2.55(m, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.71(m, 3H), 4.22(m, 1H), 5.12(m, 1H), 5.34(m, 3H), 6.88(m, 2H), 7 04 (d, 2H). APCI MS m/z = 694[C29H36ClN7O11 +H]+.
化合物40 (0.31 g, 0.44 mmol) を、THF/水の混合物(1: 1,40 mL)に加え、得られた懸濁溶液を-10℃に冷却した。水中のNaOH溶液(1.24 N溶液、4 mL)を加え、攪拌を10℃にて1.5時間継続した。この後、反応混合物を室温まで昇温させ、THFを減圧下で除去した。残りの溶液のpHを、1N HClを滴下することにより6に調節した。得られた沈殿を遠心分離によって回収し、冷水(3 x20 mL)で洗浄した。真空下で48時間乾燥させた後、化合物41 (0.18 g, 75%)が黄色粉末として分離された。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1.56 (br s, 4H), 2.56(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.15-3. 40 (br s., 1H), 3.25(m, 2H), 3.57 (m,1H), 4.87(m, 1H), 5.10- 5.40 (br d, 1H), 6.89(m, 2H), 7.06(m, 2H). APCI MSm/z = 554 [C29H36ClN7O11 + H]+.
ピリジン (15 mL) を、攪拌しつつ無水クロロホルム(100 mL)中の4- (4-メトキシフェニル) ブタノール(10.0 g, 0.055 mol)とp-トルエンスルホニルクロライド(13.6 g, 0.072 mol)との冷却(0℃)溶液に滴下した。反応混合物を一晩室温にて撹拌した。この後、反応を10%HCl (300mL)でクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機フラクションを飽和NaHCO3、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(溶離剤: へキサン/酢酸エチル 15: 1)、12.9 g (66%)の1を透明なオイルとして得た。1H NMR (360 MHz,CDCl3) δ 1.61(m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.52(m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.05(m, 2H), 6.77 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.78 (d, 2H).
ナトリウムアジド (3.07 g, 0.047mol)を、無水DMF(70 mL)中の1 (12.9 g, 0.04 mol)の溶液に加え、反応混合物を12時間、80℃(オイルバス)にて撹拌した。その後溶媒を減圧下で除去し、残留オイルをCH2Cl2/エーテル3: 1 (100 mL)の混合物で処理した。得られた溶液を水 (2 x100 mL)、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、7.6 g (95%)の2を得た。2 (99%)の純度を、GC及びTLCで測定した (溶離剤: へキサン/酢酸エチル 1: 1), Rf = 0.84.
水素化アルミニウムリチウム(LAH) (THF中の1.0 M 溶液として55 mL、0.055 mol)を、0℃にて無水THF (70 mL)中の2 (7.6 g, 0.037 モル)の溶液に滴下した。混合物を、アルゴン雰囲気中、一晩室温にて撹拌した後、混合物を水(1.5 mL)で、15%NaOH (1.5 mL)で、次いで更に水(3 mL)で処理し、その後濾過した。
固体沈殿物をTHFで洗浄した。混合有機フラクションを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して6.2 g(94%)の3を得た。3 (99%)の純度を、GCによって測定した。1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 1.34(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.51(m, 4H), 3.70 (s, 3H), 6.83 (d, 2H), 7.08 (d,2H). 13C (90 MHz, DMSO- d6) δ28.6, 330,34. 1,41. 5,54. 8,113. 1,129. 1,132. 2,157. 3
アミン 3 (2.32 g, 0.012 mol)を、沸騰48% HBr (50 mL)中で3時間に亘って撹拌した。反応完了後、該溶液にアルゴンを通気し、溶媒減圧下で蒸発させた。固体残渣をKOHで乾燥させて3.1 g (90%)の4を得た。APCI MS m/z = 166[C10H15NO +H]+
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラゾイルイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.4 g, 1.03 mmol)を、THF(35 mL) とトリエチルアミン(3 mL)との混合物中の4- (4-ヒドロキシフェニル) ブチルアミンヒドロブロミド (4) (0.8 g, 32 mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を沸騰溶媒中で3時間撹拌し、上澄み液を分離し、溶媒を減圧下で除去した。オイル状の残渣を水 (2x 30 mL),エーテル(3x30 mL)で洗浄した後、10% HCl (40 mL)を加えた。混合物を10分間激しく撹拌して、黄色固体を濾過してとり、乾燥させ、エタノールから2度再結晶して5 (0.18 g, 41%)を黄色固体として得た。純度は、HPLCによると98%であり、保持時間は9.77分間であった。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (br s, 4H), 2.48 (br s, 2H), 3.35(m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.50 (br s, 2H), 8.75 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 10.55 (s,1H).
13C NMR (75 MHz, CD3OD) 28.7, 29.8, 35.4, 42.4, 111.2, 116.1, 122.0, 130.0, 134.0, 155.0, 156.1, 156.8, 157.5, 167. 0. APCI MS m/z = 378 [C16H20ClN7O2 + H] +.
化合物 5 (29 mg, 0.07 mmol)を、DMF (2 mL)中に溶解させた。pH 7.5で、10 mMのMgCl2, 1.0 mMのジチオトレイトール、10 mMのサッカロラクトン、及び 2 mMのCMP (シチジン-モノ-ホスフェート)を含む100 mM TRISバッファ溶液を調製した。176 mgのUDP-GA (ウリジン-ジ-ホスホ-グルクロン酸) をバッファ溶液(30 mL)に溶解させ、50mLの広口ビン中で600 mgのウシの肝ミクロソーム(AMRI Biocatalysis Divisionにて製造)に加えた。5のDMF溶液を加えて反応を開始させた。反応は、手で周期的に振とうしつつ室温にて行い、42時間後に同体積のMeCNを加えることによって停止させた。反応溶液を二つの(50 mL)遠心分離管に分け、遠心分離にかけて酵素を除去した。沈殿した酵素はMeCN (40 mL)に再懸濁させて再度遠心分離にかけた。LC/MS分析によっても残りの生成物が微量しか見られなくなるまで、この酵素洗浄を3回繰り返した。上澄みは混合し、水性MeCNは、真空下、30℃にて除去した。得られたシロップを、MeCNを添加して薄め、更に真空中で一晩乾燥させた。乾燥後、シロップを、水/アセトニトリル(いずれも0.1 %TFAを含む)傾斜で、 RP-HPLC (Luna C18(2)250x21. 2mm、5μm)によって精製した。適切なフラクションを混合し、真空下で乾燥させて、42 (14.8 mg, 28.2%)を、98.4%の純度 (by HPLC 分析)で白色固体として得た。APCI MS m/z = 554 [C29H36ClN7O11 + H]+, m/z= 552[C29H36ClN7O11-H]-.
窒素下、0℃にて、激しく撹拌した無水THF(150 mL)中の29 (4 g, 0.013モル)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物オイル中60%の分散物, 0.64 g, 0.016 mol)を加えた。混合物を15分間撹拌した後、テトラブチルアンモニウムヨーダイド(0.5 g, 0.0013 mol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(2.04 g, 0.015 mol)を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 10: 1 塩化メチレン/酢酸エチル)で精製して64 (3.1 g,64%)を得た。1H NMR(300 MHz,CDC13) δ1.60 (m, 4H), 2.59(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.77(m, 2H), 4.10(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.47 (s,5H).
エタノール(60 mL) と酢酸(1 wt. %)中の64 (2.27 g, 6.4 mmol)の溶液にPd/C触媒(300 mg, 10%wet)を加え、混合物を18時間に亘り、Parr水素添加装置中で水素の30 psiにて振盪した。加圧を開放し、触媒をシリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去して65 (1.3 g,92%)を得た。1H NMR (300 MHz,CD13) δ 1.60 (br s, 4H), 2.00 (s, 2H) 2.55 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.73(m, 2H), 4.10(m, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.3 g, 0.77 mmol)を、65 (0.48 g, 2.3 mmol)の無水THF溶液(20mL)に加えた。反応混合物を還流温度にて11時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をBiotage system (シリカゲル, 10: 1: 0.1 クロロホルム/メタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製した。適当なフラクションを回収し、溶媒を蒸発させ、残渣を3%HClで処理した。生成した黄色沈殿を分離し、酢酸エチル, 水で洗浄し、乾燥させて66 (160 mg, 34%)を黄色 固体として得た。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1. 57 (br s, 4H), 2.52 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.63(m, 2H), 4.03(m, 2H) 6.85 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.46 (br s, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.85 (br s,1H), 8.99 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 10.03 (s, 1H). APCI MS m/z 436[C19H26ClN7O3+H] +.
4- (4-ヒドロキシメチルフェニル) ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6- クロロピラジンカルボキサミド 塩酸塩 (68)
水素化アルミニウムリチウム (THF中1.0Mの溶液、35 mL、0.035 mol)を、0℃にて、4- (4-カルボキシメチルフェニル) ブチラジン 8 (2.4 g, 0.010 mol)の無水THF (120 mL)中の激しく撹拌した溶液に滴下し、窒素雰囲気下で一晩室温にて撹拌した。錯体を分解させるために、水 (1.5 mL), 15%NaOH(1. 5 mL)及び水(4.5 mL)を、低温の反応混合物に滴下した。白色固体沈殿物を濾過してとり、THFで洗浄した。全有機相を混合して蒸発させた。物質をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 2: 1: 0.05クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製して67 (1.17 g, 64%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.15 (br s, 2H), 1.54 (br s, 2H) 1.70 (br s, 2H), 2.60 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.60 (s, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0. 2 g, 0.52 mmol)を、67 (0.37 g, 2.06 mmol)の無水THF懸濁液(20mL)に加えた。反応 混合物を、還流温度にて3時間撹拌して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(3 x 15 mL) で洗浄し、乾燥させ、3% HCl (15 mL)で処理した。生成した黄色固体を濾過し、水 (2 x 10 mL)で洗浄し、乾燥させて68 (216 mg, 98%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (br s, 4H), 2.62 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.73 (br s, 4H), 4.45 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 8.85 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 9.32 (br s, 1H), 10. 55 (s, 1H). APCI MS m/z 392 [C17H22ClN7O3+H] +.
窒素雰囲気下、低温(0℃)のN-Cbz-4- (4-アリルオキシフェニル)ブチルアミン30 (1.94 g, 5.7 mmol)に、水(100 mL) 及びtert-ブタノール(100 mL)中の低温(0℃)のAD-Mix-α(12 g)を加えた。混合物は一晩おいて室温に昇温させた。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(200 mL) でクエンチし、酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して69 (2 g, 95%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ1.40 (m, 2H), 1.54(m, 2H) 2.55 (br s, 2H), 3.00(m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.78(m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.30 (br s, 1H), 7.35 (s,5H).
窒素下にて激しく撹拌した、メタノール(60 mL)中の69 (2 g, 5.4 mmol)の溶液に、Pd/C (10% wet, 0.5 g)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温にて2時間撹拌した後、圧力を開放して混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, 2: 1: 0.2クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、70 (1.18 g, 92%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.82(m, 3H), 3.94(m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.4 g, 1.03 mmol)を、70 (0.49 g, 2.00 mmol)の無水THF懸濁液(50mL)に加えた。反応混合物を還流温度にて5時間撹拌した後、混合物を冷却し、生成した沈殿を回収し、3% HCl (2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させて71 (290 mg, 58%)を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (s, 4H), 2.55 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.90 (m, 5H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (br s, 2H), 8.75 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 10.5 (s, 1H). APCI MS m/z 452 [C19H26ClN7O4+H] +.
窒素雰囲気下の低温(0℃)のN-Cbz-4-(4-アリルオキシフェニル) ブチルアミン30(1.53 g, 4.5mmol)に、水(100 mL)及びtert-ブタノール(100 mL)中の低温(0℃)AD-Mix- (9.2 g)を加えた。混合物を一晩おいて室温に昇温させた。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(200 mL)でクエンチし、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濃縮して72 (1.67 g, 99%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.54(m, 4H) 2.55 (br s, 2H), 3.18(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 4.10(m, 1H), 4.73 (br s,1H), 5.08 (s, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (s,5H).
化合物73を、化合物72 (1.67 g, 4.5 mmol)から出発し、化合物70の合成と同様の方法で調製した。アミン73 (1.06 g, 99%)を白色固体として分離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.32(m, 2H), 1.54(m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.75(m, 3H), 3.94(m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
化合物74を、化合物73 (0.74 g, 3.09 mmol) から出発し、化合物71の合成と同様の方法で調製した。化合物74 (0.38 g, 76%)を黄色固体として分離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57 (s, 4H), 2.55 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.85 (m,5H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (br s, 2H), 8.75 (br s, 1H), 8.90 (br s,1H), 10.5 (s,1H). APCI MS m/z 452[C19H26ClN7O4+H] +.
1-H-ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩(2.8 g, 19 mmol), 4-アミノエチルアニリン(1.3 mL, 9 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.3 ml)の混合物を、アルゴン下、無水DMF(5 mL)中にて18時間に亘り撹拌した。この後、エーテル(30 ml)を加えて透明なオイルを生成させた。得られたオイル(82)をエーテルで洗浄し、真空(40mTorr)中で一晩乾燥させた。乾燥後、70 mgのオイルを無水メタノール(3 mL)中にとり、25%NaOH (0.14 mL)を加えた。反応物体積を1.0 mLに減少させ、3,5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2 カルボン酸エステル(0.1 g, 0.5 mmol) を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。更に82 (0.1 g)をメタノール(1 mL) に溶解させ、25%NaOH (0.15 mL)で処理し、得られた 溶液を反応混合物に加えた。反応混合物を還流温度にて3時間撹拌した後、室温に冷却して溶媒を減圧下で除去した残渣を最少量のDMFに溶解させ、分取HPLCによって分離した。得られたフラクションをLC/MSによって分析した。M+H = 349である生成物を含むフラクションを回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を10% HClに溶解し、蒸発乾固させて83 (23.5 mg,11%)を黄色固体として得た。1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 9.02 (br s. , 2H), 9.41 (br s., 1H), 10.56 (s,1H). 13C NMR (90 MHz,, DMSO-d6) 33.1, 42.0, 108.9, 119.6, 120.7, 129.9 (2C), 131.0 (2C), 153.1, 154.1, 155.8, 165.2.API MS m/z = 349 [C14H17ClN8O+ H] +.
分取HPLCを、LunaC18 (2) カラム、5μ、250 x 21.2mmを使用してGilson Combichemで行った;流速= 20 mL/min; 移動相は0.1 %のTFAを含むMeCN/水からなる;傾斜: 0-2分の間は10%MeCN、2-10分ではMeCNの濃度を10乃至40%に、10-19分では40乃至100%MeCNに上昇させ、19-23分では100%MeCN とし、23-25分ではMeCNを100から10%に低下させた。
4- (4-ヒドロキシフェニル)-N-ベンジルオキシカルボニルブチルアミン(29) (1.0 g, 3.3 mmol),1-ブロモ-2- (2- メトキシエトキシ)エタン(0.67 g, 3.7 mmol),及び炭酸カリウム (0.60 g, 4.3 mmol)を、アセトン(20 mL)で混合し、還流温度にて一晩撹拌した。反応物を冷却した後、濾過し、蒸発させた。残渣を、再度、メチルエチルケトン(10 mL),1-ブロモ-2- (2-メトキシエトキシ)エタン(0.91 g, 5.0 mmol), 炭酸カリウム(0.74 g, 5.3 mmol),及びヨウ化ナトリウム(0.5 g, 3.3 mmol)中、還流温度にて2.5時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過して蒸発させた。残渣を再び1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン(1.8 g, 9.8 mmol),炭酸カリウム(1.60 g, 11.6 mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.4 g, 2.7 mmol)と共にDMF(10 mL)中で一晩、70℃にて撹拌した。反応物を蒸発させて溶媒を除いた後、酢酸エチル (70 mL)中に溶解させた。有機抽出物を水(3 x 20 mL)で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥させ、濾過した。蒸発させて1.1 gのオイルを得、これをカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 2: 1 ヘキサン/酢酸エチル)で精製して800 mg (70%)の純粋生成物106を得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.42-1. 68(m, 4H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.55-3. 60(m, 2H), 3.69-3. 74 (m, 2H), 3.82-3. 87(m, 2H), 4. 11 (t, 5.3 Hz, 2H), 4.71 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (s,5H). CI MS m/z = 402[C23H31NO5 + H] +.
エタノール(20 mL)中の化合物106 (800 mg, 2.0 mmol)を、水素1気圧中、10%のパラジウム炭素(100 mg, cat.)の存在下に、撹拌しつつ5時間おいた。一晩おいた後、反応を窒素でパージし、セライトを通して吸引濾過し、塩化メチレンで洗浄してセライトを除去した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー (シリカゲル, 200: 10: 1 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム) にかけて530 mg ( > 99%)のアミン107を得た。1H NMR (300 MHz,CD13) δ 1.31 (br s, 2H), 1.41-1. 52(m, 2H), 1.55-1. 67(m, 2H), 2.56 (t, J = 7. 7 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H). CI MS m/z = 268[C15H25NO3 + H] +.
アミン107 (200 mg, 0.75 mmol),1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド(296 mg, 0.76 mmol)及びトリエチルアミン(0.52 mL, 3.73 mmol)をTHF(5 mL)中で混合し、窒素下で還流温度にて1.5時間撹拌した。室温にて2日間撹拌した後、反応物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル, 400: 10: 1 to 200: 10: 1 傾斜溶離, 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム)にかけ、生成物の遊離塩基(290 mg)を得た。この物質をメタノール (20 mL)中、0℃にて撹拌した後、1M HCl (3 mL)を加えた。加熱せずに溶液を蒸発させ、その後メタノールを用いて共蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、酢酸エチルを加えて沈殿させた。沈殿物を遠心分離にかけ上澄みを取り分けた。ゲル様のペレットを蒸発させ, 水 (2 mL)で共蒸発させて高度真空中に一晩おいた。これにより、129 mg (42%)の化合物108が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.58(m, 4H), 2.58 (br s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 4.92 (br s, 4H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 to 7.26 (br m, 3H), 8.94 (br d, 2H), 9.32 (br s,1H), M. P.=110-125℃. APCI MSm/z = 480[C21H30ClN7O4 + H] +.
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル (2.0 g, 9.6 mmol)を、塩化メチレン(20 mL)中、0℃のピリジン(0.93 mL, 11.5 mmol)と混合した。塩化メチレン(10 mL)中に溶解させたp-トルエンスルホニルクロライド(2.2 g, 11.5 mmol)を滴下し、アイスバスが溶けるに従って反応物が室温に昇温するままにした。9日間撹拌した後、生成混合物を水 (70 mL)と共に分液漏斗に移した。層分離し、水性相を塩化メチレン(3 x 20 mL)で抽出した。抽出物を混合して蒸発させた。残渣 (3.3 g)をクロマトグラフィー(シリカゲル, 4: 1 to 3: 1 傾斜溶離, 塩化メチレン/酢酸エチル)にかけ、2.5 g (70%) の化合物109をオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 (br s, 4H), 2.42 (br s, 2H), 3.34 (br s, 4H), 6.05 (s, 3H), 7.09 (s,0.5H), 7.26 (s,0.5H), 7.42 (br s, 2H), 7.70 (br s, 2H), 8.87 (br d, 2H), 9.07 (s, 2H), 9.22 (br s,1H), 10.51 (s,1H). CI MS m/z = 363[Cl6H26O7S + H] +.
4- (4-ヒドロキシフェニル)-N-ベンジルオキシカルボニルブチルアミン(29) (0.30 g, 1.0 mmol),O-シルテトラエチレングリコールメチルエーテル(109) (1.45 g, 4.0 mmol),炭酸カリウム(0.69 g, 5 mmol)及びヨウ化ナトリウム(0.6 g, 4.0 mmol)をDMF(5 mL)中で混合し、 55℃にて一晩撹拌した。炭酸セシウム(0. 33 g, 1.0 mmol)を加え、反応物を70℃にて一晩撹拌した。混合物を冷却し、1: 1 トルエン/酢酸エチル(70 mL)と水(20mL)とで分画した。層が分離し、有機層を水(4 x 10 mL), 塩水 (2x 30 mL)で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー (シリカゲル, 3: 1 塩化メチレン/酢酸エチル) により400 mg (81%)の化合物110が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1. 44-1.67 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7. 7 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 6. 0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.61-3. 75(m,10H), 3.84 (t, J = 4. 9 Hz, 2H), 4.10 (t, 5.5 Hz, 2H), 4.71 (br. s,1H), 5.09 (s, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.34 (s,5H).
この化合物を、化合物110 (385 mg, 0.78 mmol)から出発し、アミン107の合成と同様の方法で調製し、266 mg (95%)の化合物111を得た。1H NMR (300 MHz,CDC13) δ 1.41-1. 54(m, 2H), 1.60 (br. s, 2H), 2.56 (t, J = 7. 5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.51-3. 58(m, 2H), 3.60-3. 77 (m,10H), 3.84 (m, 2H), 4.10 (t, 5.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
この化合物を、化合物111 (250 mg, 0.70 mmol)及び1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド(200 mg, 0.51 mmol)から、化合物108の合成と同様の方法で調製し、130mg (46%)の化合物112を得た。
2- (4-ブロモフェノキシ)エタノール (3 g, 14.5 mmol), 塩化パラジウム(II)(0.2 g, 1. 1 mmol) 及びトリフェニルホスフィン(0.6 g, 2.2 mmol)をトリエチルアミン(70 mL)中に溶解させ、ヨウ化銅(I)(0.45 g, 2.1 mmol)及びN-(ブト-3-イン)フタルイミド(3.2 g, 16 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて72時間、50℃(オイルバス)にて5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル(150 mL)を残渣に加え、混合物を2N HCI、塩水、及び水で洗浄した。有機フラクションを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生成物113(1.7 g, 43%)をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 10: 1: 2 塩化メチレン/酢酸エチル/ヘキサン)で褐色のオイルとして分離した。1H NMR (300 MHz,CD13) δ 2.80(m, 2H), 3.95(m, 4H), 4.08(m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.35(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.88(m, 2H).
メタノール/酢酸エチルの混合物(80及び10 mL相当)中の113 (1.7 g, 5.1 mmol)の溶液を、0.5 LのParrフラスコに仕込み、パラジウム炭素(1.1 g, 5%wet. Pd/C)を加えた。反応混合物を、50psiの水素圧下、室温にて一晩振盪した。この後、混合物をシリカゲルパッドで濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗製物114 (1.2 g)を褐色オイルとして得た。粗製物114は、更に精製することなく次の工程に用いた。
粗製の保護アミン114 (1.2 g, 35 mmol)を、無水メタノール中のメチルアミンの2 N溶液、 40mL中に溶解させ、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。この後溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル, 5: 1: 0.1クロロホルム/メタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製して遊離のアミン115 (0.25 g, 35%)を透明なオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.73(m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.82 (s,1H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチル-シュードチオウレアヒドロヨーダイド (0.32 g, 0.8 mmol)を、THF (15mL), メタノール(5 mL)及びジイソプロピルエチルアミン (1mL)の混合物中の、アミン115 (0.25 g, 1.2 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて3.5時間撹拌した後、室温に冷却した。精製した沈殿を分離し、酢酸エチル(2 x 5 mL)で洗浄して5%HCl(10mL)で処理した。得られた固体を濾過して分離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物116(0.25 g,73%)を黄色固体として得た。1NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1.56(m, 4H), 2.57(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.90 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 8.70 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H) 10.45 (s, 1H). APCI MS m/z = 422[C18H24ClN7O3+H] + .
4- [4- (2-ヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ-3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4- [4- (3-ヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4-[4-(2-{テトラヒドロピラン-2-イル}オキシエチルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ-3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド
4-[3-(2-,3-ジヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ-3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4-[2-(2-, 3-ジヒドロキシプロピルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ-3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4- [4- (2, 3,4-トリヒドロキシブチルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4-[4-(4-アミノ)フェニル)]ブチルアミジノ-3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド 塩酸塩
4-[4-(2-アミノエチルオキシ)フェニル)]ブチルアミジノ-3,5-ジアミノ-6-クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4- {4- (2-ヒドロキシエチル) フェニル) ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6- クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
4- [3- (2-ヒドロキシエチルオキシ) フェニル) ブチルアミジノ3, 5-ジアミノ-6- クロロピラジンカルボキサミド塩酸塩
1. Taylor,E. C.; Harrington, P. M.; Schin, C. Heterocycles, 1989,28, 1169(参照のためにここに取り込むこととする)
2. Widsheis et al, Synthesis, 1994,87-92(参照のためにここに取り込むこととする)
下記の表に示す化合物のイヌ気管支上皮における効力を、上述したインビトロアッセイによって試験した。このアッセイでは正の対照としてアミロライドも試験した。本発明の化合物の結果を、アミロライドに対する促進倍数として記録した。
実施例3による化合物(33)のMCCに対する効果
この実験を、実施例3による化合物(33) 、および対照としてビヒクルを用いて実施した。結果を図1(t =0時間)及び2(t =4時間)に示す。
動物の調製:成体の雌ヒツジ(体重25〜35kg)を、改造ショッピングカートに合わせた特製の装着帯で直立位置に拘束した。雌ヒツジの頭部を固定し、2%リドカインを用いて鼻道に局所麻酔をほどこした。次いで、雌ヒツジに、内径7.5mmの気管内チューブ(ETT)を鼻から挿管した。ETTのカフを声帯の直下に配置し、柔軟な気管支鏡でその位置を確認した。挿管後、粘膜繊毛クリアランスの測定を開始する前に約20分間雌ヒツジを平衡状態に保った。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(132 mL)を、氷メタノールバスにあてて15乃至35℃に冷却した[4-(4-ヒドロキシフェニル)ブチル] カルバミン酸ベンジルエステル(50 g,0.167 mol), (2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(103.4 mL, 0.668 mol)及びTHF(150 mL)の混合物に、撹拌しつつ45分間かけて滴下した。発熱反応が完了したところで冷却バスを除去し、反応物を室温にて一晩撹拌しておいた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルの1kgカラムにかけ、塩化メチレンで溶離した。クロマトグラフィーを二回繰り返した。蒸発させた後、残渣をヘキサン(1.5 L)で洗浄して得られた固体をヘキサンと塩化メチレンとの混合物 (4: 1,1 L)から再結晶し、54g(73%)の純粋生成物を白色固体として得た。第二の回収によりさらに10g(13%)の生成物が得られた。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.56 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.20(m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.34(m,5H).
{4- [4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエトキシ) フェニル] ブチル} カルバミン酸 ベンジル エステル 1 (2.5 g, 5.60 mmol), エタノール (20 mL), 及び10%パラジウム炭素(1 g)を1気圧の水素下に4時間おき、その後一晩おいた。窒素パージの下で撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過することによって触媒を除去し、塩化メチレンで濯いだ。蒸発の後に高度真空下に2時間おいて、生成物(1.7g, 98%)をオイルとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45 (s, 9H), 1.47(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.75 (br s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.51(m, 2H), 3.99 (t, 2H), 5.07 (br s,1H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
{2-[4-(4-アミノブチル)フェノキシ]エチル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル 2 (1.7 g, 5.5 mmol), 1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(2.6 g, 6.6 mmol)及びトリエチルアミン(3.1 mL)をTHF(18mL)中で混合した。反応物をアルゴン下、還流温度にて1.5時間撹拌した。生成混合物を冷却し、溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム, 100: 10: 1)にかけて2.65 g(92%)の純粋生成物を黄色泡沫状固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44 (s, 9H), 1.62(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.75 (br s, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.51(m, 2H), 3.99 (t, 2H), 5.07 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
[2- (4- {4- [N- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル)グアニジノ]ブチル}フェノキシ)エチル] -カルバミン酸 tert-ブチルエステル3 (2.63 g, 5.0 mmol)を、メタノール(25 mL)中に溶解させた。12N HC1(30 mL)を10 mlずつ加えた。1時間撹拌した後、TLC (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム, 100: 10: 1)によって反応の完了を確認した。溶媒を蒸発させ、メタノール(300 mL)を加えこのプロセスを繰り返した。残渣を高度真空下に一晩おき、生成物(2.65 g, 99%)を黄色固体として得たが、これは、更に精製をすることなく次の操作に用いた。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.58(m, 4H), 2.57 (m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.37(m, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.45 (m, 4H), 8.45 (br s, 3H), 9.03 (br s, 2H), 9.46 (t, 1H), 10.63 (s,1H).
トリエチルアミン (1.4 mL, 10 mモル)を、シリンジから、メタノール(3 mL)中のN-{4- [4- (2-アミノエトキシ) フェニル] ブチル}-N- (3, 5-ジアミノ-6-クロロ-ピラジン-2- カルボニル) グアニジン4 (500 mg, 0.943mmol)の撹拌した溶液に滴下した。この撹拌溶液に、3-ジBoc-2- (トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン(Goodman試薬) (406 mg, 1.04 mモル)を加え、室温にて撹拌しておいた。2時間後、TLCによりGoodman試薬のないことが示された。さらに40 mgのGoodman試薬を加え、反応物を更に1時間撹拌した。35℃未満で蒸発させた後、粗製生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム, 100: 10: 1)にかけ、純粋生成物を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.49 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 1.67(m, 4H), 2.58(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.82 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.22 (br s,1H), 6.84 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 8.73 (t,1H), 11.47 (br s, 1H).
12N HCl (15 mL)を、メタノール(15 mL)中の氷冷したN (4- {4- [2- (N, N'-ジ-tert- ブトキシカルボニルグアニジノ) エトキシ] フェニル} ブチル)-N- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2- カルボニル) -グアニジン 5 (370 mg, 0.56 mmol)の溶液に、1分かけて滴下した添加の後、冷却バスを除去し、反応物を30分間撹拌しておいた。TLC (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム, 3: 3: 1)は反応の進行が遅いことを示した。更に15 mLの12N HClを室温にて滴下し、2時間後にTLCで反応の完了を確認した。溶媒を蒸発させ、メタノール(100 mL)を加えた後、30℃未満で蒸発させ、このプロセスを更に三回繰り返して残渣を真空下、40℃に2日間おき、300 mg (96%)の純粋生成物を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.57(m, 4H), 2.56(m, 2H), 3.52(m, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.60 (br s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.41(m, 8H), 7.91 (t, 1H), 8.93(m, 2H), 9.33 (t, 1H), 10.55 (s, 1H). mp 223-230.m/z (ESI) = 463[C19H27ClN10O2 +H] +.
N [4- (4- {2- [ビス- ( (2S, 3R)-2, 3, 4-トリヒドロキシブチル)アミノ] エトキシ} フェニル) ブチル]-N’- (3, 5- ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル) グアニジン二塩酸塩 (10833)
{4- [4- (2-アミノエトキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(7).
{4- [4- (2-tert-ブトキシカルボニルアミノエトキシ) フェニル] ブチル} カルバミン酸 ベンジル エステル 1 (11.0 g, 24.9 mmol) をメタノール(110 mL)及びTHF(20 mL)中に溶解させた。12Nの塩酸(40 mL)を滴下し、反応物を撹拌しておいた。1.5時間後、エーテル(200 mL)を加え、反応物を吸引濾過そて白色固体を回収した。固体をエーテルで洗浄い、風乾し、真空下で乾燥させた。これにより7.6 g, (82%)の7が白色固体として得られた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.39 (br s, 11H), 1.52(m, 2H),
酢酸(0.18 mL, 3.08 mmol)及びD- (-)-エリトロース(0.74g, 6.16mmol)を、メタノール(20 mL)中の{4- [4- (2-アミノエトキシ) フェニル]-ブチル} カルバミン酸 ベンジル エステル 塩酸塩 7 (0.58 g, 1.54 mmol)の懸濁液に相次いで加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温にて20分間撹拌し;その後水素化ホウ素シアノナトリウム(0.39 g, 6.16 mmol)を-78℃にて加えた。反応物が室温に昇温するままにしておいた。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をFlash(登録商標)(BIOTAGE, Inc) (90 g シリカゲルカートリッジ40M,5 : 1 : 0.1クロロホルム/メタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、8 (0.61 g, 72%)を白色固体として得た。m/z (APCI) = 551[C28H42N2O9 + H] +.
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル)-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.196g, 0.5 mmol)及びトリエチルアミン(0.077 mL, 0.55 mmol)を、10 mLのエタノール中の9 (0.21 g, 0.5 mmol)の懸濁液に相次いで加えた。反応混合物を65℃にて3時間撹拌した;溶媒を蒸発させた。標的化合物10(0.166 g, 52%)の遊離の塩基を、Flash(登録商標)(BIOTAGE, Inc) (90 g シリカゲルカートリッジ40M, 3: 1: 0.3 クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、黄色固体を得た。次いでこれを3% HCI (2 mL)で処理した。沈殿を濾過によって回収し、塩化メチレン(4 x5mL)で洗浄し、次いで水(2mL)中にとり、一晩凍結乾燥させて152 mg (44%)の10を黄色粉末として得た。1H NMR(300MHz, CD3OD) δ1.70 (br. s, 4H), 2.64(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.32 (br. s, 2H), 3.49(m, 2H), 3.55-3. 80(m, 8H), 3.87(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H).m/z (APCI) = 629[C26H41ClN8O8 +H] +, [α]D 25 =-12. 6 (c = 1. 03,MeOH).
方法C. l−予め構成したアミン (4)から構築される前駆体(11)
遊離塩基4(0.15g,0.35mmol)を6 mLのメタノール中に懸濁させた。2 mLのメタノール中の2,4-エチリデン-D-エリトロース1(0. 15 g, 1. 05 mmol)を加え、次いで20μL(0.35 mmol)の酢酸を加えた。混合物を室温にて、透明な溶液が生成するまで(およそ. 10分)撹拌した。反応溶液を-78℃に冷却し、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.07 g, 1. 05 mmol)を加えた。反応混合物を-78℃にて2時間、室温にて2日間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をFlash(登録商標) (Biotage Inc. , 90 g シリカゲルカートリッジ 溶離剤: クロロホルム/メタノール/水酸化ナトリウム = 10: 1: 0.1)で精製して0.17 g (70 %)の11を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 1.21(m, 6H), 1.65 (br s. , 4H), 2.59(m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.92-3. 60(m, 12H), 4.03(m, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H).m/z(APCI) = 681[C30H45ClN8O8 + H]+.
化合物7(0.5 g, 1.32 mmol)を8 mLのメタノール中に懸濁させた。2 mLのメタノール中の2,4-エチリデン-D-エリトロース(0.6 g, 4.1 mmol)を加え、次いで80μL(1.32 mmol)の酢酸を加えた。混合物を透明な溶液が生成するまで(およそ10分間)室温にて撹拌した。反応溶液を-78℃に冷却し、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.260 g, 1. 05 mmol)を加えた。反応混合物を-78℃にて2時間、室温にて18時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去して、標的化合物12 (0.6g, 80%)をFlash(登録商標)(Biotage Inc. , 90 g シリカゲルカートリッジ, 溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/水酸化ナトリウム = 17 : 1: 0.1)によって透明なオイルとして分離した。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 1.24 (m., 2H), 1.50(m, 2H), 2,56(m, 2H), 2.72 (m, 2H), 3.1(m, 4H), 3.31-3. 48(m, 6H), 4.02(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.65(m, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.0. 5 (d, 2H), 7.23(m,SH). m/z (APCI) = 603[C32H46ClN2O9 +H] +.
保護アミン12を、25 mLのメタノール中、Pd/C (186 mg, 10%wet)と共に、水素(1atm)下、室温にて一晩撹拌した。この後、触媒を濾過し、減圧下で溶媒を除去してアミン13(0.49 g, 93%)を透明なオイルとして得た。13の純度を、シリカゲルのTLC(溶離剤:クロロホルム/メタノール/水酸化ナトリウム= 2. 5: 1: 0.1)で確認した。
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.39 g, 1.0 mmol)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.18 mL, 2 mmol)を含有するTHF(8mL)中の13(0.49 g, 1.07 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流温度にて2.5時間、室温にて一晩撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去した。褐色の残渣をエーテル(2x 30 mL)及び塩化メチレン(2 x 10 mL)で洗浄した。残渣を最少量のメタノール(およそ2 mL)に溶解させ、水に注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄し、一晩乾燥させて粗製物11 (0.5 g)を黄色固体として得た。化合物11 (0.4 g, 54%)を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー (溶離剤:クロロホルム/メタノール/水酸化ナトリウム = 10: 1: 0.1) で精製し、黄色固体を得た。[α] D 25 =-20.4°(c =1.0,MeOH).
化合物11(0.18 g, 0.26 mmol)を15 mLの10%HCl中に溶解させ、反応 混合物を室温にて18時間撹拌した。この後溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を一晩乾燥させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:クロロホルム/メタノール/水酸化ナトリウム = 3: 1: 0.3)で精製して66 mgの黄色固体を得た。固体を2.5 mLの5%HClに溶解させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を1.5 mLのメタノールに溶解させ、メタノール溶液を2-プロピルアルコールに注いだ。生成した沈殿を回収し、塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥させた。34 mg (18%)の二塩酸塩10が得られた。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.71 (br s. , 4H), 2,64(m, 2H), 3.29-3. 70 (m,20H), 4.07(m, 2H), 4.36 (br s. , 2H), 6.96 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). m/z (APCI) = 629[C26H41ClN8O8 + H]+ ;[α]D 25=-12. 6°(c=1. 0,MeOH).
エタノール(5 mL)中に{4- [4- (2-アミノエトキシ) フェニル] ブチル} カルバミン酸tert-ブチルエステル161 (0.21 g, 0.681 mmol)と(2R,3S)-3, 4-エポキシブタン-1, 2-ジオール2 (68) (0.177g, 1.702 mmol)を含む溶液を70℃に一晩加熱した。これをゆっくりと室温に冷却し、室温にて3時間に亘り濃塩酸(12N, 6 mL)で処理した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエタノール(3 mL)中に取り、得られた溶液を真空下で再度濃縮した。操作を更に二度繰り返して、確かに水性溶媒が残らないようにした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、濃水酸化ナトリウム(0-10%), メタノール(0-30%),及び塩化メチレン (100-60%)の混合物で溶離して、0.273 g (89%)の生成物69を無色の粘性オイルとして得た。[α]D 25=-33. 1°(c 1.0,MeOH). 1H NMR(300MHz, CD3OD)δ1.49-1. 61(m, 4H), 2.53-2. 73(m,5H), 2.90-3. 04 (m, 4H), 3.52-3. 73(m, 17H), 4.07 (t, J = 5. 7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8. 4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8. 4 Hz, 2H). m/z (APCI) = 417[C20H36N2O7 + H] +.
化合物69 (0.112 g, 0.269 mmol)をエタノール(5 mL)と混合した。混合物を65℃に15分間加熱して完全に溶解させた。透明な溶液にトリエチルアミン(23μL, 0.161 mmol)及び1- (3, 5-ジアミノ-6- クロロピラジノイル) -2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.105 g, 0.269 mmol)を相次いで加えた。混合物を65℃で更に2時間加熱した。これを、温かいうちに、ゆっくりと、アイスバスで冷却したメチルtert-ブチルエーテル(MTBE, 25 mL)に加えた。反応混合物を添加すると、明黄色沈殿が即座に生成した。アイスバスを取り除いて懸濁液が室温に昇温するままにし、更に1時間撹拌を継続した。固体を真空濾過し、MTBE (3 x 5 mL)で洗浄し、真空下に4時間おいた。乾燥物質(0.155 g)をエタノール(3 mL)中に懸濁させ、濃HCl(1 mL)で処理した。水(3 mL)を加えて固体を完全に溶解させた。得られた溶液を真空下で濃縮乾固させた。残渣をメタノール(2 mL)中にとった。得られたメタノール性溶液を2-プロピルアルコール(15 mL)に室温にて加えた。得られた明黄色懸濁液を、室温にて一晩撹拌した。その後固体を真空濾過し、2-プロピルアルコール (3 x 3 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。0.093 g (49%)の化合物70が明黄色固体として得られた。
N [4- (4- {2- [ビス- ( (2S, 3R)-2, 3, 4-トリヒドロキシブチル)アミノ] エトキシ} フェニル) ブチル]-N’- (3, 5- ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル) グアニジン二塩酸塩 (10833)
ベンジルクロロホルメート(26mL、0.176モル)を、ブロモエチルアミンヒドロブロミド(44g, 0.21モル)、トリエチルアミン(64mL、0.46モル)、及び塩化メチレン(1L)の撹拌混合物に、-40℃にて一度に加えた。添加後、冷却バスを除き、反応物を3時間撹拌しておいた。混合物を2Lの分液漏斗に移し、水(2×500mL) 、2N HCl(250mL) 、及び水(500mL)で相次いで洗った。得られた溶液を、100gのシリカゲルのパッドを通して吸引濾過し、塩化メチレンで洗った。溶媒を除去して、生成物14(40g、89%)をオイルとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46 (t, 2H), 3.60 (q, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.20 (br s,1H), 7.35(m,5H).
[4- (4-ヒドロキシフェニル) ブチル] カルバミン酸tert-ブチルエステル(38 g, 0.143 モル), 炭酸セシウム(84 g, 0.257モル)及び(2-ブロモエチル)カルバミン酸ベンジルエステル14(59 g, 0.23モル)をDMF (200 ml)中で混合した。混合物を窒素下、63℃にて5.5時間に亘り機械撹拌し、室温にて一晩おいた。更に (2-ブロモエチル)カルバミン酸ベンジルエステル14 (5 g, 0. 019モル)及び炭酸セシウム(7.1 g, 0.21モル)を加え、反応物を65℃にて1時間、更に撹拌した。トルエンを加え、撹拌混合物を室温に冷却した。混合物を中型焼成ガラスブフナー漏斗で吸引濾過し、トルエンで洗浄した。溶媒を真空下、75℃にて除去した。残りのオイルをヘキサン(2 x 400mL)で洗浄し、その後エーテル(500 ml)中に溶解させ、水と塩水との混合物 (10:1、4 x 100 mL)で洗浄した。残りの溶液を30 gのシリカゲルパッドを通して吸引濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン(3 x400ml)で洗浄し、真空下に2時間おいて61.8gの生成物15を得て、これを更に精製することなく用いた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45 (s, 9H), 1.54(m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.20(m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.75 (br s, 1H), 5.00 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.34(m,5H).
{4- [4- (2-ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)フェニル]ブチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル15(61.8 g)を、水素1気圧下、10%パラジウム炭素(6 g,wet)と共にエタノール(500 ml)中で撹拌した。6以上撹拌した後、TLC (シリカゲル, 塩化メチレン/THF, 20: 1)は反応の完了を示した。全反応物に窒素を通しセライトのパッドで吸引濾過し、パッドを塩化メチレンで洗浄した。塩化メチレンを蒸発させた後に残渣(41 g)を800 gのシリカゲルパッドにつけ、THFと塩化メチレン(1.4 L、2: 1)との混合物、塩化メチレン,メタノール,及び濃水酸化ナトリウム(30: 10: 1、2 L)の混合物で相次いで溶離した。生成物を含むフラクションを回収した。蒸発させて純粋生成物16(32.8 g, 二工程に亘って74%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44 (s, 9H), 1.50 (br s, 2H), 1.55(m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.12(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.98 (t, 2H),
4.75 (br s, 1H), 5.00 (br s,1H), 5.09 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.34(m,5H).
エタノール (6 mL)中に化合物16 (0.4 g, 1.297 mmol)と(2S, 3R)-3, 4-エポキシブタン-1,2-ジオール2 (17) (0.405g, 3.891 mmol)を含む溶液を、60℃に一晩加熱した。その後これを真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルに載せ、濃水酸化ナトリウム(0-3%),メタノール (0-30%), 及び塩化メチレン(100-67%)の混合物で溶離させて0.592 g (88%)の生成物18を無色の粘性オイルとして得た。
エタノール(10 mL)中に化合物18(0.502 g,0.972mmol)を含む溶液に、濃塩酸(12N, 2 mL)をゆっくりと加えた。透明な溶液を室温にて4 時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をエタノール(3 mL)中に取り、得られた溶液を真空下で再度濃縮した。操作を更に二度繰り返し、水性溶媒が確実に残らないようにした。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、濃水酸化ナトリウム(0-10%),メタン(0-30%),及び塩化メチレン (100-60%)の混合物で溶離して、0.396g (98%)の生成物19を、低融点の白色固体として得た。[α]D 25=+24.2 (c 0.265,MeOH). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.32-1. 52 (m, 4H), 2. 46- 2. 55(m, 4H), 2.74-2. 79(m, 2H), 2.84-2. 96(m, 2H), 3.31-3. 99(m, 16H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.40 (br s, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H). m/z (APCI)= 417 [C20H36N2O7 + H]+.
化合物19(0.15 g, 0.331 mmol)をエタノール(5 mL)と混合した。混合物を65℃で15分間加熱し、完全に溶解させた。透明な溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.26 mL,1.505 mmol)及び1-(3,5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル)-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.117 g, 0.301 mmol)を相次いで加えた。混合物を65℃で更に2時間加熱し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、濃水酸化ナトリウム(1-7%)、メタノール(10-30%)、及び塩化メチレン(89-63%)の混合物で溶離して0.152 g (80%)の20の遊離塩基を黄色固体として得た。mp78-80℃(分解),
N-[4-(4-{2-1 (2S, 3R)-2, 3,4-トリヒドロキシブチルアミノ] エトキシ} フェニル) ブチル]-N- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル) グアニジン二塩酸塩 (10733)
遊離塩基4 (0.3 g, 0.71 mmol)を12 mLのメタノール中に懸濁させ、0.09 mL(1.4 mmol)のAcOHを加えた。混合物を、透明な溶液が生成するまで室温にて撹拌した。その後2,4-エチリデン-D-エリトロース(0. 13 g, 0.92 mmol)を加えた。反応溶液を-78℃に冷却し、水素化ホウ素シアノナトリウム (0.06 g,0.92 mmol)を加えた。反応混合物を-78℃にて2時間、室温にて18時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をFlash(登録商標)(Biotage Inc. , 90 g シリカゲルカートリッジ、溶離剤: クロロホルム/メタノール/ 水酸化ナトリウム = 15: 1: 0.1)で精製して0.26 g (66%)の21を黄色固体として得た。化合物21(0.2 g,0.36 mmol)の試料をメタノール(15 mL)に溶解させ、300mgの酸性樹脂(Dowex 50 WX8-200)を加えた。混合物を室温にて2 日間撹拌した。この後、樹脂を濾過してメタノールで洗浄た。その後樹脂をMeOH/NH4OHの1:1混合物(2 x 20 mL)で洗浄し、濾過した。上澄みを混合し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 :クロロホルム/メタノール/水酸化ナトリウム= 3:1:0.3)で精製した。得られた化合物を一晩乾燥させた。この後、乾燥した残渣を5% HClに溶解させ、溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色固体を一晩乾燥させて化合物22 (0.12 g, 55%)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.68 (br s. , 4H), 2.64 (m, 2H), 3.15-3. 75 (m, 11H), 3.95 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 9.23 (m, 1H). m/z (APCI) = 525[C22H33ClN8O5 +H] +.
N-[4-(4-{2-[ビス-((2R, 3S, 4R)-2, 3,4,5-テトラヒドロキシペンチル) アミノ] エトキシ}-フェニル) ブチル]-N'- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジン-2-カルボニル) グアニジン二塩酸塩 (4330)
D- (+)-キシロース(0.35g,2.6mmol)を、メタノール (20 mL)中の塩酸塩4(0.3 g,0.65 mmol)の溶液に加え、混合物を20分間室温にて撹拌した。その後溶液を-78℃に冷却し、水素化ホウ素シアノナトリウム(0.17 g, 2.6 mmol)を加えた反応混合物を-78℃にて2時間、室温にて4日間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で洗浄した。生成した黄色固体を分離して真空下で乾燥させた。残渣を5%HClに再溶解させ溶媒を減圧下で除去した。得られた化合物を0.1 % TFAを含有する水に溶解させ、分取HPLC(C 18 Lunaカラム(Phenomenex製、250 x 21.2 mm、5μ、定組成方法、水/アセトニトリル=80%: 20%)で精製した。標的化合物を含むフラクションを混合して溶媒を減圧下で除去した。残渣を5% HClに溶解させ、溶媒を減圧下で除去した(二回)。得られた黄色粉末を水に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて34mg(7%)の化合物23を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.64 (br s. , 4H), 2,62(m, 2H), 3.30(m, 4H), 3.35-3. 70(m, 13H), 4.23(m, 2H), 4.47(m, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.15 (d, 2H).m/z (APCI) = 689[C28H45ClN8O10 + H] +.[α]D 25=-16. 1°(c =0.5,MeOH).
ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.64 g, 7.51mmol)を無水塩化メチレン(50 mL)中の24(1g, 4.84mmol)の溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌した。その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をFlash(登録商標)(BIOTAGE, Inc) (90 gシリカゲルカートリッジ 40M, 3: 1ヘキサン/酢酸エチル)分離させて25を白色固体(1.35 g,91%)として得た。1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ1.42 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.57 (br s,1H), 7.22 (d, 2H), 7.95 (d, 2H).
水酸化ナトリウム(0.53 g, 13.18 mmol)の水溶液(10 mL)を、in THF (60 mL)中の25 (1.35 g, 4.39 mmol)の溶液に加え、得られた溶液を室温にて48時間、60℃にて14時間撹拌した。その後溶媒を減圧下で除去した。水(20mL)を加え、HClでpHを7に調節した。白色固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。1.22g(95%)の白色固体26が得られた。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.39 (br s,11H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).
1, 1'-カルボニルジイミダゾール(0.6 g, 3.71 mmol)を、THF (50 mL)中の26 (0.91 g, 3.09 mmol)の溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて一晩撹拌し、エタノールアミン(0.28 mL,4.64 mmol)を加えた。撹拌をアルゴン雰囲気下、室温にて24時間継続させた。溶媒を蒸発させ、残渣をFlash(登録商標)(BIOTAGE, Inc) (90 g シリカゲルカートリッジ40M, 18: 1: 0.1 クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製した。0.74 g(71 %)の白色固体27が分離した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40 (s, 9H), 1.48(m, 2H), 1.60(m, 2H), 2.62(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.55 (br s,1H), 6.74(m,1H), 7.18 (d, 2H), 7.66 (d, 2H).
27 (0.4 g, 1.19 mmol)の溶液を、メタノール/HCl (1: 1、40 mL) 混合物中、室温にて撹拌した。反応はHPLC分析によれば2時間で終了した。溶媒を減圧下で除去して0.33 g (98%)の28を白色固体として得た。
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル)-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.48 g, 1.24 mmol)及びトリエチルアミン (0.7 mL, 4.74 mmol)を、相次いでTHF/MeOH (4 mL、1/1)混合物中の28 (0.28 g, 1.19 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を沸騰溶媒中で4時間、その後室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。標的化合物29 (0.36 g, 62%)の遊離塩基をFlash(登録商標) (BIOTAGE, Inc) (90 g シリカゲルカートリッジ 40M, 12: 1: 0.1 クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、黄色固体として得た。100 mgの黄色固体を2 mLの3%HClで処理した。沈殿物を濾過して回収し、水(2x5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて85mg(79%)の29を黄色粉末として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.60(m, 4H), 2.68(m, 2H), 3.28(m, 4H), 3.49(m, 2H), 4.80(m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.44 (br s, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.45(m, 1H). m/z (APCI) = 449[C10H25ClN8O3 + H]+.
水素化ナトリウム(鉱物オイル中の60%分散物) (0.24 g, 10.05 mmol)を、窒素雰囲気下にて、THF (150 mL)中の4- (4-ヒドロキシフェニル)ブチルアミン(2 g, 6.68 mmol)の低温(0℃)溶液に加えた。反応混合物を撹拌しつつ0.5時間かけて室温に昇温させ、ブロモ酢酸エチル (0.96mL,8.02mmol)及びテトラブチルアンモニウムヨーダイド(0.25g,0.67mmol)を相次いで加えた。反応物を、室温にて一晩更に撹拌した。シリカゲル(25 mL)を混合物に加え、溶媒を蒸発させた。含浸シリカゲルをカラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、5: 1 ヘキサン/酢酸エチル)にかけた。2.42 g (94%)の47を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30 (t, 3H), 1.57 (m, 4H), 2.58(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.74 (br s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.38 (br s,5H).
メタノール(50 mL)中の47 (1.11 g, 2.88 mmol)と10%パラジウム炭素 (0.40 g, wet)との懸濁液を、常圧の水素下、室温にて2時間撹拌した。その後混合物をシリカゲルパッドで濾過した。溶媒を蒸発させて、48(0.64g,88%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.21 (m, 3H), 1.30-1. 63(m, 6H), 3.13(m, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 6.84(m, 2H), 7.10(m, 2H).
1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル) -2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(0.74 g, 1.9 mmol)及びトリエチルアミン(0.5 mL)を、THF(10 mL)中の48(0.62g,2.47 mmol)の溶液に相次いで加えた。反応混合物を、沸騰溶媒中にて4時間及び室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 6: 1: 0.1 クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、49 (0.5 g, 57%)を黄色固体として得た。生成物の純度をHPLCで確認した。m/z (APCI) = 464 [C20H26ClN7O4 + H] +.
アンモニア-飽和エタノール(100 mL)中の49 (0.5 g, 1.08 mmol)の溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, 4: 1: 0.1クロロホルム/エタノール/濃水酸化ナトリウム)で精製し、生成物50の遊離塩基を黄色固体として得た。これを3%HClで処理した。溶媒を蒸発させた。得られた固体を水(2 x 5 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させて50 (0.25 g, 49%)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.57 (br s, 4H), 2.51(m, 2H), 3.33(m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.37-7. 60(m, 4H), 8.88 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 9.32(m, 1H), 10.56 (s, 1H).m/z(APCI) =435. 3[C18H23ClN8O3 + H] +.
ブト-3-イニルカルバミン酸tert-ブチルエステル(3.66 g,22 mmol)を、4-ヨードベンゾニトリル(4.5 g, 19.6mmol),ジクロロビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (0.69 g, 0.98 mmol),ヨウ化銅(I)(0.19 g, 0.98 mmol), トリエチルアミン (11 mL, 78.4mmol),及びTHF (24 mL)の、氷冷し、撹拌し、アルゴンパージした混合物に滴下した。10分間撹拌した後、アイスバスを除去し、反応物を更に2時間撹拌しておいた。反応混合物を、塩化メチレン/酢酸エチル(5:1)を溶離剤としてシリカゲルのパッドに通した。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物を塩化メチレン/酢酸エチル (20: 1)を溶離剤としてクロマトグラフィーにかけた。溶媒を蒸発させ、真空下に1時間おいた後、純粋生成物56 (5.2 g, 99%)をオイルとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46 (s, 9H), 2.64 (t, 2H), 3.37(m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
エタノール/THF (30 mL、1 :1)中の[4- (4-シアノフェニル)ブト-3-イニル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル56 (5.2 g, 19.2 mmol)及び10%パラジウム炭素 (2.5 g, wet)の懸濁液を水素下1気圧にて一晩撹拌した。窒素でパージした後、反応混合物をセライトのパッド出吸引濾過した。蒸発により溶媒を濾液から除去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/酢酸エチル(30 : 1)で溶離して、純粋生成物57 (4.6 g,87%)をオイルとして得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44 (s, 9H), 1.51(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.14(m, 2H), 4.52 (br s,1H), 7.27 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
[4-(4-シアノフェニル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(57)(4.5 g, 16.4 mmol), ピリジン(60mL),及びトリエチルアミン(60 mL)の撹拌溶液に窒素を10分間通気した。この撹拌溶液に、硫化水素をゆっくりと10分間通気した。反応物を密閉し、一晩撹拌しておいた。その後反応混合物を窒素でパージし、酢酸エチル(500 mL)と共に分液漏斗に移し、水(3x100 mL), 硫酸水素カリウム(3 x 100 mL)の飽和水溶液、水(2 x 50 mL),及び塩水(2 x 50 mL)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチル (10: 1)から再結晶し、真空下に2 時間おいて純粋生成物58 (4.8 g, 95%)を黄色結晶固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43 (s, 9H),1. 49(m, 2H), 1.63 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.11 (m, 2H), 4.57 (br s,1H), 7.19 (d, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.81 (d, 2H).
[4- (4-チオカルバモイルフェニル) ブチル] カルバミン酸 tert-ブチルエステル(58) (500 mg, 1.6 mmol) 及びヨードメタン(4 mL,64mmol)を塩化メチレン (8 mL)中で混合した。溶液を還流温度にて3時間攪拌し、一晩おいた。揮発物を蒸発により除去し、残渣を真空下で3時間乾燥させた。得られた結晶固体をエタノール(5 mL) に溶解させ、酢酸アンモニウム(1. 1 g, 14.4 mmol) を加えた。得られた溶液を還流温度にて2時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールと濃水酸化ナトリウム(20mL, 10:1)との混合物中にとり、その後溶媒を蒸発させた。この残渣に水(20 mL)及び濃水酸化ナトリウム(3 mL)を加えた。得られた混合物をアイスバスで冷却して1時間撹拌し、吸引濾過して固体を回収した。固体を真空下で一晩乾燥させて生成物59(137 mg,29%)を得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.37 (s, 9H), 1.38 (m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.93(m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 9.62 (br s, 3H).
12Nの塩酸(0.71mL,8.6mmol)をメタノール(2 mL)中の[4- (4-カルバアミジノイルフェニル)ブチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(59)(124mg,0.43mmol)の攪拌溶液に滴下した。2.5時間攪拌した後、TLC (塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム, 6: 3: 1)は反応の完了を示した。反応混合物を真空濾過した。蒸発により、溶媒を濾液から除去した。残りの水を、トルエン/メタノール(1:1)の共沸としてさらに除去した。残渣を真空下に2時間おいて、生成物60 (106 mg, 94%) を黄色泡沫状固体として得た。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.62(m, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.78(m, 2H), 3.49 (br s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.13 (br s, 3H), 9.25 (s, 2H), 9.42 (s, 2H).
4- (4-アミノブチル) ベンズアミジン二塩酸塩 (60) (92 mg, 0.35 mmol), トリエチルアミン (0.24 mL, 1.74 mmol),1- (3, 5-ジアミノ-6-クロロピラジノイル)-2-メチルイソチオウレアヒドロヨーダイド(142 mg, 0.37 mmol) を相次いでエタノール(2 mL)に加えた。還流温度にて2時間、アルゴン保護の下に溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレン(5 mL)中で撹拌し、吸引濾過して固体を得た。固体をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン/メタノール/濃水酸化ナトリウム(6: 3: 1)で溶離して、生成物61を黄色固体として得た。mp140-170℃(分解). 1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ1.96(m, 2H), 2.09(m, 2H), 3.43(m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 8.00-10. 00(m, 14H).m/z(APCI) = 404(C17H22ClN90 +H)+.
1. Rappoport, D. A.; Hassid, Z.; J. Amer. Chem. Soc. , 1951,73, 5524-5525(参照により本明細書に援用する), Ruth, J. A. and Claffey, D. J., Tetrahedron Lett. 1996,37 (44), 7929-7932(参照により本明細書に援用する)。
下記の表に示す化合物のイヌ気管支上皮における効力を、上述したインビトロアッセイによって試験した。このアッセイでは正の対照としてアミロライドも試験した。本発明の化合物の結果を、アミロライドに対する促進倍数として記録した。
化合物 9518のMCCに対する効果
この実験を、実施例 32の方法に従い、化合物 9518及び対照としてビヒクルを用いて実施した。結果を図3 (t =0時間)及び図4 (t = 4時間)に示す。
化合物 9714のMCCに対する効果
この実験を、実施例 32の方法に従い、化合物9714及び対照としてビヒクルを用いて実施した。結果を図5 (t =0時間)及び図6 (t = 4時間)に示す。
化合物 10833のMCCに対する効果
この実験を、実施例 32の方法に従い、化合物10833及び対照としてビヒクルを用いて実施した。結果を図7 (t =0時間)及び図8(t = 4時間)に示す。
Claims (208)
- 式(I):
Xは、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキル、非置換もしくは置換フェニル、低級アルキル-チオ、フェニル-低級アルキル-チオ、低級アルキル-スルホニル、またはフェニル-低級アルキル-スルホニルであり、
Yは、水素、ヒドロキシル、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルキル-チオ、ハロゲン、低級アルキル、非置換もしくは置換単核式アリール、または-N(R2)2であり、
R1は、水素または低級アルキルであり、
各R2は、独立に、-R7、-(CH2)m-OR8、-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-Zg-R7、-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7または
R3およびR4は各々、独立に、水素、式(A)で示される基、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、フェニル、フェニル-低級アルキル、(ハロフェニル)-低級アルキル、低級-(アルキルフェニルアルキル)、低級(アルコキシフェニル)-低級アルキル、ナフチル-低級アルキルまたはピリジル-低級アルキルであり(但し、R3とR4の少なくとも1つが式(A)で示される基である)、
各oは、独立に、0〜10の整数であり、
各pは、0〜10の整数であって、
各隣接鎖におけるoとpの合計が0〜10であり、
各xは、独立に、O、NR10、C(=O)、CHOH、C(=N-R10)、CHNR7R10または単結合であり、
各R5は、独立に、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
各R6は、独立に、-R7、-OH、-OR11、-N(R7)2、-(CH2)m-OR8、-O-(CH2)m-OR8、-(CH2)n-NR7R10、-O-(CH2)m-NR7R10、-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2CH2O)m-R8、-O-(CH2CH2O)m-R8、-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10、-(CH2)n-C(=O)NR7R10、-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10、-(CH2)n-(Z)g-R7、-O-(CH2)m-(Z)g-R7、-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8、-(CH2)n-CO2R7、-O-(CH2)m-CO2R7、-OSO3H、-O-グルクロニド、-O-グルコース、
ここで、2つのR6が-OR11であり、フェニル環上で互いに隣接して位置するときに、前記2つのR6のアルキル部分がともに結合して、メチレンジオキシ基を形成することができ、
各R7は、独立に、水素または低級アルキルであり、
各R8は、独立に、水素、低級アルキル、-C(=O)-R11、グルクロニド、2-テトラヒドロピラニルまたは
各R9は、独立に、-CO2R7、-CON(R7)2、-SO2CH3または-C(=O)R7であり、
各R10は、独立に、-H、-SO2CH3、-CO2R7、-C(=O)NR7R9、-C(=O)R7または-CH2-(CHOH)n-CH2OHであり、
各Zは、独立に、CHOH、C(=O)、CHNR7R10、C=NR10またはNR10であり、
各R11は、独立に、低級アルキルであり、
各gは、独立に、1〜6の整数であり、
各mは、独立に、1〜7の整数であり、
各nは、独立に、0〜7の整数であり、
各Qは、独立に、C-R6または窒素原子であって、環内の最高3つのQが窒素原子である]
の化合物、または製薬品として許容されるその塩、そのすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物。 - Yが-NH2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項2に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項3に記載の化合物。
- Xが塩素である、請求項4に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項5に記載の化合物。
- 各RLが水素である、請求項6に記載の化合物。
- oが4である、請求項7に記載の化合物。
- pが0である、請求項8に記載の化合物。
- xが単結合である、請求項9に記載の化合物。
- 各R6が水素である、請求項10に記載の化合物。
- 最高1つのQが窒素原子である、請求項11に記載の化合物。
- Qが窒素原子ではない、請求項12に記載の化合物。
- R5が-(CH2)m-OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ(para)-(CH2)4-OHである、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-(CH2)4-OHである、請求項18に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-NHSO2CH3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NH(C=O)-(OCH3)3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-NH(C=O)CH3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NH2である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-NH-CO2C2H5である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NH(C=O)CH3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NHCO2CH3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NHSO2CH3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-(CH2)4-NH(C=O)O(CH3)3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-(CH2)4-NH2である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-(CH2)3-NH(C=O)O(CH3)3である、請求項23に記載の化合物。
- R5がパラ-(CH2)3-NH2である、請求項23に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CH2NHCO2(CH3)3である、請求項37に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CH2NHCO2C2H5である、請求項37に記載の化合物。
- R5がパラ-O-(CH2)3-NH-CO2-(CH3)3である、請求項37に記載の化合物。
- R5がパラ-O(CH2)3-NH2である、請求項37に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CH2NHSO2CH3である、請求項37に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CHOHCH2O-グルクロニドである、請求項46に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CH2CHOHCH2OHである、請求項46に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2-(α-CHOH)2CH2OHである、請求項46に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2-(CHOH)2CH2OHである、請求項46に記載の化合物。
- メタスルホン酸塩である、請求項51に記載の化合物。
- R5が-(CH2CH2O)m-R8である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2CH2O)m-R8である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-C(=O)NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-C(=O)NH2である、請求項64に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10である、請求項13に記載の化合物。
- メタンスルホン酸塩である、請求項67に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOHである、請求項66に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2-(C=O)NHCH2CHOHCH2OHである、請求項66に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2(C=O)NHCH2(CHOH)2CH2OHである、請求項66に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2C(C=O)NHSO2CH3である、請求項66に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2(C=O)NHCO2CH3である、請求項66に記載の化合物。
- R5がパラ-O-CH2-C(C=O)NH-C(C=O)NH2である、請求項66に記載の化合物。
- R5が-O-CH2-(C=O)NH-(C=O)CH3である、請求項66に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-(Z)g-R7である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-(C=N)-NH2である、請求項76に記載の化合物。
- R5がパラ-(C=NH)NH2である、請求項77に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2でである、請求項76に記載の化合物。
- R5がパラ-O-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2である、請求項79に記載の化合物。
- R5がパラ-CH2NH-C(=NH)-NH2である、請求項79に記載の化合物。
- R5が(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OHである、請求項76に記載の化合物。
- R5がNH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OHである、請求項76に記載の化合物。
- R5がNH-(C=O)-NH-CH2(CHOH)nCHOHである、請求項76に記載の化合物。
- R5がパラ-NHC(C=O)NHCH2CH2OHである、請求項86に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-(Z)g-R7である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2である、請求項88に記載の化合物。
- R5がパラ-O(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2である、請求項89に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-CHNH2-CONR7R10である、請求項88に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2-CHNH2-CONH2である、請求項92に記載の化合物。
- (R)エナンチオマーである、請求項93に記載の化合物。
- (S)エナンチオマーである、請求項93に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CHOH-CH2NHCO2(CH3)3である、請求項88に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-NHCH2(CHOH)2CH2OHである、請求項99に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-CO2R7である、請求項13に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CO2(CH3)3である、請求項107に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CO2Hである、請求項107に記載の化合物。
- R5がパラ-OCH2CO2C2H5である、請求項107に記載の化合物。
- R5が-OSO3Hである、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-グルクロニドである、請求項13に記載の化合物。
- R5が-O-グルコースである、請求項13に記載の化合物。
- Xがハロゲンであり、
Yが-N(R7)2であり、
R1が水素またはC1〜C3アルキルであり、
R2が-R7、-(CH2)m-OR8または-(CH2)n-CO2R7であり、
R3が式(A)で示される基であり、
R4が水素、式(A)で示される基または低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - Xがクロロまたはブロモであり、
Yが-N(R7)2であり、
R2が水素またはC1〜C3アルキルであり、
最高3つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高3つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのQが窒素原子である、請求項63に記載の化合物。 - Yが-NH2である、請求項64に記載の化合物。
- R4が水素であり、
最高1つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高1つのQが窒素原子である、請求項65に記載の化合物。 - R5が-(CH2)m-OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2CH2O)m-R8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2CH2O)m-R8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-C(=O)NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-C(=O)NR7R10である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-(Z)g-R7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-(Z)g-R7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-CO2R7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-OSO3Hである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-グルクロニドである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-グルコースである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-Bocである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)m-Bocである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-NH-C(=O)-R11である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-C(=O)N(R7)2である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBocである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBocである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)m-NHC(O)OR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-NHC(O)OR7である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2である、請求項1に記載の化合物。
- R5が-(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2である、請求項1に記載の化合物。
- Xがクロロまたはブロモであり、
Yが-N(R7)2であり、
R1が水素またはC1〜C3アルキルであり、
R2が水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が式(A)で表される基であり、
R4が水素、式(A)で示される基、低級アルキルであり、
最高3つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高3つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのQが窒素原子である、請求項1に記載の化合物。 - R4が水素であり、
最高1つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高1つのQが窒素原子である、請求項108に記載の化合物。 - Xがクロロまたはブロモであり、
Yが-N(R7)2であり、
R1が水素またはC1〜C3アルキルであり、
R2が水素またはC1〜C3アルキルであり、
R3が式(A)で表される基であり、
R4が水素、式(A)で示される基、低級アルキルであり、
最高3つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高3つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのQが窒素原子である、請求項109に記載の化合物。 - R4が水素であり、
最高1つのRLが、上で定義したように水素以外であり、
最高2つのR6が、上で定義したように水素以外であり、
最高1つのQが窒素原子である、請求項110に記載の化合物。 - xが単結合である、請求項1に記載の化合物。
- 製薬品として許容される塩の形態である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物、および
P2Y2阻害剤を含む組成物。 - 請求項1に記載の化合物、および
気管支拡張剤を含む組成物。 - 請求項1に記載の化合物および製薬品として許容される担体を含む製薬品組成物。
- 粘膜表面の水分補給を促進する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を対象の粘膜表面に投与することを含む方法。 - 粘膜防御を回復する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の粘膜表面に局所投与することを含む方法。 - ナトリウムチャネルを遮断する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物をナトリウムチャネルに接触させることを含む方法。 - 慢性気管支炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 嚢胞性線維症を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 副鼻腔炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 膣の乾燥を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の膣管に投与することを含む方法。 - ドライアイを治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の目に投与することを含む方法。 - 眼球への水分補給を促進する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を対象の目に投与することを含む方法。 - 角膜への水分補給を促進する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を対象の目に投与することを含む方法。 - 粘膜表面における粘液クリアランスを促進する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を対象の粘膜表面に投与することを含む方法。 - シェーグレン疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 遠位腸閉塞症候群を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 乾皮症を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の皮膚に投与することを含む方法。 - 食道炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 口渇(口内乾燥症)を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の口に投与することを含む方法。 - 鼻の乾燥を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象の鼻道に投与することを含む方法。 - 前記鼻の乾燥が、乾燥酸素を前記対象に与えることによって引き起こされる、請求項66に記載の方法。
- 換気装置によって誘発される肺炎を防止する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、換気装置に接する対象に投与することを含む方法。 - 喘息を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 原発性線毛ジスキネジアを治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 中耳炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 診断目的で痰を誘発させる方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 慢性閉塞性肺疾患を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 気腫を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 肺炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 便秘症を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 前記化合物を、経口または坐剤または浣腸によって投与する、請求項76に記載の方法。
- 慢性憩室炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 本発明は、鼻副鼻腔炎を治療する方法であって、
請求項1に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。 - 高血圧を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 血圧を降下させる方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 水腫を治療する方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 利尿を促進する方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - ナトリウム利尿を促進する方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。 - 塩分排泄を促進する方法であって、
請求項1に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/076,571 US6858615B2 (en) | 2002-02-19 | 2002-02-19 | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
PCT/US2003/004817 WO2003070182A2 (en) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | Sodium channel blockers |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009284344A Division JP2010059210A (ja) | 2002-02-19 | 2009-12-15 | ナトリウムチャネル遮断薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005530692A true JP2005530692A (ja) | 2005-10-13 |
JP4557550B2 JP4557550B2 (ja) | 2010-10-06 |
Family
ID=27752677
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003569142A Expired - Fee Related JP4557550B2 (ja) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | ナトリウムチャネル遮断薬 |
JP2009284344A Withdrawn JP2010059210A (ja) | 2002-02-19 | 2009-12-15 | ナトリウムチャネル遮断薬 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009284344A Withdrawn JP2010059210A (ja) | 2002-02-19 | 2009-12-15 | ナトリウムチャネル遮断薬 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US6858615B2 (ja) |
EP (1) | EP1485360B1 (ja) |
JP (2) | JP4557550B2 (ja) |
KR (3) | KR101183274B1 (ja) |
AT (1) | ATE520674T1 (ja) |
AU (2) | AU2003211135B2 (ja) |
CA (1) | CA2476430C (ja) |
CY (1) | CY1112906T1 (ja) |
DK (1) | DK1485360T3 (ja) |
ES (1) | ES2374130T3 (ja) |
HK (1) | HK1070369A1 (ja) |
PT (1) | PT1485360E (ja) |
SI (1) | SI1485360T1 (ja) |
WO (1) | WO2003070182A2 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006518389A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-10 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ヘテロ置換ナトリウムチャネル遮断薬 |
JP2009539882A (ja) * | 2006-06-09 | 2009-11-19 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ベータアゴニスト活性を有するフェニル置換ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬 |
JP2010502738A (ja) * | 2006-09-07 | 2010-01-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ナトリウムチャネル遮断剤および浸透圧調節物質での処置により粘膜水和および粘膜クリアランスを増強する方法 |
JP2010513455A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | ファルメステ・エス.アール.エル. | Trpv1受容体拮抗薬としてのo−置換ジベンジル尿素誘導体 |
JP2011506386A (ja) * | 2007-12-10 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
JP2014518268A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
JP2016503028A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 |
JP2016503031A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | アリールアルキル及びアリールオキシアルキル置換の上皮ナトリウムチャネル遮断化合物 |
JP2016503027A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 |
US9586911B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-03-07 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epthelial sodium channel blocking compounds |
US10167266B2 (en) | 2002-02-19 | 2019-01-01 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6858614B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
WO2005025496A2 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-24 | Parion Sciences, Inc. | Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
PT1663235E (pt) * | 2003-08-18 | 2013-10-29 | Parion Sciences Inc | Novos bloqueadores dos canais do sódio de pirazinoílguanidina protegida |
KR20060037450A (ko) * | 2003-08-18 | 2006-05-03 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 사이클릭 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 |
US20050090505A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-04-28 | Johnson Michael R. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US7745442B2 (en) * | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
CA2545626C (en) * | 2003-11-19 | 2012-05-01 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Sialogogue, oral composition and food product containing the same |
GB0403864D0 (en) * | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Ucl Ventures | Modulator |
EP1789049A4 (en) * | 2004-08-18 | 2009-07-22 | Michael R Johnson | SODIUM CHANNEL BLOCKERS BASED ON CYCLIC AMIDE AND ESTER PYRAZINOYLGUANIDINE |
AU2005277443A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Johnson, Michael R | Aliphatic amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7399766B2 (en) * | 2004-08-18 | 2008-07-15 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US20070021439A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-01-25 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7807834B2 (en) * | 2005-08-03 | 2010-10-05 | Parion Sciences, Inc. | Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
AU2012201188B2 (en) * | 2005-08-03 | 2013-02-07 | Parion Sciences, Inc. | New capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20110195973A1 (en) * | 2006-06-09 | 2011-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity |
WO2007146867A2 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Parion Sciences Inc. | Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity |
EP2059239A4 (en) * | 2006-09-07 | 2010-07-07 | Parion Sciences Inc | INCREASED SLIME HYDROGENATION AND SLIMMING SOLUTION BY TREATMENT WITH SODIUM CHANNEL BLOCKS AND OSMOLYTES |
WO2008124491A1 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Parion Sciences, Inc. | Pyrazinoylguanidine compounds for use taste modulators |
US20080293740A1 (en) * | 2007-04-03 | 2008-11-27 | Parion Sciences, Inc. | Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough suppression, and central nervous system disorders |
CA2702094C (en) | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
AU2009246799B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-02-27 | Parion Sciences, Inc. | Poly aromatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US20100074881A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-03-25 | Parion Sciences, Inc. | Multiple nebulizer systems |
WO2011081937A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Corticosteroid-beta-agonist-muscarinic antagonist compounds for use in therapy |
US8367829B2 (en) | 2010-05-10 | 2013-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Bi-functional pyrazolopyridine compounds |
EP2569285A1 (en) | 2010-05-10 | 2013-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Bifunctional quinoline derivatives |
WO2011156355A1 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Kainos Medicine, Inc. | Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates |
JP2014504184A (ja) | 2010-12-01 | 2014-02-20 | スパイナル・モデュレーション・インコーポレイテッド | 神経構造への薬剤の直接送達 |
JP6219271B2 (ja) | 2011-06-07 | 2017-10-25 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 治療の方法 |
US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
DK2723176T3 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-31 | Parion Sciences Inc | CHEMICAL AND METABOLIC STABLE DIPEPTIDE WITH POTENT SODIUM CHANNEL BLOCK ACTIVITY |
EP3366680B1 (en) | 2012-05-29 | 2020-05-13 | Parion Sciences, Inc. | Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases |
EP3022197B1 (en) * | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds |
EP3022196B1 (en) | 2013-07-15 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel benzimidazolium compounds |
KR20160045863A (ko) | 2013-08-23 | 2016-04-27 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 디티올 점액 용해제 |
UY36034A (es) | 2014-03-18 | 2015-09-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos |
US20150376145A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Stable sodium channel blockers |
SG11201705790SA (en) | 2015-01-30 | 2017-08-30 | Parion Sciences Inc | Novel monothiol mucolytic agents |
WO2016133967A2 (en) * | 2015-02-18 | 2016-08-25 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers for skin disorders |
JP2018520986A (ja) | 2015-04-30 | 2018-08-02 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ |
GB201610854D0 (en) | 2016-06-21 | 2016-08-03 | Entpr Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201619694D0 (en) | 2016-11-22 | 2017-01-04 | Entpr Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201717051D0 (en) | 2017-10-17 | 2017-11-29 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201808093D0 (en) | 2018-05-18 | 2018-07-04 | Enterprise Therapeutics Ltd | Compounds |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3573306A (en) * | 1969-03-05 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides |
WO2001005773A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Conjugates of sodium channel blockers and methods of using the same |
Family Cites Families (348)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3268406A (en) | 1961-10-12 | 1966-08-23 | Merck & Co Inc | Compositions and method of using (3-amino-pyrazinoyl) guanidines |
DK109779C (da) | 1962-10-30 | 1968-07-01 | Merck & Co Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-aminopyrazinamidoguanidinforbindelser eller syreadditionssalte heraf. |
NL6409714A (ja) | 1962-10-30 | 1965-10-01 | ||
NL299931A (ja) | 1962-10-30 | |||
US3316266A (en) | 1964-03-31 | 1967-04-25 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acid derivatives and process for their preparation |
NL299929A (ja) | 1962-10-30 | |||
NL6409716A (ja) | 1962-10-30 | 1965-10-01 | ||
US3274191A (en) | 1963-11-15 | 1966-09-20 | Merck & Co Inc | N-(3-aminopyrazinoyl) benzamidines and process for preparing |
US3240780A (en) | 1963-12-23 | 1966-03-15 | Merck & Co Inc | Amino-pyrazinoyl guanidines |
DE1245967B (de) | 1964-03-31 | 1967-08-03 | Merck &. Co., Inc., Rahway, N.J. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von S.S-Diamino-o-chlor-pyrazincarbonsäurealkylestern |
NL6501301A (ja) | 1964-04-03 | 1965-10-04 | ||
US3249610A (en) | 1964-09-08 | 1966-05-03 | Merck & Co Inc | Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates |
DE1281818B (de) | 1965-07-17 | 1968-10-31 | Rheinische Kalksteinwerke | Verfahren zum gleichzeitigen Mahlen mehrerer Rohstoffe unterschiedlicher Mahlbarkeit |
US3341540A (en) | 1965-10-04 | 1967-09-12 | Merck & Co Inc | 3-amino-6-halopyrazinonitriles and their syntheses |
US3274192A (en) | 1965-10-04 | 1966-09-20 | Merck & Co Inc | Derivatives of pyrazine and a method for their preparation |
US3305552A (en) | 1965-11-22 | 1967-02-21 | Merck & Co Inc | 3-aminopyrazinoic acids and process for their preparation |
US3361748A (en) | 1965-11-22 | 1968-01-02 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of pteridinones |
NL6707564A (ja) | 1966-08-25 | 1968-02-26 | ||
FR1525670A (fr) | 1966-08-25 | 1968-05-17 | Merck & Co Inc | Procédé de fabrication de guanidines substituées |
IL27897A (en) | 1966-08-25 | 1972-02-29 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines |
FR1525671A (fr) | 1966-08-25 | 1968-05-17 | Merck & Co Inc | Procédé de préparation de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno - pyrazinoyl) - guanidines et de (3, 5 - diamino - 6 - halogéno -pyrazinamido) guanidines |
US3472848A (en) | 1966-11-17 | 1969-10-14 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
US3660400A (en) | 1966-11-17 | 1972-05-02 | Merck & Co Inc | Lower alkyl 3-hydroxy and 3-mercaptopyrazinoates |
US3527758A (en) | 1967-04-13 | 1970-09-08 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine |
US3507865A (en) | 1967-04-27 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 3-hydroxy- and 3-mercaptopyrazinamidoguanidines the corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation |
US3507866A (en) | 1967-08-08 | 1970-04-21 | Merck & Co Inc | 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation |
US3487082A (en) | 1967-09-28 | 1969-12-30 | Merck & Co Inc | 2,4 - diamino - 6 - halopteridines and processes for their preparation |
US3503973A (en) | 1967-11-07 | 1970-03-31 | Merck & Co Inc | Process for preparation of pyrazinoylguanidines |
US3515723A (en) | 1967-11-14 | 1970-06-02 | Merck & Co Inc | 2 - (5 - amino - 1h - 1,2,4 - triazol - 3 - yl)- 3-aminopyrazines and processes for their preparation |
US3531484A (en) | 1968-02-14 | 1970-09-29 | Merck & Co Inc | 1-(3-aminopyrazinoyl)-4,5,5-trisubstituted biguanide products |
US3461123A (en) | 1968-04-12 | 1969-08-12 | Merck & Co Inc | 1h-imidazo(4,5-b)pyrazin-2-ones and processes for their preparation |
US3506662A (en) | 1968-04-30 | 1970-04-14 | Merck & Co Inc | Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines |
US3625950A (en) | 1968-07-03 | 1971-12-07 | Merck & Co Inc | Certain halophenoxy alkanamides, hydrazides and derivatives thereof |
US3575975A (en) | 1968-07-25 | 1971-04-20 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 3-aminopyrazinoylureas |
US3539569A (en) * | 1968-08-21 | 1970-11-10 | Merck & Co Inc | Preparation of pyrazinoylguanidines from pyrazinoylureas |
US3544571A (en) | 1968-09-04 | 1970-12-01 | Merck & Co Inc | Process for making pyrazinoylthiourea compounds |
US3555023A (en) | 1968-11-13 | 1971-01-12 | Merck & Co Inc | 1-(3 - aminopyrazinoyl) - 3 - substituted-3-thioisosemicarbazides and method for preparation |
US3555024A (en) | 1968-11-13 | 1971-01-12 | Merck & Co Inc | 1-(3-aminopyrazinoyl)semicarbazides,1-(3-aminopyrazinoyl) - thiosemicarbazides,and method for their preparation |
US3668241A (en) | 1968-11-25 | 1972-06-06 | Merck & Co Inc | Substituted 1-oxoinden-5-yloxy alkanoic acids |
US3586688A (en) | 1968-12-18 | 1971-06-22 | Merck & Co Inc | Certain aminopyridinecarbonyl guanidines |
US3573305A (en) | 1968-12-30 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | (3-amino-pyrazinoyl)sulfamides and their preparation |
US3577418A (en) | 1969-02-12 | 1971-05-04 | Merck & Co Inc | Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation |
US3544568A (en) | 1969-03-18 | 1970-12-01 | Merck & Co Inc | 3-amino-5,6-substituted pyrazinamides |
US3660397A (en) | 1970-04-17 | 1972-05-02 | Merck & Co Inc | Imidazo(4 5-b)pyrazines |
US3864401A (en) | 1970-12-23 | 1975-02-04 | Merck & Co Inc | Substituted 2-aminomethyl-4,6-dihalophenols |
US3794734A (en) | 1971-03-03 | 1974-02-26 | Merck & Co Inc | Methods of treating edema and hypertension using certain 2-aminoethylphenols |
US3935313A (en) | 1971-03-29 | 1976-01-27 | Jan Marcel Didier Aron-Samuel | Pharmaceutical composition containing N-(3-diethyl-aminopropyl)-4-nitro-1-oxide-pyridine-2-carboxamide and process for the treatment of hypertension therewith |
US3948895A (en) | 1971-09-28 | 1976-04-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Synthesis of 3,5-diaminopyrazinoic acid from 3,5-diamino-2,6-dicyanopyrazine and intermediates |
BE791201A (fr) | 1971-11-12 | 1973-05-10 | Merck & Co Inc | Indanyloxytetrazoles |
US3953476A (en) | 1971-12-27 | 1976-04-27 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids |
US3894085A (en) | 1972-09-19 | 1975-07-08 | Ciba Geigy Corp | New 2-halo nitrones, their manufacture and their use for the manufacture of N-substituted araliphatic aldehyde-nitrones |
US4085219A (en) | 1972-10-13 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids |
US4081554A (en) | 1972-10-13 | 1978-03-28 | Merck & Co., Inc. | 1-oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkano acids |
US3976686A (en) | 1972-10-13 | 1976-08-24 | Merck & Co., Inc. | [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US3984465A (en) | 1972-10-13 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 1-Oxo-2,2-disubstituted-5-indanyloxy(or thio)alkanoic acids |
US4091015A (en) | 1972-10-27 | 1978-05-23 | American Home Products Corporation | 15-Substituted prostanoic acids |
US4092356A (en) | 1972-10-30 | 1978-05-30 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US4066692A (en) | 1972-10-30 | 1978-01-03 | Merck & Co., Inc. | 11,12-secoprostaglandins |
US4055597A (en) | 1973-01-26 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | 10-Aza-11,12-secoprostaglandins |
US3987091A (en) | 1973-04-12 | 1976-10-19 | Merck & Co., Inc. | 11,12-secoprostaglandins |
US4091107A (en) | 1973-04-25 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
US4033996A (en) | 1973-04-25 | 1977-07-05 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins |
US3894065A (en) | 1973-04-27 | 1975-07-08 | Merck & Co Inc | Aryl-oxo-alkanoic acids |
US4177285A (en) | 1973-10-11 | 1979-12-04 | Merck & Co., Inc. | [1-Oxo-2-thienyl-2-substituted-5-indanyloxy (or thio)]alkanoic acids and derivatives thereof |
US4182764A (en) | 1973-10-11 | 1980-01-08 | Merck & Co., Inc. | Tetrazole derivatives of [1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US3929872A (en) | 1973-10-12 | 1975-12-30 | Merck & Co Inc | Indanacetic acid compounds |
US4003927A (en) | 1973-10-12 | 1977-01-18 | Merck & Co., Inc. | (1-Oxo-7,8-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyloxy)- and (3,4-disubstituted-5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptene-2-yloxy) acetic acids and derivatives |
US4012524A (en) | 1973-10-12 | 1977-03-15 | Merck & Co., Inc. | [1-Hydroxy-5-indanyloxy (or thio)]-alkanoic acids |
US3966966A (en) | 1973-10-12 | 1976-06-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions and method of treatment employing 1,3-dioxo-2,2-disubstituted indanyloxy alkanoic acids |
US4006180A (en) | 1973-10-12 | 1977-02-01 | Merck & Co., Inc. | [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids |
US3976681A (en) | 1973-10-12 | 1976-08-24 | Merck & Co., Inc. | [1,3-Dioxo-2-substituted and 2,2-disubstituted- indanyloxy (or thio] alkanoic acids |
US3989749A (en) | 1973-10-17 | 1976-11-02 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US3991087A (en) | 1973-12-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 8-Halo-11,12-secoprostaglandins |
US3979361A (en) | 1974-02-20 | 1976-09-07 | Merck & Co., Inc. | 2-Aminomethyl-6-trihalo-methylphenols |
US3914253A (en) | 1974-03-04 | 1975-10-21 | Merck & Co Inc | 5-Oxo-6-substituted-cyclopent-{8 f{9 -indole-2-carboxylic acids |
US3931239A (en) | 1974-04-03 | 1976-01-06 | Merck & Co., Inc. | 6-Oxo-7-substituted-6H-indeno-[5,4-b]furan(and thiophene)-carboxylic acids |
US3958004A (en) | 1974-04-23 | 1976-05-18 | Merck & Co., Inc. | Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents |
US3928624A (en) | 1974-04-25 | 1975-12-23 | Merck & Co Inc | Phenol compounds in treating pain, fever and inflammation |
US3956374A (en) | 1974-05-03 | 1976-05-11 | Merck & Co., Inc. | Aryl-oxo-heptenoic acids |
US3974212A (en) | 1974-05-22 | 1976-08-10 | Merck & Co., Inc. | [1-Hydroximino-2,2-disubstituted-5-indanyloxy-(or thio)]alkanoic acids |
AT351182B (de) | 1974-06-25 | 1979-07-10 | Merck & Co Inc | Verfahren zur herstellung von neuen 9-thia-, 9-oxothia- und 9-dioxothia- 11,12-secoprosta- glandinen |
PL98342B1 (pl) | 1974-07-30 | 1978-04-29 | Sposob wytwarzania kwasu 1-keto-2-arylo-/lub tienylo/-2-podstawionego-indanyloksy-/lub tio/-5-alkanokarboksylowego | |
US4020177A (en) | 1974-08-30 | 1977-04-26 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenoxy-tridecanoic acids |
US4055596A (en) | 1974-09-13 | 1977-10-25 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Seco-prostaglandins |
US3991106A (en) | 1974-09-13 | 1976-11-09 | Merck & Co., Inc. | 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
US3984552A (en) | 1975-02-24 | 1976-10-05 | Merck & Co., Inc. | 6-Oxo-7-substituted and 7,7-disubstituted-6H-indeno-[5,4-b]furan (and thiophene) carboxylic acids |
JPS51116341A (en) | 1975-04-04 | 1976-10-13 | Automob Antipollut & Saf Res Center | Detection apparatus for oil pressure |
US4018802A (en) | 1975-04-09 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes |
US4097504A (en) | 1975-04-23 | 1978-06-27 | Merck & Co., Inc. | 11,12-Secoprostaglandins |
US4092414A (en) | 1975-04-25 | 1978-05-30 | Merck & Co., Inc. | 3,4-Dihydrospiro-2H-1,3-benzoxazines and their use in treating edema, abnormal electrolyte retention, and inflammation |
US4059601A (en) | 1975-06-06 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | 8-Halo-11,12-secoprostaglandins |
US4059602A (en) | 1975-06-06 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins |
US4061643A (en) | 1975-06-18 | 1977-12-06 | Merck & Co., Inc. | Certain 16-aryloxy-11,12-seco-prostaglandins |
US4087542A (en) | 1975-07-09 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
US4181727A (en) | 1975-07-09 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-acyl benzofuran-2-carboxylic acids |
US4296122A (en) | 1975-07-09 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
US4044153A (en) | 1975-08-01 | 1977-08-23 | Merck & Co., Inc. | Antiinflammatory 2-aminomethyl-6-trihalomethylphenols |
US4203988A (en) | 1975-11-12 | 1980-05-20 | Merck & Co., Inc. | Pyridinyl ureas and pharmaceutical use |
US4029816A (en) | 1975-11-25 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2-aminomethyl-6-iodophenols |
US4085211A (en) | 1975-12-15 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same |
US4070464A (en) | 1976-02-19 | 1978-01-24 | Merck & Co., Inc. | Method of treating autoimmune diseases |
US4085125A (en) | 1976-03-22 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia-, 9-oxothia-, and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes |
US4128564A (en) | 1976-03-22 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
US4029803A (en) | 1976-05-03 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines |
US4181661A (en) | 1976-05-03 | 1980-01-01 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 2-iminothiazolidines and thiazolines |
US4022794A (en) | 1976-05-24 | 1977-05-10 | Merck & Co., Inc. | Novel analogs of prostaglandins with 4-oxo-thiazolidinyl nucleus and method of preparation thereof |
US4059587A (en) | 1976-05-24 | 1977-11-22 | Merck & Co., Inc. | Certain thiazolidine compounds |
US4025625A (en) | 1976-06-15 | 1977-05-24 | Merck & Co., Inc. | Imidazothiazines |
US4054652A (en) | 1976-06-15 | 1977-10-18 | Merck & Co., Inc. | Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines |
NL7705652A (nl) | 1976-06-15 | 1977-12-19 | Merck & Co Inc | 2-imino-3-aminothiazolidinen. |
US4087526A (en) | 1976-07-23 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | (3-Amino-5-substituted-6-fluoropyrazinoyl or pyrazamido)-guanidines and their derivatives bearing substituents on the guanidino nitrogens |
US4111877A (en) | 1976-07-29 | 1978-09-05 | Air Products & Chemicals, Inc. | Allyl esters of n-alkyl-omega-(alkyleneureido) amic acids and their synthesis and use in aqueous emulsion polymer systems |
US4067980A (en) | 1976-08-16 | 1978-01-10 | Merck & Co., Inc. | Spirobenzoxazinium salts, method of use and compositions thereof as antihypertensive agents |
US4085117A (en) | 1976-10-18 | 1978-04-18 | Merck & Co., Inc. | 6,7-Disubstituted-5-(acyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
US4100294A (en) | 1976-12-06 | 1978-07-11 | Merck & Co., Inc. | 5-(Hydroxy (substituted) methyl)-2,3-dihydrobenzo furan-2-carboxylic acid and its derivatives |
US4150235A (en) | 1976-12-17 | 1979-04-17 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 11,12-secoprostaglandins |
US4175203A (en) | 1976-12-17 | 1979-11-20 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 11,12-secoprostaglandins |
US4105769A (en) | 1977-01-24 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of indoleamine-N-methyl transferase by 2-iminopyridines |
US4087435A (en) | 1977-02-17 | 1978-05-02 | Merck & Co., Inc. | 8-Aza-9-dioxothiaprostanoic acids |
US4115573A (en) | 1977-03-04 | 1978-09-19 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-substituted-sulfamoylguanidine and processes for preparing same |
US4208413A (en) | 1977-03-04 | 1980-06-17 | Merck & Co., Inc. | N-Pyrazinecarbonyl-N'-alkoxycarbonyl and N',N"-bis(alkoxycarbonyl)guanidines and processes for preparing same |
US4112236A (en) | 1977-04-04 | 1978-09-05 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins |
US4108859A (en) | 1977-06-06 | 1978-08-22 | The Dow Chemical Company | Microbicidal (pyridinylamino) alkyl guanidines |
US4115402A (en) | 1977-06-17 | 1978-09-19 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dichloro-4-[(substituted-sulfonyl)-phenoxy]-acetic acids |
US4196292A (en) | 1977-06-29 | 1980-04-01 | Merck & Co., Inc. | 6-Substituted amiloride derivatives |
US4133885A (en) | 1977-07-18 | 1979-01-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones |
US4229456A (en) | 1977-07-18 | 1980-10-21 | Merck & Co., Inc. | Substituted naphthyridinones and processes for their preparations |
US4536507A (en) | 1977-07-26 | 1985-08-20 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin antagonists |
US4093728A (en) | 1977-08-18 | 1978-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Triazoloisoindoles |
US4140776A (en) | 1977-09-16 | 1979-02-20 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines |
US4130566A (en) | 1977-10-27 | 1978-12-19 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene |
US4127584A (en) | 1977-11-11 | 1978-11-28 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Substituted-1,2,5-thiadiazolium salt antimicrobials |
US4267341A (en) | 1977-11-23 | 1981-05-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 2,3-substituted-1,2,-isothiazolium salt antimicrobials |
US4292430A (en) | 1977-11-23 | 1981-09-29 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Substituted-1,2-isothiazolium salt antimicrobials |
US4159279A (en) | 1977-11-23 | 1979-06-26 | Merck & Co., Inc. | Nuclear substituted 2-hydroxyphenylmethanesulfamic acids |
US4166177A (en) | 1977-12-27 | 1979-08-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines |
US4145551A (en) | 1978-01-09 | 1979-03-20 | Merck & Co., Inc. | Pyrazine-2-carbonyloxyguanidines |
US4401669A (en) | 1978-01-27 | 1983-08-30 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-substituted-5-benzoyl benzofuran-2-carboxylic acids and their use in treating hypertension |
US4189496A (en) | 1978-02-16 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-5-thienylmethyl and furylmethyl-6-substituted and 6,7-disubstituted-benzofuran-2-carboxylic acid |
US4163781A (en) | 1978-04-17 | 1979-08-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-N-[(phosphonoamino)iminomethyl]-6-halopyrazinecarboxamide compounds, compositions and methods of use |
US4156005A (en) | 1978-06-21 | 1979-05-22 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 1,2-benzisoxazoles |
US4394515A (en) | 1978-06-23 | 1983-07-19 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydro-11-oxodibenzo[b,f]thiepin compounds |
US4263207A (en) | 1978-08-01 | 1981-04-21 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof |
US4190655A (en) | 1978-08-28 | 1980-02-26 | Merck & Co., Inc. | Amiloride citrate |
US4226867A (en) | 1978-10-06 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | 3,3-Substituted spiro-1,2,4-benzothiadiazines |
US4187315A (en) | 1978-10-11 | 1980-02-05 | Merck & Co., Inc. | N-alkyl(and cycloalkyl)oxamic acid and derivatives as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4207329A (en) | 1978-10-11 | 1980-06-10 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4178386A (en) | 1978-10-11 | 1979-12-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4390537A (en) | 1978-11-16 | 1983-06-28 | Merck & Co., Inc. | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use |
US4342782A (en) | 1978-11-16 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof |
US4282365A (en) | 1978-11-24 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Dibenz[b,e]oxepin compounds |
US4249021A (en) | 1979-02-26 | 1981-02-03 | Merck & Co., Inc. | Indanacetic acid compounds |
US4246406A (en) | 1979-03-27 | 1981-01-20 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines |
US4224447A (en) | 1979-03-27 | 1980-09-23 | Merck & Co., Inc. | Novel pyrazinecarboxamides and processes for preparing same |
US4221790A (en) | 1979-04-16 | 1980-09-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,2-dioxo-1,2,3-benzoxathiazines |
US4233452A (en) | 1979-05-03 | 1980-11-11 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of glycolic and glyoxylic acid as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4220654A (en) | 1979-06-04 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic imidazole cyanoguanidines |
US4431660A (en) | 1979-06-11 | 1984-02-14 | Merck & Co., Inc. | (4'-Biphenylyloxy and-thio-oxy)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and a method of treating calcium oxalate renal lithiasis therewith |
US4537902A (en) | 1979-06-11 | 1985-08-27 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4256758A (en) | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4237130A (en) | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-6,7-disubstituted-5-(substituted sulfonyl)benzofuran-2-carboxylic acids |
US4237144A (en) | 1979-06-21 | 1980-12-02 | Merck & Co., Inc. | 2,3-Dihydro-2,6,7-trisubstituted-5-acylbenzofurans |
US4291050A (en) | 1979-06-21 | 1981-09-22 | Merck & Co., Inc. | 6,7-Disubstituted-2 or 2,2-substituted-5-substituted-1-indanones |
JPS6034925B2 (ja) | 1979-07-31 | 1985-08-12 | 帝人株式会社 | 持続性鼻腔用製剤およびその製造法 |
US4459422A (en) | 1979-08-17 | 1984-07-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4375475A (en) | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4710513A (en) | 1979-08-17 | 1987-12-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4567289A (en) | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4296237A (en) | 1979-09-11 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4379791A (en) | 1979-09-11 | 1983-04-12 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4298743A (en) | 1979-09-11 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4377588A (en) | 1979-09-11 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | 4-(Substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4337354A (en) | 1979-10-19 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
US4317922A (en) | 1979-10-19 | 1982-03-02 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
US4356313A (en) | 1979-10-19 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acid esters and their analogs, the parent acids and their salts |
US4349561A (en) | 1979-11-05 | 1982-09-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4432992A (en) | 1979-11-05 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4342776A (en) | 1979-11-05 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4448786A (en) | 1979-11-05 | 1984-05-15 | Merck & Co., Inc. | 4-Naphthyl and substituted naphthyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones and their use as inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4464363A (en) | 1979-12-20 | 1984-08-07 | Merck & Co., Inc. | Ajuvants for rectal delivery of drug substances |
US4260771A (en) | 1979-12-20 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Interphenylene 9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds |
US4428959A (en) | 1980-04-04 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | 4-Alkylsubstituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4362724A (en) | 1980-05-19 | 1982-12-07 | Merck & Co., Inc. | Method of treating edema and hypertension and pharmaceutical composition therefor in which the active ingredient comprises a novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole and a kaliuretic diuretic |
US4309540A (en) | 1980-05-19 | 1982-01-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles |
US4356314A (en) | 1980-06-30 | 1982-10-26 | Merck & Co., Inc. | [5,6,9A-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids, their analogs, esters, salts, and derivatives |
US4272537A (en) | 1980-07-02 | 1981-06-09 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides |
US4277602A (en) | 1980-07-02 | 1981-07-07 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
US4317822A (en) | 1980-07-02 | 1982-03-02 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides |
US4465850A (en) | 1980-09-02 | 1984-08-14 | Merck & Co., Inc. | Treatment of brain injury due to gray matter edema with (indanyloxy) butanoic acids |
US4389417A (en) | 1980-09-05 | 1983-06-21 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4394385A (en) | 1980-11-21 | 1983-07-19 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4316043A (en) | 1980-12-19 | 1982-02-16 | Merck & Co., Inc. | [(5,6,9a-Substituted-3-oxo-1,2,9,9a-tetrahydro-3H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic and cycloalkanoic acids and their analogs, esters, salts and derivatives |
US4336397A (en) | 1980-12-29 | 1982-06-22 | Merck & Co., Inc. | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4428956A (en) | 1980-12-29 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | 4-Hydroxy-5-substituted-3-(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4337258A (en) | 1980-12-29 | 1982-06-29 | Merck & Co., Inc. | 2,4-Dioxo-4-substituted-1-butanoic acid derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4431652A (en) | 1980-12-29 | 1984-02-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Hydroxy-5-substituted-3(2H)-isothiazolone-1,1-dioxide derivatives useful in treating urinary tract calcium oxalate lithiasis |
US4582842A (en) | 1981-02-25 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Anti-asthmatic 6H-dibenz-[b,e] [1,4]oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4778897A (en) | 1981-02-25 | 1988-10-18 | Merck & Co., Inc. | 6H-dibenz[b,e][1,4]oxathiepin compounds |
US4454132A (en) | 1981-03-16 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles useful in the treatment of edema and hypertension |
US4510322A (en) | 1981-07-13 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | Indacrinone having enhanced uricosuric |
US4420615A (en) | 1981-08-24 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridopyrimidines as gastric secretion inhibitors |
US4463208A (en) | 1981-12-30 | 1984-07-31 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema |
US4425337A (en) | 1981-12-30 | 1984-01-10 | Merck & Co., Inc. | Adjuvants for rectal delivery of drug |
US4594349A (en) | 1982-01-04 | 1986-06-10 | Beyer Jr Karl H | Hyperuretic agents |
US4663322A (en) | 1982-01-04 | 1987-05-05 | Beyer Jr Karl H | Antihypertensive hyperuretic and saluretic agent combinations |
US4952582A (en) | 1982-01-04 | 1990-08-28 | Beyer Jr Karl H | Pyrazinoylguanidine and derivatives thereof having few polar substituents and being useful as hyperuretic agents |
US4389393A (en) | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
US4440740A (en) | 1982-04-26 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | α-Keto aldehydes as enhancing agents of gastro-intestinal drug absorption |
US4501729A (en) | 1982-12-13 | 1985-02-26 | Research Corporation | Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions |
JPS6032714A (ja) | 1983-08-01 | 1985-02-19 | Teijin Ltd | 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物 |
US4699917A (en) | 1983-09-26 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Anti-asthmatic tetrazolyl 6H-dibenz-[B,E]-[1,4]-oxathiepin derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4680414A (en) | 1984-05-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones |
US4604403A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treating grey matter edema |
US4605663A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-12 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, for treatment of grey matter edema |
US4634717A (en) | 1984-05-01 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones, useful for treating persons with gray matter edema |
US4605664A (en) | 1984-05-01 | 1986-08-12 | Merck & Co., Inc. | Use of substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones for treatment of grey matter edema |
US4596821A (en) | 1984-05-01 | 1986-06-24 | Merck & Co., Inc. | Treatment of gray matter edema with 3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones |
US4604394A (en) | 1984-10-01 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | Antiarrhythmic compositions and method |
US4754061A (en) | 1985-06-04 | 1988-06-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted (2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4579869A (en) | 1985-08-02 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted [(2,3-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)amino]alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4604396A (en) | 1985-09-26 | 1986-08-05 | Merck & Co., Inc. | [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1H-fluoren-7-yl)oxy]ethanimidic acid hydrazides, their derivatives and their salts |
US4654365A (en) | 1985-09-26 | 1987-03-31 | Merck & Co., Inc. | 2,3-dihydro-5-(3-oxo-2-cyclohexen-1-yl)-2-benzofurancarboxylic acids, and their salts useful in the treatment of brain injury |
US4719310A (en) | 1985-12-23 | 1988-01-12 | Merck & Co., Inc. | Ester and amide substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy)alkanoic acids and their salts |
US4625047A (en) | 1985-12-23 | 1986-11-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts |
US4731472A (en) | 1986-03-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4777281A (en) | 1986-03-03 | 1988-10-11 | Merck & Co., Inc. | [3,4-dichloro-6,7,8,8a,9,10-hexahydro-6-oxo-8a-substituted-2-phenanthrenyl)oxy]-alkanoic acids and -ethanimidamides |
US4835313A (en) | 1986-03-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides |
US4731381A (en) | 1986-04-04 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Method of treating a person for sickle cell anemia |
US4699926A (en) | 1986-04-04 | 1987-10-13 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4751244A (en) | 1986-04-04 | 1988-06-14 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4731473A (en) | 1986-04-04 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | Compounds useful in treating sickle cell anemia |
US4675341A (en) | 1986-08-13 | 1987-06-23 | Merck & Co., Inc. | [(5,6-dichloro-3-oxo-9a-propyl-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy]ethanol and its derivatives |
US4937232A (en) | 1986-09-15 | 1990-06-26 | Duke University | Inhibition of protein kinase C by long-chain bases |
US4797391A (en) | 1986-09-24 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | ((5,6-dichloro-3-oxo-9,9a-disubstituted-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)oxy)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4769370A (en) | 1986-09-24 | 1988-09-06 | Merck & Co., Inc. | (1,2-dichloro-8-oxo-5a-substituted-5a,6,7,8-tetrahydrodibenzofuran-3-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
US4731470A (en) | 1986-11-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | [(5,6-dichloro-3-oxo-2,9a-alkano-2,3,9,9a-tetrahydro-1H-fluoren-7-yl)oxy]alkanoic acids and alkanimidamides |
US4731471A (en) | 1986-11-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-7-yl)-alkanoic acids and alkanimidamides bearing novel functional 9a-substituents |
US4782073A (en) | 1986-12-24 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof |
US4775695A (en) | 1987-06-01 | 1988-10-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof |
US4771076A (en) | 1987-06-01 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | [(2-substituted 1,2-dihydro-1-oxo-1H-inden-5-yl)oxy]alkanesulfonic acids and salts thereof |
US5132296A (en) | 1987-08-14 | 1992-07-21 | Cherksey Bruce D | Membrane NA+ channel protein and related therapeutic compounds |
US5242947A (en) | 1988-02-10 | 1993-09-07 | New York University | Use of polyamines as ionic-channel regulating agents |
US4894376A (en) * | 1988-02-26 | 1990-01-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by hyperexcitability of neurons |
US4923874A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
US5215991A (en) | 1990-01-26 | 1993-06-01 | Allergan, Inc. | Combination of selective alpha-adrenergic agonists and Na+ /H+ ex |
US5449682A (en) | 1990-02-13 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5182299A (en) | 1990-03-19 | 1993-01-26 | Brigham And Women's Hospital | Treatment of osmotic disturbance with organic osmolytes |
JP3481236B2 (ja) | 1990-10-05 | 2003-12-22 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 固体粒状薬剤及び固体粒状薬剤エーロゾル投薬装置 |
EP0517573A1 (fr) | 1991-06-05 | 1992-12-09 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour le traitement des affections des voies respiratoires |
US5292498A (en) | 1991-06-19 | 1994-03-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of treating lung disease with uridine triphosphates |
US5312820A (en) | 1992-07-17 | 1994-05-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines |
DE4236237A1 (de) | 1992-10-27 | 1994-04-28 | Behringwerke Ag | Prodrugs, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
EP0612723B1 (de) | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
US5384128A (en) | 1993-03-02 | 1995-01-24 | University Of Alabama Research Foundation | Method of and compounds for treatment for cystic fibrosis |
US5512269A (en) | 1993-06-09 | 1996-04-30 | Burroughs Wellcome, Co. | Method of treating retained pulmonary secretions |
US6051576A (en) | 1994-01-28 | 2000-04-18 | University Of Kentucky Research Foundation | Means to achieve sustained release of synergistic drugs by conjugation |
AUPM411494A0 (en) | 1994-02-25 | 1994-03-24 | Central Sydney Area Health Service | Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum |
US5962477A (en) | 1994-04-12 | 1999-10-05 | Adolor Corporation | Screening methods for cytokine inhibitors |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
US5538991A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-23 | Merck & Co., Inc. | Endothelin antagonists bearing 5-membered heterocyclic amides |
US5618557A (en) | 1994-11-22 | 1997-04-08 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Prophylactic treatment of allergic contact dermatitis |
US5656256A (en) | 1994-12-14 | 1997-08-12 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil |
US5908611A (en) | 1995-05-05 | 1999-06-01 | The Scripps Research Institute | Treatment of viscous mucous-associated diseases |
US5635160A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions |
US5994336A (en) | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
US5628984A (en) | 1995-07-31 | 1997-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of detecting lung disease |
AU7157896A (en) | 1995-09-12 | 1997-04-01 | Children's Hospital Medical Center Of Northern California | Cystic fibrosis therapy |
US6399585B1 (en) | 1996-05-15 | 2002-06-04 | Janet E. Larson | In Utero treatment of CFTR-related deficiencies |
US6015828A (en) | 1996-05-31 | 2000-01-18 | Cuppoletti; John | Chemical modification of chloride channels as a treatment for cystic fibrosis and other diseases |
US6071910A (en) | 1996-12-05 | 2000-06-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies |
AU9124998A (en) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Inspire Pharmaceuticals | Use of uridine 5'-diphosphate and analogs thereof for the treatment of lung iseases |
US6153187A (en) | 1997-09-02 | 2000-11-28 | Insight Strategy & Marketing Ltd. | Use of glycosaminoglycans degrading enzymes for management of airway associated diseases |
US6159968A (en) | 1998-01-15 | 2000-12-12 | University Of Cincinnati | Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
CA2332540A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Benjamin R. Yerxa | Therapeutic dinucleotide and derivatives |
US6294188B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-09-25 | Aviana Biopharm Inc. | Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women |
PT1102579E (pt) | 1998-08-04 | 2003-07-31 | Jago Res Ag | Formulacoes de aerossol medicinais |
US6458338B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-10-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Amino acid stabilized medicinal aerosol formulations |
US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
EP1143896B1 (en) | 1998-10-20 | 2006-12-13 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Methods of hydrating the nasal mucosal surface |
WO2000024391A2 (en) | 1998-10-27 | 2000-05-04 | Yale University | Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway |
US6926911B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
AU3612600A (en) | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method of promoting mucosal hydration with certain uridine, adenine and cytidine diphosphates and analogs thereof |
US20040195160A1 (en) | 1999-07-12 | 2004-10-07 | Marine Desalination Systems, L.L.C. | Hydrate-based reduction of fluid inventories and concentration of aqueous and other water-containing products |
AUPQ344799A0 (en) | 1999-10-15 | 1999-11-11 | University Of Sydney, The | Treatment of respiratory diseases and infections |
US6297226B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-10-02 | Neotherapeutics, Inc. | Synthesis and methods of use of 9-substituted guanine derivatives |
JO2178B1 (en) | 1999-10-19 | 2003-04-23 | اف . هوفمان لاروش ايه جي | Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials |
US6204270B1 (en) | 1999-11-12 | 2001-03-20 | Eyal S. Ron | Ophthalmic and mucosal preparations |
US6476048B1 (en) | 1999-12-07 | 2002-11-05 | Inotek Pharamaceuticals Corporation | Substituted phenanthridinones and methods of use thereof |
WO2001055390A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Human serpin polynucleotides, polypeptides, and antibodies |
US20040199456A1 (en) | 2000-08-01 | 2004-10-07 | Andrew Flint | Method and apparatus for explaining credit scores |
CN1227237C (zh) | 2000-11-20 | 2005-11-16 | 比奥维特罗姆股份公司 | 作为五羟色胺5-ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 |
DE10101440B4 (de) | 2001-01-15 | 2017-10-26 | REMS-WERK Christian Föll und Söhne GmbH & Co. | Preßzange |
US20030135716A1 (en) | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Gil Vinitzky | Method of creating a high performance virtual multiprocessor by adding a new dimension to a processor's pipeline |
US6858614B2 (en) | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenolic guanidine sodium channel blockers |
US6858615B2 (en) * | 2002-02-19 | 2005-02-22 | Parion Sciences, Inc. | Phenyl guanidine sodium channel blockers |
US20050227974A9 (en) | 2002-08-01 | 2005-10-13 | Euro-Celtique S.A. | Aminoalkyl-substituted aryl compounds and their use as sodium channel blockers |
US6777721B1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-08-17 | Altera Corporation | SCR device for ESD protection |
US6903105B2 (en) * | 2003-02-19 | 2005-06-07 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
WO2005025496A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-03-24 | Parion Sciences, Inc. | Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
PT1663235E (pt) | 2003-08-18 | 2013-10-29 | Parion Sciences Inc | Novos bloqueadores dos canais do sódio de pirazinoílguanidina protegida |
KR20060037450A (ko) | 2003-08-18 | 2006-05-03 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 사이클릭 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제 |
US20050090505A1 (en) | 2003-08-18 | 2005-04-28 | Johnson Michael R. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US20090253714A1 (en) | 2003-08-20 | 2009-10-08 | Johnson Michael R | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US7745442B2 (en) | 2003-08-20 | 2010-06-29 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens |
US7030717B2 (en) * | 2004-05-19 | 2006-04-18 | Soontai Tech Co., Ltd | Impedance-matching wave filter |
US7375102B2 (en) | 2004-06-28 | 2008-05-20 | Amgen Sf, Llc | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use |
US20090324724A1 (en) | 2004-08-18 | 2009-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7399766B2 (en) * | 2004-08-18 | 2008-07-15 | Parion Sciences, Inc. | Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
EP1789049A4 (en) | 2004-08-18 | 2009-07-22 | Michael R Johnson | SODIUM CHANNEL BLOCKERS BASED ON CYCLIC AMIDE AND ESTER PYRAZINOYLGUANIDINE |
AU2005277443A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Johnson, Michael R | Aliphatic amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
JP4964469B2 (ja) | 2005-01-14 | 2012-06-27 | ガジック・テクニカル・エンタープライゼス | 磁気ヘッド及びディスクをテストするための真空チャック・スピンスタンド |
US20070021439A1 (en) | 2005-07-25 | 2007-01-25 | Parion Sciences, Inc. | Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US7807834B2 (en) * | 2005-08-03 | 2010-10-05 | Parion Sciences, Inc. | Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0526240D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2021797B1 (en) | 2006-05-12 | 2011-11-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
PL2035004T3 (pl) | 2006-06-09 | 2013-01-31 | Parion Sciences Inc | Podstawione fenylem pirazynoiloguanidynowe blokery kanału sodowego o aktywności beta-agonistycznej |
US20110195973A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity |
WO2007146867A2 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-21 | Parion Sciences Inc. | Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity |
EP2059239A4 (en) | 2006-09-07 | 2010-07-07 | Parion Sciences Inc | INCREASED SLIME HYDROGENATION AND SLIMMING SOLUTION BY TREATMENT WITH SODIUM CHANNEL BLOCKS AND OSMOLYTES |
CN101534813A (zh) | 2006-09-07 | 2009-09-16 | 帕里昂科学公司 | 通过使用钠通道阻断剂和渗透调节剂的治疗来增加粘膜水化和粘液清除的方法 |
JP2010502738A (ja) | 2006-09-07 | 2010-01-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ナトリウムチャネル遮断剤および浸透圧調節物質での処置により粘膜水和および粘膜クリアランスを増強する方法 |
WO2008124491A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Parion Sciences, Inc. | Pyrazinoylguanidine compounds for use taste modulators |
US20080293740A1 (en) | 2007-04-03 | 2008-11-27 | Parion Sciences, Inc. | Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough suppression, and central nervous system disorders |
ES2361595T3 (es) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
CA2702094C (en) | 2007-10-10 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Delivering osmolytes by nasal cannula |
CN101939054B (zh) | 2007-12-10 | 2014-10-29 | 诺华股份有限公司 | 有机化合物 |
AU2009246799B2 (en) | 2008-02-26 | 2014-02-27 | Parion Sciences, Inc. | Poly aromatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers |
US8261047B2 (en) | 2008-03-17 | 2012-09-04 | Freescale Semiconductor, Inc. | Qualification of conditional debug instructions based on address |
CA2723938A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Novartis Ag | 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of airway diseases |
KR20110040818A (ko) | 2008-06-10 | 2011-04-20 | 노파르티스 아게 | 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체 |
US20100074881A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-03-25 | Parion Sciences, Inc. | Multiple nebulizer systems |
MX2011004374A (es) | 2008-10-23 | 2011-05-23 | Vertex Pharma | Formas solidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluo rometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-car boxamida. |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
WO2011156355A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Kainos Medicine, Inc. | Production method of phenyl guanidine salts and their intermediates |
KR20120017648A (ko) | 2010-08-19 | 2012-02-29 | 삼성전자주식회사 | 디스플레이장치와, 디스플레이 패널의 구동방법 |
DK2723176T3 (en) | 2011-06-27 | 2017-07-31 | Parion Sciences Inc | CHEMICAL AND METABOLIC STABLE DIPEPTIDE WITH POTENT SODIUM CHANNEL BLOCK ACTIVITY |
AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
EP3366680B1 (en) | 2012-05-29 | 2020-05-13 | Parion Sciences, Inc. | Dendrimer like amino amides possessing sodium channel blocker activity for the treatment of dry eye and other mucosal diseases |
US20150307530A1 (en) | 2012-08-31 | 2015-10-29 | Parion Sciences, Inc. | Novel mucolytic agents |
NZ707084A (en) | 2012-11-15 | 2019-09-27 | Bayer Pharma AG | 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group |
BR112015014349A2 (pt) | 2012-12-17 | 2017-07-11 | Parion Sciences Inc | derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por hidratação mucosa insuficiente |
BR112015014178A2 (pt) | 2012-12-17 | 2017-07-11 | Parion Sciences Inc | compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida |
KR20160045863A (ko) | 2013-08-23 | 2016-04-27 | 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 | 디티올 점액 용해제 |
US9102633B2 (en) | 2013-12-13 | 2015-08-11 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
US20150376145A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-12-31 | Parion Sciences, Inc. | Stable sodium channel blockers |
-
2002
- 2002-02-19 US US10/076,571 patent/US6858615B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-19 US US10/532,110 patent/US20060142306A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-19 AU AU2003211135A patent/AU2003211135B2/en not_active Ceased
- 2003-02-19 EP EP03742810A patent/EP1485360B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 ES ES03742810T patent/ES2374130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 WO PCT/US2003/004817 patent/WO2003070182A2/en active Application Filing
- 2003-02-19 KR KR1020107027167A patent/KR101183274B1/ko active IP Right Grant
- 2003-02-19 AT AT03742810T patent/ATE520674T1/de active
- 2003-02-19 PT PT03742810T patent/PT1485360E/pt unknown
- 2003-02-19 KR KR1020047012934A patent/KR101008728B1/ko active IP Right Review Request
- 2003-02-19 DK DK03742810.9T patent/DK1485360T3/da active
- 2003-02-19 JP JP2003569142A patent/JP4557550B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 CA CA2476430A patent/CA2476430C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 SI SI200332076T patent/SI1485360T1/sl unknown
- 2003-02-19 KR KR1020107027168A patent/KR101225201B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-21 US US10/828,479 patent/US7332496B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-04-21 US US10/828,171 patent/US7189719B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-21 US US10/828,466 patent/US7192960B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-21 US US10/828,352 patent/US7186833B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-20 HK HK05103365.6A patent/HK1070369A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-03 US US11/695,936 patent/US20070265280A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-07-24 US US12/179,353 patent/US8198286B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-08-12 US US12/190,022 patent/US20090062308A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-10-15 AU AU2009225374A patent/AU2009225374B2/en not_active Ceased
- 2009-12-15 JP JP2009284344A patent/JP2010059210A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-02-10 US US12/703,441 patent/US8227474B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-11-14 CY CY20111101095T patent/CY1112906T1/el unknown
-
2012
- 2012-06-08 US US13/492,711 patent/US8846688B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-17 US US14/158,441 patent/US20140179625A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-01 US US14/727,189 patent/US20150376146A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-10-27 US US15/336,574 patent/US10167266B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-11-05 US US16/181,230 patent/US20190241528A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3573306A (en) * | 1969-03-05 | 1971-03-30 | Merck & Co Inc | Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides |
WO2001005773A1 (en) * | 1999-07-19 | 2001-01-25 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Conjugates of sodium channel blockers and methods of using the same |
Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10167266B2 (en) | 2002-02-19 | 2019-01-01 | Parion Sciences, Inc. | Sodium channel blockers |
JP2006518389A (ja) * | 2003-02-19 | 2006-08-10 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ヘテロ置換ナトリウムチャネル遮断薬 |
JP2009539882A (ja) * | 2006-06-09 | 2009-11-19 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ベータアゴニスト活性を有するフェニル置換ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネル遮断薬 |
JP2010502738A (ja) * | 2006-09-07 | 2010-01-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | ナトリウムチャネル遮断剤および浸透圧調節物質での処置により粘膜水和および粘膜クリアランスを増強する方法 |
JP2010513455A (ja) * | 2006-12-21 | 2010-04-30 | ファルメステ・エス.アール.エル. | Trpv1受容体拮抗薬としてのo−置換ジベンジル尿素誘導体 |
JP2011506386A (ja) * | 2007-12-10 | 2011-03-03 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
JP2014518268A (ja) * | 2011-06-27 | 2014-07-28 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−(4−(2−(ヘキシル(2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシヘキシル)アミノ)エトキシ)フェニル)ブチル)カルバミミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド |
US11578042B2 (en) | 2011-06-27 | 2023-02-14 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide |
US10752597B2 (en) | 2011-06-27 | 2020-08-25 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N—(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide |
US9586910B2 (en) | 2011-06-27 | 2017-03-07 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-(4-(2-(hexyl(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)amino)ethoxy)phenyl)butyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide |
JP2018197263A (ja) * | 2012-12-17 | 2018-12-13 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | アリールアルキル及びアリールオキシアルキル置換の上皮ナトリウムチャネル遮断化合物 |
US9593084B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-03-14 | Parion Sciences, Inc. | Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity |
US9695134B2 (en) | 2012-12-17 | 2017-07-04 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl)pyrazine-2-carboxamide compounds |
US10071970B2 (en) | 2012-12-17 | 2018-09-11 | Parion Sciences, Inc. | Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity |
JP2018199697A (ja) * | 2012-12-17 | 2018-12-20 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 |
JP2016503027A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 |
JP2019001803A (ja) * | 2012-12-17 | 2019-01-10 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 3,5−ジアミノ−6−クロロ−n−(n−(4−フェニルブチル)カルバムイミドイル)ピラジン−2−カルボキサミド化合物 |
US10246425B2 (en) | 2012-12-17 | 2019-04-02 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds |
JP2016503031A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | アリールアルキル及びアリールオキシアルキル置換の上皮ナトリウムチャネル遮断化合物 |
JP2016503028A (ja) * | 2012-12-17 | 2016-02-01 | パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド | 粘膜への水分付与が不十分であることが好都合である疾患の治療に有用なクロロ−ピラジンカルボキサミド誘導体 |
US9957238B2 (en) | 2013-12-13 | 2018-05-01 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl-and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
US9586911B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-03-07 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epthelial sodium channel blocking compounds |
US10233158B2 (en) | 2013-12-13 | 2019-03-19 | Parion Sciences, Inc. | Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4557550B2 (ja) | ナトリウムチャネル遮断薬 | |
EP2035004B1 (en) | Phenyl substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity | |
US7241766B2 (en) | Methods of using phenolic guanidine sodium channel blockers | |
JP2007502827A (ja) | 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090608 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090608 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091215 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100531 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100623 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100712 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4557550 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130730 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |