JP3481236B2 - 固体粒状薬剤及び固体粒状薬剤エーロゾル投薬装置 - Google Patents

固体粒状薬剤及び固体粒状薬剤エーロゾル投薬装置

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は呼吸可能の固体粒状アミロリドのエーロゾル
懸濁剤を患者に投薬することによって、患者の肺から、
停留する粘液分泌物を除去する方法に関するものであ
る。
発明の背景 嚢胞性線維症（CF）は、多くの疾病の中で発生学的原
点からも、最も罹患率が高い致死の病気である。この病
気では、呼吸器官の上皮を通る異常なイオン輸送によっ
て、脱水して粘稠な綺麗でない気道分泌物を生じ、これ
により気道が慢性の感染を起こし早期の死に到る（Know
les,11 Clin.Chest.Med.75（1986）参照）。気道上皮の
内腔隔膜に加えた時のアミロリドの作用、即ち、Na+を
抑制する利尿性の吸水作用によって、多分、アミロリド
は、嚢胞性線維症（CF）の患者の過剰なNa+の吸収を抑
制し、それにより、気道分泌物を液化し、粘液繊毛間隙
と、長期の肺機能とに有益な作用を及ぼすものである
（例えば、Knowles,221 Science 1067（1983）,Waltne
r,8 Trends in Pharm.Sci.316−320（1987）参照）。口
からの投薬では、気道内腔内に有効なアミロリドの濃度
を確保することは不可能であるから、この薬剤は、その
治療可能性を達成するためには、エーロゾルとして投薬
する必要がある。エーロゾルとしてのアミロリドの投薬
については、Boucher等に与えられた米国特許第4501729
号に開示されている。
最も早い研究において、液体エーロゾルとして投薬さ
れた時のアミロイドエーロゾルの臨床効果が確かめられ
た（Knowles,332 N.Engl.J.Med.1189（1990）参照）。
しかし、液体エーロゾルの投薬は、治療の有効な手段で
はあるが、また数個の制約を有している。即ち、患者に
とって投薬に長時間を要すること、持ち運びが容易でな
いこと、更に、噴霧器内の溶液に対してアミロリドの溶
解度が低いことにより投与量の制約があることである。
従って、本発明の目的は、アミロリドエーロゾルの投薬
方法を一層改良し、優れたものにすることである。
発明の要約 本発明は、治療が必要な身体の肺から停留する粘液分
泌物を除去する方法を開示する。本発明方法は、身体の
気道表面上にアミロリドの有効濃度（例えば、約10-7〜
10-3モル／リットル）を達成するのに十分な量だけ呼吸
可能な固体粒状アミロリドのエーロゾル懸濁剤を身体の
呼吸器官系に吸入することにより送給する。この治療の
結果、粘液分泌物を水和し、粘液繊毛作用によって肺か
らこの粘液分泌物を一層容易に運び出すことができる。
本発明の第２の要旨は、呼吸可能な寸法（例えば、約
１〜５ミクロン）の粒子の固体粒状アミロリドから成る
薬剤組成物である。この薬剤組成物は、約１〜20ミリグ
ラムの呼吸可能な寸法の粒子の投与量を含む予め包装し
たユニットとして提供してもよい。
本発明の第３の要旨は、治療が必要な身体の肺から停
留する粘液分泌物を除去するための薬剤を製造する目的
で呼吸可能な固体粒状アミロリドを使用することであ
る。
また、固体粒状薬剤（例えば、アミロリド）のエーロ
ゾルを患者の肺に投薬する装置を開示する。本発明装置
は、固体粒状の薬剤のエーロゾルを発生する固体粒状薬
剤エーロゾル発生器と、このエーロゾル発生器によって
生じたエーロゾルから薬剤の大きな粒子を除去する衝撃
子組立体とを具える。この衝撃子組立体は、約50〜150m
m2の面積を有する導入口と、送出口とを両側に形成した
包囲室を具える。エーロゾル発生器は、この導入口に連
結されている。この導入口に隣接して包囲室内に第１衝
撃板を位置させる。この第１衝撃板には、導入口より小
さくない直径を有しこの導入口に対しほぼ軸線方向に一
線になるようこの第１衝撃板の表面に形成した途切れな
い第１衝撃面を設ける。この第１衝撃面を導入口から約
５〜15mmの距離に離間する。送出口に流体連通するよう
少なくとも１個の排出口を第１衝撃面に形成して設け
る。
本発明の上述の装置の好適な実施例では、第１衝撃板
に形成した少なくとも１個の排出口には、約50〜150mm2
の全面積を有する少なくとも１個の噴射口を設ける。こ
の好適な装置は、更に第１衝撃板に対し離間した関係に
包囲室内に位置させた第２衝撃板を有する。この第２衝
撃板は、衝撃子組立体内のエーロゾルの流れの方向に関
し、第１衝撃板の下流に位置する。第２衝撃板には、第
１衝撃板に形成した少なくとも１個の噴射口のおのおの
にほぼ平行な途切れない第２衝撃面を形成して設け、こ
の第２衝撃面をのおのおのは、噴射口より狭くない幅を
有し、この噴射口に対し軸線方向に一線に配置されてい
る。第２衝撃面のおのおのは、対応する噴射口から約５
〜15mmの距離だけ離間して配置されている。包囲室の送
出口に流体連通するよう第２衝撃板に少なくとも１個の
排出口を形成して設ける。
図面の簡単な説明 第１図は、本発明の衝撃子組立体の断面側面図であ
る。
第２図は、導入口と、第１衝撃面の噴射口との間の関
係を示す第１図の衝撃子組立体の２−２線上の横断面図
である。
第３図は、第２衝撃面の位置関係を示す第１図の衝撃
子組立体の３−３線上の横断面図である。
第４図は、第１図〜第３図の衝撃子組立体の分解斜視
図である。
第５図は、嚢胞性線維症の気道上皮によるNa+輸送量
の抑制の動力学に及ぼすアミロリド配合の作用を、溶液
（上部）と乾燥粉末とについて比較したグラフである。
第６図は、第１図〜第４図に示した衝撃子を試験する
のに使用した装置を示す図である。
第７図は、実験に使用した衝撃子について、捕集効率
と、空気力学的粒子直径との関係を示すグラフである。
第８図は、Spinhaler（登録商標名）のみにより、ス
ペーサのみを有する計量投与吸入器（MDI）により、衝
撃子を有するSpinhaler（登録商標名）により、更にス
ペーサと衝撃子とを有するMDIによりそれぞれ発生した
アミロリドエーロゾルの累積粒度分布を示すグラフであ
る。
第９図は、12mgの呼吸可能なアミロリドを発生する際
の衝撃子を有するSpinhaler（登録商標名）により生じ
たアミロリドの生体内薬物処理のチャートである。
第10図は、12mgの呼吸可能なアミロリドを発生する際
のスペーサのみを有するMDIにより生じたアミロリドの
生体内薬物処理のチャートである。
第11図は、12mgの呼吸可能なアミロリドを発生する際
のスペーサと衝撃子とを有するMDIにより生じたアミロ
リドの生体内薬物処理のチャートである。
第12図は、スペーサと衝撃子とを有するMDIにより、
スペーサを有するMDIにより、衝撃子を有するSpinhaler
（登録商標名）により、更にSpinhalerのみによりそれ
ぞれ送給された毎日のアミロリドの全身性投与量のグラ
フである。
第13図は、スペーサと衝撃子とを有するMDIにより、
スペーサを有するMDIにより、更に衝撃子を有するSpinh
aler（登録商標名）によりそれぞれ12mg/日の呼吸可能
なアミロリドを発生するのに必要な薬物処理（Spinhale
r（登録商標名）のカプセル、又はMDIのパフ）の数を示
すグラフである。
好適な実施例の詳細な説明 本発明方法は、嚢胞性線維症、気管支炎、喘息、慢性
気管支拡張症のような気道の病気から生ずる分泌の停留
（必ずしもこれに限らないが）を含む何らかの理由で肺
に保持される粘液分泌物を除去するのに使用される。
アミロリドは、E.Cragoeに与えられた米国特許第3313
813号に開示されている。肺へのアミロリドの投薬は、
R.Boucheと、J.Gatzyと、M.Knowlesとに与えられた米国
特許第4501729号に開示されている。ここに援用するこ
れ等の米国特許第、及びその他の特許を本明細書中に援
用する。アミロリドの組成物は、当業者に既知の方法
に、組み合わせた米国特許第3313813号に開示されてい
る方法によって用意される。乳鉢と乳棒とにより乾燥ア
ミロリドを微粉砕することにより、超微粉砕したアミロ
リドの呼吸可能な乾燥粒子を含む組成物を準備し、次に
この組成物を400メッシュのスクリーンに通し大きな凝
集塊を除去する。
本発明を実施するため用意した固体粒状アミロリドに
は呼吸可能な寸法の粒子を含むべきであり、即ち、呼吸
する際、口と喉頭とを通って、肺の気管支と、肺胞とに
入るに十分なだけ小さい粒子寸法であるべきである。一
般に、約１〜５ミクロンの寸法（また特に約4.7ミクロ
ン以下の寸法）の範囲のアミロリド粒子であれば呼吸可
能である。
本発明のための固体粒状アミロリド組成物を用意する
ため使用するアミロリドは、医薬として受け入れられる
塩（即ち塩酸アミロリド）、又はアミロリドのフリーベ
ースにすることができる。フリーベースは塩よりも可溶
性が低いから、アミロリドを肺に対して一層持効性にす
るため採用する。溶解しない粒状で肺の中に存在するア
ミロリドは、生理学的な応答を引き起こすようには利用
されないが、徐々に溶液となる生体内有効薬の貯蔵所と
して作用する。
固体粒状アミロリド組成物はエーロゾルの形成を容易
にする分散剤を場合により含むことができる。適当な分
散剤は乳糖であり、適当な比（例えば重量で１対１）で
アミロリドと配合する。
本発明の一実施例では、固体粒状アミロリド組成は、
アミロリドのフリーベースと、塩酸アミロリドのような
医薬的に受け入れられる塩との両方を含むことができ、
肺の粘液分泌物内に溶解させるため、アミロリドの早い
レリースと、アミロイドの持効性との両方が得られるよ
うにする。このような組成物は、患者に対する早いレリ
ースと、時間についての持効性との両方を得るのに役立
つ。毎日に必要な投薬の数を減少させることができるか
ら、持効性は、アミロリド治療のコースで患者の承諾が
増大するよう期待されている。
アミロイド投薬の投与量は、米国特許第4501729号に
開示されたものと同一にすることができ、即ち、患者の
気道の表面に10-6〜10-4モル／リットルのアミロリドの
溶解濃度を達成するに十分な量である。治療をする条件
に応じて、投与量は、患者の気道の表面に約10-7〜10-3
モル／リットルの溶解アミロリドの濃度を達成するに十
分な量よりも若干低い値か、高い値にすることができ
る。毎日の重量での投与量は、患者の年齢、状態に応じ
て、人間にとって呼吸可能なアミロリド粒子の約１〜20
ミリグラムの範囲にすることができる。投与される特定
のアミロリドの溶解性に応じて、毎日の投与量を、１
個、又は数個のユニット投薬量に分割してもよい。現代
の好適なユニット投与量は、１日当たり４回の投薬で、
所定の呼吸可能なアミロリド粒子の約２ミリグラムであ
る。投与量は任意適当な手段（例えば、ゼラチンカプセ
ルに包んで）によって、予め包装したユニットとして与
えてもよい。
本発明を実施するため、任意の固体粒状薬剤エーロゾ
ル発生器を使用することができ、その特定の例を次に説
明する。人体に固体粒状薬剤を投与するため、エーロゾ
ル発生器は、上述のような呼吸可能の粒子を発生し、人
への投薬に適する流量で、固体粒状アミロリドのような
薬剤の所定の計量した投与量を含む或る量のエーロゾル
を発生する。エーロゾル発生器の図示の一形式は、内部
に取り付けたロータを有する室を具え、乾燥粒子の薬剤
の計量した投与量を含むゼラチンカプセルをこのロータ
によて支持する。使用に当たり、このカプセルに針を挿
通し、患者がこの室を通じて吸引し、薬剤を分配するよ
うに乾燥粒子のエーロゾルを形成するに十分な速度でこ
のロータを回転させる。図示の第２の形式のエーロゾル
発生器は噴射剤内の乾燥粒子薬剤を含む加圧キャニスタ
ーを具える。乾燥粒子薬剤の計量投与量を分配するよう
構成した計量弁を通じて、この噴射剤を大気中に排出す
る。乾燥粒子薬剤のエーロゾルを去って、この噴射剤は
蒸発する。
このエーロゾル発生器によってエーロゾルを発生する
流量は、毎分、約10〜150リットル、好適には毎分、約3
0〜150リットル、一層好適には毎分、約60リットルであ
る。一層多い量の薬剤を含むエーロゾルは、一層迅速に
投薬してもよい。
固体粒状アミロリドを投薬するのに有効な衝撃子組立
体を第１図〜第４図に示す。この組立体は、人間の患者
の肺に約60リットル／分の流量で固体粒状薬剤のエーロ
ゾルを投薬するのの特に適している。採用するエーロゾ
ル発生器に応じて、流量は、完全に、又は一部、患者の
呼吸の速さに従って定めることに注意すべきである。従
って、この装置は、人体の呼吸に関して、エーロゾルの
投薬に特に適する流量で実施することによって完璧なも
のになると供に、種々の流量で使用できるよう図示の装
置を調整できることは、当業者には明らかである。
第１図〜第４図の衝撃子組立体10は、両側に形成した
導入口12と、送出口13とを有する包囲室11を具える。図
面では、これ等導入口と送出口とは円形断面であるが、
必ずしもそれに限定されない。円筒形の室11にキャップ
ユニット14を形成し、本体ユニット15にこのキャップユ
ニット14を螺着する。０リング16を設けて本体ユニット
15と、キャップユニット14との間をシールする。この室
の容積は限定がないが、直径約25〜60mmが適切である。
導入口の断面積は、約100mm2であるが、種々の流量に合
うよう約50〜150mm2の範囲で変えることができる。送出
口の断面積は導入口の断面積に等しいか、一層大きくて
よいが、導入口の断面積より小さくないようにする。
互いに離間して、包囲室11内に、第１衝撃板20と、第
２衝撃板30とを位置させる。第１衝撃板20を導入口12に
隣接して位置させ、流れの方向（第１図に矢印にて示し
た）に関して、第１衝撃板の下流に第２衝撃板30を位置
させる。これ等衝撃板を、中空の円筒形挿入部材40で支
持するが、この挿入部材40は、室11内に整合嵌着するよ
う、この室の内径とほぼ等しい外径を有する。ねじ41に
よって、これ等衝撃板を挿入部材に緊締する。第４図に
明示するように、挿入部材40に溝42を形成し、この溝内
に衝撃板30を支持し、更に、この挿入部材の内部に肩部
43を形成し、第１衝撃板20と、第２衝撃板30との間の離
間関係を適切にする。第１衝撃板の上方に挿入部材40内
にシールバンド44を設け、挿入部材に形成した溝を通じ
て、エーロゾルの流れが第１衝撃板の周りに短絡するこ
とがないよう防止する。図示の実施例では、包囲室と挿
入部材とを「Plexiglas（登録商標名）」で適切に造
り、第１衝撃板20と、第２衝撃板30とを黄銅で造るが，
その他種々の材料、及び種々の製造方法を採用すること
ができる。例えば、全体の衝撃子組立体を成形プラスチ
ック材料で形成することができる。
第１衝撃板上に、途切れることのない第１衝撃面21を
形成する。この第１衝撃面21を導入口に対しほぼ軸線方
向に一線に配列し、第１衝撃面21の直径を導入口の直径
より小さくないようにし、導入口を通るエーロゾルンの
流れの中の一層大きな粒子が、慣性で第１衝撃面に運ば
れるようにする。コック用シリコングリースのような適
当な粘着剤で、この衝撃面にコーチングし、衝撃面に衝
突した粒子が付着するようにする。
導入口から第１衝撃面までの距離によって、慣性で第
１衝撃面に運ばれる粒子の寸法が定まる。図示の実施例
では、この距離は、導入口が包囲室に入る点から7mmで
あるが、この距離は約２〜15mmにすることができる。
第１衝撃板20に複数個の細長い溝孔22を形成し、噴射
口となるようにする。この溝孔の幅は、約１〜3mm、最
も好適には約2mmである。図面に示すように、第１衝撃
板に４個の長方形の溝孔22を形成しているが、その長さ
は13mm、幅は1.9mmである。その他、適切な代案として
は、単一の螺旋状の溝孔、又は相互に連結した（例えば
「Ｚ」字状に配置した）溝孔の組みを設け、幅等が変化
する溝孔を設けてもよい。溝孔の長辺を互いにほぼ平行
にすれば、この溝孔を通る流れの速度が均一になり好適
である。このようにして形成した噴射口の全断面積は、
約50〜150mm2であるが、一層好適には80〜120mm2、最も
好適には100mm2である。
第２衝撃板30には、途切れることのない第２衝撃面31
を形成する。この第２衝撃面31を、第１衝撃板に形成し
た噴射口22のおのおのにほぼ平行に形成する。図面に示
すように、この第２衝撃面は、第２衝撃板の４個のアー
ムである。第２衝撃面、即ちこれ等４個のアームのおの
おのは、対応する噴射口22のおのおのに軸線方向に一線
に配列され、これ等４個のアームは、噴射口22の幅より
狭くない幅を有するようにし、噴射口を通るエーロゾル
の流れ内の一層大きな粒子が慣性で第２衝撃面に運ばれ
るようにする。第１衝撃面と同様に、第２衝撃面を粘着
剤でコーチングする。
第１衝撃面と同様に、対応する噴射口から第２衝撃面
までの距離によって、慣性で第２衝撃面に運ばれる粒子
の寸法が定まる。図示の実施例では、この距離は、7mm
であるが、この距離は約２〜15mmに適当に変えることが
できる。しかし、この距離は、噴射口の幅より長いこと
が必要である。
包囲室11の送出口に流体連通する複数個の排出口32を
第２衝撃板30に形成する。本発明の代案の実施例では、
包囲室の後壁を第２衝撃板として作用させ、この第２衝
撃板の排出口が送出口になるようにする。このようにす
れば、包囲室の寸法を変えることになり、第１衝撃板に
形成した噴射口と、包囲室の後壁との間に適切な空間を
発生させる。
次に、例を挙げて、本発明を一層詳細に説明する。こ
れ等の例は、本発明を説明するためのもので、本発明を
限定するものでない。
例 １ 呼吸可能な固体アミロリド粒子のプラズマ内の溶解性 この例は、呼吸可能なだけ十分小さい（１μｍ）塩酸
アミロリド固体粒子が、プラズマのイオン強度に類似す
る水溶液に、適切な時間にわたるレリース作用（即ち、
緩やかに時間をかけて溶解する作用）を生ずることを示
している。
切除した新鮮な人の嚢胞性線維症気道の上皮を使用し
て、溶液中の生物活性アミロリドの効力検定をする。切
除した新鮮な組織は、上述の米国ノースカロライナ大学
病院の手術室から入手する。R.Boucher,M.Stutts,M.Kno
wles,L.Cantley及びJ.Gatzyの嚢胞性線維症呼吸上皮のN
a+輸送、及びJ.Clin.Invest.78,1245−1252（1986）の
異常な基礎率とアデニル酸活性に対する応答性（Abnorm
al basal rate and response to adenylate cyclase ac
tivation）を参照されたい。組織の標本をミニチュアユ
ーシング室内に取り付ける。この室は組織見本の各表面
（粘膜、バソラテラル）を浸漬する6mlの溶液を有す
る。この溶液は、プラズマのイオン組成に類似するクレ
ブスリンゲル重炭酸塩溶液である。この溶液を温めて
（37゜）、ガスリフトシステム（95％酸素、５％CO2）
で循環させる。この室内での混合時間は、染料（ブルー
デキストラン）によるキャリブレーションによって予め
測定され、５秒、又はそれ以下である。対をなす電位検
知電極と、電流通過電極とによって組織標本にインター
フエースされる電圧クランプを使用してナトリウム輸送
割合の測定を行う。上皮を通しての電位差を零にするの
に必要とする電流は、短絡電流であり、この電流は、人
の気道の組織内のナトリウム輸送割合を示す正確な指数
である（R.Boucher等のsupra参照）。
第５図には、嚢胞性線維症の気道上皮によるNa+輸送
量の抑制の動力学に及ぼす塩酸アミロリド配合の作用
を、溶液（上部）の場合と、乾燥粉末（下部）の場合と
について比較して示した。この実験は上述したところに
従って行った。完全なISCの抑制は、約60分で達成され
た。乾燥粉末の粒子寸法は、約１μｍであった。
例 ２ 肺に固体粒状アミロリドを投薬する装置 ２個の装置を使用して本発明を試験した。即ち、一方
は、乾燥粒子エーロゾル発生装置のFisons,Inc社の「Sp
inhaler（登録商標名）」（Bell,J.Pharm.Sci.60,1559
（1971）,Cox,Brit.Med.J.2,634（1969）参照）であ
り、他方は、計量投与吸入器（MDI）である。Spinhaler
（登録商標名）は、乾燥アミロリド粉末を収容するゼラ
チンカプセルを保持するロータから成る。このカプセル
に針を挿通した後、患者はこの口金を吸引し、ロータを
高速で回転し、振動させ、薬剤を分配し、分散する。計
量投与吸入器（MDI）は、薬剤と、噴射剤と、界面活性
剤とを収容する加圧されるキャニスターから成る。作動
させた時、MDIの噴霧によって噴射剤の大きな液滴内の
薬剤をスペーサ内に分散させる。噴射剤が蒸発し、大き
な液滴が沈降すると薬剤が発生し、患者によって吸引さ
れる。
患者が受け入れる全投与量（全身生の投与量）は、肺
の誘導気道への投与量（呼吸可能の投与量）と、口と喉
に薬剤が集まることに関連する投薬量（口腔咽頭投与
量）との合計である。霧化装置からのエーロゾル化した
液体アミロリドを使用する薬剤動態学には、生じた乾燥
粉末アミロリドの最適な呼吸可能な投与量は、毎日８〜
12mgであり、最大全身性投与量は、毎日20mgであること
を示している。この結果は、気道表面の液体にアミロリ
ドを有効に集中させるために必要な投与量に基づいてい
る。従って、最大全身性投与量を超過することなく必要
な呼吸可能な投与量を発生する装置が開発された。この
目的に到達するため、エーロゾル化した薬剤の発生速度
と、そのエーロゾルの粒子の寸法の分布とが制御され
た。
粒子の空気力学的直径が4.7μｍより小さければ、こ
の粒子は、呼吸可能であると考えられる。真の呼吸可能
質量は、エーロゾルの粒子の寸法の分布に従属して定ま
ると供に、肺の気道の捕集特性によって定まる。肺の気
道の捕集特性は、年齢によって変化し、病気によって影
響を受ける。従って、真の呼吸可能質量は、患者によっ
て変化し、正確には決定できない。
スペーサ、又は衝撃子が無いと、MDI、又はSpinhaler
（登録商標名）を使用して発生させたアミロリド粒子の
寸法分布は粗くなる。その結果、口腔咽頭に堆積する投
与量が多くなる。スペーサ、又は衝撃子を使用すると、
約５μｍより大きな粒子の大部分はエーロゾルから除去
され、その結果、口腔咽頭に堆積する投与量が著しく減
少する。
スペーサと、衝撃子とを有するMDI、又は衝撃子を有
するSpinhaler（登録商標名）を使用すれば、20mg/日の
全身性の投与量を超過することなく、呼吸可能のアミロ
リドの目標値である12mg/日を発生させることができ
る。スペーサと、衝撃子とを有するMDIによって、12mg
の投与量を得るためには、約50パフ／日が必要であり、
衝撃子を有するSpinhalerによって、12mgの呼吸可能な
投与量を得るためには、約５カプセルの内容物を吸引す
る必要がある。もしも、アミロリドの治療投与量を8mg/
日に減らせば、スペーサのみを有するMDIによって、最
大許容全身投与量を超過することなく、17パフ／日を使
用して、この量を発生させることができる。
第６図は、これ等の研究に使用した実験装置を示す図
である。Spinhaler（登録商標名）の試験のため、カプ
セルからアミロリドを分配するため、流れを助けるもの
として乳糖を使用した。使用前、乳糖を微細化せず、40
0メッシュの篩で震って、37μｍより小さい全ての乳糖
粒子を使用した。次に、１対１の割合で、この乳糖にア
ミロリドを混合し、この材料を再び400メッシュの篩で
震って、凝集塊を破砕した。次に、この再篩にかけたア
ミロリドと乳糖との混合物58mgを、予め穿孔したカプセ
ル内に入れ、Spinhaler（登録商標名）内に装入した。
エーロゾル発生器（Spinhaler）60と、第１図〜第４図
に関連して説明した衝撃子10と、ガラス「狭小部」61
と、プラスチックの「末端咽頭部」62とに、毎分60リッ
トル（60Lpm）の空気を流した。末端咽頭部内の28.3Lpm
の等速サンプルをノズル63に流し、アンダーソン衝撃子
64に流入させた。最初の60Lpmの内の残りの31.7Lpmをバ
イパス管65に引き入れた。このバイパス管65は、フィル
タ66、ロタメータ67、及び真空源（図示せず）に繋が
る。アンダーソン衝撃子64を去ったガスはフィルタ68を
通じて第２ロタメータ69と真空源とに流れた。試験を行
うため、アンダーソン衝撃子64と、バイパス管65との両
方に同時に真空を加えた。60Lpmの空気の流れを４秒間
維持し、吸息をシミュレートした。試験する薬剤の各カ
プセルンについて、６回の吸息を使用した。
MDIを使用したアミロリドは、まず全ての粒子の直径
が2.6μｍ以下になるまで粉砕した。この大きさは、光
学顕微鏡を使用するため決定した値である。次に、この
アミロリドをフレオン噴射剤（トリクロロフルオロメタ
ンとジクロロジフルオロメタン）と界面活性剤（ソルビ
タントリオリエート）と供にMDI内に詰め、液滴、又は
固体粒子の集合体を破砕した。長さ27cmのNeubuhaler
（登録商標名）のスペーサ（Newman,39 Thorax 935（19
84）参照）をMDIに取り付けて、噴射剤を蒸発させ、沈
降によって大きな粒子を除去した。MDIから薬剤をそれ
ぞれ解放する前に、キャニスターを激しく振盪し、均一
化を達成した。各試験において、パフ当たり1mgアミロ
リドを送給するように設計した50マイクロリットル計量
弁を通じてMDIエーロゾルをスペーサ内に分散させた。
しかし、次に説明するように捕集された全てのアミロリ
ドの分光光度分析により決定されるように、実際の送給
量は3mg/パフに近かった。充填時と実際の使用時との間
のMDIキャニスターからの若干の液体の漏洩は、アミロ
リドの濃度を増加させたが、キャニスターの内圧には影
響が無かった。この分散に続いて１秒の遅延で、アンダ
ーソン衝撃子64と、バイパス管65との両方に同時に真空
を加え、４秒間維持した。各試験のための、MDIからの
６個のエーロゾルパフの全部に対し、この手順を繰り返
した。Spinhaler（登録商標名）の試験と同様、MDIの試
験には、60Lpmの全流量を使用し、アンダーソン衝撃子
に28.3Lpmを使用し、バイパス管に31.7Lpmを使用した。
衝撃子が有る場合と、無い場合との両方について、MD
Iとスペーサとに試験を行った。所定位置に衝撃子が有
る場合と、無い場合とについて、アンダーソン衝撃子の
各段階で、捕集されたアミロリドの質量を比較すること
によって衝撃子の部分効率を決定した。
アンダーソン衝撃子の各板は、ヘキサンに溶解したコ
ック用シリコングリースで、コーチングを施した。Hind
s,Aerosol Technology,John Wiley ＆ Sons,New York,1
982を参照されたい。使用する時、噴霧したシリコング
リースで、この衝撃子にコーチングを施した。各実験
後、装置を分解し、各構成部材を50ミリリットルの蒸留
水で個々に洗浄し、アミロリドと乳糖との粒子を除去し
た。使用する時、衝撃子を100ミリリットルのメタノー
ルで洗浄した。アミロリドのために分解した構成部材
は、Spinhaler（登録商標名）、それに使用したカプセ
ル、使用した場合のNeubuhaler（登録商標名）のスペー
サ、使用した場合の衝撃子、ガラス狭小部、末端咽頭
部、及びサイドアームフィルタ、更に入口ノズル、６個
の個々の板、及びアンダーソン衝撃子の最終フィルタで
ある。これ等の構成部材からの洗浄液をアミロリドにつ
いて分析した。蒸留水、又はメタノールに溶解したアミ
ロリドの予め秤量した量を使用して２個のキャリブレー
ション曲線を得た。Beckman DU−40シリーズの分光光度
計上で、標準、及び試料の効力検定を361nmで行った。
乳糖は、361nmではアミロリドの吸光度に干渉しなかっ
た。これ等のデータを使用して、各洗浄試料中のアミロ
リドの濃度を決定した。
これ等のデータについて、各試験毎に、カプセル、及
びSpinhaler（登録商標名）（又はMDI及びスペーサ）に
残ったアミロリドの質量を計算することができた。ま
た、使用した場合の衝撃子内に捕捉された量、「口腔咽
頭」投与量（狭小部、末端咽頭部、及びアンダーソン衝
撃子の段階で捕捉された4.7μｍより大きい粒子の質
量）、及び呼吸可能な投与量（アンダーソン衝撃子の段
階で捕捉された4.7μｍより小さい粒子の質量）を計算
することができた。アンダーソン衝撃子捕捉量に60/28.
3の比を乗じることにより60Lpmでこのシステムに流れた
全空気量について計算するため、28.3Lpmで作動したア
ンダーソン衝撃子内に捕集された実際の質量を調整し
た。
衝撃子についての部分効率曲線を第７図に示す。衝撃
子で捕集された殆ど全ての粒子は空気力学的直径におい
て、約６ミクロン以上であり、通過した大部分の粒子は
空気力学的直径において、約２ミクロン以下であった。
Spinhaler（登録商標名）のみによって、衝撃子を有
するSpinhalerによって、スペーサのみを有するMDIによ
って、及びスペーサと衝撃子とを有するMDIによってそ
れぞれ生じたアミロリドの寸法分布を第８図に示す。こ
の図面は、Spinhaler（登録商標名）のみの場合には、1
0ミクロン以上の中間直径（mmd）を有する粗いエーロゾ
ルを発生することを示している。スペーサを有するMDI
は、約６ミクロンの中間直径（mmd）を有するやや細か
いエーロゾルを発生する。衝撃子を通過した後のエーロ
ゾルの寸法分布は、最も細かく、衝撃子を有するSpinha
ler及び、スペーサと衝撃子とを有するMDIで生じたエー
ロゾルは約４ミクロン、及び約３ミクロンの中間直径
（mmd）を有し、衝撃子についての部分効率曲線に基づ
く期待を保持している。
衝撃子を有するSpinhalerによって、スペーサのみを
有するMDIによって、及びスペーサと衝撃子とを有するM
DIによって、それぞれ12mgの呼吸可能な投与量を生じた
時分散したアミロリドの生体内薬物処理を第９図、第10
図、及び第11図に示す。これ等円グラフに示したアミロ
リドの分布は我々の実験結果から直接得たものである。
各グラフに示したアミロリドの絶対的な質量は、我々が
得た実際の質量に対する比から計算され、直径4.7ミク
ロンより小さい12mgのアミロリドの目標とする治療投与
量を達成するために必要な量を示している。
第９図は、衝撃子を有するSpinhalerを使用すれば、1
37.5mg/日のアミロリドを発生する筈であることを示
す。この量の内の31.6mg、即ちほぼ1/4は、全くSpinhal
erを去らず、カプセル内に非分散医薬（14.2％）として
留まるか、Spinhaler本体内に集まる（8.8％）。衝撃子
は87.4mg（63.6％）、又は大きな粒子の大部分を捕集す
るから、口腔咽頭投与は6.4mg（4.7％）と少ない。口腔
咽頭投与が少ない結果、全体の全身性投与量は、18.4mg
と少ない。
スペーサのみを有し、衝撃子が無いMDIを使用した場
合、75.8mgだけのアミロリドを発生する必要があること
を第10図は示している。この内50.8mg（67％）がスペー
サに集まる。口腔咽頭投与量は、ほぼ13mg（17.1％）で
あり、全体の全身性投与量は、25mgと若干高くなってい
る。しかし、１日当たり8mgの呼吸可能なアミロリドが
目標とする治療投与量であるならば、口腔咽頭投与は8.
7mgに減少し、全体の全身性投与量は、許容できる16.7m
g/日になる。
第11図は、スペーサと、衝撃子とを有するMDIを使用
すれば、毎日167mgを発生する筈であり、12mgの呼吸可
能なアミロリドを発生することを示している。殆ど全て
の大きな粒子は、スペーサによって（60.5％）、又は衝
撃子によって（30.8％）捕集され、口腔咽頭に堆積する
量は2.6mg/日（1.6％）と少なく、従って全体の全身性
投与量は、許容できる14.6mg/日になる。
第12図は、各発生方法により毎日供給される全身性投
与量を示す。このグラフは、Spinhaler（登録商標名）
のみの場合の口腔咽頭投与量は非常に多く、過剰な全身
性投与量になることを示している。しかし、スペーサ
と、衝撃子とを有するMDI、及び衝撃子を有するSpinhal
er（登録商標名）は、20mg/日の最大全身性投与量を超
過ることなく、必要な12mg/日の呼吸可能なアミロリド
を供給することができる。スペーサのみを有するMDI
は、最大値より若干多い全身性投与量を供給する。も
し、アミロリドの毎日の治療投与量を8mg/日まで減らせ
ば、このスペーサを有するMDIは、毎日の全体の全身性
投与量を16.7mgに限定しながら、この治療投与量を発生
することができる。
第13図は、12mgの呼吸可能なアミロリドを発生するの
に必要な１日当たりの薬物処理の数を示す。衝撃子を有
するSpinhaler（登録商標名）を使用すれば、必要な12m
gの呼吸可能なアミロリドを約５個のカプセル内に供給
することができる。第13図は、スペーサと衝撃子とを有
するMDIを使用すれば、１日当たり約50パフを必要とす
るのに、スペーサのみを有するMDIであると約20パフを
必要とするのみであることを示している。試験したカプ
セルが、その中に一層多いか、又は一層少ないアミロリ
ドを有していれば、一層多いか、又は一層少ないカプセ
ルが必要になり、同様に、パフ当たりのアミロリドの量
は、MDIの設計の相違によって変化する。
上述した例は、本発明の例示のためであって、本発明
を限定するものでない。本発明は、次の請求の範囲と、
そこに含まれる同等の要旨とによって限定される。
フロントページの続き (72)発明者 ノウリス マイケル アール アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27516 チャペル ヒル ウォルフス ポンド ボウルダー ブラフ 209 (56)参考文献 米国特許4501729（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 9/12 A61M 11/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】乾燥アミロリドを寸法が約１〜５ミクロン
    に微粉砕した固体粒状アミロリドを含み、エーロゾル投
    与して、治療が必要な身体の肺から停留する粘液分泌物
    を除去するのに有効な固体粒状薬剤。
  2. 【請求項２】呼吸可能な寸法の粒子の約１〜20ミリグラ
    ムの投与量を含む予め包装したユニット内に収容した請
    求の範囲１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】前記固体粒状アミロリドが、医薬的に受け
    入れられるアミロリドの塩から成る請求の範囲１に記載
    の薬剤。
  4. 【請求項４】前記固体粒状アミロリドが、アミロリドの
    フリーベースから成る請求の範囲１に記載の薬剤。
  5. 【請求項５】前記固体粒状アミロリドが、アミロリドの
    フリーベースと、医薬的に受け入れられるアミロリドの
    塩との混合物から成る請求の範囲１に記載の薬剤。
  6. 【請求項６】前記固体粒状アミロリドが、更に噴射剤を
    具える請求の範囲１に記載の薬剤。
  7. 【請求項７】前記噴射剤が乳糖を具える請求の範囲１に
    記載の薬剤。
  8. 【請求項８】患者の肺に乾燥アミロリドを微粉砕してな
    る固体粒状アミロリドを含む薬剤のエーロゾルを投薬す
    る装置において、 （ａ）患者の肺に送給するため固体粒状の薬剤のエーロ
    ゾルを発生する固体粒状薬剤エーロゾル発生器と、 （ｂ）前記エーロゾルから薬剤の大きな粒子を除去する
    衝撃子組立体とを具え、この衝撃子組立体は、 （ｉ）約50〜150mm2の面積を有し前記エーロゾル発生器
    に連結された導入口と、送出口とを両側に有する包囲室
    と、 （ii）前記導入口に隣接して前記室内に位置させた第１
    衝撃板とを具え、 前記第１衝撃板には、前記導入口より小さくない直径を
    有しこの導入口に対しほぼ軸線方向に一線になるようこ
    の第１衝撃板の表面に形成した途切れない第１衝撃面を
    設け、この第１衝撃面を前記導入口から約２〜15mmの距
    離だけ離間して配置し、前記送出口に流体連通するよう
    前記第１衝撃板に少なくとも１個の排出口を形成して設
    けたことを特徴とする固体粒状薬剤エーロゾル投薬装
    置。
  9. 【請求項９】前記第１衝撃板に形成した少なくとも１個
    の排出口が、約50〜150mm2の全面積を有する少なくとも
    １個の噴射口を具え、 前記投薬装置には、前記第１衝撃板に対し離間した関係
    に前記室内に位置させた第２衝撃板を設け、 前記第２衝撃板には、前記少なくとも１個の噴射口より
    狭くない幅を有しこの噴射口に対しほぼ平行に軸線方向
    に一線になるようこの第２衝撃板の表面に形成した途切
    れない第２衝撃面を設け、この第２衝撃面のおのおのを
    対応する前記噴射口から約２〜15mmの距離だけ離間して
    配置し、前記送出口に流体連通するよう前記第２衝撃面
    に少なくとも１個の排出口を形成して設けた請求の範囲
    ８に記載の装置。
  10. 【請求項１０】前記導入口が約100mm2の面積を有する請
    求の範囲９に記載の装置。
  11. 【請求項１１】前記少なくとも１個の噴射口が約100mm2
    の面積を有する請求の範囲９に記載の装置。
  12. 【請求項１２】前記少なくとも１個の噴射口が約１〜3m
    mの幅を有する細長い溝孔から成る請求の範囲９に記載
    の装置。
  13. 【請求項１３】前記少なくとも１個の噴射口が約2mmの
    幅を有する細長い溝孔から成る請求の範囲９に記載の装
    置。
  14. 【請求項１４】前記少なくとも１個の噴射口が複数個の
    細長い溝孔から成る請求の範囲９に記載の装置。
  15. 【請求項１５】固体粒状アミロリドを含む薬剤のエーロ
    ゾルを発生する固体粒状薬剤エーロゾル発生器が、エー
    ロゾルの計量された投与量を分配できる形態である請求
    の範囲９に記載の装置。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5635160A (en) * 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
WO2000075365A2 (en) * 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
US7241447B1 (en) * 1999-10-07 2007-07-10 University Of Iowa Research Foundation Adeno-associated virus vectors and uses thereof
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
JP2007524379A (ja) * 2003-03-31 2007-08-30 ユニバーシテイ・オブ・アイオワ・リサーチ・フアウンデーシヨン 上皮ナトリウムチャンネル関連障害のＰｈａｒｍｉｃｏ−遺伝子治療
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) * 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20070021439A1 (en) * 2005-07-25 2007-01-25 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens with soluble amide and ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
CA2651180A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 University Of Iowa Research Foundation Methods and compounds to alter virus infection
TW200819430A (en) * 2006-09-07 2008-05-01 Michael R Johnson Enhanced mucosal hydration and mucosal clearance by treatment with sodium channel blockers and osmolytes
EP2059237A4 (en) * 2006-09-07 2010-06-30 Parion Sciences Inc METHODS FOR IMPROVING MUCOUS MOISTURIZATION AND MUCOSAL CLEARANCE THROUGH TREATMENT WITH SODIUM CHANNEL BLOCKERS AND OSMOLYTES
EP1941883A1 (en) * 2007-01-08 2008-07-09 Universität Heidelberg Use of sodium blockers for an early therapy of obstructive lung diseases
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
US9833207B2 (en) 2012-08-08 2017-12-05 William Harrison Zurn Analysis and clearing module, system and method
BR112015014178A2 (pt) 2012-12-17 2017-07-11 Parion Sciences Inc compostos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil)carbamimidoil) pirazina-2- carboxamida
PT2931713T (pt) 2012-12-17 2017-02-22 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por insuficiente hidratação das mucosas
US9962533B2 (en) 2013-02-14 2018-05-08 William Harrison Zurn Module for treatment of medical conditions; system for making module and methods of making module
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
WO2017139381A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
AU2017229347A1 (en) 2016-03-07 2018-11-01 University Of Iowa Research Foundation AAV-mediated expression using a synthetic promoter and enhancer
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639386A (ja) * 1962-10-30
US4049200A (en) * 1976-04-05 1977-09-20 Sobol Jacob M Nebulizer
US4501729A (en) * 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
GB8614805D0 (en) * 1986-06-18 1986-07-23 British American Tobacco Co Aerosol device
US5162348A (en) * 1990-05-24 1992-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Treatment of cystic fibrosis
US5100647A (en) * 1990-10-02 1992-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and formulations for the therapy of cystic fibrosis, Bartter's syndrome and secretory diarrheas, and for diuretic treatment
US5292498A (en) * 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates

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