KR102012418B1 - 에어로졸화에 의한 토브라마이신의 투여에 의한 폐 감염의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특히 토브라마이신과 같은 아미노글리코시드의 고도로 농축된 용액의 에어로졸화에 유용한 조성물을 제공함으로써, 환자의 세균성 폐 감염의 치료 및 예방에 유용한, 신규한 투여 형태 및 신규한 투여 요법에 대한 것이다.

Description

에어로졸화에 의한 토브라마이신의 투여에 의한 폐 감염의 치료 {TREATMENT OF LUNG INFECTIONS BY ADMINISTRATION OF TOBRAMYCIN BY AEROLISATION}

본 발명은 폐 감염의 치료, 특히 환자가 낭포성 섬유증을 앓고 있는 경우의 폐 감염의 치료에 관한 것이다.

세균성 폐 감염은 중대한 문제이며, 만성 폐 장애, 예컨대 천식, 낭포성 섬유증, 및 만성 폐쇄성 폐질환을 앓는 환자의 삶을 위협하게 될 수 있다.

구체적으로, 낭포성 섬유증 (CF)은 미국에서 대략 30000명의 사람들 및 유럽에서 대략 40000명의 사람들에게 영향을 미치는 상염색체 열성 유전성 질환이다. CF 돌연변이는 클로라이드 채널 단백질 (소위, CF 막전위 조절 단백질 (CFTR))의 유전자 인코딩에서 발생한다. 결함 있는 CFTR 유전자들에 동형인 환자들은 일반적으로 만성 반복성 기관지 감염 (궁극적으로 치명적임) 및 축농증 뿐만 아니라, 췌장 부전증으로 인한 흡수 불량, 땀에서의 증가된 염 손실, 폐쇄성 간담즙성 질환, 및 감소된 생식력을 앓는다.

녹농균 (pseudomonas aeruginosa) (Pa)은 CF 폐 질환에 있어 가장 중요한 병원균이다. CF 환자들의 80% 이상은 결국 Pa가 대량 서식하게 되며, 녹농균으로의 폐의 만성 감염 발달은, 생명을 위협하는 폐 조직 및 호흡 부전의 추가적 손상을 유발할 수 있는 낭포성 섬유증의 일반적인 특징이다.

토브라마이신은 스트렙토미세스 테네브라리우스(Streptomyces tenebrarius)에 의해 자연적으로 생성된 아미노글리코시드 항생제이다. 이는 변형된 세포 막투과성, 세포 외피의 점진적 파괴 및 궁극적인 세포사를 초래하는 단백질 합성의 방해에 의해 주로 작용한다. 토브라마이신은 이의 억제 농도와 같거나 약간 초과하는 농도에서 살균성이다.

만성 폐 장애를 지닌 환자의 폐 감염을 예방 및 치료하기 위해, 항생제, 예컨대 아미노글리코시드 항생제가 광범위하게 사용된다. 비경구 아미노글리코시드는 매우 극성인 제제이며, 기관지 공간에 불충분하게 침투한다. 또한, 가래에 결합된 아미노글리코시드는 (International Cystic Fibrosis [Mucoviscidosis] Association, 1995 Annual Questionnaire, Paris, France; 1995, Collins FS,. "Cystic fibrosis molecular biology and therapeutic implications", Science 1992;256, pp 774-779, Davis PB, et al., "Cystic Fibrosis", Amer J. Respir Crit Care Med 1996;154(5), pp. 1229-56 or to sputum glycoproteins or DNA (Koch C, Hoiby N., "Pathogenesis of cystic fibrosis",. Lancet 1993; 341(8852, pp. 1065-1069) 생체 활성을 감소시키고, 세균성 대상에 대한 감소된 아미노글리코시드 유효성을 극복하기 위해 최소 억제 농도 (MIC) 위로 10배 내지 25배의 국소 농도를 필요로 한다. 비경구 투여로 감염 부위에 적절한 약물 농도를 얻기 위해, 혈청 수준은, 심각한 부작용, 예컨대 신독성, 전정독성, 및 이독성과 관련된 수준에 근접한다 (Konstan MW, Berger M. infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis. New York, NY Dekker; 1993, FitzSimmons SC, The changing epidemiology of cystic fibrosis. J Pediatr 1993;122:1-9).

아미노글리코시드의 에어로졸화된 투여는, 전신에 영향을 주는 생물학적 가용능을 최소화하면서 기관지 공간 내의 감염 부위에 직접적으로 고농도의 항생제를 전달하는 비경구 투여에 매력적인 대안을 제공한다.

토브라마이신과 같은 아미노글리코시드는 보통 액체 아미노글리코시드 포뮬레이션을 미스트 (이는 형성된 미스트를 얼굴 마스크 또는 마운트 피스(mount piece)를 통해 폐로 호흡함으로써 환자에게 나중에 투여된다)로 변환하는 네뷸라이저(nebulizer), 즉 에너지 공급된 장치를 사용하여 에어로졸화된다. 에어로졸 포뮬레이션의 투여를 위해 일반적으로 사용되는 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 소위 "애토마이저(atomizers)"이다. 제트 네뷸라이저들은 액체 약제를 통한 높은 속도에서 압축 공기 또는 산소를 폭발하도록 초래하는 압축기에 배관시킴으로써 연결되어, 액체 약제를 환자에 의해 흡입될 에어로졸로 바꿔놓는다.

제트 네뷸라이저들은 또한 PathoGenesis Corporation (현재, Novartis)에 의해 개발된, 상업적으로 입수가능한 흡입용 토브라마이신 용액의 포뮬레이션 (TOBI^®; 5 ㎖의 1/4 생리식염수 중의 60 ㎎/㎖)의 투여를 위해 사용된다. TOBI^®은 미국 식품 의약국에 의해 1997년에 6세 이상 CF 환자들의 1일-2회 사용을 승인받았다.

흡입용 토브라마이신 용액의 다양한 포뮬레이션은 또한 선행 기술에도 기재되어 있다. 예컨대, 미국 특허 제5,508,269호는 1/4 생리식염수 농도로 희석된 1 ㎖의 살린 중의 40-100 ㎎의 아미노글리코시드를 포함하는 포뮬레이션을 개시하고 있으며, 여기서, 포뮬레이션은 5.5 내지 6.5의 pH를 가지며, 용액은 에어로졸화에 의해 5 ㎖의 농축된 형태로 전달된다.

미국 특허 제6,987,094호는 0.45% w/v의 소듐 클로라이드를 함유하는 수용액 중에 용해된 75 ㎎/㎖의 토브라마이신으로 구성된 에어로졸 포뮬레이션을 개시하고 있으며, 여기서 pH는 4.0 내지 5.5이며, 오스몰 농도의 범위는 250 내지 450 mOsm/l이다.

미국 특허 출원 제2007/0116649호는 약 100 ㎎/㎖ 내지 200 ㎎/㎖의 항-그람-음성 항생제를 포함하는 에어로졸 포뮬레이션을 제시한다. 토브라마이신 포뮬레이션이 제시되지만, 토브라마이신을 이용한 실험을 개시되어있지 않다.

미국 특허 출원 제2007/0071686호는 약 80-120 ㎎/㎖의 토브라마이신, 산성 보조제, 및 오직 저농도의 소듐 클로라이드를 포함하는 토브라마이신 조성물을 개시하고 있다. 산성 보조제는 소듐 설페이트 또는 소듐 포스페이트일 수 있다. 미국 특허출원 제2007/0071686호에 따라, 활성제의 농도는 120 ㎎/㎖를 초과하면 안되는데, 이는 더 높은 농도의 토브라마이신은 조성물의 점도로 인해 분무화에 부정적 효과를 지닌다고 하기 때문이다. 또한, 미국 특허출원 제2007/0071686호에 따른 토브라마이신 조성물은 네뷸라이저의 사용에 의해 환자에게 투여되는 것이며, 즉 활성 성분이 드나드는 호흡에 의해 흡입된다.

EP 2,186,508은 그 중에서도 생리학적으로 허용가능한 담체 내에 60-200 ㎎/㎖의 아미노글리코시드 항생제를 포함하는 4 ㎖ 미만의 용액의 조성물을 기재하고 있다. EP 2,186,508에 기록된 실험들은 PARI LC PLUS^® 제트 네뷸라이저 (독일, 슈탄베르그, Pari Boy N compressor)를 사용하여 120 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하는 조성물을 투여하는데 필요한 시간이 약 10분임을 보여준다. 비록 이는 상업적으로 입수가능한 TOBI^®을 투여하는데 필요한 시간보다 적을 것이지만, 환자의 수용 상태 및 환자의 사용자 친화적 관점에서 봤을 때 투여에 필요한 시간은 여전히 너무 길다. 호흡에 의해 작동되는 흡입 장치를 사용하여, EP 2,186,508는 전술한 상업적으로 입수가능한 시스템으로 달성되는 투여 시간보다 더 빠른 투여 시간을 기록한다. 그러나, EP 2,186,508에 기록된 실험에서 사용된 호흡에 의해 작동되는 흡입 장치 (AcroDose™)로 달성되는 투여 시간은 오직 낮은 토브라마이신 농도 (60 ㎎/㎖)를 지닌 조성물을 사용하여 얻어진다. 또한 AcroDose™ 시스템을 사용한 60 ㎎/㎖의 조성물의 투여로, 2차 앨리쿼트 (second aliquot) 역시 투여되어야 할 수 있다는 점이 기록되어 있다. 2차 앨리쿼트의 충전 및 투여의 필요성은 환자 친화적 및 수용 상태의 관점에서 봤을 때 불리함을 나타낸다.

토브라마이신 용액은 또한 예컨대 각막염의 치료에서 국소 투여에 대해 공지되어 있다 (참고: Davis et al. (1978), Canad. J Ophtal., 13:273, 1978, Davis et al., 1978, Arch Opthalmol, vol 96, page 123-125, and Unter man et al. (1988), J. Cataract Refract. Surg., vol.14, page 500-504).

이용가능한 투여 수단 및 치료 요법의 잘 알려진 문제점은, 그 중에서도 환자 수용 상태 및 환자의 삶의 질에 영향을 주는, 투여에 필요한 시간이다.

Dopfer et al., "Inhalation of Tobramycin in patients with cyctic fibrosis: Comparison of two methods", Journal of Physiology and Pharmacology, 2007, 58, suppl. 5, pp. 141-154는, 일동원체, 오픈 라벨, 크로스-오버 연구의 결과를 기록하고 있으며, 여기서, 여러 양의 토브라마이신 (TOBI®)이 상이한 흡입 시스템을 사용하여, 즉, 잘 알려진 PARI-LC PLUS^® 네뷸라이저 (독일, 슈텐베르그, Pari Boy N compressor) 및 PARI-LC PLUS^® 네뷸라이저와 결합된 AKITA^® (독일, 겜문덴, Activaero)을 사용하여 투여되었다. 상기 연구는, AKITA^® 시스템을 사용하여, 에어로졸 흡입에 필요한 시간이 약 20분 내지 약 7-8분 감소되었음을 보여주었다. 상기 연구는 추가로 상기 임상 연구의 두 가지 방법에 의해 유사한 혈청 농도가 얻어졌음을 보여주었다.

비록 AKITA^® 투여 장치의 사용이 일반 투여 시스템과 비교하여 유효량의 토브라마이신의 투여에 필요한 시간을 감소시키지만, 필요한 시간은 여전히 길다. 따라서, 여전히 낭포성 섬유증 환자 및 토브라마이신으로 치료가능한 다른 폐 장애가 있는 환자를 위해 더 나은 수용 상태 및 삶의 질을 초래하는 더 짧은 투여 시간을 보장하는 치료 요법의 필요성이 있다.

또한, 흡입에 의해 아미노글리코시드를 환자의 폐에 투여하는 선행 기술의 시스템 및 방법은, 추가의 문제점, 예컨대 포뮬레이션의 남은 부분이 토브라마이신 포뮬레이션의 투여 후에 네뷸라이저 장치에 남아있거나 환자의 주위에서 사라진다는 사실로 인해, 활성 성분들의 양이 작용 부위에 도달하지 않는다는 점으로부터 고통받는다. 경제적 및 환경적인 관점에서, 이에 따라 더 적은 양의 토브라마이신 포뮬레이션이 낭비되는 투여 요법의 필요성이 또한 존재한다.

따라서, 본 발명의 목적은 선행 기술의 문제점들로 방해되지 않는 아미노글리코시드를 위한 개선된 투여 체체를 제공하는 것이다.

본 발명은 아미노글리코시드 항생제, 특히 토브라마이신을 이용한 폐 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 투여 형태 및 신규한 요법을 제공한다. 본 발명은 선행 기술에 비해 빠르고 효율적인 아미노글리코시드 항생제의 투여를 제공한다. 시장에서 입수할 수 있는 투여 요법 (PARI LC^® 네뷸라이저를 사용하여 투여되는 TOBI^®)와 비교하여, 본 발명에 따른 투여 요법은 단지 수 분만에, 예컨대 1-5분 내에 효과적인 투여량의 토브라마이신을 제공한다.

본 발명자들은 놀랍게도 적은 부피의 투여된 포뮬레이션과 조합된 고도로 농축된 토브라마이신 용액이 효율적이고 개선된 투여량 요법을 제공함을 발견하였다.

또한, 본 발명에 따른 투여 형태 및 투여 요법은 선행 기술의 투여 요법에 비해 2배 만큼의 폐에 투여될 활성 성분, 예컨대 토브라마이신 포뮬레이션을 제공한다. 본 투여 요법의 추가의 이점은, 허공 용적과, 이로 인해 본 발명에 따라 사용되는 흡입 장치에 남아있는 폐물(waste)이 선행 기술의 투여 요법에 비해 무시해도 될 정도라는 점이다. 폐물은 또한 Pari 네뷸라이저를 사용하는 경우 공기 중으로 발산되는 미세 입자들인 것으로 이해된다. 특히 활성 약물 및 항생제는, 작용 부위에 머물러야 하며, 일반적으로 주위에 존재하면 안된다. 예컨대, 낮은 농도의 항생제는 저항성 미생물을 유발할 수 있다.

본 발명의 또 다른 이점은, 본 발명에 따라 얻어지는 평균 최대 혈장 농도가 선행 기술의 투여 요법 (TOBI^® 및 PARI LC^® 네뷸라이저를 사용한 토브라마이신)를 사용하여 얻어진 평균 최대 혈장 수준에 비해 더 낮다는 것이다.

본 발명의 일 양태에 따라, 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 필요로 하는 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 위한 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하고, 상기 조성물은 흡입에 의해 투여된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 필요로 하는 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 위한 조성물이 제공되며, 여기서 상기 조성물은 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 필요로 하는 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 위한 150-250 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하고, 상기 조성물은 흡입에 의해 투여되며, 상기 조성물은 실질적으로 소듐 클로라이드가 없다.

본 발명의 또 다른 양태는 상기 조성물의 에어로졸화에 의해 형성된 단순분산 액적의 흡입에 의해 투여되는 조성물에 관한 것으로, 상기 액적은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.

본 발명의 추가의 양태는 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 필요로 하는 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 150-250 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하며, 여기서 상기 조성물은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 단순분산 액적 형태의 에어로졸의 흡입에 의해 투여된다.

본 발명의 구체예에 따르면, 아미노글리코시드는 토브라마이신이다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신에 해당하는, 예컨대 180 ㎎/㎖의 토브라마이신에 해당하는 토브라마이신 설페이트를 포함한다. 이러한 조성물은 일 구체예에 따라 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 여기서 상기 흡입은 4분 미만, 바람직하게는 3분 미만, 더 바람직하게는 2분 미만, 더 바람직하게는 1분 미만 내에 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 물에 용해된 토브라마이신 설페이트를 포함하며, 여기서 pH는 pH가 6-8의 범위 내에 있도록 임의적으로 조절된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 흡입에 의해 투여되며, 상기 흡입은 1-5분 내에 수행된다.

추가의 구체예에 따르면, 상기 흡입은 4분 미만, 바람직하게는 3분 미만, 바람직하게는 2분 미만, 더 바람직하게는 1분 미만 내에 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 상기 조성물은 500 ㎕ 이하의 부피를 갖는다.

본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 본 조성물은 50-80 ㎎ 범위의 아미노글리코시드의 총량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 제공한다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 본 조성물은 60-70 ㎎의 토브라마이신을 포함하는 단위 투여량의 투여를 제공하며, 여기서 상기 투여는 5분 미만 내에 수행된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 조성물의 흡입은 63 ㎎의 토브라마이신 (180 ㎎/㎖ × 0.35 ㎖)을 이를 필요로 하는 환자의 폐기관계에 투여하는 것을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 7회의 천천히 깊은 흡입을 수행하는 환자에 의해 흡입된다.

본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 본 조성물은 300 내지 500 mOsmol/㎏, 바람직하게는 375 내지 475 mOsmol/㎏의 오스몰 농도를 갖는다.

본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 상기 조성물은 1.8-3.9 ㎛ 범위의 직경을 갖는 오리피스를 통해 조성물을 이동시킴으로써 에어로졸의 형성을 제공하는 스프레이 노즐 유닛을 지닌 정량 흡입기를 사용하여 투여하기에 유용하다.

본 발명에 따른 조성물은 20-80 bar, 예컨대 30-40 bar, 바람직하게는 35 bar의 범위에 작동 압력을 제공하는 정량 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 10-50 ℓ/분의 흐름으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 호흡에 의해 작동되는 흡입에 적절한 정량 흡입기를 사용하여 또는 공동작용된 흡입에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 특별히 속 슈도모나스의 세균에 의해 유발된 폐기관계의 감염의 치료에 유용하다.

본 발명의 조성물은 또한 특별히 환자의 폐기관계에서 감염의 치료에 유용하며, 여기서 환자는 만성 폐 질환, 예컨대 낭포성 섬유증을 앓는 환자이다.

정의:

본원에서 사용되는 용어 "아미노글리코시드"는 아미노당을 포함하는 항생제 화합물들, 스트렙토미세스 또는 미크로모노스포라에 의해 자연적으로 생성된 화합물들, 그러나 또한 이들의 합성 및 반합성 유도체들을 포괄하는 것으로 여겨진다. 이에 따라 "아미노글리코시드"는 항균성 화합물들, 예컨대 토브라마이신, 스트렙토마이신, 아프라마이신, 파로모마이신, 쏘도스트렙토마이신(thodostreptomycin), 네오마이신, 카나마이신, 아미카신, 아르베카신, 카프레오마이신, 및 네틸마이신을 포함하는 것으로 여겨진다.

토브라마이신, (2S,3R,4S,5S,6R)-4-아미노-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-디아미노-3-{[2R,3R,5S,6R)-3-아미노-6-(아미노메틸)-5-히드록시옥산-2-일]옥시}-2-(히드록시메틸사이클로헥실]옥시)-6-(히드록시메틸)옥산-3,5-디올, Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 부여받은 레지스트리 넘버 32986-56-4는 하기 화학식으로 표시될 수 있다:

"토브라마이신 설페이트"는 Chemical Abstracts Service (CAS)에 의해 부여받은 레지스트리 넘버 49842-07-1을 갖는 염이다. 고체 형태의 염은 토브라마이신 및 설페이트를 2:5의 비율로 포함한다.

용어 "수성 토브라마이신 설페이트"는 토브라마이신 및 설페이트-이온을 임의의 비율로 포함하는 수용액을 포괄하는 것으로 여겨진다.

"고도로 농축된 아미노글리코시드 용액"은 ㎖ 당 100 ㎎ 이상의 아미노글리코시드를 포함하는 임의의 용액, 예컨대 ㎖ 당 180 ㎎의 겐타마이신을 포함하는 용액이다. 토브라마이신에 관하여, 본원에서 고도로 농축된 용액은 임의적으로 토브라마이신 설페이트의 형태로, 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하는 토브라마이신 용액으로 여겨진다.

토브라마이신을 포함하는 약학 포뮬레이션은 토브라마이신 또는 토브라마이신 설페이트를 멸균수에 용해함으로써 얻을 수 있다. 이러한 포뮬레이션의 pH는 폐의 전달에 적합한 수준으로 조절될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물의 적합한 pH는 6-8의 범위일 수 있다. 아미노글리코시드 포뮬레이션의 pH는, 예컨대 아미노글리코시드가 토브라마이신인 경우, 황산의 첨가에 의해 조절될 수 있다.

본 발명의 적합한 조성물은 토브라마이신 설페이트 및 물로 구성되며, 여기서 토브라마이신 설페이트의 양은 180 ㎎/㎖의 토브라마이신에 해당하며, 여기서 조성물의 pH는 6-8 범위 내에 있다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명에 따른 본 조성물은 실질적으로 소듐 클로라이드가 없다. 용어 "실질적으로 소듐 클로라이드가 없는"은 소듐 클로라이드 토브라마이신의 용액 (예컨대, 멸균수 중에 용해된 토브라마이신)에 첨가되지 않음을 의미한다. 따라서, 소듐 클로라이드가 실질적으로 없는 조성물 내에 존재하는 소듐 클로라이드는 단지 토브라마이신 설페이트와 같은 토브라마이신을 용해시키는데 사용되는 물에 함유되어 존재하는 소듐 클로라이드로 인한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 투여량"은 본 발명에 따라 환자에게 투여했을 때, 폐 내에서 슈도모나스 세균의 수준의 감소를 초래하거나 폐 내에서 슈도모나스 세균의 성장 속도의 감소를 초래하는 투여량인 것으로 이해된다.

평균 최대 혈장 농도는 본 발명에 따라 100 ㎎/㎖ 이상의 아미노글리코시드, 예컨대 150-200 ㎎/㎖의 아미노글리코시드, 예컨대 180 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하는 포뮬레이션을 투여함으로써 얻어진다. 본 발명에 따른 평균 최대 혈장 농도는 Pari LC^® Plus 네뷸라이저를 사용한 TOBI^®의 치료 요법에 의해 얻어지는 것 보다 낮다.

본 발명에 따라, 예컨대 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신과 같은 아미노글리코시드의 고도로 농축된 용액을 포함하는 조성물은, 폐 감염의 치료 및 예방에 사용되며, 여기서 상기 조성물은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는 단순분산 액적을 제공하는 에어로졸화에 적합하다. 따라서 "MMAD"는 액적/에어로졸의 질량 중앙 공기역학적 직경으로서 이해된다.

수성 정량 흡입기 (aMDI)는, 환자에 의해 흡입되는 약제의 액적의 짧은 폭발(burst)의 형태로 특정량의 약제를 폐에 전달하는 장치이다.

네뷸라이저는 드나드는 호흡에 의해 폐 내에 연속적으로 흡입되는 미스트 형태의 액체 약제를 투여하는데 사용되는 장치이다. 일반적인 투여 시간은 마스크를 통한 20분의 계속적이고 꾸준한 호흡이다. 선행 기술의 투여 요법에 따라 토브라마이신을 투여하는데 사용되는 잘 알려진 장치는 PARI LC^® PLUS 장치 시스템이다 (http://www.pari.com/products/nebulizers/product/detail/info/lc_plus_reusable_nebulizer.html). 선행 기술의 투여 요법에 따라 약학적 제제를 투여하는 경우, 환자는 드나드는 호흡에 의해 장치에 의해 형성된 에어로졸을 흡입한다. 이는 흡입이 흡입기의 발동작용과 조율되는 본 발명에 따른 적합한 정량 흡입기와 대조적이다. 따라서, 투여는 장치의 각각의 발동작용에 대해 한 번의 흡입을 포함한다. 장치의 발동작용은 당해 분야에 공지된 다양한 수단에 의해 작동될 수 있다: 예컨대 수동으로 또는 "호흡 센서".

정량 흡입기가 호흡 센서의 사용에 의해, 이에 따라 오직 흡입에 의해서만 작동되는 경우, 조성물은 "호흡에 의해 작동되는 흡입"에 의해 투여된다. 환자가 한 번의 흡입을 수행하는 동시에 정량 흡입기가 수동으로 작동되는 경우, 조성물은 "공동작용된 흡입 (coordinated inhalation)"에 의해 투여된다.

aMDI를 이용한 한 번의 흡입을 위한 일반적인 투여 시간은 수 초이다. 이러한 행동 (maneuver)은 원하는 투여량을 얻기 위해 수 회 반복될 수 있다.

본 발명에 사용하기 위한 가장 바람직한 aMDI는 대략 5-5.7 ㎛ (GSD <1.6)의 질량 중앙 공기역학적 직경 (MMAD)을 갖는 단순분산 입자들을 생산한다.

당업계의 통상의 기술자는 폐 침투가 대부분 입자 크기 및 흡입 유동률에 의존적이라는 사실을 잘 알고 있다. 1-5 ㎛의 범위에 걸쳐 입자 크기 (MMAD)가 감소함에 따라 폐 침투는 증가하며, 여기서 더 큰 입자는 인두 중앙부 및 큰 기도에 일반적으로 영향을 주며, 1 ㎛ 미만의 입자는 일반적으로 발산된다. 본 발명의 일 양태에 따라, 조성물은 상기 조성물의 에어로졸화에 의해 형성된 단순분산 액적의 흡입에 의해 투여되며, 상기 액적은 10-50 ℓ/분의 흐름을 제공하는 적합한 정량 흡입기를 사용하여 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다. 정량 흡입기는 유동률을 조절하기 위해 컨스트릭터(constrictor)를 포함할 수 있다.

몇몇 정량 흡입기들은 당업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 정량 흡입기는 보통 폐에 특정 투여량의 약학 포뮬레이션의 투여 및 전달을 위해 고안되며, 이는 작동시 환자에 의해 에어로졸화된 포뮬레이션의 짧은 폭발을 제공하고, 이에 따라 에어로졸화된 포뮬레이션은 환자에 의해 흡입된다. 요컨대, 정량 흡입기는 보통 하기 부품들을 포함한다:

i) 조성물로 하여금 근위 개구로부터 방출되게 하는 근위 개구를 갖는 에어로졸화를 위한 포뮬레이션을 포함하는 용기;

ii) 예컨대 축방향으로 이동가능한 피스톤상에 가해질 힘을 제공함으로써 장치를 작동시킬 때 전달될 미리 정해진 양의 포뮬레이션의 전달을 제공하는 계량 장치;

iii) 조성물의 계량 및 전달을 가능하게 하는 수단으로 구성된 파워 팩; 및

iv) 에어로졸의 형성을 제공하는 스프레이 노즐 유닛 (SNU) (이를 통해 에어로졸화된 약제가 장치를 작동시키는 환자에 의해 흡입되며, 이에 따라 조성물의 에어로졸이 환자의 폐로 전달된다)을 포함하는 마우스피스.

조성물의 계량 및 전달을 가능하게 하기 위한 수단은 예컨대 환자에게 투여될 미리 정해진 양의 약제의 이동 및 전달을 제공하는 정량 흡입기 장치의 외부 상에서 이용가능한 투여 놉 (dose knob)과 함께 제공될 수 있으며, 여기서 투여 놉으로부터 피스톤으로 이동되는 축적된 힘은 약제 용기 내부에 압력을 생성한다. 이러한 압력은 또한 당업계의 통상의 기술자에게 잘 알려진 임의의 전력원, 예컨대 전기력 (배터리), 기계력 (근력), 또는 물리력 (추진제)에 의해 달성될 수 있다.

4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 고도로 농축된 아미노글리코시드 포뮬레이션의 에어로졸을 제공하는 임의의 정량 흡입기가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물을 투여하는데 유용한 적합한 정량 흡입기는 정량 흡입기가 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 고도로 농축된 아미노글리코시드 포뮬레이션의 에어로졸을 형성하는 SNU를 포함하는 한 조성물의 공동작용된 흡입에 적합하거나 호흡에 의해 작동되는 흡입에 적합한 정량 흡입기일 수 있으며, 여기서 상기 정량 흡입기는 흡입기의 흡입 및 발동작용시 용기로부터 SNU를 통해 본 발명의 조성물의 이동을 보장하는, 원하는 압력을 제공하기 위한 수단을 포함한다.

본 발명에 따르면, "액적" 또는 "에어로졸"은 약학 포뮬레이션, 예컨대 고도로 농축된 아미노글리코시드 용액을 포함하는 에어로졸화된 액체 입자이다.

"GSD"는 기하 표준 편차이다.

본원에서 사용되며 하기 예들에서 나타나는 "Tobrair^® 장치"는 4-7 ㎛의 MMAD를 갖는 고농도의 토브라마이신을 포함하는 조성물의 단순분산 액적을 생산하는 수성 정량 흡입기 (MDI)이다.

예컨대 토브라마이신 설페이트의 형태의, 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신 용액과 같은 고도로 농축된 아미노글리코시드 용액을 포함하는 포뮬레이션의 투여에 유용한 적합한 정량 흡입기는 WO 2011/043712에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 통합된다.

스프레이 노즐 유닛 (SNU)은 환자에 의한 흡입 (호흡에 의해 작동되거나 공동작용된 흡입) 및 장치의 작동시 거의 단순-분산인 액적의 생성을 가능하게 하는 본 발명에 따라 사용되는 정량 흡입기의 마우스피스 내에 위치된다. 보다 특히, 예컨대 투여 놉에 힘을 가함에 따라 파워 팩의 발동작용을 작동시키는 경우, 그리고 공동작용된 호흡에 의해 장치를 작동시키는 환자의 입에 마우스피스를 위치시키는 경우, 조성물은 용기로부터 마우스피스로 이동되고 SNU를 통해 눌려져, 흡입될 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸의 형성을 초래한다. SNU는 상기 에어로졸의 형성을 제공하는 다수의 스루 패싱(through passing) 오리피스를 포함한다.

4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖고 고농축된 아미노글리코시드 용액을 포함하는 에어로졸의 제공을 위해 정량 흡입기에 사용될 적합한 스프레이 노즐 유닛 (SNU)은 WO 02/18058에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 통합된다.

도 6에는, 본 투여 요법에 따라 사용될 수 있는 수성 정량 흡입기가 도시되어 있다. 상기 장치는 재사용 가능한 파워 팩 (3), 시린지 홀더, 일회용 약물 용기 (표준 시린지 (2)), 및 스프레이 노즐 유닛 (SNU)을 포함하는 마우스피스 (1)를 포함한다.

본 발명에 따른 조성물의 투여에 적합한 aMDI는 고점도 액체의 평균 직경 4 내지 7 마이크론 뚜렷하고 균일한 에어로졸 액적을 형성할 수 있다. WO 95/13860은 일반적으로 5 ㎚ 내지 50 ㎛의 구멍 크기를 갖는 구멍과 함께 제공되는 막 필터를 기재한다. 상기 문헌에 개시된 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸을 제공하는 크기의 구멍을 갖는 막은, 본 발명에 따른 고도로 농축된 토브라마이신 조성물을 투여하기 위해, 바람직하게는 예컨대 WO 2011/043712에 개시된 정량 흡입기와 같은 정량 흡입기에 위치된 스프레이 노즐 유닛에 사용될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 정량 흡입기에 의해 형성된 에어로졸은 Respiratory Drug Delivery 8, 2002, (Wissink and van Rijn)에 기재된 스프레이 노즐 유닛을 사용하여 제공되며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 통합된다. 상기 문헌에 개시된 스마트 마이크로 노즐의 사용은, 점성 (viscous)에서 운동 (kinetic)까지의 제트 특성 이동을 지닌, 5 bar 이하의 트랜스-노즐 압력에서 < 10 ㎛의 오리피스를 지닌 완벽한 레일리 브레이크업을 제공한다. 본 발명의 경우, 조성물이 150-250 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하는 경우, 정량 흡입기는 바람직하게는 점성 (viscous)에서 운동 (kinetic)까지의 제트 특성 이동을 지닌 작동 압력을 제공한다.

본 발명에 따르면, SNU는 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 고도로 농축된 아미노글리코시드 용액의 포뮬레이션의 에어로졸의 형성을 위한 수단을 포함하나 (참고: Wissink and van Rijn (2008), supra). 일 구체예에 따르면, SNU는 실리콘 칩 (메쉬) (4) 및 의학 등급 플라스틱의 플라스틱 몰딩부 (참고: 도 7)로 구성된다.

흡입될 에어로졸화를 위한 포뮬레이션을 포함하는 용기는 일 구체예에 따라 시린지 (10), 예컨대 1 ㎖ 시린지일 수 있다. 이동가능한 피스톤 (8) 및 정량 흡입기 내에 시린지의 삽입 이전에 제거되는 제거가능한 보호용 캡 (7)을 갖는 적합한 1 ㎖ 시린지가 도 8에 도시되어 있다.

본 투여 요법에 적합한 정량 흡입기는 투여 놉을 포함할 수 있다. 환자에 의해 정량 흡입기 상의 투여 놉에 압력이 가해지는 경우, 장치는 작동하며 피스톤 (8)은 시린지로부터 SNU를 통해 미리 정해진 거리를 이동할 것이다.

장치가 작동되는 경우, 피스톤 (8)은 특정 거리 (대략 50 ㎕에 상응함)를 이동할 것이며, 액체는 실리콘 칩 (메쉬) 내의 홀을 통해 눌려질 것이고, 이에 의해 나중에 흡입되는 액적을 생성한다. 이는 총 흡입된 투여량을 전달하는데 필요한 횟수로 반복될 수 있다.

예컨대, 피스톤은 이동되는 경우 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸의 형성을 제공하는 SNU의 오리피스를 통해 이동되고 눌려질, 고도로 농축된 아미노글리코시드 용액을 포함하는 미리 정해진 양의 포뮬레이션을 초래할 수 있다. 따라서 상기 에어로졸은 실리콘 칩 (메쉬) (5)와 같은 SNU 내의 홀 (오리피스)을 통해 고도로 농축된 아미노글리코시드 용액을 포함하는 포뮬레이션을 누르는 경우 형성되어, 나중에 흡입되는 액적을 생성한다 (도 7). 이는 미리 정해진 투여량을 전달하기에 필요한 횟수로 반복될 수 있다.

당업계의 통상의 기술자는, 본 발명에 따른 일련의 작은 에어로졸의 형성을 위해 SNU 내의, 예컨대 실리콘 판 또는 막에 위치된 일련의 균일한 크기의 홀을 통해 점성 용액을 이동시키기 위해서는, 적절한 압력이 가해져야 할 것임을 이해할 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 정량 흡입기는 20-80 bar 범위의 작동 압력을 제공할 수 있다. 바람직하게, 180 ㎎/㎖의 토브라마이신 설페이트를 포함하는 조성물이 흡입되는 경우, 본 발명에 따라 사용되는 투여량이 계량된 흡입기는 30-40 bar의 범위, 바람직하게는 35 bar의 작동 압력을 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 aMDI의 SNU를 통해 눌려지는 경우 홀의 직경의 대략 1.8배의 직경을 지닌 뚜렷한 액적으로서 홀을 남길 것이다. 따라서, SNU (이를 통해 조성물이 본 발명에 따라 이동됨)에 존재하는 오리피스의 적합한 직경은 1.8-3.9 ㎛의 범위일 수 있다. 액적은 이때 작동시 대규모 액적 유착을 피하는 마우스피스를 통해 호흡하는 폐로 보내진다.

적합한 노즐을 포함하는 상기 나타낸 적합한 흡입기는 또한 높은 전단 속도 < 50 1/S에서 5 mPaS 이하의 점도르 갖는 조성물의 에어로졸을 형성할 수 있을 것이다.

적합한 흡입기는 10-50 ℓ/분의 흐름을 제공할 것이다.

본 발명은 선행 기술에 비해 몇몇 이점들을 지닌다. 투여 시간은 입수가능한 널리 보급된 투여 시스템 (TOBI^® / PARI LC^® PLUS 네뷸라이저)를 사용한 20-30분에 비해 5분 적다. 또한, 총 더 적은 양의 토브라마이신을 투여함으로써, 본 발명은 여전히 폐에 더 많은 양의 토브라마이신의 전달을 제공한다 (표 12 및 표 13을 보라). 또한, 본 발명의 방법은 상기 널리 보급된 투여 시스템에 비해 토브라마이신의 더 적은 혈장 수준을 초래한다 (표 19를 보라). 상당히 더 낮은 양의 활성 성분을 투여한 결과 여전히 폐에서 활성 성분의 양이 더 많다는 점은 놀랍다. 또한 본 발명의 방법은, 심지어 폐에 더 많은 양의 활성 성분을 제공하더라도, 여전히 널리 보급된 투여 요법을 적용하여 얻어진 혈장 수준에 비해 활성 성분의 더 낮은 혈장 농도를 초래한다는 점은 놀랍다 (표 19를 보라). 본 방법에 의해 얻어진 더 낮은 혈장 농도는 추가의 선행 기술에 비한 개선인데, 이는 토브라마이신의 혈장 농도가 바람직하지 않은 부작용을 수반하기 때문이다.

본 발명의 일 양태에 따르면, ㎖의 물당 180 ㎎의 토브라마이신을 포함하는 약학 용액이 사용된다. 이는 시장 제품 (TOBI^®) 내의 용액의 농도의 대략 3배에 해당한다. 60 ㎎/㎖의 토브라마이신은, 심지어 더 높은 총 투여량 수준에서조차, 건강한 지원자들에게 잘 견뎌지는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이러한 농도의 증가는 잠재적으로 국소 자극의 위험을 증가시키는 것으로 여겨지지만, 본 연구에서 전신에 영향을 주는 노출 또는 전신에 영향을 주는 부작용에 대해 주된 추진 요인인 것으로 여겨지지는 않는데, 이는 총 투여량 수준이 더 낮기 때문이다. 본 발명과 관련하여 수행된 임상 연구의 결과는, 본 발명의 치료 요법을 행한 경우 오직 약간의 국소 자극 사건이 있음을 밝혔다.

도 1은 Tobrair^® 장치 (6회 작동)를 사용하여 시험관내에 전달된 방사성 동위원소로 표식된 20% w/v 토브라마이신 용액의 질량 평형(mass balance)을 보여준다.
도 2는 Tobrair^® 장치를 사용하여 시험관내에 전달된 방사성 동위원소로 표식된 토브라마이신 용액의 질량 평형을 보여준다.
도 3은 Tobrair^® 장치를 통해 시험관내에 전달된 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액의 질량 평형을 보여준다.
도 4는 PARI LC^® Plus 네뷸라이저⁴를 사용하여 시험관내에 전달된 방사성 동위원소로 표식된 TOBI^® 토브라마이신 용액의 질량 평형을 보여준다.
도 5는 치료 요법 A (Tobrair^® 장치를 사용하여 전달된 60 ㎎의 토브라마이신) 및 치료 요법 B (PARI LC^® PLUS 장치 시스템을 사용하여 전달된 300 ㎎의 토브라마이신 (TOBI^®))가 투여된 모든 피실험자들에 대한 폐 침투 프로파일을 보여준다.
도 6은 재사용 가능한 파워 팩 (1), 일회용 약물 용기 (표준 시린지) (2) 및 스프레이 노즐 유닛을 지닌 마우스피스 (3)를 포함하는 적합한 흡입기를 보여준다.
도 7은 레일리 브레이크업 (Rayleigh breakup)에 의해 액적 (6)을 제공하는 실리콘 칩 (5)을 갖는, 스프레이 노즐 유닛을 지닌 마우스피스 (4)를 포여준다.
도 8은 제거될 수 있는 보호용 캡 (7) 및 시린지 (9)의 내용물을 장치로 이동시키기 위한 피스톤 (8)을 갖는, 상기 장치 내에 삽입될 수 있는 시린지를 보여준다.

본 발명은 이제 하기 실험 데이터를 고려하여 기재될 것이다. 하기 예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않음을 알아야 한다.

물질

하기 예들에서, 시험관내 실험 및 생체내 임상 연구들을 나타냈으며, 여기서 널리 보급된 네뷸라이저 (PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저)를 사용하여 전달된 널리 보급된 토브라마이신 흡입 용액 (TOBI^®)은 본 발명에 따른 4-7 ㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 에어로졸을 제공하는 Tobrair^® 장치를 사용하여 전달된 토브라마이신 흡입 용액과 비교하였다.

상기 시험된 토브라마이신 용액은 하기 특징들을 갖는다:

네뷸라이저에서 5 ㎖를 사용하여 300 ㎎의 토브라마이신을 이용한 표준 치료는 오직 대략 10 %의 폐에 도달한 투여량을 초래할 것이다. Tobrair^® 장치의 경우, 이는 20 내지 60%의 표식된 투여량 (labelled dose)이다.

Tobrair^® 장치와 같은 적합한 aMDI에 의해 생성된 액적은, 4-7 ㎛ 범위의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는다.

하기 예들에 사용된 토브라마이신 용액은 81.5 g의 토브라마이신 설페이트를 300 ㎖의 물 중에 용해시킴으로써 준비하였다. 생체내 연구에서 환자에게 투여된 용액을 따라서 약 63 ㎎의 토브라마이신 (180 ㎎/㎖ 토브라마이신 0.35 ㎖)의 투여에 해당한다.

실시예 1: 토브라마이신의 시험관내 전달

임상 연구에 앞서, 본 발명에 따른 토브라마이신의 용액이 방사성 동위원소로 표식될 수 있으며, 전달될 방사능의 수준이 지원자들에게 안전하고, 신티그래프 이미징에는 충분하다는 것을 증명하기 위해, 시험관내 실험을 수행하였다. 또한, 실험은 또한 사용된 네뷸라이저 시스템의 여러 부분에 남은 토브라마이신 용액의 양에 대한 정보를 제공하였다.

하기 용액들은 시험관내 실험에 사용하였다:

18% w/v w/v 토브라마이신 용액, Xellia, BN:80000991 및 80000992

20% w/v w/v 토브라마이신 용액, Xellia, BN:80000981

TOBI^® 300 ㎎/5 ㎖ 토브라마이신 용액, Novartis, BN:X003812

소듐 과테크니튬산 용액 (^{99 m}Tc-Generator로부터 용출됨), IBA, BN: A-AJY-05 및 A-ALL-13

^{99 m}Tc-DTPA 키트, Coviden, BN: 292786, 290187 및 294814

20 w/v 토브라마이신 용액의 방사성 표식화

임상 프로토콜에 기초하여 (실시예 2), Tobrair^® 장치는 지원자들에게 60 ㎎의 토브라마이신을 전달하도록 하였다 (즉, 6회 흡입에 걸쳐 20% w/v의 용액 × 0.3 ㎖). 따라서, 시험을 위해 Tobrair^® 장치를 사용하여 20% w/v의 토브라마이신 용액을 방사성 동위원소로 표식하였다. ^{99 m}Tc (소듐 과테크니튬산) 용액을 Technetium Generator로부터 용출시키고, 필요한 부피를 DTPA 키트에 첨가하고 완전히 혼합시켰다. 결과적으로 생성된 ^{99 m}Tc-DTPA 용액의 방사능을 측정하였으며, 바이알을 밀봉하고 사용 전 납 냄비에 보관하였다. 15 ㎖의 20% w/v 토브라마이신 용액을 0.20 ㎛의 필터를 통해 여과시키고 깨끗한 신틸레이션 바이알 내로 옮겼다. 그 다음 642 MBq 방사능을 함유하는 대략 0.15 ㎖의 ^{99 m}Tc-DTPA 용액을 약물 용액 내에 첨가하고, 마그네틱 교반으로 완전히 혼합하였다. 방사성 표식과 약품의 양립가능성을 나타내는 방사성 동위원소를 사용한 표식 이후에, 토브라마이신 용액의 색상 변화 또는 약물 침전은 관찰되지 않았다. 결과적으로 생성된 토브라마이신 용액의 방사능 수준은 0.3 ㎖ 투여량 당 12.8 MBq 방사능을 제공하는, 42.8 MBq/㎖였다. 최종 약물 용액 중의 ^{99 m}Tc-DTPA 용액의 총 부피는 대략 1.0%였으며, 이는 최종 약물 용액의 성질 (예컨대, 점도)에 어떠한 상당한 영향도 미치지 않을 것이며 이에 따라 장치의 성능에 영향을 미치지 않을 것이다.

Tobrair ^® 장치를 사용한 20% w/v 토브라마이신의 시험관내 전달

Tobrair^® 장치를 통한 시험관내 토브라마이신 전달은, 연속적인 유동률 45 ℓ/분 (n=3)에서, 코플리 흐름 펌프 (Copley flow pump), Model no: HCP2를 사용하여 특징지어진다.

시험에 앞서, Medspray (Instructions for Use of Tobrair test device, SHL GROUP, 11th January 2010, 2nd March 2010 and 6th April 2010)에 의해 제공된 설명에 따라, 방사성 동위원소로 표식된 20% w/v의 토브라마이신 용액 대략 0.5 ㎖ (0.3 ㎖ + 충분한 과잉공급)를 약물 카트리지 (1 ㎖의 유리 시린지) 내에 적하하고 방사능을 측정하였다. 그 다음 약물 카트리지 (시린지)를 Tobrair^® 장치로 조립하였다. 프라이밍 (priming) 후, 스프레이 노즐 유닛 (SNU) 내의 잔여 포뮬레이션을 티슈 한 장을 사용하여 제거하였다. 장치를 흡입 필터에, 그 다음 코플리 흐름 펌프에 연결시키기 전에 장치의 총 중량 (약물 카트리지와 함께)을 측정하였다 (투여량 수집을 위해). 6회의 발동작용 후에, 중량 손실 (전달된 매스 (mass))을 계산하기 위해 장치의 중량을 다시 측정하였다. 그 다음 장치를 분해하고, 방사성 표식 (방사능 분포)³의 질량 평형을 계산하기 위해 감마 카메라를 사용하여 각 부분, 즉 노즐과 마우스피스 (SNU), 시린지, 시린지 홀더, 필터를 포함한 파워 팩 및 필터 홀더의 방사능을 측정하였다.

표 1에 열거된 결과들은 6회의 발동작용 후에 장치로부터 전달된 약물 용액의 매스가 정확하며, 표식되지 않은 포뮬레이션에 매우 가깝다는 것을 보여준다. 이러한 결과는, 스파이킹 (spiking) 방법을 사용한 20% w/v 토브라마이신 용액의 방사성 동위원소를 사용한 표식이 약물 포뮬레이션/장치의 성능을 변화시키지 않았음을 나타낸다. 시린지로부터 전달된 방사능은 16.7 내지 20.6 MBq였다. 그러나, 이들 값들은 오직 정보를 위한 것이며, 지원자에게 전달된 특정 실제 방사능은 이러한 값보다 적을 것이며, 이는 이러한 수치가 프라이밍 동안 손실된 방사능을 포함하기 때문이다.

표 1: Tobrair ^® 장치를 사용한 토브라마이신의 전달

^* 약간 낮은 초기 포뮬레이션 적하로 인한 비교적 낮은 방사능

Tobrair^® 장치로부터 전달 이후의 방사성 동위원소로 표식된 20% w/v 토브라마이신 용액의 방사능 분포는 표 2에 도시되어 있다. 3번의 시험들 간에 비교적 높은 가변성이 관찰되었으며, 이는 시린지 내로의 가변적인 초기 포뮬레이션 적하로 인한 것으로 생각되었다 (이러한 적하는 정확하게 조절될 수 없기 때문이다). 전달된 약물 (및 방사성 표식) 투여량이 장치에 의해 조절되기 때문에, 약물 적하의 정확도 (및 이로 인한 총 방사능)는 중요하지 않다 (이것이 6회의 발동작용에 충분한 한). 그러나, 초기 약물 적하에서의 가변성은 투여 후 시린지에 남아있는 포뮬레이션의 상이한 잔여 수준을 초래할 수 있으며, 이는 분명히 총 질량 평형의 결과에 영향을 줄 것이다. 따라서, 시린지를 제외한 질량 평형은 전달된 투여량 및 SNU, 장치 등에 남아있는 포뮬레이션의 분포를 반영하는데 더 정확할 것이다. 이러한 분포는 표 3 및 도 1에 도시되어 있으며, 이는 비교적 높은 투여량 전달 효율 (54-72%)이 Tobrair^® 장치를 사용하여 달성될 수 있음을 나타낸다. 6회의 발동작용 후의 시린지로부터 전달된 방사능 및 전달된 약물의 퍼센트에 기초하면 (CapinTec, Model no: CRC-15R을 사용하여 측정함), 약물 용액이 목표 시간에서 42.8 MBq/㎖의 방사능 수준을 갖는 경우, Tobrair^® 장치로부터 전달된 방사능이 2.4 내지 4.1 MBq이다 (표 3). 이러한 방사능 수준에서, 시험관내 감마 이미징을 위해 충분한 것으로 생각되었다. 그러나, 더 나은 신티그래프 이미지를 위해 더 높은 수준의 방사능이 요구되는 경우, 초기 방사능 수준은 그에 맞춰 조정될 수 있다.

표 2: Tobrair ^® 장치를 사용한 20% w/v 토브라마이신 용액의 전달 (질량 평형)

표 3: 6회의 발동작용 후에 Tobrair ^® 장치를 사용한 20% w/v 토브라마이신 의 전달

^* 흡입 필터 & 어댑터의 합

^** 질량 평형 (감마 카메라를 사용하여 측정함) 및 시린지 내의 방사능 (감마 카메라와 CapinTec를 모두 사용하여 측정함)에 기초함.

^# 이들 실험들은 목표 시간 (08:00 am)의 대략 5 시간 후에 수행하였다. 낮은 수준의 방사능은 6 시간의 반감기를 갖는 ^{99 m}Tc의 붕괴로 인한 것이다.

18% w/v 토브라마이신 용액의 방사성 동위원소를 사용한 표식

임상 연구에 사용하기 위해 변경된 포뮬레이션/장치 조합을 선택하였다. 이는 7회의 흡입에 걸쳐 18% w/v 용액 × 0.35 ㎖의 전달을 필요로 했다. 따라서, 18% w/v 토브라마이신 용액을 사용하여, Tobrair^® 장치를 통한 ^{99 m}Tc-DTPA 방사성 동위원소로 표식된 토브라마이신 용액의 시험관내 전달을 반복하였다. 방사성 동위원소를 사용한 표식 방법은 전술한 것과 거의 같았다. 요컨대, ^{99 m}Tc 용액을 용출시키고, DTPA 키트를 사용하여 ^{99 m}Tc-DTPA 용액을 준비하였다. ^{99 m}Tc-DTPA 용액의 계산된 부피 (482 MBq 방사능을 함유하는 대략 0.15 ㎖)를 Xellia에 의해 제공된 10 ㎖의 사전-여과된 18% w/v 토브라마이신 용액을 포함하는 바이알에 첨가하고, 마그네틱 교반으로 완전히 혼합하였다. 결과적으로 생성된 토브라마이신 용액의 방사능 수준은 0.35 ㎖ 투여량³ 당 16.9 MBq 방사능을 제공하는, 48.2 MBq/㎖였다. 방사성 표식과 약품의 양립가능성을 나타내는 방사성 동위원소를 사용한 표식 후에, 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액의 색상 변화 또는 약물 침전은 관찰되지 않았다.

Tobrair ^® 장치를 사용한 18% w/v 토브라마이신의 시험관내 전달

시험에 앞서, 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액 대략 0.7 ㎖를 전술한 바와 같이 약물 카트리지 내로 적하하였다. 프라이밍 후에, SNU를 물로 헹궈 잔여 포뮬레이션을 제거하고, 남아있는 물은 페이퍼 타월 한 장으로 조심스럽게 두드려 제거하였다. 투여 전달을 위한 시험 조건은 20% w/v 토브라마이신 용액에 대해 전술한 바와 같았다. 7회의 발동작용 후에 전달된 매스를 측정하고, 방사성 동위원소로 표식된 용액의 질량 평형 (즉, 방사능 분포) 또한 계산하였다.

7회의 발동작용 후에 장치로부터 전달된 약물 용액의 매스가 대략 0.45 ㎖ (이는 예상된 0.35 ㎖보다 28% 더 높다)임이 주목되었다 (표 4). 이러한 비교적 많은 전달 매스는 잔여 살린 (장치 어셈블리에 사용됨) 및 SNU에 남아있는 물 (헹구는 경우 사용됨)로부터의 기여로 인한 것으로 생각되었다. 본 실험에서, 임상 연구에 대해 계획된 동일한 과정을 되풀이하기 위해, 마우스피스를 물로 헹구고, 발동작용 전에 티슈를 사용하여 이전에 닦는 대신에 두드려서 건조시켰다. 이러한 과정으로, 적은 양의 물이 SNU에 여전히 남아있을 수 있고, 명백하게 더 높은 중량 손실을 유발하는 흡입 동안 증발될 수 있다.

표 4: Tobrair ^® 장치를 사용한 18% w/v 토브라마이신의 전달

^* 1.115 g/㎖에 기초함

^** 관찰된 짧은 발동작용 시간으로 인해 장치를 3회 프라이밍 시켰다.

시린지로부터 전달된 방사능은 26.17 내지 36.02 MBq였다. 그러나, 전술한 바와 같이, 이 값들은 프라이밍 동안 전달된 방사능을 포함하며, 이에 따라 지원자에게 전달된 실제 방사능을 나타내지 않는다. Tobrair^® 장치에 의한 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액의 전달 후에, 감마 카메라를 사용하여 각 부분의 방사능의 분포를 측정하였다. 시린지 내로의 초기 약물 적하의 가변성이 질량 평형의 결과에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 시린지를 제외한 질량 평형을 계산하여 표 5 및 도 2에 도시하였다. 시험 3a 및 3b로부터의 결과들은 비교적 높은 투여량 전달 효과 (77.8 및 86.1%)가 Tobrair^® 장치를 사용하여 달성될 수 있음을 나타낸다. 그러나, 비교적 낮은 방사능이 시험 3c으로부터 전달되었으며, 반대로, 시린지 홀더 및 파워팩 내의 예상치 못한 비교적 높은 방사능이 관찰되었다. 이러한 문제에 대한 처음의 생각은 발동작용 동안의 포뮬레이션 누출로 인한 것이었다. 그러나, 누출된 포뮬레이션이 흡입 필터에 전달되는 대신 장치에 여전히 남아있을 것이기 때문에 이러한 누출은 더 낮은 매스 전달 (중량 손실)을 초래할 것이지만, 사실 시험 3c로부터 전달된 총 매스는 다른 두 시험과 다르지 않다 (표 4). 따라서, 포뮬레이션 누출은 제외되었다. 또 다른 가능성은 장치 분해 (dissembling) 또는 방사능 측정 동안의 샘플 교차-오염이다. 이는 표 5에서 실험 3c의 전달된 방사능 결과에 의해 확인되었으며, 표 5는 실험 3c의 전달된 투여량 매스가 3a 및 3b와 비슷함에도 불구하고 비교적 낮은 방사능을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 모든 3번의 시험으로부터의 결과들은, 이러한 방사능 수준에서, 즉 48.2 MBq/㎖에서, 전달된 방사능이 요구되는 범위 내에 있음을 보여준다.

표 5: Tobrair ^® 장치를 사용한 18% w/v 토브라마이신 용액의 전달 (질량 평형)

^* 흡입 필터 & 어댑터의 합

^** 질량 평형 (감마 카메라를 사용하여 측정함) 및 시린지 내의 방사능 (감마 카메라 및 CapinTec를 모두 사용하여 측정함)에 기초함.

^# 이들 실험들은 목표 시간 (10:30am)의 대략 5 시간 후에 수행하였다. 낮은 수준의 방사능은 6 시간의 반감기를 갖는 ^{99 m}Tc의 붕괴로 인한 것이다.

또한, 짧은 발동작용 시간이 실험 3b 및 3c에서 관찰되었다. 발동작용으로부터 스탑 클릭 (stop click)까지의 시간은 3.5 초 미만이었으며, 이는 권장되는 발동작용 시간이었다. 스탑 클릭은 발동작용 거의 직후에 일어났다. 시린지 팁 (tip) 및 SNU 캐비티 또는 SNU의 실리콘 칩 상의 손상 사이의 느슨한 피팅 (loose fitting)은 아마도 1.5 초 또는 그 미만일 수 있는 발동작용 시간에 영향을 줄 것이다. 이러한 문제는 하기에서 추가로 논의될 것이다.

Tobrair ^® 장치를 사용하여 전달된 후의 18% w/v 토브라마이신의 매스 중량 손실

Tobrair^® 장치를 사용한 18% w/v 토브라마이신의 전달에 대한 시험관내 시험 동안, 7회의 발동작용 후에 장치로부터 전달된 약물 용액의 매스가 예상된 0.35 ㎖보다 28% 더 높다는 점이 주목된다. 이러한 비교적 높은 매스 전달은, 프라이밍 및 SNU 루어(luer) 캐비티 내의 갇힌 공기의 제거 후에 약물 포뮬레이션을 헹구는데 사용된 물과 살린의 공-증발 (co-evaporation)으로 인한 것으로 생각되었다. 이러한 가설을 확인하기 위해, 이전 실험에 사용된 붕괴된 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액을 사용하여 매스 중량 손실 시험을 수행하였다. 장치를 전술한 바와 같은 방법을 사용하여 프라이밍하고 건조시켰다. 그 다음 장치를, 140 초 동안 (7회의 발동작용에 필요한 총 시간과 비슷하다) 45 ℓ/분에서 작동되지만 장치의 실제 발동작용은 없는 코플리 흐름 펌프에 연결하였다. 잔여 물 증발의 증발을 계산하기 위해 본 프로세스 이전 및 이후에 장치의 중량을 측정하였다. 그 다음 장치를 보통의 과정으로서 7회 동안 작동시키고, 추가의 중량 손실을 측정하였다.

표 6: Tobrair ^® 장치로부터의 매스 중량 손실

^* 시린지 포함

^** 1.115 g/㎖의 밀도에 기초함

표 6에 열거된 결과들은 SNU 내의 물 잔여물이 총 중량 손실에 영향을 주지 않았으며, 공기 흐름 펌프를 140 초 동안 45 ℓ/분 작동시킴으로써 잔여하는 물을 증발시킨 후, 전달된 포뮬레이션으로부터의 실제 중량 손실이 0.37 g임을 나타낸다. 1.115 g/㎖의 포뮬레이션 밀도를 고려하면, 평균 전달된 부피는 필요한 투여량보다 오직 4.6% 낮은 0.334 ㎖이어야 한다. 본 실험은 7회의 발동작용으로 Tobrair 4 장치가 임상 연구를 위해 정확한 투여량의 18% w/v 토브라마이신 용액을 실제로 전달할 수 있음을 확인한다.

발동작용 시간은 3번의 전달 실험 104418-04a, 4b 및 4c를 통해 관찰되었다. 실험 4b 및 4c에서 7회의 발동작용 각각이 대략 3.5 초였음이 주목된다. 그러나, 실험 4a에서, 대략 1 초의 더 짧은 발동작용 시간을 갖는 2회의 발동작용 (발동작용 6 및 7)이 있었다.

Tobrair ^® 장치를 사용한 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신의 시험관내 전달

전달된 투여량이 적절하다는 것을 확인하고 또한 7회의 발동작용 각각이 대략 3.5 초 내에 에어로졸화되었음을 증명하기 위해, Tobrair^® 장치를 통한 방사성 동위원소로 표식된 18% w/v 토브라마이신 용액의 시험관내 전달을 반복하였다.

10 ㎖의 사전-여과된 18% w/v 토브라마이신 용액을 0.15 ㎖ (1.5%의 총 부피의 약물 용액)의 ^{99 m}Tc-DTPA 키트를 사용하여 방사성 동위원소로 표식하였다. 18% w/v 토브라마이신 용액의 방사능은, 목표 시간에서 0.35 ㎖ 당 16.24 MBq를 제공하는, 46.4M Bq/㎖였다. 시험을 위해 이 용액을 5개의 시린지 (액면상 충전 부피는 0.7 ㎖이다)에 채웠다. 시린지 5b 및 5d를 조립하였지만 프라이밍 동안 관찰되는 짧은 발동작용 시간으로 인해 시험하지는 않았다. SNU 내의 임의의 잔여 살린 및 물을 제거하기 위해 장치 발동작용에 앞서 도입된 140 초의 지체 시간으로, 전달된 투여량 및 질량 평형 시험을 수행하였다. 표 7의 결과들은, 전달된 투여량이 액면 투여량의 10% 범위 이내, 즉, 7회의 발동작용에서 18% w/v의 토브라마이신 용액 0.35 ㎖임을 증명하였다. 표 8에 열거된 결과들은 전달된 방사능이 10 내지 20 MBq 범위 이내였음을 확인하였다. 방사성 동위원소로 표식된 용액의 질량 평형 (표 8 및 도 4)은 높은 투여량 전달 효율 (68% 내지 84%)이 Tobrair^® 장치를 사용하여 달성될 수 있음을 증명하였다.

코플리 흐름 조절기 상의 타이머에 기초하여 (model no: TPK), 이들 3번의 실험들로부터 모든 7회의 발동작용 시간은 적어도 3 초였다. 오염이나 누출은 감마 카메라 이미지로부터 검출되지 않았다 (도 3).

표 7: Tobrair ^® 장치로부터의 매스 중량 손실

표 8: Tobrair ^® 장치를 사용하여 전달된 방사성 동위원소로 표식된 18%w/v 토브라마이신 용액의 질량 평형

표 9: 발동작용 후 Tobrair ^® 장치를 사용한 방사성 동위원소로 표식된 18%w/v 토브라마이신의 전달

*필터 & 어댑터의 합계

**질량 평형 (감마 카메라를 사용하여 측정됨) 및 시린지로부터 전달된 방사능 (CapinTec를 사용하여 측정됨)에 근거함. 상기 값은 단지 정보용이다.

# 실험 5a는 시험 시간에서 약간 높은 방사능을 주는 목표 시간 (14:00 pm) 보다 2시간 빨리 수행되었다.

장치는 "토브레이어 시험 장치의 사용을 위한 지침(Instructions for Use of Tobrair test device)"의 최신 버전에 따라 준비되었다. 장치를 준비하는 동안, 시린지가 SNU 캐비티에 단단히 끼워지긴 하지만, 부적절한 발동작용 시간, 즉, 1초 또는 1초 미만이 동반되는 문제가 없어지지 않으며, 장치 어셈블리용으로 사용되는 SNU 및/또는 시린지에 의존된다는 사실을 발견하였다. 매드스프레이(Medspray)와 논의한 후, 제1 프라이밍은 발동작용 이후에 투여량 세팅 손잡이를 고정하기 위해 스패너를 사용하여 수행되어야 하는 것으로 생각되었다. 이것은 제1 투여량이 SNU 내부의 실리콘 칩을 손상시키지 않도록 고압하에 방출되면 안된다는 것을 확인해 준다. 또한, 제어된 포스를 가진 장비 내의 시린지 푸쉬가 제공되어 왔으며 상기 장비는 SNU 캐비티 내로 시린지와 결합하기 위해 사용되어야 한다.

PARI LC ® PLUS 제트 네뷸라이저를 사용한 토브라마이신 ( TOBI ^® )의 생체외 전달

TOBI ^® 용액의 방사성 동위원소를 사용한 표식

사용된 선행 기술 토브라마이신 용액 및 널리 보급된 전달 시스템과 비교하기 위해, PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 사용하여 전달될 TOBI^® 용액 (300mg/5mL 토브라마이신), 개개의 TOBI^® 유닛이 방사성 동위원소로 표식되었다. 99mTc 용액을 용리시키고 DTPA 키트를 사용하여 99mTc-DTPA 용액을 제조하였다. 얻어진 99mTc-DTPA 용액의 방사능을 측정하고 바이알을 밀봉시키고 사용 전에 납 냄비에 저장하였다. TOBI^® 용액 (~5mL)의 앰플의 전체량을 깨끗한 신틸레이션 바이알로 옮기고 계산된 부피의 99mTc-DTPA 용액 (18.1MBq/5mL를 함유한 약 0.07mL)을 약물 용액에 첨가하고 마그네틱 교반하여 완전히 혼합하였다. TOBI^® 용액으로의 방사성 표식의 양립가능성을 나타내는 방사성 동위원소를 사용한 표식 후 토브라마이신 용액 또는 약물 침전의 색 변화는 관찰되지 않았다. 얻어진 약물 용액의 평균 방사능 수준은 18.1MBq/단위 투여량이고 최종 약물 용액 내의 99mTc-DTPA 용액의 전체 부피는 약 1.4%4였으며, 이는 최종 약물 용액의 특성에 임의의 심각한 영향을 주지 않을 것이므로 장치 수행에 영향을 주지 않을 것이다.

PARI LC ^® PLUS 제트 네뷸라이저를 사용한 TOBI ^® 토브라마이신의 전달

PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 통한 생체외 토브라마이신 전달은 표준 타이들 브리딩 모드(standard tidal breathing mode)와 함께 Copley BRS1000 호흡 시뮬레이터를 사용하여 특화되었다 (n=3):

- 타이들 부피: 500 mL

- 주파수: 분당 15 호흡 (bpm)

- 흡입 (inhalation)/호기 (exhalation) 비율: 1:1

시험 이전에 방사성 동위원소로 표식된 TOBI^® 용액을 신틸레이션 바이알로부터 PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저 내의 약물 챔버내로 옮겼다. 방사성 동위원소로 표식된 TOBI^® 용액의 중량을 측정하였고 후에 방사능을 계산하였다 (표 10). 다음에 흡입 필터 (투여량 수집용)를 통해 장치를 Copley BRS1000 호흡 시뮬레이터와 연결하기 전에 네뷸라이저를 호기 필터 (PARI 필터/밸브 세트⁹)와 결합시켰다. 다음에 장치를 PARI TurboBOY N 압축기를 사용하여 건조될 때까지 작동시켰다. 투여 후, 전달된 무게를 계산하기 위해 장치의 중량을 다시 측정하였다. 장치를 또한 분해시키고 각 부분, 즉, 흡입 필터, 호기 필터, T-피스 및 PARI 네뷸라이저의 방사능을 감마 카메라를 사용하여 측정하여 방사성 표식의 질량 평형을 계산하였다 (표 11) (cf. 실험실 기록: 104418-02 PARI LC PLUS 제트 네뷸라이저를 통해 방사성 동위원소로 표식된 TOBI 용액의 전달된 투여량 및 질량 평형, 2010년 2월 2일자).

표 10에 목록화된 결과들은 장치 내에 로드된 방사성 동위원소로 표식된 TOBI^® 용액의 무게가 5 g을 약간 초과하며 투여 이전의 장치 내 방사능이 15.5 내지 19.5 MBq임을 보여준다. 그러나, 건조를 위한 네뷸라이징 후, 즉, 에어로졸이 더 이상 생성되지 않을 때, 여전히 처음에 로드된 무게의 약 40%가 장치 내에 남아있다 (표 10).

표 10: PARI LC ^® PLUS 네뷸라이저를 사용한 TOBI ^® 토브라마이신의 전달

*용액의 중량을 기준으로 계산

**오류로 시험하지 않음

표 11: PARI LC ^® 네뷸라이저 (질량 평형)를 사용한 TOBI ^® 토브라마이신의 전달

PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저에 의한 전달 후 방사성 동위원소로 표식된 TOBI^® 토브라마이신 용액의 질량 평형 (방사능으로 나타남)은 표 11 및 도 4에서 보여진다. 결과에 근거하면 폐 (흡입 필터 내의 부분으로서 정의됨) 내에 침착된 포뮬레이션의 퍼센트가 약 30%가 될 것으로 예측된다. 전체 전달된 투여량 (흡입 및 호기 필터의 합계)는 로드된 투여량 (1 TOBI^® 단위 = 300mg 토브라마이신)의 40.6 내지 53.5%가 될 것이다.

장치 내에 남아있는 방사능의 퍼센트 (약 50%)는 매스의 방사능의 퍼센트 (35.8 내지 41.7%) 보다 더 높다는 점을 주목해야 한다. 유사한 발견이 갯나쉬 등 (Gatnash, A.A. et. al. (1998), "A new method for measuring aerosol nebulizer output using radioactive tracers", Eur. Respir. J., 12, pp. 467-471) 가동화 중 방사성 표식 (및 약물) 용액으로부터 수분 증발로 야기되는 것으로 생각되는 네뷸라이저로부터의 투여량 전달)에 의해 보고되었다. 분무화 동안 약물 농도가 일정하지 않을 것이기 때문에 네뷸라이제이션 후 중량 손실을 측정함에 의해 전달된 약물 투여량을 결정하는 것은 적절하지 않다. 그러나, 약물 및 방사성 표식 모두 포뮬레이션에 용해되고 네뷸라이제이션 동안 방사능의 변화가 약물 농도의 방사능의 변화에 대응될 것이므로; 전달된 방사능은 여전히 전달된 약물 투여량에 대한 훌륭한 대용 지표가 될 것이다.

시험관 내 특성 평가 결과들은, PARI LC^® Plus 네뷸라이저를 통해 전달된 투여량 (방사능)의 퍼센트가 Tobrair^® 장치에 대해 관찰된 것보다 낮을 수 있다고 하더라도 99mTc-DTPA 스파이킹 방법이 임상 시험을 위한 TOBI^® 토브라마이신 용액의 방사성 동위원소를 사용한 표식에 적합하다는 것을 나타낸다. 결과적으로, 포뮬레이션 내의 방사능은 최대한 허용될 수 있는 한계 이내에서 가능한 높게 설정되어야 한다. 이 장점, 임상 시험 동안에 이미지 획득 시간의 증가 기회가, 연구 목적을 달성하는데 적당한 우수한 품질의 이미지를 보장한다는 점이, 달성될 것이다.

결론

토브라마이신 용액 즉, 농축된 18%w/v 용액 및 TOBI^® 6%w/v 용액 모두는 스파이킹 방법을 사용한 99mTc-DTPA로 성공적으로 방사성 동위원소로 표식된다. 모든 방사성 동위원소로 표식된 약물 용액은 무색 투명하며 침전이 없고, 따라서 약물-방사성 표식 상호작용이 관찰되지 않는다. 우수한 투여량 (방사능) 전달 및 질량 평형 결과들이 포뮬레이션 전달 면에서 PARI LC^® Plus 네뷸라이저의 효율보다 상대적으로 높은 효율을 보여주는 Tobrair^® 장치로부터 발견되었다. 결론적으로, 99mTc-DTPA가 감마 신티그래프 연구에 사용하기 위한 우수한 대용 마커이고 18%w/v 토브라마이신 용액 및 TOBI^® 6%w/v 토브라마이신 용액에 사용될 방사능의 수준이 각각 0.35mL당 (NMT) 20 MBq 및 1 TOBI^® 단위 (~5mL)당 NMT 20MBq이고, 이는 자원자에 대한 투여에 적합할 것이다.

실시예 2: 생체 내 데이터; 선행 기술 투여 요법과 및 본 발명에 따른 치료 요법의 비교.

본 발명에 따른 치료학적 방법에 따른 토브라마이신의 폐 침착을 평가하기 위해, 건강한 피실험자에서 폐 분포 및 약동력학을 연구하기 위한 2가지 방법의 비-무작위적 교차 연구 다음에 Tobrair^® 장치 및 PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 통한 토브라마이신의 단일 복용량 투여를 수행하였다. 연구는 사용된 에어로졸 전달 시스템의 확인을 가리는 것이 불가능한 오픈-라벨(open-labelled) 연구로서 계획되었다.

18명의 건강한 자원자 남자 및 건강한 자원자로서 비임신, 비수유 여성을 아래의 치료 요법하에 두었다:

- 약 63 ㎎ 토브라마이신 (180 ㎎/㎖ x 0.35mL)을 신규의 Tobrair^® 장치를 통해, 7회에 걸쳐 깊고 천천히 7회 흡입하여 폐로 전달.

- 300 ㎎ 토브라마이신 (TOBI^®, 60 ㎎/㎖ x 5mL)을 PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 통해 이완된 평시 호흡을 사용하여 건조시까지 또는 최대 30분간 폐로 전달.

토브라마이신의 폐 침착도를 측정하기 위해 사용되는 방법은 확립된 감마 신티그래피의 방사성 핵종 이미징 기술이며 (처방 정보, 흡입용 TOPI^® 토브라마이신 용액 (패키지 삽입), Seattle, WA: Chiron Corporation; 2004, Klastersku et al., Comparative studies of intermittent and continous administration of aminoglycosides in the treatment of bronchopulmonary infections due to gram -negative bacteria", Rev. Infect Dis., 1981, 3(1), pp74-83) 이는 정량될 폐의 전달 시스템으로부터 생체 내 침착의 정량적 평가를 가능하게 한다. 감마 신티그래피는 또한 주로 커다란 기도를 나타내는 중심 영역 및 주로 작은 기도 및 폐포를 나타내는 말초 영역인 폐에서 침착된 약물 또는 포뮬레이션의 영역 분포의 평가를 제공할 수 있다.

본 임상 시험은 Tobrair^® 장치를 사용하여 건강한 피실험자에게 흡입에 의해 투여된 토브라마이신의 에어로졸 전달 특성 (생체내 폐 침착 및 투여 시간에 의해 측정됨)과 PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 사용한 토브라마이신의 에어로졸 전달 특성을 비교하도록 계획되었다. 추가적으로, 혈청 토브라마이신 농도 및 약동력학적 파라미터가 토브라마이신 폐 침착과의 연관성을 평가하기 위해 측정되었다.

토브라마이신의 폐기관지 분포를 평가하기 위한 감마 신티그래피를 사용하기 위해, 약물 용액을 대용 마커로서 감마선 방출 방사성 동위원소로 표지하였다. 보다 구체적으로, 테크네튬-99m 다이에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (99mTc-DTPA)을 이 연구에 사용하여 Tobrair^® 장치 및 PARI LC^® PLUS 제트 네뷸라이저를 사용한 투여량 당 10-20MBq를 달성하였다.

안전성은 또한 유해 사례 데이터 및 맥박 산소측정 및 폐활량 데이터를 포함하는 생체 사인을 리뷰하여 평가되었다.

자원한 피실험자에서 수행된 감마 신티그래프 측정은 Tobrair^® 장치와 같은 흡입기를 사용한 약 63 ㎎ 토브라마이신 (즉, 토브라마이신의 180 ㎎/㎖ 용액의 0.35 ㎖)의 투여가 상업적으로 구매 가능하고 널리 보급된 투여 요법 (cf. 도 1)처럼 유사한 폐 침투 프로파일을 제공한다는 것을 보여준다. 이 결과는 보급된 투여 요법과 비교하여 본 발명의 방법에 따른 Tobrair^® 장치에서 투여 가능한 총량이 상당히 적다는 점을 고려하면 매우 놀라운 것이다.

또한, 상기 결과는 체재 B와 비교하여 체재 A를 사용하는 경우, 상대적으로 적은 토브라마이신이 내쉬어진다는 점을 보여준다 (cf. 표 12 및 아래).

표 12: 요법 A에 대한 전달된 복용량 백분율로서의 증착 패턴 - ( Tobrair ^® 장치를 통하여 폐로 전달된 대략 63 ㎎ 토브라마이신 )

1. 피실험자 0005가 각각의 7번의 발동작용들 동안에 기침하였다

2. 장치가 1번째 발동작용 시도에서 정확하게 작동하지 않았다. 대체 장치가 남은 6번의 발동작용들을 위해서 사용되었다

3. 1번째 발동작용 시도에 대하여 아무런 발동작용도 기록되지 않았다.

4. 구강, 인두 중앙부, 식도, 위의 합계

표 13: 요법 B에 대한 전체 충전 백분율로서의 증착 패턴 - ( PARI LC ^® PLUS 를 통하여 폐로 전달된 300 ㎎ 토브라마이신 ( TOBI ^® ))

1. 구강, 인두 중앙부, 식도, 위의 합계

2. 장치, T형관 및 마우스피스의 합계

이 결과는 또한 본 발명에 다른 치료 제제(요법 A)가 널리 보급된 투여 요법(요법 B)와 6개의 폐 영역(구역 1-6)에서 유사한 증착 패턴 및 폐 침투 프로파일을 제공하는 것을 나타낸다. 아래 표 14를 참조하라.

표 14: 요법 A에 대한 6개의 폐 영역들에서의 폐 증착 패턴( Tobrair ^® 장치를 통하여 전달된 대략 63 ㎎ 토브라마이신 )

표 15; 요법 B에 대한 6개의 폐 영역들에서의 폐 증착 패턴( PARI LC ^® PLUS 를 통하여 전달된 300 ㎎ 토브라마이신 ( TOBI ^® ))

표 16; 요법 A에 대한 6개의 폐 영역들에 대한 폐 침투 프로파일( Tobrair ^® 장치를 통하여 전달된 대략 63 ㎎ 토브라마이신 )

표 17; 요법 B에 대한 6개의 폐 영역들에 대한 폐 침투 프로파일 - ( PARI LC ^® PLUS 을 통하여 전달된 300 ㎎ 토브라마이신 ( TOBI ^® ))

더욱이, 본 발명에 따른 치료 요법은 널리 보급된 투여 요법(요법 B)에 비하여 더 짧은 투여 시간을 제공한다. 치료 요법 A에 따라, 즉 7번의 깊고, 느린 흡입으로 토브라마이신 복용량을 흡입하는데 사용되는 시간은 수행하는데 60초 미만으로 걸린다. 이것은 표 18에 나타난 결과에 의해서 입증되며 각각의 7번의 흡입에 대하여 걸린 시간이 기록된다.

표 18: 본 발명에 따른 치료 요법(요법 A)를 따른 모든 피실험자에 대한 발동작용 시간 (초)

1. 장치가 1번째 발동작용 시도에서 정확하게 작동하지 않았다. 대체 장치가 남은 6번의 발동작용들을 위해서 사용되었다

2. 1번째 발동작용 시도에 대하여 아무런 발동작용도 기록되지 않았다

표 19: 치료 2(치료 요법 B, TOBI )와 비교한 치료 1(= 치료 요법 A, Tobrair)의 플라즈마 수치.

Claims (29)

1. 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료가 필요한 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신(Tobramycin)을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 1.8-3.9 ㎛ 범위의 직경을 갖는 오리피스를 통해 조성물을 이동시킴으로써 에어로졸의 형성을 제공하는 스프레이 노즐 유닛을 지닌 정량 흡입기를 사용하여 흡입(inhalation)에 의해 투여되고, 상기 에어로졸은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 단순분산 액적(monodisperse droplets)을 포함하는, 조성물.
2. 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료가 필요한 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 150-250 ㎎/㎖의 아미노글리코시드(aminoglycoside)를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 소듐 클로라이드가 없고, 1.8-3.9 ㎛ 범위의 직경을 갖는 오리피스를 통해 조성물을 이동시킴으로써 에어로졸의 형성을 제공하는 스프레이 노즐 유닛을 지닌 정량 흡입기를 사용하여 흡입에 의해 투여되고, 상기 에어로졸은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 단순분산 액적을 포함하는, 조성물.
3. 삭제
4. 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료가 필요한 환자의 폐기관계에서 세균 감염의 치료학적 또는 예방적 치료에 사용하기 위한, 150-250 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 1.8-3.9 ㎛ 범위의 직경을 갖는 오리피스를 통해 조성물을 이동시킴으로써 에어로졸의 형성을 제공하는 스프레이 노즐 유닛을 지닌 정량 흡입기를 사용하여 흡입에 의해 투여되고, 상기 에어로졸은 4-7 ㎛의 질량 중앙 공기역학적 직경을 갖는 단순분산 액적을 포함하는, 조성물.
5. 제 2항 또는 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하는, 조성물.
6. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 150-250 ㎎/㎖의 토브라마이신에 상응하는 토브라마이신 설페이트를 포함하는, 조성물.
7. 제 6항에 있어서, 상기 조성물이 180 ㎎/㎖의 토브라마이신에 상응하는 토브라마이신 설페이트를 포함하는, 조성물.
8. 제 6항에 있어서, 상기 토브라마이신 설페이트가 물에 용해되고, 여기서 pH는, pH가 6 - 8의 범위 내에 있도록 임의적으로 조절되는, 조성물.
9. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡입이 1-5분 내에 수행되는, 조성물.
10. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡입이 4분 미만 내에 수행되는, 조성물.
11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 단순분산 액적이 180 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하고, 상기 흡입이 4분 미만 내에 수행되는, 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 흡입이 3분 미만 내에 수행되는, 조성물.
13. 제 11항에 있어서, 상기 흡입이 2분 미만 내에 수행되는, 조성물.
14. 제 11항에 있어서, 상기 흡입이 1분 미만 내에 수행되는, 조성물.
15. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 500 ㎕ 이하의 부피를 갖는, 조성물.
16. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 총량 50-80 ㎎ 범위의 아미노글리코시드의 투여를 제공하는, 조성물.
17. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 60-70 ㎎의 토브라마이신을 포함하는 단위 투여량의 투여를 제공하고, 여기서 상기 투여가 5분 미만 내에 수행되는, 조성물.
18. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 흡입이 이를 필요로 하는 환자의 폐기관계에 63 ㎎의 토브라마이신 (180 ㎎/㎖ × 0.35 ㎖)의 투여를 제공하고, 여기서 상기 조성물이 7회의 천천히 깊은 흡입을 수행하는 환자에 의해 흡입되는, 조성물.
19. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 세균 감염이 슈도모나스(Pseudomonas) 속의 세균에 의해 유발되는, 조성물.
20. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 만성 폐 질환을 앓는, 조성물.
21. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 300 내지 500 mOsmol/㎏의 오스몰 농도(osmolality)를 갖는, 조성물.
22. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 375 내지 475 mOsmol/㎏의 오스몰 농도를 갖는, 조성물.
23. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 20-80 bar 범위의 작동 압력을 제공하는 정량 흡입기를 사용하여 투여되는, 조성물.
24. 제 23항에 있어서, 상기 압력이 30-40 bar의 범위인, 조성물.
25. 제 1항, 제 2항 및 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 10-50 ℓ/분의 흐름으로 투여되는, 조성물.
26. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 150 ㎎/㎖의 토브라마이신을 포함하는, 조성물.
27. 제 2항에 있어서, 상기 조성물이 150 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하는, 조성물.
28. 제 4항에 있어서, 상기 조성물이 150 ㎎/㎖의 아미노글리코시드를 포함하는, 조성물.
29. 삭제

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