CN105534961B - 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了妥布霉素吸入溶液，包括溶解于4.5mg/mL氯化钠水溶液中的妥布霉素和L‑苏氨酸，其中妥布霉素和L‑苏氨酸的浓度分别为75mg/mL和20～30mg/mL，吸入溶液的pH为5.6～6.0。本发明通过加入L‑苏氨酸，并结合pH的调整，长期稳定性研究显示，本发明的吸入溶液在室温下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6个月。本发明的妥布霉素吸入溶液的FEV1％预计值缺失占比远远高于上市品。不良反应发生率有明显降低。

Description

妥布霉素吸入溶液及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种妥布霉素吸入溶液，具体涉及一种妥布霉素吸入溶液及其制备方法。属于医药技术领域。
背景技术
囊性纤维化(CF)是西方国家最常见的一种常染色体隐性遗传病，其病因是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因突变导致大量黏液阻塞全身外分泌腺，临床表现为鼻窦炎和支气管扩张以及反复的呼吸道感染，胰腺外分泌功能不全导致的反复腹泻和脂肪泻，此外男性患者还可以出现先天性输精管缺失。患者常因幼年出现的支气管扩张或长期铜绿假单胞菌定殖或感染而就诊，幼年和青少年期间的死亡率高。但如果早诊断早治疗，预期寿命有望达到40～50岁。
针对囊性纤维化的临床表现和并发症，有许多可行的治疗方法。治疗的主要目标是防止感染，减少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，维持足够的营养。为了达到这些目标，囊性纤维化的治疗包括：抗生素、支气管扩张剂、口服消化酶以及加强营养和肺移植等。
针对铜绿假单胞菌的抗菌药包括青霉素类、第三代头孢菌素(经典药物头孢他啶，耐药菌株增加)、第四代头孢菌素(头孢克定，目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头孢菌素之一；含儿茶酚的第四代)、碳青霉烯类、单环类(氨曲南，临床疗效有限，仅适用于轻中度感染)等。
由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对临床实验室标准化协会推荐的一线用药，如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。
妥布霉素对革兰阴性菌特别是对绿脓杆菌具有高效，其作用比庆大霉素强2～4倍，对庆大霉素中度耐药的绿脓杆菌对妥布霉素仍然敏感。1997年FDA批准诺华公司的妥布霉素吸入溶液上市，商品名TOBI，无菌、澄明、微黄色，硫酸和氢氧化钠用于调节pH。妥布霉素的稳定性严格取决于pH，但是利用pH抑制降解产物的形成是非常有限的，现有产品在避光室温条件下的稳定性仅能保持28天。倘若加入防腐剂及抗氧化剂等，虽然可以延长其贮存时间，这些物质却有可能对肺病患者诱导或加重不良反应。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种妥布霉素吸入溶液。
本发明还提供了该妥布霉素吸入溶液的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
妥布霉素吸入溶液，包括溶解于4.5mg/mL氯化钠水溶液中的妥布霉素和L-苏氨酸，其中妥布霉素和L-苏氨酸的浓度分别为75mg/mL和20～30mg/mL，吸入溶液的pH为5.6～6.0。
优选的，L-苏氨酸的浓度为25～28mg/mL。
进一步优选的，L-苏氨酸的浓度为25mg/mL。
优选的，吸入溶液的pH为5.7～5.8。
进一步优选的，吸入溶液的pH为5.8。
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，包括步骤：
(1)制备含有4.5mg/mL氯化钠的水溶液；
(2)调节pH值至所需值；
(3)加入配方量的妥布霉素和L-苏氨酸，并混合至完全溶解；
(4)再次调节pH至所需值即可。
优选的，步骤(2)和(4)中，利用浓硫酸或氢氧化钠溶液调节pH值。
进一步优选的，浓硫酸的质量分数为98.3％，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
本发明的有益效果：
L-苏氨酸是人类必需氨基酸，本发明通过加入L-苏氨酸，并结合pH的调整，长期稳定性研究显示，本发明的吸入溶液在室温下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6个月，并且，在这两种条件下pH基本保持不变。在室温条件下，本发明的吸入溶液颜色变化不显著，并且即使不在铝箔袋中贮藏也保持在可接受的范围内。本发明的妥布霉素吸入溶液的FEV1％预计值缺失占比远远高于上市品。不良反应发生率有明显降低。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
本发明的吸入溶液可以充装于2或4ml的多剂量小瓶或者预杀菌的单位剂量小瓶中，可采用“吹、填充和密封”工艺无菌的填充，并且应当在惰性环境下进行。
实施例1：
本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(1单位剂量小瓶)含：
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
将9g氯化钠溶于纯净水中，搅拌充分溶解，利用98.3wt％的浓硫酸调节pH，之后加入150g妥布霉素和40g L-苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt％的浓硫酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH，之后继续加入纯净水至2L。最后，将得到的水溶液依次通过0.45μm和0.2μm的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙烯无色单位剂量小瓶中。
实施例2：
本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(1单位剂量小瓶)含：
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
将9g氯化钠溶于纯净水中，搅拌充分溶解，利用98.3wt％的浓硫酸调节pH，之后加入150g妥布霉素和60g L-苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt％的浓硫酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH，之后继续加入纯净水至2L。最后，将得到的水溶液依次通过0.45μm和0.2μm的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙烯无色单位剂量小瓶中。
实施例3：
本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(1单位剂量小瓶)含：
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
将9g氯化钠溶于纯净水中，搅拌充分溶解，利用98.3wt％的浓硫酸调节pH，之后加入150g妥布霉素和50g L-苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt％的浓硫酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH，之后继续加入纯净水至2L。最后，将得到的水溶液依次通过0.45μm和0.2μm的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙烯无色单位剂量小瓶中。
实施例4：
本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(1单位剂量小瓶)含：
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
将9g氯化钠溶于纯净水中，搅拌充分溶解，利用98.3wt％的浓硫酸调节pH，之后加入150g妥布霉素和56g L-苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt％的浓硫酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH，之后继续加入纯净水至2L。最后，将得到的水溶液依次通过0.45μm和0.2μm的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙烯无色单位剂量小瓶中。
实施例5：
本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(1单位剂量小瓶)含：
上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
将9g氯化钠溶于纯净水中，搅拌充分溶解，利用98.3wt％的浓硫酸调节pH，之后加入150g妥布霉素和50g L-苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt％的浓硫酸或1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH，之后继续加入纯净水至2L。最后，将得到的水溶液依次通过0.45μm和0.2μm的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙烯无色单位剂量小瓶中。
试验例1
在长期(25℃，60％R.H.)和加速条件(40℃，75％R.H.)下评价实施例1～5制备妥布霉素吸入溶液的稳定性。R.H.表示相对湿度，其中，通过HPLC分析妥布霉素及其主要相关物质(降解产物)，并测定了pH值，结果见表1和表2。
表1.长期条件(25℃，60％R.H.)下的稳定性
表2.加速条件(40℃，75％R.H.)下的稳定性
本发明的吸入溶液在室温下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6个月，并且，在这两种条件下pH基本保持不变。在室温条件下，本发明的吸入溶液颜色变化不显著，并且即使不在铝箔袋中贮藏也保持在可接受的范围内。
以实施例5的妥布霉素吸入溶液为例，接下来进行了试验例2和3。
试验例2
100例患者，通过同一型号的压缩空气雾化器给药，本发明的妥布霉素吸入溶液(300mg/4ml，每天两次)，28天后停止治疗，如此3个疗程，共计24周；并随机选取另外100例患者给药上市品(TOBI，诺华，规格300mg：5ml，氯化钠的量为11.25mg，硫酸和氢氧化钠用于调节pH)，给药剂量和频率与前者相同，在第5周和25周，FEV1％预计值缺失占比分别为17％(17)和28％(28)，远远高于上市品(分别为7％(7)和9％(9))。
试验例3
在临床研究中接受妥布霉素吸入溶液治疗的患者的常见不良反应包括咳嗽、咳血、肺紊乱(肺或CF急性加重)、气促、发热、咽痛、发声困难和头痛，记录了试验例2中患者的不良反应发生。表3对本发明的吸入溶液与上市品进行了比较。
表3.不良反应比较
从表3可以看出，实施例5的妥布霉素吸入溶液与上市品相比，其不良反应发生率有明显降低。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.妥布霉素吸入溶液，其特征在于，包括溶解于4.5mg/mL 氯化钠水溶液中的妥布霉素和L-苏氨酸，其中妥布霉素和L-苏氨酸的浓度分别为75mg/mL和20～30mg/mL，吸入溶液的pH为5.6～6.0；
上述吸入溶液的制备方法为：
（1）制备含有4.5mg/mL氯化钠的水溶液；
（2）调节pH值至所需值；
（3）加入配方量的妥布霉素和L-苏氨酸，并混合至完全溶解；
（4）再次调节pH 至所需值即可。
2.根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，L-苏氨酸的浓度为25～28mg/mL。
3.根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，L-苏氨酸的浓度为25mg/mL。
4.根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，吸入溶液的pH为5.7～5.8。
5.根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，吸入溶液的pH为5.8。
6.根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，步骤（2）和（4）中，利用浓硫酸或氢氧化钠溶液调节pH 值。
7.根据权利要求6所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，浓硫酸的质量分数为98.3%，氢氧化钠溶液的浓度为1mol/L。
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