CN101342156A - 妥布霉素吸入粉雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微粉化妥布霉素与甘氨酸载体以胶囊形式，采用特制的给药装置Helioeast粉雾吸入器，由患者主动吸入雾化妥布霉素至肺部治疗呼吸系统细菌感染的妥布霉素吸入粉雾剂。本发明具有携带和使用方便，稳定性和依从性好，安全有效的优点。
Description
技术领域
本发明涉及微粉化妥布霉素与甘氨酸载体以胶囊形式，采用特制的Helioeast
干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化妥布霉素至肺部治疗呼吸系统细菌感染的制剂。
背景技术
妥布霉素(Tobramycin)属氨基糖苷类抗生素，抗菌谱与庆大霉素近似，对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些萘瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用；妥布霉素对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞菌对妥布霉素高度敏感。革兰阳性菌中，金黄色葡萄球菌(包括产β内酰胺酶株)对妥布霉素敏感；链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等)均对妥布霉素耐药。厌氧菌(拟杆菌属)、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对妥布霉素耐药。
妥布霉素的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。
妥布霉素口服不吸收，一次肌注后30～90分钟可达血药峰浓度，有效血液浓度约持续6～8小时，一次肌注妥布霉素1mg/kg和1.5mg/kg，血药峰浓度分别可达4μg/ml和4～8μg/ml。一次静注妥布霉素1.5mg/kg后，血药浓度即由9.2μg/ml上升到29.8μg/ml，15分钟后下降至11μg/ml以下。妥布霉素在体内主要经肾小球滤过排泄，肾功能正常的病人可在8小时内从尿中排出给药量的84％以上，24小时可排出给药量的93％以上；肾功能障碍的病人血药浓度高，持续时间长。多次给药后在肾皮质内积聚，积聚量可为血药浓度的10～50倍。正常人肌注妥布霉素后，血半衰期为2.1±0.1小时，快速静注后血半衰期为1.4±0.1小时。妥布霉素血清蛋白结合率为0～25％。妥布霉素在胆汁和脑脊液中浓度低。
由PathoGenesis公司研制的妥布霉素溶液型喷雾剂(商品名TOBI
)已在欧洲、美国、澳大利亚、加拿大、日本等国家或地区获专利，TOBI
自1998年在美国上市以来，也已被批准在英国、加拿大、澳大利亚、以色列和阿根廷等国家上市销售，用于囊性纤维化病人假单胞菌肺部感染。
研究结果显示，TOBI
是一种特殊的溶液型吸入喷雾剂，通过吸入给药使妥布霉素进入呼吸道。
1.药代动力学研究
TOBI
中含有的妥布霉素是一种极性阳离子分子，不易透过表皮粘膜。由于TOBI
特殊的喷雾吸入给药装置和生物有效性，使得它用于治疗呼吸系统疾病。根据TOBI
的用法，妥布霉素可以在呼吸道有效沉积。
①唾液药物浓度：在首次吸入300mg剂量的TOBI
10分钟后，妥布霉素在唾液中的平均浓度为1237μg/g(浓度范围为35～7414μg/g)。妥布霉素在唾液中不蓄积；使用TOBI
治疗20周后再次吸入TOBI
，10分钟后，妥布霉素在唾液中的平均浓度为1154μg/g(浓度范围为39～8085μg/g)。观察到妥布霉素在唾液中的浓度有高的生物差异性。在吸入2小时后，妥布霉素在唾液中的浓度大约降至吸入后10分钟时的14％。
②血液药物浓度：单剂量吸入TOBI
300mg1小时后，妥布霉素在囊性纤维变性患者中的平均血药浓度为0.95μg/ml。20周后再次吸入同样剂量的TOBI
后1小时，平均血药浓度为1.05μg/ml。
③消除：妥布霉素静脉注射给药在血液中的消除半衰期约为2小时。无论是静脉注射给药还是肌肉注射给药，妥布霉素在体内都有良好的吸收，主要经肾小球滤过排泄。采用TOBI
吸入给药方式妥布霉素不吸收，药物原形随咳出的痰液排泄。
2.微生物学研究
妥布霉素属链霉菌氨基糖苷类抗生素。它的作用机制是与细菌核糖体亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成，是一种广谱抗生素，其抗菌谱与庆大霉素近似，对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些萘瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阳性菌有抗菌作用，妥布霉素对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞菌对妥布霉素高度敏感。革兰氏阳性菌中，金黄色葡萄球菌(包括产β内酰胺酶株)对本品敏感；链球菌(包括化脓性链球菌、肺炎球菌、粪链球菌等)均对妥布霉素耐药。厌氧菌(拟杆菌属)、结核杆菌、立克次体、病毒和真菌亦对妥布霉素耐药。妥布霉素的杀菌浓度等于或稍大于抑菌浓度。
3.敏感性试验研究
来自于囊性纤维变性患者的痰液样本中可能有多种形态的铜绿假单胞菌属，妥布霉素对这些不同的铜绿假单胞菌属细菌的体外抗菌浓度也不相同。应用TOBI
治疗6周的多中心双盲安慰剂对照临床研究结果显示，对大多数分离的铜绿假单胞菌属细菌的抗菌活性无明显差异，但是不同患者其MICs不同。
4.致癌试验研究
大鼠吸入给药2年考察研究，结果未见TOBI具有潜在的致癌作用。
5.遗传毒性试验研究
用体内外试验评价TOBI
的遗传毒性。Ames细菌突变试验，5种菌株在代谢和非代谢系统中的回复突变试验呈阴性，小鼠淋巴瘤诱变试验、染色体畸变试验、中国仓鼠染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
6.生殖毒性试验研究
雄性或雌性大鼠皮下给予妥布霉素剂量达100mg/kg时未见对交配行为和生殖能力产生影响。
7.致畸试验研究
研究结果表明TOBI
没有生殖毒性。大鼠或家兔皮下注射妥布霉素100mg/kg/天或20mg/kg/天均未见致畸作用。每天给予孕兔妥布霉素剂量超过40mg/kg时产生严重毒性反应而且出现胎儿畸形。
8.临床研究
研究采用多中心随机双盲安慰剂对照，以评价间歇性吸入TOBI
治疗肺囊性纤维化的疗效和安全性。小于6岁的患者、肝酐≥2mg/dl的患者等不纳入病例范围。所有纳入病例FEV1值在25％～75％范围之内。663例病人进行筛选，其中520例符合研究标准。TOBI治疗组258例病人间歇性吸入药物每次300mg，每日2次，262例病人同样吸入安慰剂(每次为1.25mg氯化钠)，共3个疗程，每个疗程28天。
研究结果显示，两组病人的基础资料无显著差异。治疗组每克痰液中绿脓杆菌对数平均值为7.6±1.2CFU，安慰剂组为7.3±1.6CFU。治疗组一秒钟用力呼吸量(FEV1)在治疗的头2周有明显改善，且在以后的治疗或间歇期(停药阶段)这一改善同样维持着。20周时，治疗组病人的FEV1平均增加了10％，而安慰剂组下降了2％(P＜0.01)。此外，治疗组的用力肺活量(FVC)较基础值平均增加了8％，而安慰剂组的FVC则较基础值下降了1％。研究结果还显示，无论在3个疗程的治疗期间还是在间歇期，治疗组痰液标本中的绿脓杆菌数量均显著减少。这种治疗作用在用药的头2个疗程中效果最为明显。第2、4和12周时，每克痰标本中绿脓杆菌浓度对数值平均减少了2.2、1.9和1.8CF；20周时平均减少了0.8CFU，而安慰剂组却增加了0.3CFU(P＜0.01)。与安慰剂组比较，治疗组中有26％(2％～43％)和36％(17％～51％)病人于治疗后无需住院治疗或静注抗生素治疗。结果还提示，TOBI
吸入给药未见耳毒性或肾毒性发生，亦未见妥布霉素在痰液中蓄积。
研究结果表明，TOBI
治疗组病人住院治疗的平均时间为5.1天～8.1天，而安慰组病人的平均住院治疗时间为9.6天～14.1天。在为期6个月的治疗期间，有40％的TOBI
组病人和53％的安慰剂组病人需要使用其他抗生素治疗。
在为期6个月的临床研究中，使用TOBI
治疗对于大多数链球菌属细菌的敏感性没有影响。但有一些分离的链球菌属细菌对妥布霉素的MICs增高，在研究开始时，分离出链球菌对妥布霉素的MIC≥16μg/ml的病人为13％，而在6个月研究结束后这个比例升至23％。
24周的研究结果表明，间歇性吸入妥布霉素(TOBI)治疗肺囊性纤维化的耐受性良好，未见明显不良反应，且用药后肺功能改善，痰液中绿脓杆菌减少，住院率亦随之降低。其给药剂量与年龄和体重无关。
TOBI
虽然显示了良好的临床治疗效果，但其吸入喷雾给药装置构造复杂，装配不易，每次给药须手持吸入喷雾器约吸15分钟，贮存条件为2～8℃，贮藏有效期短，贮存和包装条件要求高，携带和使用不方便，给药的协同配合困难，依从性差，特别不适合儿童、卧床病人、老年人以及伴有呼吸困难症状和行为障碍的患者使用，使药物的治疗作用受到限制。
因此，研制一种携带和使用方便、依从性好，能够充分发挥治疗作用的妥布霉素新制剂成为本发明的目的。
发明内容
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
将微粉化妥布霉素与甘氨酸载体混合均匀装入胶囊后置Helioeast
粉雾吸入器中，由患者主动吸入给药而发挥治疗作用。
本发明中的活性成分妥布霉素英文名为Tobramycin，化学名为D-3-氨基-3-脱氧-
-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2，6-二氨基-2，3，6-三脱氧-
-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脱氧-D-链霉胺，分子式为C18H37N5O9，分子量为467.52，结构式为
本发明中的载体甘氨酸英文名为Glycine，化学名为氨基乙酸，分子式为C2H5NO2，分子量为75.07，结构式
本发明中微粉化妥布霉素的粒度为0.1μm～5μm，最大粒度不超过10μm；载体甘氨酸的粒度为10μm～100μm，最大粒度不超过150μm；微粉化妥布霉素与载体甘氨酸的重量配比为0.01～10∶1。
本发明使用的Helioeast粉雾吸入器如附图所示，它包括防尘盖1、口吸嘴盖2、口吸嘴3和底盘4，口吸嘴盖旋卡28和29设在口吸嘴3的下部与口吸嘴基板32相连，口吸嘴3包括气流通道5、气流通道基座6、口吸嘴基板32、口吸嘴旋卡30和31，底盘4包括筛网7、药囊槽8和9、气流旋转舱10和11、弹性复位刺囊按钮12、刺囊刺针13和14、弹簧15、刺囊刺针通孔16和17、药囊槽气流孔18和19、药囊槽盖板20、转轴21、把手2 2、卡销23和24、卡销孔25和26、底板27、底盘卡孔槽33、药囊槽盖板卡孔槽34，口吸嘴3通过安装在口吸嘴基板32两侧的口吸嘴旋卡30和31卡紧在底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中后与底盘4和药囊槽盖板20连接，筛网7安装在底盘4中的药囊槽8和9之上、气流通道基座6之下且与气流通道5及药囊槽8和9相通，底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34分别开在底盘4和药囊槽盖板20上部、口吸嘴3的两侧，药囊槽气流孔18和19分别开在药囊槽9和8上，药囊槽气流孔18与底盘卡孔槽33和气流旋转舱10相通，药囊槽气流孔19与药囊槽盖板卡孔槽34和气流旋转舱11相通，药囊槽9呈半边胶囊状纵向形与筛网7和气流通道基座6相连，药囊槽8呈半边胶囊状纵向形设在药囊槽盖板20中央、与药囊槽9重合形成一个完整的纵向胶囊模型，药囊槽8槽面纵向中轴线上开有贯穿的刺囊刺针通孔16和17，气流旋转舱10和11位于药囊槽8和9的两侧，弹性复位刺囊按钮12通过设在其中的插栓36与设在药囊槽盖板20上的插孔35安装在药囊槽盖板20中央，弹簧15安装在插孔35中套在插栓36上，弹性复位刺囊按钮内固定有刺囊刺针13和14，刺囊刺针13、14的水平中轴线分别与刺囊刺针通孔16、17的中心线重合，刺囊刺针13和14的前部为棱锥状、后部为圆柱状，药囊槽盖板20安装在底盘4右侧并通过转轴21与底盘4连接，药囊槽盖板20通过设在其一侧的把手22开启、用设在其上的卡销23、24及设在底盘4上的卡销孔25、26关闭。
附图说明
图1是Helioeast
粉雾吸入器正视剖面图。
图2是Helioeast
粉雾吸入器右视展开剖面图。
图3是Helioeast
粉雾吸入器俯视透视图。
图4是口吸嘴正视剖面图。
图5是口吸嘴仰视图。
图6是筛网俯视图。
图7是底盘右视剖面图。
图8是底盘正视剖面图。
图9是底盘俯视图。
图10是药囊槽盖板右视剖面图。
图11是药囊槽盖板俯视图。
图12是弹性复位刺囊按钮正视剖面图。
图13是弹性复位刺囊按钮侧视剖面图。
其中1是防尘盖，2是口吸嘴盖，3是口吸嘴，4是底盘，5是气流通道，6是气流通道基座，7是筛网，8和9是药囊槽，10和11是气流旋转舱，12是弹性复位刺囊按钮，13和14是刺囊刺针，15是弹簧，16和17是刺囊刺针通孔，18和19是药囊槽气流孔，20是药囊槽盖板，21是转轴，22是把手，23和24是卡销，25和26是卡销孔，27是底板，28和29是口吸嘴盖旋卡，30和31是口吸嘴旋卡，32是口吸嘴基板，33是底盘卡孔槽，34是药囊槽盖板卡孔槽，35是插孔，36是插栓。
本发明的有益效果：
1.吸入给药装置简单，患者主动吸入药粉，携带和使用方便，不含抛射剂和防腐剂，安全性好。
使用方法：将Helioeast粉雾吸入器朝上水平放置，取下防尘盖1和口吸嘴盖2，并顺时针方向旋转口吸嘴3，取下口吸嘴3，拨把手22打开药囊槽盖板20，将药囊装入药囊槽9，关闭药囊槽盖板20，将卡销23、24扣紧在卡销孔25、26中，将口吸嘴旋卡30和31卡入底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中，反时针方向旋转卡紧，轻轻按动弹性复位刺囊按钮12，使刺囊刺针13和14分别通过刺囊刺针通孔16和17刺破药囊，松开弹性复位刺囊按钮12，反时针方向旋转口吸嘴3，露出底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34的气流孔，使药囊槽气流孔18和19分别与气流旋转舱10和11连通，通过底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34与外界空气流通，口含口吸嘴3，轻轻吸气，药粉便可从药囊中排出并经过药囊槽8和9、筛网7及气流通道5通过口腔进入肺部。给药完毕，拨把手22打开药囊槽盖板20，清洁药囊槽8和9及筛网7后，将卡销23、24扣入卡销孔25、26中，关紧药囊槽盖板20，顺时针方向旋转口吸嘴3，将口吸嘴3从底盘4取下，将筛网7从底盘4中取出，清洁后，将口吸嘴旋卡30和31分别卡入底盘卡孔槽33和药囊槽盖板卡孔槽34中，反时针方向旋转口吸嘴3，使口吸嘴3卡紧在底盘4上，盖紧口吸嘴盖2和防尘盖1，即可。
2.排空率高。
照吸入粉雾剂排空率测定法(中国药典2005年版二部附录IL)测定，本发明排空率大于95％。
3.雾粒分布高。
照吸入粉雾剂雾粒测定法(中国药典2005年版二部附录XH)测定，本发明雾粒药物量大于15％。
4.安全性好。
本发明单次或重复多次给药对家兔呼吸道粘膜无刺激性反应，对豚鼠完整或破损皮肤无过敏性反应。
5.稳定性好。
本发明分别在照度为4500LX、温度为60℃、相对湿度为75％的条件下破坏性试验10天，质量稳定。
本发明在温度为40℃、相对湿度为75％的条件下加速试验6个月，质量稳定。
本发明在温度为25℃、相对湿度为60％的条件下长期试验24个月，质量稳定。
6.药效显著。
本发明对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、萘瑟氏菌、沙雷氏杆菌、志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、绿脓杆菌等有良好的抗菌作用。
具体实施方式
一、实例1
妥布霉素 75g
甘氨酸 25g
制成 1000粒胶囊
二、实例2
妥布霉素 50g
甘氨酸 25g
制成 1000粒胶囊
三、实例3
妥布霉素 25g
甘氨酸 25g
制成 1000粒胶囊
四、实例4
妥布霉素 25g
甘氨酸 10g
制成 1000粒胶囊
五、实例5
妥布霉素 10g
甘氨酸 25g
制成 1000粒胶囊
六、实例6
妥布霉素 25g
甘氨酸 25g
制成 1000粒胶囊
Claims (6)
1.妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于它是微粉化妥布霉素与甘氨酸载体以胶囊形式，采用特制的给药装置
粉雾吸入器，由患者主动吸入雾化妥布霉素至肺部治疗呼吸系统细菌感染的制剂。
2.权利要求1所述的妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于它的活性成分妥布霉素英文名为Tobramycin，化学名为D-3-氨基-3-脱氧-α-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2，6-二氨基-2，3，6-三脱氧-α-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脱氧-D-链霉胺，分子式为C18H37N5O9，分子量为467.52，结构式为
3.权利要求1所述的妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于它的载体甘氨酸英文名为Glycine，化学名为氨基乙酸，分子式为C2H5NO2，分子量为75.07，结构式
4.权利要求1所述的妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于其中的微粉化妥布霉素粒度为0.1μm～5μm，最大粒度不超过10μm；载体甘氨酸粒度为10μm～100μm，最大粒度不超过150μm。
5.权利要求1所述的妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于其中的微粉化妥布霉素与载体甘氨酸的重量配比为0.01～10∶1。
6.权利要求1所述的妥布霉素吸入粉雾剂，其特征在于它使用的特制给药装置粉雾吸入器包括防尘盖(1)、口吸嘴盖(2)、口吸嘴(3)和底盘(4)，口吸嘴盖旋卡(28)和(29)设在口吸嘴(3)的下部与口吸嘴基板(32)相连，口吸嘴(3)包括气流通道(5)、气流通道基座(6)、口吸嘴基板(32)、口吸嘴旋卡(30)和(31)，底盘(4)包括筛网(7)、药囊槽(8)和(9)、气流旋转舱(10)和(11)、弹性复位刺囊按钮(12)、刺囊刺针(13)和(14)、弹簧(15)、刺囊刺针通孔(16)和(17)、药囊槽气流孔(18)和(19)、药囊槽盖板(20)、转轴(21)、把手(22)、卡销(23)和(24)、卡销孔(25)和(26)、底板(27)、底盘卡孔槽(33)、药囊槽盖板卡孔槽(34)，口吸嘴(3)通过安装在口吸嘴基板(32)两侧的口吸嘴旋卡(30)和(31)卡紧在底盘卡孔槽(33)和药囊槽盖板卡孔槽(34)中后与底盘(4)和药囊槽盖板(20)连接，筛网(7)安装在底盘(4)中的药囊槽(8)和(9)之上、气流通道基座(6)之下且与气流通道(5)及药囊槽(8)和(9)相通，底盘卡孔槽(33)和药囊槽盖板卡孔槽(34)分别开在底盘(4)和药囊槽盖板(20)上部、口吸嘴(3)的两侧，药囊槽气流孔(18)和(19)分别开在药囊槽(9)和(8)上，药囊槽气流孔(18)与底盘卡孔槽(33)和气流旋转舱(10)相通，药囊槽气流孔(19)与药囊槽盖板卡孔槽(34)和气流旋转舱(11)相通，药囊槽(9)呈半边胶囊状纵向形与筛网(7)和气流通道基座(6)相连，药囊槽(8)呈半边胶囊状纵向形设在药囊槽盖板(20)中央、与药囊槽(9)重合形成一个完整的纵向胶囊模型，药囊槽(8)槽面纵向中轴线上开有贯穿的刺囊刺针通孔(16)和(17)，气流旋转舱(10)和(11)位于药囊槽(8)和(9)的两侧，弹性复位刺囊按钮(12)通过设在其中的插栓(36)与设在药囊槽盖板(20)上的插孔(35)安装在药囊槽盖板(20)中央，弹簧(15)安装在插孔(35)中套在插栓(36)上，弹性复位刺囊按钮内固定有刺囊刺针(13)和(14)，刺囊刺针(13)、(14)的水平中轴线分别与刺囊刺针通孔(16)、(17)的中心线重合，刺囊刺针(13)和(14)的前部为棱锥状、后部为圆柱状，药囊槽盖板(20)安装在底盘(4)右侧并通过转轴(21)与底盘(4)连接，药囊槽盖板(20)通过设在其一侧的把手(22)开启、用设在其上的卡销(23)、(24)及设在底盘(4)上的卡销孔(25)、(26)关闭。
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2008
- 2008-08-21 CN CN2008101070222A patent/CN101342156B/zh not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN105534961A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-04 | 黄群好 | 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 |
| CN105534961B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-06-04 | 孙红娟 | 妥布霉素吸入溶液及其制备方法 |
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| CN101342156B (zh) | 2010-06-09 |
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