CN101756949A - 一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物及其制备方法,其中该组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶30~30∶1,还提供了该组合物注射液制剂的制备方法,以及该组合物在制备治疗祛痰药物中的应用。
Description
1、技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物、制备方法及其在制备治疗祛痰药物中的应用。
2、背景技术
氨溴索(Ambroxol)是溴己新的的活性代谢产物,化学名为(反)-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯基)]环己醇,是目前常用的祛痰药物,其毒性低、疗效确切、祛痰作用比溴己新强,其制备方法和药理作用已在美国专利US 3536713上发表,该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration 51Suppl.1,37(1987)上发表。目前盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病,临床效果优良,且其疗效已得到临床试验证实。药理作用包括:1.使粘液溶解;2.促进表面活性物质合成;3.激活粘液纤毛毯净化功能;4.降低痰液与纤毛的粘合力,使痰液易于咳出。氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病,例如急慢性支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗,以及肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难、早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
盐酸氨溴索结构式如下:
盐酸氨溴索口服吸收迅速,消除半衰期2~3小时,其制剂形式主要有片剂、缓释微丸胶囊、糖浆及其复方制剂,临床上作为祛痰药物使用,疗效优良。但目前市售的盐酸氨溴索口服制剂是经胃肠道吸收,服用后常有胃肠道不适,如烧灼感、恶心、呕吐,且盐酸氨溴索有苦味,婴儿不愿服用。因此寻求毒副作用低、生物利用度好、适合临床使用的含盐酸氨溴索的药物是一急需解决的问题。
专利CN 200410042363.8公开了氨溴索半胱氨酸的类似物盐及其制备方法和用途,涉及乙酰半胱氨酸与氨溴索的协同增效,解决了安全性问题。但是其水溶性不太理想,其制剂应用和临床应用都受到一定限制。因此,寻求水溶性好、毒副作用低、安全性好的的盐酸氨溴索药物成为临床必需。
半胱氨酸是常见的20种氨基酸之一,其所带的巯基(-SH)具有许多生理作用,可缓解有毒物或有毒药物(酚、苯、萘、氰离子)的中毒程度,对放射线也有防治效果。而且由于巯基(-SH)可使粘蛋白的二硫键(-S-S-)断裂,故具有降低粘度的效果,可作为粘液溶解剂,用于防治支气管炎等咳痰的排出困难疾病。此外,半胱氨酸盐酸盐可用于治疗急性和慢性支气管炎、支气管扩张和鼻粘膜渗出性发炎等。因此,盐酸氨溴索与半胱氨酸形成组合物起协同增效的作用,且小用量、高疗效、低毒性;并且我们研究发现半胱氨酸的加入改善了盐酸氨溴索的水溶性问题。
3、发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,解决了盐酸氨溴索水溶性不理想的问题,并且进一步提高了临床用药安全性。
本发明的另一目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的制备方法。
本发明的还一目的是提供一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物在制备治疗祛痰的药物中的应用。
本发明的技术方案如下:
一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶30~30∶1。
本发明所述的组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围优选为1∶10~10∶1。
本发明所述的组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围进一步优选为1∶5~5∶1。
本发明所述的组合物中盐酸氨溴索与半胱氨酸的重量配比特别优选为3∶1。
本发明所述的组合物为注射液制剂。所述的注射液中,盐酸氨溴索和半胱氨酸作为活性成分,甘露醇或乳糖作为填充剂,注射用水作为溶剂。
盐酸氨溴索和半胱氨酸具有协同增效作用,祛痰效果更优,且半胱氨酸与盐酸氨溴索形成组合物,改善了盐酸氨溴索的水溶性。甘露醇或乳糖有助溶作用,进一步促进溶解。
本发明要求保护盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液的制备方法,称取处方量的盐酸氨溴索和半胱氨酸,置于适量容器中,加注射用水,搅拌使其完全溶解后,加入处方量的甘露醇或乳糖,搅拌溶解,加入注射用水至全量,加入针用活性炭并搅拌,经布氏漏斗过滤脱炭,4号垂熔滤球过滤,0.22μm滤膜过滤至澄明,在有层流洁净装置的无菌操作间内(局部100级)灌装,熔封,灭菌,包装,制得盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液。
本发明还要求保护所述的制备方法中针用活性炭的用量。活性炭的用量影响产品,如果活性炭用量太多,会吸附溶液中的活性成分,使其产品的产率降低;如果活性炭用量太少,不能完全将溶液脱色、去热源、除杂质,会进而影响到产品的质量、纯度等性能。所以选择活性炭的用量时,应该综合考虑以上性能指标。
本发明人发现,在盐酸氨溴索溶液中,加入0.1%(g/mL)的活性炭,此时活性炭对主药盐酸氨溴索和半胱氨酸的组合物吸附少,过滤之后溶液颜色为无色澄清溶液,经活性炭吸附后的盐酸氨溴索和半胱氨酸的组合物进行有关物质的检测,其总杂质在0.5%以下,最大杂质在0.2%以下,细菌内毒素符合规定。以下提供了活性炭用量的确定实验。
分别选用不同浓度的注射用活性炭进行吸附,以过滤前后盐酸氨溴索和半胱氨酸的组合物的澄清度、含量为考察指标,筛选活性炭的用量。澄清度的检查采用《中国药典》2005年版二部澄清度检查法,具体实验方法和结果如下:
实验例1活性炭用量的确定实验
1)实验方法:
按照实施例8中处方配制盐酸氨溴索和半胱氨酸的组合物加甘露醇的溶液400mL,形成微乳浊白色液体,将溶液等分为4份,每份约100mL,分别加入0.05%、0.1%、0.15%、0.2%(g/mL)的活性炭,搅拌20分钟后过滤脱炭,得无色澄明溶液。
2)实验结果:
活性炭用量对主药含量的影响
由以上图表所示结果可以看出:活性炭用量为0.05%时,溶液的颜色基本上没有变化;当用量为0.15%、0.2%时溶液的主药被吸附较大,均在10.0%以上。只有当用量为0.1%时溶液为无色澄明溶液,且主药被吸附较少,因此,选用0.1%的活性炭作为吸附剂。
本发明还提供了一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物在制备用于治疗祛痰药物中的用途。本发明所述的一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,主要适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病,术后肺部并发症,孕产儿和新生儿呼吸道窘迫综合症(IRDS)以及肺结核等引起的痰液粘稠、咳痰困难的治疗。而且盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物能防护过氧化物引起的包括哮喘在内的肺部损伤,提高肺部组织的抗氧化活性,是一个有效的抗脂过氧化剂,可提高肺部功能指标,预防呼吸道感染。
本发明的一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物与现有相近技术相比,具有以下优点:
一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其活性成分盐酸氨溴索和半胱氨酸具有协同增效作用,祛痰效果更好,且其祛痰作用明显强于单一化合物祛痰作用。而且,此组合物辅料单一,避免了药物配伍过程中出现的不良问题,同时使得注射剂稳定性好、易于储存和运输,且临床用量少,毒副作用低,安全性更好,成本低廉。半胱氨酸可以与盐酸氨溴索成盐,改善了水溶性问题,从而进一步提高了生物利用度。
以下通过药理研究实验例进一步阐述本发明的一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的有益效果,但不应将此理解为本发明的一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物仅具有下列有益效果。
实验例2盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的药理研究结果
1)供试品:
注射用盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,自制,制备方法参考实施例8;
盐酸氨溴索:注射用盐酸氨溴索,市购;
半胱氨酸:注射用半胱氨酸,市购;
氨溴索乙酰半胱氨酸盐:注射用氨溴索乙酰半胱氨酸盐,市购。
2)实验方法:
将120只雄性小鼠随机分成10组,分别为阴性对照组,盐酸氨溴索低、中、高剂量组,半胱氨酸低、中、高剂量组,盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物低、中、高剂量组,每日腹腔注射实验样品两次,每次给药体积为1mL,连续注射3天,阴性对照组腹腔注射同体积生理盐水。末次给药前1天禁食,于末次给药后0.5h腹腔注射5%酚红溶液300mg/kg,0.4mL/只。
再0.5h后给予过量麻醉药处死动物,分离气管,插入注射针,用2mL生理盐水冲洗,冲洗液加1MNaOH 0.1mL显色,用722型分光光度计于546nm波长比色,计算出酚红含量。
3)实验结果和讨论:
注:与阴性对照组(生理盐水)相比较:*p<0.05,**p<0.01;与盐酸氨溴索组、半胱氨酸组相比较:abp<0.05。
实验结果显示,与阴性对照组相比,盐酸氨溴索、半胱氨酸和氨溴索乙酰半胱氨酸盐腹腔注射给药三天,均能增加小鼠的呼吸道酚红分泌量(p<0.05),而高剂量氨溴索乙酰半胱氨酸盐和中、高剂量盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物能显著增加小鼠呼吸道酚红分泌量(p<0.01),与单一药物相比,有协同增效作用。中剂量盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物与高剂量氨溴索乙酰半胱氨酸盐比较,疗效相当。高剂量盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物与高剂量氨溴索乙酰半胱氨酸盐比较,疗效增加较明显。
本发明还提供了盐酸氨溴索和半胱氨酸的组合物的溶解速度实验。
实验例3盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的溶解速度
本实验例是利用本发明所制备的注射用盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物与专利CN200410042363.8氨溴索的乙酰半胱氨酸盐注射用产品进行溶解速度对比研究。本发明的注射用盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物采用实施例8的方法制备,按欧洲药典EP2001中盐酸氨溴索的pH测定方法,分别测定本发明与专利CN 200410042363.8的pH值。分别取1g,加100mL水,轻轻振摇测定其溶解速度。对比测定结果如下表:
本发明和专利CN 200410042363.8氨溴索的乙酰半胱氨酸盐的溶解速度
结果显示:本发明制得注射用盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的溶解速度与专利CN200410042363.8制得氨溴索的乙酰半胱氨酸盐注射用产品的溶解速度相比,明显节省了溶解时间。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 450g
甘露醇 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:
1)称取15g盐酸氨溴索和450g半胱氨酸,置于适宜容器中,加注射用水约1500mL,搅拌使其完全溶解;
2)加入70g甘露醇,搅拌溶解,加入注射用水至2000mL;
3)加入0.1%(g/mL)的针用活性炭并搅拌30分钟;
4)布氏漏斗过滤脱炭,4号垂熔滤球过滤,0.22μm滤膜过滤至澄明;
5)检查澄明度;
6)测定含量;
7)灌装,每瓶2mL的装量灌装;
8)灭菌,121℃热压灭菌20min;
9)检漏;
10)灯检;
11)成品全检;
12)包装入库。
实施例2
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 300g
乳糖 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例3
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 150g
乳糖 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例4
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 150g
甘露醇 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例5
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 30g
乳糖 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例6
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 30g
甘露醇 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例7
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 15g
乳糖 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例8
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 5g
甘露醇 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例9
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 6g
甘露醇 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例10
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 3g
甘露醇 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例11
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 1g
乳糖 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例12
1、处方:
盐酸氨溴索 30g
半胱氨酸 1.5g
乳糖 140g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
实施例13
1、处方:
盐酸氨溴索 15g
半胱氨酸 0.5g
乳糖 70g
注射用水 加至2000mL
共制备 1000支
2、制备工艺:参考实施例1。
Claims (10)
1.一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶30~30∶1。
2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶10~10∶1。
3.如权利要求2所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比范围是1∶5~5∶1。
4.如权利要求3所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述组合物中盐酸氨溴索和半胱氨酸的重量配比是3∶1。
5.如权利要求1~4任一项所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,所述的组合物为注射液制剂。
6.如权利要求5所述的注射液,其特征在于,盐酸氨溴索和半胱氨酸作为活性成分,甘露醇或乳糖作为填充剂,注射用水作为溶剂。
7.如权利要求6所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液的制备方法,其特征在于,盐酸氨溴索和半胱氨酸制成溶液后,加入甘露醇或乳糖,搅拌溶解,针用活性炭脱色,微孔滤膜过滤,灌装,熔封,灭菌,包装,制成注射液。
8.如权利要求7所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液的制备方法,其特征在于,称取处方量的盐酸氨溴索和半胱氨酸,置于适量容器中,加注射用水,搅拌使其完全溶解后,加入处方量的甘露醇或乳糖,搅拌溶解,加入注射用水至全量,加入针用活性炭并搅拌,经布氏漏斗过滤脱炭,4号垂熔滤球过滤,0.22μm滤膜过滤至澄明,在有层流洁净装置的无菌操作间内(局部100级)灌装,熔封,灭菌,包装,制得盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物的注射液。
9.如权利要求7~8任一项所述的制备方法中,针用活性炭的用量为0.1%(g/mL)。
10.如权利要求1~4任一项所述的盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物,其特征在于,在制备治疗祛痰药物中的应用。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100630 |