CN114767628B - 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 - Google Patents
一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114767628B CN114767628B CN202210535039.8A CN202210535039A CN114767628B CN 114767628 B CN114767628 B CN 114767628B CN 202210535039 A CN202210535039 A CN 202210535039A CN 114767628 B CN114767628 B CN 114767628B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ambroxol hydrochloride
- injection
- antioxidant
- tween
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 93
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 78
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims abstract description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 46
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 23
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 15
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 14
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 abstract description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 abstract description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 4
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorobenzoyl)-2-(2-methylpropanoyl)-n,3-diphenyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C1(C(=O)C(C)C)OC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 AAEQXEDPVFIFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N (3s,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SXOMAYOGSA-N 0.000 description 2
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 2
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CO GHUMSGGCKVMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dibromobenzaldehyde Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O RCPAZWISSAVDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- ZSJJYWIDVZADJL-UHFFFAOYSA-N N-bromocyclohexanamine hydrochloride Chemical compound C1CCC(CC1)NBr.Cl ZSJJYWIDVZADJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PACIGGABLPTEDO-GYANJHHLSA-N Nc1c(Br)cc(Br)cc1\C=N\[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound Nc1c(Br)cc(Br)cc1\C=N\[C@H]1CC[C@H](O)CC1 PACIGGABLPTEDO-GYANJHHLSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液,由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成,所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂;所述复合溶媒由1,2‑丙二醇、吐温80和水组成;所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成;所述的抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。本发明用1,2‑丙二醇、吐温80和水组成的复合溶媒,加入有机羧酸缓冲液作为pH调节剂,加入抗氧化剂,可以得到一种质量稳定、安全可控的盐酸氨溴索注射液,使得盐酸氨溴索注射液中不溶微粒复合要求。同时在工艺改进过程中发现控制溶液的pH值,并加入抗氧化剂,能有效的避免盐酸氨溴索水解和氧化。通过加速稳定性试验证明,本发明的处方质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索,又称盐酸溴环己胺醇,化学名称:反式-4-[(2-氨基-3,5二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐。现代药理学研究表明,盐酸氨溴索对黏痰起到良好的溶解作用,对患者的呼吸道起到润滑作用,使肺部纤毛的运动得到显著改善,使呼吸液的实际分泌速度明显提高,同时使气管上黏液的黏着量降低,使排痰功能进一步得到加强,有效改善呼吸作用。
目前,盐酸氨溴索注射液的生产技术、稳定性及质量良莠不齐,并不能很好的保证临床用药安全,主要表现为,盐酸氨溴索在溶液中对光、氧不稳定,易发生降解破坏,稳定性不高,影响药品质量和用药安全,同时现有产品在使用时,因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大,与其他高pH(pH>7)药液配剂时,盐酸氨溴索会游离析出,发生浑浊,引发安全性问题,限制了联合用药,因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、适用性更广。
根据现有的研究表明,盐酸氨溴索原料中可能存在:
杂质A(2-氨基-3,5-二溴苯基甲醇)、
杂质B(反式-4-[6,8-二溴-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)]环己醇)、
杂质C(反式-4-[[(E)-2-氨基-3,5-二溴苯亚甲基]氨基]环己醇)、
杂质D(顺式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇)、
杂质E(2-氨基-3,5-二溴苯甲醛);
其中,杂质E是生产盐酸氨溴索的起始原料,又是氧化降解产物;杂质B为降解产物;杂质A是起始原料杂质E引入的杂质;杂质C为反应中间体;杂质D为盐酸氨溴索的异构体。
研究表明,盐酸氨溴索原料药的质量得到控制后,杂质A、杂质C和杂质D不会在制剂过程中增加;但随着盐酸氨溴索的降解,注射液中杂质B和杂质E的含量发生明显增加。注射液中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质,其粒径在1~50μm,肉眼不可见。不同品牌的盐酸氨溴索注射液中不溶性微粒的含量有显著性差异。因此,需要研制一种安全性高、稳定性好的盐酸氨溴索注射液。
发明内容
有鉴于此,本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定的盐酸氨溴索注射液,本发明提供的盐酸氨溴索注射液具有有关物质含量低、不溶性微粒少、稳定性高等优点。
本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液,由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成,所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂;
所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成;
所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成;
所述抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。
优选的,所述有机酸选自乳酸和/或柠檬酸。
优选的,所述渗透压调节剂选自氯化钠。
优选的,所述复合溶媒中,1,2-丙二醇的体积分数为3%~8%,吐温80的体积分数为2%~5%,余量为水。
优选的,每2ml的盐酸氨溴索注射液由以下原料制成:
盐酸氨溴索14.5~15.5mg,有机羧酸1.2mg~3.6mg,抗氧化剂0.1~0.5mg、氢氧化钠0.5~5mg,氯化钠18mg,1,2-丙二醇0.06ml~0.16ml,吐温800.04ml~0.1ml,注射用水加至2ml。
优选的,每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成:
每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成:盐酸氨溴索15mg,有机羧酸1.5mg,抗氧化剂0.2mg、氢氧化钠1.0mg,氯化钠18mg,1,2-丙二醇0.15ml,吐温80 0.06ml,注射用水加至2ml。
优选的,所述盐酸氨溴索注射液的pH值为4.0~4.3。
本发明还提供了一种上述盐酸氨溴索注射液的制备方法,包括以下步骤:
将有机羧酸、抗氧化剂和丙二醇、吐温80、氯化钠加入水中完全溶解,用氢氧化钠调节pH值至4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后定容,接着过滤,充氮灌封,灭菌。
与现有技术相比,本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液,由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成,所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂;所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成;所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成;所述的抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。本发明用1,2-丙二醇、吐温80和水组成的复合溶媒,加入有机羧酸缓冲液作为pH调节剂,加入抗氧化剂,可以得到一种质量稳定、安全可控的盐酸氨溴索注射液,使得盐酸氨溴索注射液中不溶微粒复合要求。同时在工艺改进过程中发现控制溶液的pH值,并加入抗氧化剂,能有效的避免盐酸氨溴索水解和氧化。通过加速稳定性试验证明,本发明的处方质量稳定。
具体实施方式
本发明提供了一种稳定的盐酸氨溴索注射液,由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成,所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂;
所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成;
所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成;
所述的抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸。
本发明提供的盐酸氨溴索注射液中,辅料包括复合溶媒,所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成。其中,所述复合溶媒中,1,2-丙二醇的体积分数为3%~8%,优选为3%、5%、7%、8%,优选为3%~8%之间的任意值,吐温80的体积分数为2%~5%,优选为2%、3%、4%、5%,优选为2%~5%之间的任意值,余量为水。
所述盐酸氨溴索注射液中,辅料还包括缓冲体系,所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成。优选的,所述有机酸选自乳酸和/或柠檬酸。
所述盐酸氨溴索注射液中,辅料还包括抗氧化剂,所述抗氧化剂选自维生素C、半胱氨酸或蛋氨酸,优选为半胱氨酸。
所述盐酸氨溴索注射液中,辅料还包括渗透压调节剂,所述渗透压调节剂选自氯化钠、
在本发明的一些具体实施方式中,每2ml的盐酸氨溴索注射液由以下原料制成:
盐酸氨溴索14.5~15.5mg,有机羧酸1.2mg~3.6mg,抗氧化剂0.1~0.5mg、氢氧化钠0.5~5mg,氯化钠18mg,1,2-丙二醇0.06ml~0.16ml,吐温800.04ml~0.1ml,注射用水加至2ml。
具体的,每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中包括盐酸氨溴索14.5~15.5mg,优选为14.5、15.0、15.5,或14.5~15.5mg之间的任意值。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括有机羧酸1.2mg~3.6mg,优选为1.2、1.5、2.0、2.5、3.0、3.6,或1.2mg~3.6mg之间的任意值。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括氢氧化钠0.5~5mg,优选为0.5、1、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0,或0.5~5mg之间的任意值。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括氯化钠18mg。静脉注射剂通常要求等渗或高渗,不得低渗。氯化钠性质稳定,是常用的渗透压调节剂,因此,本发明选用氯化钠为渗透压调节剂。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括1,2-丙二醇0.06ml~0.16ml,优选为0.06ml、0.08ml、0.1ml、0.12ml、0.14ml、0.16ml,或0.06ml~0.16ml之间的任意值。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括吐温800.04ml~0.1ml,优选为0.04、0.06、0.08、0.1,或0.04ml~0.1ml之间的任意值。
每2ml的盐酸氨溴索注射液的制备原料中还包括注射用水,所述注射用水用于将注射液补齐至2ml。
在本发明的一些具体实施方式中,每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成:
每2ml的盐酸氨溴索注射液由下列原料制成:盐酸氨溴索15mg,有机羧酸1.5mg,抗氧化剂0.2mg、氢氧化钠1.0mg,氯化钠18mg,1,2-丙二醇0.15ml,吐温80 0.06ml,注射用水加至2ml。
在本发明中,所述盐酸氨溴索注射液的pH值为4.0~4.3,优选为4.0、4.1、4.2、4.3,或4.0~4.3之间的任意值。
本发明还提供了一种上述盐酸氨溴索注射液的制备方法,包括以下步骤:
将有机羧酸、抗氧化剂和丙二醇、吐温80、氯化钠加入水中完全溶解,用氢氧化钠调节pH值至4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后定容,接着过滤,充氮灌封,灭菌。
其中,本发明对所述混合溶解的方式并没有特殊限制,本领域技术人员公知的混合溶解方法即可。
本发明采用有机羧酸和氢氧化钠作为pH缓冲对,同时添加抗氧化剂,使得盐酸氨溴索受到双重保护,保证盐酸氨溴索注射液在整个生产过程中均处于pH值稳定的无氧环境中,稳定性得到显著提高;
由于主要盐酸氨溴索对pH值要求较高,需要控制在4~4.3的范围内,为避免在灭菌过程中,由于pH值的变化,导致微量的氨溴索被析出,以及部分氨溴索被降解,造成产品不溶性微粒超标,导致产品不合格。本发明增加1,2-丙二醇和吐温80作为复合溶液,用于溶解析出的氨溴索和少量的杂质,从而达到解决其物理稳定性的目的,而且加入少量的吐温80,不但能减少1,2-丙二醇的用量,还能减少不溶微粒的数量。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明提供的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法以及应用进行说明,本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
一种盐酸氨溴索注射液,每支盐酸氨溴索注射液含有:盐酸氨溴索15mg,维生素C1mg,乳酸3mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.0,1,2-丙二醇0.1ml,吐温80 0.05ml,注射用水加至2ml。
制备方法:将维生素c、乳酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解,使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0~4.2,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后加入氯化钠调节渗透,压至等渗,用注射用水定容至1000mL,接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次,充氮灌封于2mL安剖瓶中,121℃灭菌15min。
实施例2
一种盐酸氨溴索注射液,所述盐酸氨溴索注射液每支含有:盐酸氨溴索15mg,半胱氨酸2mg,柠檬酸3.2mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.1,1,2-丙二醇0.06ml,吐温800.1ml,注射用水加至2ml。
制备方法:将半胱氨酸、柠檬酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解,使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后加入氯化钠调节渗透,压至等渗,用注射用水定容至1000mL,接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次,充氮灌封于2mL安剖瓶中,121℃灭菌15min。
实施例3
一种盐酸氨溴索注射液,所述盐酸氨溴索注射液每支含有:盐酸氨溴索15mg,半胱氨酸0.5mg,乳酸10mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.1,1,2-丙二醇0.16ml,吐温800.04ml,注射用水加至2ml。
制备方法:将半胱氨酸、乳酸、吐温80和1,2-丙二醇加入水中完全溶解,使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0~4.2,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后加入氯化钠调节渗透,压至等渗,用注射用水定容至1000mL,接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次,充氮灌封于2mL安剖瓶中,121℃灭菌15min。
对比实施例1
一种盐酸氨溴索注射液,所述盐酸氨溴索注射液每支含有:盐酸氨溴索15mg,半胱氨酸0.5mg,乳酸10mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.2,1,2-丙二醇0.5ml,注射用水加至2ml。
制备方法:将半胱氨酸、乳酸和1,2-丙二醇加入水中完全溶解,使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后加入氯化钠调节渗透,压至等渗,用注射用水定容至1000mL,接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次,充氮灌封于2mL安剖瓶中,121℃灭菌15min。
对比实施例2
一种盐酸氨溴索注射液,所述盐酸氨溴索注射液每支含有:盐酸氨溴索15mg,半胱氨酸0.5mg,乳酸10mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.0,吐温80 0.2ml,注射用水加至2ml。
制备方法:将半胱氨酸、乳酸和吐温80加入水中完全溶解,使用氢氧化钠调pH值使体系pH值为4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后加入氯化钠调节渗透,压至等渗,用注射用水定容至1000mL,接着采用0.22μm滤膜进行过滤2次,充氮灌封于2mL安剖瓶中,121℃灭菌15min。
实验例4:稳定性试验
1.高温试验
取实施例1-3和对比实施例1-2制备的盐酸氨溴索注射液,置于密闭洁净容器中,在38±2℃的温度下放置10天,分别于第0天、第5天、第10天取样,对其性状、pH值和有关物质进行检查,试验结果见表1。
表1高温对盐酸氨溴索注射液的稳定性影响
2:加速试验
按照实施例1的方法制备三批盐酸氨溴索注射液,分别按照市售包装,在40±2℃,RH80%±5%的条件下放置6个月,分别于第1、2、4、6个月取样,对其性状、pH值、有关物质、可见异物和含量等进行检测,试验结果见表3。
表2盐酸氨溴索注射液加速试验结果
结果表明,由本发明制备得到的盐酸氨溴索注射液,经加速6个月试验后,其稳定性良好,与0月相比,各项性能均无明显差异。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种稳定的盐酸氨溴索注射液,其特征在于,由盐酸氨溴索以及药学上可接受的辅料组成,所述辅料包括复合溶媒、缓冲体系、渗透压调节剂和抗氧化剂;
所述复合溶媒由1,2-丙二醇、吐温80和水组成;
所述缓冲体系由有机羧酸和氢氧化钠组成,所述有机羧酸选自乳酸;
所述抗氧化剂选自维生素C;
所述盐酸氨溴索注射液的pH值为4.0~4.3;
每2ml的盐酸氨溴索注射液由以下原料制成:
盐酸氨溴索15mg,维生素C1mg,乳酸3mg,氯化钠18mg,氢氧化钠调pH值至4.0,1,2-丙二醇0.1ml,吐温80 0.05ml,注射用水加至2ml。
2.一种如权利要求1所述的盐酸氨溴索注射液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将有机羧酸、抗氧化剂和丙二醇、吐温80、氯化钠加入水中完全溶解,用氢氧化钠调节pH值至4.0~4.3,再加入盐酸氨溴索完全溶解,然后定容,接着过滤,充氮灌封,灭菌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210535039.8A CN114767628B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210535039.8A CN114767628B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114767628A CN114767628A (zh) | 2022-07-22 |
CN114767628B true CN114767628B (zh) | 2024-01-12 |
Family
ID=82436623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210535039.8A Active CN114767628B (zh) | 2022-05-17 | 2022-05-17 | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114767628B (zh) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08337522A (ja) * | 1995-06-13 | 1996-12-24 | Ota Seiyaku Kk | 塩酸アンブロキソール水性液剤 |
CN101627967A (zh) * | 2009-08-03 | 2010-01-20 | 上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司 | 盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法 |
CN101756949A (zh) * | 2008-11-20 | 2010-06-30 | 海南四环医药有限公司 | 一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物及其制备方法 |
CN112089688A (zh) * | 2020-10-30 | 2020-12-18 | 康普药业股份有限公司 | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
CN112891300A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-06-04 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
-
2022
- 2022-05-17 CN CN202210535039.8A patent/CN114767628B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08337522A (ja) * | 1995-06-13 | 1996-12-24 | Ota Seiyaku Kk | 塩酸アンブロキソール水性液剤 |
CN101756949A (zh) * | 2008-11-20 | 2010-06-30 | 海南四环医药有限公司 | 一种盐酸氨溴索与半胱氨酸的组合物及其制备方法 |
CN101627967A (zh) * | 2009-08-03 | 2010-01-20 | 上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司 | 盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法 |
CN112089688A (zh) * | 2020-10-30 | 2020-12-18 | 康普药业股份有限公司 | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
CN112891300A (zh) * | 2021-01-28 | 2021-06-04 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种盐酸氨溴索注射液及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114767628A (zh) | 2022-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2683361B2 (en) | Method for the preparaton of a levothyroxine solution | |
CN103463565A (zh) | 一种莪术油注射液及其制备方法 | |
CN112089688A (zh) | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 | |
CN109998990B (zh) | 一种小规格盐酸肾上腺素注射液及其制备方法 | |
CN110464846B (zh) | 一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用 | |
CN108159026B (zh) | 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法 | |
CN114767628B (zh) | 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 | |
CN113876697A (zh) | 一种盐酸多巴胺的注射液及其制备工艺 | |
CN102872462B (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物及其制剂 | |
CN112294756A (zh) | 一种苯磺顺阿曲库铵注射液及其制备方法 | |
CN110200905B (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 | |
CN110214019B (zh) | 培化西海马肽的药物组合物及其制备方法 | |
CN113197848B (zh) | 一种重酒石酸间羟胺药物组合物及其制备方法 | |
CN102166185A (zh) | 等渗纳洛酮注射液及其制备方法 | |
CN114557983B (zh) | 一种稳定的吸入用盐酸溴己新溶液及其制备方法 | |
CN116350579A (zh) | 一种澄清丙泊酚注射液及其制备方法 | |
CN112168783A (zh) | 一种呼吸系统药物口服喷雾剂及制备方法 | |
CN115919896B (zh) | 一种微量元素组合物、其制备方法和用途 | |
CN102973556A (zh) | 一种复方氨基酸注射液(18aa-iv)组合物 | |
CN109381459B (zh) | 一种含10种氨基酸的药物组合物及其制备方法 | |
JP7309856B2 (ja) | カルボプラチンの非経口剤形 | |
CN115869255B (zh) | 一种呋塞米注射液的组成及制备方法 | |
CN102727427A (zh) | 等渗纳洛酮注射液及其制备方法 | |
CN115569113B (zh) | 一种盐酸缬更昔洛韦口服溶液 | |
CN114788809B (zh) | 一种氯雷他定液体制剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |