CN105616345B - 一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途。该组合物包括妥布霉素4％～8％(w/v)，氯化钠0.1％～0.9％(w/v)，作为稳定剂的弱还原性有机弱酸0.1％～1.0％(w/v)，用于调节所述组合物pH值的强酸，其余为注射用水；其中所述组合物的pH值为5.6‑7.5。采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物具有更接近人体生理pH的pH值，并且本发明的组合物在常温下具有显著提高的稳定性。

Description

一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种妥布霉素吸入组合物及其制备方法和用途。
背景技术
妥布霉素吸入溶液是由诺华研制开发的,其商品名为TOBI，TOBI是一种微黄色无菌、无热原的澄明吸入溶液，该溶液的pH被调至特定值，并采用可重复使用的空气压缩式雾化器给药。在美国，TOBI已被FDA批准用于治疗由铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染的囊性纤维化病人，并获得了用于6岁以上儿童的许可。
TOBI中的活性成分-妥布霉素的化学式为C18H37N5O9,其相对分子量为467.52，化学名称为O-3-氨基-3-脱氧-α-O-葡吡喃糖基-(1→6)-O-[2,6-二氨基-2,3,6-三脱氧-α-D-核-己吡喃糖基-(1→4)]-2-脱氧-D-链霉胺，结构式为：
TOBI每支规格为5ml，以安瓿瓶灌装，其中装有以无菌注射用水溶解的妥布霉素300mg，氯化钠11.25mg；同时加入了用以将溶液pH调至6.0的硫酸和氢氧化钠，并充有氮气。此外，该制剂中不含防腐剂。TOBI的推荐剂量为1日2次，每次1安瓿，一个疗程为28日。TOBI的用药间隔尽可能达12小时，至少不少于6小时；一个疗程后，应休息28日。TOBI的给药方法是：手持PariLc Plus雾化器，吸约15分钟。
TOBI对热不稳定，应置于冰箱(2-8℃或36-46℉)保存。若没有冰箱(如TOBI运输途中)，可将TOBI保存于铝箔袋内(已开封或未开封均可)，从而避免将其暴露于强光下。未冷藏的TOBI在室温下(高达25℃或77℉)最长可放置28天，随着时间的增长，其颜色会由浅黄色变深，并且其410nm吸光度增加。由于TOBI在室温下稳定性仅为28天，这给患者的使用带来较大不便。因此，提高妥布霉素吸入制剂的稳定性对方便患者使用，降低储存成本具有积极的意义。
专利CN02814314.0公开了一种以无添加剂的等渗溶液的形式经气溶胶化释放的妥布霉素制剂，包含75mg/ml溶解在0.45％氯化钠水溶液中的妥布霉素，其中pH在4.0-5.5之间，渗透压浓度在250-450mOsm/l内。该制剂通过调整pH在特定范围内(优选5.0-5.4)，以提高制剂的稳定性，从而延长其在室温下的货架期。但该pH范围偏离人体正常pH范围，在稳定性改善的同时，引起支气管痉挛等不良反应的风险大增。
专利CN103052392公开了一种包含150-250mg/ml妥布霉素的吸入组合物，并提供一种快速、有效的妥布霉素抗生素的给药方法。该方案与现有的给药方案相比，在几分钟(例如1-5分钟)内即可以提供有效剂量的妥布霉素。该技术主要通过提高主药的浓度，降低给药体积，从而达到减少给药时间的效果，对妥布霉素稳定性的影响没有提及。
因此，依然需要改善现有妥布霉素吸入溶液组合物的稳定性缺陷，使其在常温下保存成为可能，以方便患者的使用。
发明内容
为了克服现有妥布霉素吸入制剂在常温下不稳定的缺陷，本发明意外地发现，在妥布霉素吸入组合物中加入适量的可药用弱还原性有机弱酸，可显著提高妥布霉素吸入组合物的稳定性。本发明的组合物在室温下储存1年，溶液颜色、有关物质和溶液吸光度符合USP要求，稳定性显著高于现有技术，同时其吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与TOBI相当。
因此，本发明的一个目的是提供一种妥布霉素吸入组合物，该组合物的稳定性显著高于现有技术，可常温保存，方便患者使用。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述妥布霉素吸入组合物的方法。
本发明的又一个目的是提供一种上述妥布霉素吸入组合物在制备抗呼吸道感染药物中的用途。
实现本发明目的的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种妥布霉素吸入组合物，该组合物包括：妥布霉素4％～8％(w/v)，氯化钠0.1％～0.9％(w/v)，作为稳定剂的弱还原性有机弱酸0.1％～1.0％(w/v)，用于调节所述组合物pH值的强酸，其余为注射用水；其中所述组合物的pH值为5.6-7.5。
优选地，所述组合物中妥布霉素的含量为5％～7％(w/v)，更优选为5.5％～6.5％(w/v)，最优选为6.0％(w/v)。
优选地，所述组合物中氯化钠的含量为0.2％～0.5％(w/v)，更优选为0.2％～0.4％(w/v)。
优选地，所述组合物中作为稳定剂的弱还原性有机弱酸的含量为0.2％～0.8％(w/v)，更优选为0.3％～0.6％(w/v)，最优选为0.4％～0.5％(w/v)。
优选地，所述组合物的pH值为5.6～7.0，更优选为6.1～6.9。
优选地，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或多种，更优选为枸橼酸。
优选地，所述用于调节所述组合物pH值的强酸为无机酸，例如硫酸或盐酸，更优选为硫酸。其中强酸的体积浓度可以为10-20％。
优选地，所述组合物中妥布霉素有关物质低于1.0％，更优选为低于0.7％，最优选为低于0.5％。
优选地，所述组合物使用1cm石英比色杯在410nm处的吸光度小于0.3，更优选为小于0.2，最优选为小于0.1。
优选地，所述组合物使用低密度聚乙烯瓶作为内包材。
另一方面，本发明提供一种制备上述妥布霉素吸入组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的妥布霉素、作为稳定剂的弱还原性有机弱酸和氯化钠，加入注射用水，在2～70℃下搅拌使溶解；
2)加入强酸，搅拌，调节pH至5.6-7.5，补加注射用水至全量；
3)经无菌过滤，灌封，即得；
优选地，在步骤1)中，搅拌温度为10～60℃，更优选为20～40℃。
优选地，在步骤1)中，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或多种，更优选为枸橼酸。
优选地，在步骤2)中，所述强酸为无机酸，例如硫酸或盐酸，更优选为硫酸。
优选地，在步骤2)中，所述pH值为5.6～7.0，优选为6.1～6.9。
优选地，在步骤3)中，无菌过滤后，灌封于低密度聚乙烯瓶中。
又一方面，本发明提供一种上述妥布霉素吸入组合物在制备用于预防和/治疗由革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染类疾病的药物中的用途。
优选地，所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
优选地，所述呼吸道感染类疾病为支气管扩张、呼吸机相关肺炎和/或泛细支气管炎。
与现有技术相比，采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物的稳定性显著提高，在运输和储存过程中不需要冷藏。本发明的组合物在常温下储存1年后，有关物质低于1.0％，溶液颜色为浅黄色，在410nm处的吸光度(使用1cm石英比色杯)小于0.3，符合USP中对妥布霉素吸入溶液的要求。本发明的组合物的吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与TOBI相当。本发明解决了妥布霉素吸入溶液需要在冰箱中储存的缺点，可大大减少病人使用时的不便，减少制剂存储和运输过程中的成本，且不影响其吸入效果。同时其pH与人体生理pH更接近，吸入后生物相容性更高，有利于减少呼吸道痉挛等不良反应。
采用本发明提供的技术方案制备的妥布霉素吸入组合物，可用于由革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染疾病，特别是可用于由铜绿假单胞菌感染引起的支气管扩张、呼吸机相关肺炎、泛细支气管炎等呼吸道感染疾病。与静脉注射给药相比，可显著提高病患部位的药物浓度，提高疗效，降低全身毒副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g和枸橼酸4g置配液灌中，加入注射用水，控温在25℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.8，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例2
称取妥布霉素40g、氯化钠9g和苹果酸6g置配液灌中，加入注射用水，控温在30℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.0，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于3ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例3
称取妥布霉素80g、氯化钠1g和酒石酸1g置配液灌中，加入注射用水，控温在10℃左右，搅拌，使全部溶解，用10％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至5.6，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例4
称取妥布霉素70g、氯化钠2g和枸橼酸2g置配液灌中，加入注射用水，控温在40℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的盐酸溶液适量，调节pH至5.7，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于4ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例5
称取妥布霉素50g、氯化钠4g和枸橼酸3g置配液灌中，加入注射用水，控温在50℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的盐酸溶液适量，调节pH至6.4，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例6
称取妥布霉素45g、氯化钠5g和枸橼酸5g置配液灌中，加入注射用水，控温在20℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.5，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例7
称取妥布霉素65g、氯化钠3g和枸橼酸6g置配液灌中，加入注射用水，控温在60℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.9，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例8
称取妥布霉素60g、氯化钠3g和枸橼酸7g置配液灌中，加入注射用水，控温在40℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.1，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例9
称取妥布霉素60g、氯化钠1g和枸橼酸8g置配液灌中，加入注射用水，控温在40℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.0，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例10
称取妥布霉素60g、氯化钠7g和酒石酸10g置配液灌中，加入注射用水，控温在50℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的盐酸溶液适量，调节pH至5.8，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例11
称取妥布霉素60g、氯化钠8g和苹果酸2g置配液灌中，加入注射用水，控温在60℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至7.0，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例12
称取妥布霉素60g、氯化钠5g和枸橼酸1.5g置配液灌中，加入注射用水，控温在60℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至7.2，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例13
称取妥布霉素60g、氯化钠5g和枸橼酸2g置配液灌中，加入注射用水，控温在70℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至7.5，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例14
称取妥布霉素60g、氯化钠3g、苹果酸1.5g、枸橼酸3g置配液灌中，加入注射用水，控温在2℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.1，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实施例15
称取妥布霉素60g、氯化钠3g、酒石酸4g、枸橼酸5g置配液灌中，加入注射用水，控温在15℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至7.0，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例1
参照TOBI处方，制备样品：
称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g置配液灌中，加入注射用水，控温在25℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.0，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例2
称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g、还原性较强的有机酸抗坏血酸5g置配液灌中，加入注射用水，控温在25℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.8，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例3
将0.45kg氯化钠溶解在40L纯净水中(混合15分钟，保证氯化钠完全溶解)。将30L硫酸(2N)加入到该溶液中；在该操作期间监控溶液温度，当溶液温度在25-30℃时，吹入氮气获得溶解的氧小于1mg/L的值。之后，加入7.5kg妥布霉素并混合至完全溶解(不小于15分钟)，同时将温度保持在25-30℃以下。检查pH值，加入2N硫酸或1M氢氧化钠溶液调节pH至5.2±0.2，当溶液温度在25±2℃时，加入纯净水达到100L。将最终溶液混合15分钟，再次检查pH，使其在5.2±0.2。将该溶液通过0.45μm的尼龙滤器过滤，分装于2ml聚乙烯小瓶中，即得。
对比例4
称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g、醋酸5g置配液灌中，加入注射用水，控温在25℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.8，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
对比例5
称取妥布霉素60g、氯化钠2.25g、碳酸氢钠5g置配液灌中，加入注射用水，控温在25℃左右，搅拌，使全部溶解，用20％(v/v)的硫酸溶液适量，调节pH至6.8，补加注射用水至1000ml，搅匀，经0.22μm滤膜滤过，灌封于5ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
实验例1
取本发明实施例样品及对比例1、2、3、4、5样品，在25℃±2℃，RH 60％±10％条件下，考察稳定性，分别于0、6、12月取样，观察外观，测定含量、有关物质和吸光度，结果见表1。
含量测定方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三羟甲基氨基甲烷溶液(取三羟甲基氨基甲烷1.0g，溶于400ml水中，加1mol/L硫酸溶液10ml，混匀，加乙腈至1000ml，混匀，放至室温，经0.22μm滤膜滤过)为流动相；柱温为25℃；流速为每分钟1.2ml；检测波长为365nm。精密量取样品1ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置于25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取妥布霉素对照品约11mg，精密称定，置10ml量瓶中，加1mol/L硫酸溶液0.2ml，加水适量，超声使溶解，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液4ml，置50ml量瓶中，加2,4-二硝基氟苯乙醇溶液(取2,4-二硝基氟苯适量，用无水乙醇稀释，制成每1ml中约含2,4-二硝基氟苯10mg的溶液(5℃保存，5天内使用))10ml和三羟甲基氨基甲烷溶液[取三羟甲基氨基甲烷适量，用水稀释，制成每1ml中约含三羟甲基氨基甲烷15mg的贮备液(5℃保存，1个月内使用)；量取贮备液20ml，置100ml量瓶中，加二甲亚砜至刻度，摇匀(室温条件下4小时内使用，或置10℃以下冰水浴中，8小时内使用)]10ml，摇匀；在60℃±2℃水浴放置50±5分钟。取出，静置10分钟。加乙腈至量瓶刻度线下约2ml，冷却至室温，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为衍生化供试品溶液；精密量取4ml对照品溶液，同法配制衍生化对照品溶液，各精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质测定方法：取样品适量，加水稀释制成每lml中约含12mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取适量，用水定量稀释制成每lml中约含36μg、72μg、144μg的溶液，作为对照溶液(1)、(2)、(3)。照高效液相色谱法(《中国药典》(2015年版)通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值使用范围为0.8～8)；以0.2mol/L三氟醋酸溶液为流动相；流速调整为妥布霉素峰保留时间约为12分钟；用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度90℃，载气流量为每分钟3.0L)。精密量取对照溶液(1)、(2)、(3)各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以对照溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；另精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液中如有杂质峰，用线性回归方程计算各杂质总量。
吸光度测定方法：取样品，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》(2015年版)通则0401)，在410nm的波长处测定吸光度。
表1稳定性研究结果
结果表明，本发明实施例样品考察12个月后颜色稍变深，吸光度均小于0.3，有关物质均小于1％，含量变化不显著，而对比例1、2、3、4和5的样品颜色显著变深，吸光度大于0.3，有关物质大于1％。
实验例2
按照实施例5下的制备方法，改变枸橼酸含量，分别制备含枸橼酸0.1％(w/v)、0.2％(w/v)、0.3％(w/v)、0.4％(w/v)、0.5％(w/v)、0.6％(w/v)、0.8％(w/v)、1.0％(w/v)的样品，在40℃±2℃，RH75％±5％条件下，考察稳定性，分别于0、180天取样，观察外观，测定含量、有关物质和吸光度，其中含量测定方法、有关物质的测定方法以及吸光度的测定方法与实验例1相同，结果见表2。
表2不同枸橼酸含量样品稳定性研究结果
结果表明，枸橼酸含量为0.1％～1.0％(w/v)时，颜色稍变深，吸光度均小于0.3，有关物质均小于1％，含量变化不显著；从颜色、吸光度、有关物质、含量等方面考察，优选枸橼酸含量为0.2％～0.8％(w/v)，更优选为0.3％～0.6％(w/v)，最优选为0.4％～0.5％(w/v)。
实验例3
取本发明实施例1-15的及对比例1的样品，测定递送速率与递送总量、微细粒子剂量(FPD)，结果见表3。
递送速率与递送总量：照吸入制剂(《中国药典》(2015年版)通则0111第3法供雾化器用的液体制剂递送速率与递送总量法， 空气压缩机，PARILC PLUSTM可重复使用型雾化器)测定。
微细粒子剂量：照吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法(《中国药典》(2015年版)通则0951，空气压缩机，PARI LC PLUSTM可重复使用型雾化器)测定。
药物浓度测定方法同实验例1中的含量测定方法。
表3递送速率与递送总量、微细粒子剂量测定结果
结果表明，本发明实施例与对比例1样品吸入性能无显著差异。
实验例4
清洁级健康sprague dawley(SD)大鼠，体重180～220g，将75只大鼠随机分为3组，每组25只，A组为雾化吸入本发明实施例1组(剂量30mg/kg)，B组为静脉注射妥布霉素注射液组(剂量30mg/kg)，C组为生理盐水雾化吸入对照组。
将实验大鼠称重后腹腔注射10％水合氯醛(0.4mL/g)麻醉，固定于专用手术台上，自颈部正中消毒，切开皮肤，钝性分离直至暴露气管，用1mL注射器将0.2mL铜绿假单胞菌悬液(约6×108CFU/mL)经气管缓慢注入后将大鼠直立摇晃3min，使细菌尽量均匀分布于两肺。建立肺炎模型。
于接种后4小时，分别每24小时，A组雾化吸入本发明实施例1组(剂量30mg/kg)，B组为静脉注射妥布霉素注射液组(剂量30mg/kg)，C组为生理盐水雾化吸入。分别于治疗后1、3、5、7天将大鼠处死后充分放血，取双肺，左肺冰生理盐水冲洗3次，置于玻璃匀浆器中加入2mL生理盐水研磨15min，制成肺组织匀浆，10倍比稀释肺组织匀浆，依次取各浓度100μl接种于MH琼脂培养基上，35℃孵育18h，选取菌落在30～300个之间的平板进行菌落计数。右肺组织经10％甲醛固定后制成HE病理切片，观察肺组织炎症反应情况，并在高倍镜下行PMN(中性粒细胞)半定量计数，每张切片随机观察10个高倍镜视野，取平均值。
细菌计数结果、PMN半定量计数结果分别见表4、5。
表4各组杀菌效果(肺组织菌落计数)比较(lgCFU/100μl)
表5各组肺组织HE染色病理切片中PMN半定量计数(％)
时间(d) A组 B组 C组
1 210±6 218±3 225±7
3 120±2 160±4 185±4
5 81±3 108±3 125±7
7 34±2 78±5 98±5
结果表明，本发明实施例1吸入给药后，与静脉注射组和空白组相比，能显著降低肺组织菌落计数，降低炎症反应。

Claims (26)

1.一种妥布霉素吸入组合物，该组合物包括：妥布霉素4％～8％(w/v)，氯化钠0.1％～0.9％(w/v)，作为稳定剂的弱还原性有机弱酸0.1％～1.0％(w/v)，用于调节所述组合物pH值的强酸，其余为注射用水；其中所述组合物的pH值为5.6-7.5；其中所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或多种；其中所述用于调节所述组合物pH值的强酸为硫酸或盐酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中妥布霉素的含量为5％～7％(w/v)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物中妥布霉素的含量为5.5％～6.5％(w/v)。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物中妥布霉素的含量为6.0％(w/v)。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中氯化钠的含量为0.2％～0.5％(w/v)。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述组合物中氯化钠的含量为0.2％～0.4％(w/v)。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物中作为稳定剂的弱还原性有机弱酸的含量为0.2～0.8％(w/v)。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物中作为稳定剂的弱还原性有机弱酸的含量为0.3％～0.6％(w/v)。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物中作为稳定剂的弱还原性有机弱酸的含量为0.4％～0.5％(w/v)。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的pH值为5.6～7.0。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物的pH值为6.1～6.9。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸为枸橼酸。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述用于调节所述组合物pH值的强酸为硫酸。
14.一种制备权利要求1-13中任一项所述组合物的方法，该方法包括如下步骤：
1)称取处方量的妥布霉素、作为稳定剂的弱还原性有机弱酸和氯化钠，加入注射用水，在2～70℃下搅拌使溶解；
2)加入强酸，搅拌，调节pH至5.6-7.5，补加注射用水至全量；
3)经无菌过滤，灌封，即得。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤1)中，搅拌温度为10～60℃。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤1)中，搅拌温度为20～40℃。
17.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤1)中，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸中的一种或多种。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在步骤1)中，所述作为稳定剂的弱还原性有机弱酸为枸橼酸。
19.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤2)中，所述强酸为硫酸或盐酸。
20.根据权利要求19所述的方法，其中在步骤2)中，所述强酸为硫酸。
21.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤2)中，所述pH值为5.6～7.0。
22.根据权利要求21所述的方法，其中在步骤2)中，所述pH值为6.1～6.9。
23.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤3)中，无菌过滤后，灌封于低密度聚乙烯瓶中。
24.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物或根据权利要求14-23中任一项所述的方法制备的组合物在制备用于预防和/或治疗由革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染类疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述革兰氏阴性菌为铜绿假单胞菌。
26.根据权利要求24所述的用途，其中所述呼吸道感染类疾病为支气管扩张、呼吸机相关肺炎和/或泛细支气管炎。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106692046B (zh) * 2016-12-30 2020-02-28 珠海亿胜生物制药有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
CN108014099B (zh) * 2017-12-15 2019-03-01 武汉兴华智慧医药科技有限公司 一种吸入用妥布霉素溶液及其制备方法
GB2565941A (en) * 2018-11-27 2019-02-27 Norton Healthcare Ltd A process for preparing a formulation
CN113952320B (zh) * 2021-09-18 2022-03-18 健康元药业集团股份有限公司 一种包含妥布霉素吸入溶液的药物组件及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
CN1529589A (zh) * 2001-07-02 2004-09-15 ������˹ҩƷ��˾ 用于气溶胶化的妥布霉素的最佳制剂
CN102188376A (zh) * 2010-03-03 2011-09-21 阿尔法里克斯公司 使用气雾化的纳米颗粒治疗肺部细菌感染的方法
EP2388008A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-23 Combino Pharm, S.L. Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin
CN103052392A (zh) * 2010-07-12 2013-04-17 赛利亚医药公司 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2341267C2 (ru) * 2003-10-15 2008-12-20 Пари Фарма Гмбх Жидкий препарат, содержащий тобрамицин

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508269A (en) * 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
CN1529589A (zh) * 2001-07-02 2004-09-15 ������˹ҩƷ��˾ 用于气溶胶化的妥布霉素的最佳制剂
CN102188376A (zh) * 2010-03-03 2011-09-21 阿尔法里克斯公司 使用气雾化的纳米颗粒治疗肺部细菌感染的方法
EP2388008A1 (en) * 2010-05-14 2011-11-23 Combino Pharm, S.L. Stable, preservative-free, aqueous formulation for the administration by aerosolization comprising tobramycin
CN103052392A (zh) * 2010-07-12 2013-04-17 赛利亚医药公司 通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染

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