CN106692046A - 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素进行溶解，调节pH值，定容后得到粗制药液。使用活性炭滤芯进行过滤，再进行无菌过滤，然后使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，不进行充氮。本发明的制备方法与现有技术相比无需充氮气，且仅需使用活性炭滤芯过滤即可大大延长产品的保质期，工艺简单且较易实施，适合于工业化生产。

Description

一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法。
背景技术
囊性纤维症(CF)一种隐性基因疾病，主要是由基因的无义突变而导致，主要影响呼吸系统，特征在于炎症和进行性肺组织破坏，而肺部铜绿假单胞菌感染容易发生在CF患者积累过多的肺部粘液中，是CF患者肺功能丧失的首要病因。
妥布霉素(tobramycin)是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素，其主要通过中断蛋白质合成导致细胞膜的渗透性的改变、细胞外被膜的渐进破坏和最终细胞的死亡，在浓度等于或稍大于其抑制浓度时具有杀菌性。它也是一种特异性地抗绿脓假单胞菌活性的氨基糖苷抗生素，对绿脓假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强3-5倍，缺点是在支气管内分泌物中的渗透性较差，需要大剂量的静脉注射才使得在感染部位达到有效浓度，但高剂量会引起肾中毒和耳中毒等不良反应。
妥布霉素吸入液剂可制备成一种通过雾化给药的溶液吸入制型，提供了一种肠胃外给药之外的一种有吸引力的选择，将高浓度的妥布霉素直接递送到支气管内的感染区域同时将系统的生物可利用性最小化，减少药物的全身吸收和全身毒性，用于治疗绿脓假单胞菌和/或伴随诸如囊性纤维症的肺病的其它易感菌感染。妥布霉素利用雾化装置气雾给药，雾化装置通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液态妥布霉素制剂转化成气溶胶后给患者给药，患者通过口具将形成的雾状物吸入肺中。
Novartis(诺华)研制的吸入用妥布霉素溶液(商品名TOBI)，为无防腐剂喷雾剂水溶液。TOBI是一种微黄色无菌、无热原的澄清透明吸入溶液，每支规格为5ml，以安瓿瓶灌装，每安瓿含妥布霉素300mg，氯化钠11.25mg，同时加入硫酸和氢氧化钠调pH至6.0，并充氮气保护。其对热不稳定，需要在2-8℃保存，在避光室温条件下最长可放置28天，随着时间的增长，其颜色会由浅黄色变深，并且其在410nm处的吸光度增加，有关物质增加。妥布霉素的稳定性严格取决于pH，但是依靠pH抑制降解产物的形成及颜色的变化是非常有限，倘若加入防腐剂及抗氧化剂等虽然达到一定效果，但这些物质却有可能对肺病患者诱导或加重不良反应。因此，有必要再改善现有妥布霉素吸入制剂的稳定性问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素，在温度10℃-70℃下搅拌使物料溶解，加入pH调节剂调节pH，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)经过步骤(1)得到的粗制药液经活性炭滤芯过滤，粗制药液经过活性炭滤芯的流速为0.1kg/min-10kg/min，更优选为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下，灌封，即得成品。
优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。
优选地，所述稳定剂为无机酸。
进一步优选地，所述的稳定剂为硫酸、盐酸等；更优选为硫酸。
优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种。进一步优选地，所述pH调节剂为氢氧化钠。
优选地，所述1000mL的吸入用妥布霉素溶液中包括以下成分：
妥布霉素40-80g，
渗透压调节剂1-10g，
稳定剂10-50g，
余量为注射用水。
优选地，步骤(1)中pH值调节为4.5-7.0，更优选pH为5.8-6.2，最优选pH为6.0-6.2。
优选地，步骤(2)中过滤压力为0.10-0.15Mpa，过滤温度不超过50℃。
优选地，所述活性炭滤芯的规格为0.01m2～1.35m2，更优选为0.07m2。
优选地，使用吹灌封一体化工艺进行罐封妥布霉素的吸入溶液，采用的包材为低密度聚乙烯瓶。
本发明采用合适规格的活性炭滤芯过滤，采用吹灌封一体化设备分装，保证无菌水平，符合GMP要求，按本发明的方法无需充氮气，工艺简单较易实施，比较适合于工业化生产。按照本发明的工艺方法制备的样品在室温条件下储存6个月，溶液颜色、有关物质和溶液吸光度均符合USP要求并没有明显的增加，无热原，稳定性高于现有技术，同时其吸入性能(如递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与现有产品相当。
本发明提供的工艺方法制备的吸入用妥布霉素溶液，可用于由革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染疾病，特别是可用于由铜绿假单胞菌感染引起的支气管扩张、呼吸肌相关肺炎、支气管炎等呼吸道感染疾病，与静脉注射给药相比，可显著提高病患部位的药物浓度，提高疗效，降低全身毒副作用。本发明将成品pH调至6.2，略偏高限，成品pH值下降幅度不大且较稳定；成品pH调至6.0时，成品pH值的下降幅度以及有关物质降解产物也相对较少，因此该调整保证了成品有效期内合格。
本发明的有益效果：
(1)本发明的制备方法制备得到的产品在室温条件下储存6个月，溶液颜色和杂质没有明显的增加并且均符合USP要求，储存时间远高于现有技术，同时其吸入性能(递送速率、递送总量和微细粒子剂量)与现有技术的产品相当；
(2)本发明的制备方法与现有技术相比无需充氮气，且仅需使用活性炭滤芯过滤即可大大延长产品的保质期，工艺简单且较易实施，适合于工业化生产；
(3)本发明的制备方法制备得到的吸入用妥布霉素溶液，其pH与人体生理pH更接近，药物稳定性更高，有利于减少呼吸道痉挛等不良反应，提高使用安全性。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为0.21m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
实施例2
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.0，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为0.21m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
实施例3
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为0.07m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
实施例4
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为1.35m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
实施例5
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为0.07m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度50℃，流速为1.0kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
实施例6
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入60g妥布霉素、2.25g氯化钠、30g浓硫酸，在温度20℃下搅拌使物料溶解，加入氢氧化钠调节pH至6.2，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)粗制药液经规格为0.07m2的活性炭滤芯过滤，过滤压力0.10～0.15Mpa，温度20℃，流速为10kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在百万级环境下使用吹、灌、封三合一灌装机进行一体化灌装，装量5mL，即得成品。
对比例1
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，与实施例3相同，除了步骤(2)中的活性炭滤芯换为大包装活性炭以外，其余都相同。所述大包装活性炭由上海活性炭公司提供，型号为CP。
对比例2
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，与实施例3相同，但是不进行步骤(2)，而步骤(4)中灌装后充入氮气，装量5mL，得到成品，其余都相同。
对比例3
一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，除了步骤(2)中流速改为20kg/min以外，其余与实施例3都相同。
实验例1
对实施例3(活性炭滤芯)和对比例1(大包装活性炭)制备的成品进行稳定性考察，测试其性状、pH值、吸光度、妥布霉素含量和杂质，分析测试结果见表1。
表1实施例3(活性炭滤芯)和对比例1(大包装活性炭)制备工艺的样品的稳定性考察和成分分析结果
实施例3(活性炭滤芯)工艺制备的样品经过高温与光照10天条件下，有关物质、吸光度、性状颜色及其它检测项目没有明显变化。对比例1(大包装活性炭)制备的样品经过高温与光照10天条件下，有关物质中妥布霉素A与尼伯拉胺明显增加，pH略有下降，吸光度明显增加，性状颜色变微黄，不溶性微粒没有变化。说明同样是使用活性炭，但是使用活性炭滤芯能明显地改善样品的质量稳定性，而使用大包装活性炭却无法取得这样好的效果。活性炭滤芯结构可由不同的孔径结构活性炭构成，有大孔径，中孔径以及微孔径，各大小的孔径能吸附不同程度的小分子杂质或有色物质，因此达到稳定性效果更佳。
实验例2
使用充氮工艺与活性炭滤芯分别对产品的稳定性影响的研究，结果见表2。
表2对比例2(充氮，不使用活性炭滤芯过滤)和实施例3(不充氮，使用活性炭滤芯过滤)的产品稳定性考察
充氮工艺：在40℃储存1个月后即使充氮保护，但各种杂质均有增长趋势，有关物质与0天相比明显增长，主要增长的杂质为妥布霉素A及尼伯拉胺，吸光度均明显增加，性状呈略微黄色，说明有色杂质明显增加。使用活性炭滤芯过滤后，在40℃储存1个月后有关物质略有增长，但增加速度较慢，比充氮工艺稳定性要好；同时吸光度与性状颜色均有明显增加，均为无色。
实验例3
实施例3制备得到的样品的稳定性考察，结果见表3考察条件：加速条件为25℃，长期条件为2-8℃。
表3实施例3制备得到的样品的稳定性结果
根据实施例3的方法制备了三批样品，进行加速与长期稳定性6个月考察研究，结果在加速6个月的条件下，虽然妥布霉素A、尼伯拉胺以及吸光度略有增长，但幅度较小，其它项目没明显变化，而长期条件下并没有变化，说明本工艺制备的样品稳定性良好。
实验例4
两批实施例3制备得到的吸入用妥布霉素溶液的妥布霉素含量、pH、吸光度及渗透压，考察制备过程中活性炭滤芯对吸入用妥布霉素溶液的影响。结果见表4。取样点设在未脱炭，活性炭过滤的前段、中段、后段和过滤后混合药液。
表4活性炭滤芯考察试验结果
从上述结果可知，活性炭滤芯过滤前段药液吸光度和含量均较低，则活性炭滤芯在过滤前期对妥布霉素的吸附较强，混合后的脱炭样品吸光度及含量均较好，则说明使用活性炭滤芯除热源、脱色的方式需要过滤液达到一定体积以上对滤液的主药含量吸附影响较少。
实验例5
不同的过滤参数的对比研究，通过不同过滤参数对最终生产样品的质量结果的影响，从而判定过滤过程的关键控制工艺参数。
表5不同过滤参数的试验结果
从上述结果可知，用活性炭滤芯过滤时，温度越高，虽然性状、pH值、细菌内毒素、含量没有明显变化，但杂质、吸光度略有增加，因此过滤温度不超过50℃较为合理，最佳为20℃。
过滤速度越快，杂质、吸光度减少较小，当流速20kg/min时，脱炭效果与过滤前没有明显降低，因为过滤速度影响药液与活性炭接触时间，因此，过滤速度为0.1kg/min～10kg/min，最佳为1.0kg/min。

Claims (10)

1.一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将18±2℃的注射用水加入到初配罐中，边搅拌边依次加入渗透压调节剂、稳定剂、妥布霉素，在温度10℃～70℃下搅拌使物料溶解，然后加入pH调节剂调节pH，用18±2℃的注射用水定容至1000mL，得到粗制药液；
(2)经过步骤(1)得到的粗制药液经活性炭滤芯过滤，粗制药液流速控制为0.1kg/min-10kg/min；
(3)再使用0.65μm和0.2μm的过滤器依次进行无菌过滤，得到无菌滤液；
(4)无菌滤液在A级环境下，灌封，即得成品。
2.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
3.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为无机酸。
4.根据权利要求1或3所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为硫酸或盐酸。
5.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述1000mL的吸入用妥布霉素溶液中包括以下成分：
妥布霉素40～80g，
渗透压调节剂1～10g，
稳定剂10～50g，
余量为注射用水。
7.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的pH值调节为4.5～7.0。
8.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，步骤(2)中过滤压力为0.10～0.15Mpa，温度不超过50℃。
9.根据权利要求1或8所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，所述活性炭滤芯的规格为0.01m2～1.35m2。
10.根据权利要求1所述的吸入用妥布霉素溶液的制备方法，其特征在于，罐封妥布霉素的吸入溶液采用的包材为低密度聚乙烯瓶。
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