CN106667902B - 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106667902B
CN106667902B CN201611266065.6A CN201611266065A CN106667902B CN 106667902 B CN106667902 B CN 106667902B CN 201611266065 A CN201611266065 A CN 201611266065A CN 106667902 B CN106667902 B CN 106667902B
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
ambroxol hydrochloride
preparation
stabilizer
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611266065.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106667902A (zh
Inventor
成瑞明
卢秀莲
魏衍纲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cisen Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Cisen Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cisen Pharmaceutical Co ltd filed Critical Cisen Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201611266065.6A priority Critical patent/CN106667902B/zh
Publication of CN106667902A publication Critical patent/CN106667902A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106667902B publication Critical patent/CN106667902B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。所述注射液包括盐酸氨溴索和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和pH稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％‑0.02％；所述pH稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述pH稳定剂质量占注射液总体积的0.03％‑0.08％；所述注射液的pH在4.5‑6.5之间。与现有技术相比，本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法通过加入稳定剂克服了其容易受光照而产生分解物且随ph的升高而增加的技术问题；本发明具有良好的市场应用前景、制备简单、易于工业化生产的特点。

Description

一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化学名：反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，分子式：C13H18Br2N2O·HCl，分子量：414.57。盐酸氨溴索是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它可促进呼吸道内粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况。能促进肺表面活性物质的分泌、气道液的分泌及纤毛运动。
申请号为CN201110388637.9的发明公开了一种盐酸氨溴索脂质体注射剂及其制法。该脂质体注射剂由特定重量配比的盐酸氨溴索、胆固醇、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆甾醇、吐温80、海藻糖和PVP制成。
申请号为CN201110163622.2的发明属于制药领域，具体涉及一种pH值稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法。具体的：是通过添加缓冲体系确保溶液在灭菌前后pH值稳定，避免灭菌前后pH值发生明显变化，减少杂质的产生，选用缓冲对作为溶液的pH稳定剂，所采用的缓冲对为枸橼酸-磷酸氢二钠，枸橼酸-枸橼酸钠中任意一对。并选择由上述缓冲对配制的缓冲液的pH范围在.5～5.5之间。
申请号为CN201010615049.X的发明涉及的是一种供注射用的盐酸氨溴索组合物及其制备方法，该组合物含有盐酸氨溴索和甘露醇。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。
申请号为CN201010199259.5的发明提供一种盐酸氨溴索组合物，该组合物包括如下成分：盐酸氨溴索14-16重量份、柠檬酸2.6-3.2重量份、磷酸氢二钠4.8-6.0重量份以及氯化钠13-16重量份，还有上述组合物制成的盐酸氨溴索注射液所得到的盐酸氨溴索注射液组分简单，在比较高的PH(5.5-7.0)条件下，活性药物盐酸氨溴索的稳定性比较高，更适合人体注射，减少注射时给患者带来的不适感。
申请号为CN201010195712.5的发明提供了一种氨溴索的注射剂及其制备方法，该注射剂含有氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸，其中，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶(0.18-0.22)∶(0.12-0.16)，优选地，氨溴索或其药学可接受盐、磷酸氢二钠和枸橼酸的重量比为1∶0.20∶0.14。本发明所述的氨溴索的药学可接受盐优选为盐酸盐。制备中采用的活性炭用量为0.2-0.3％。
申请号为CN200910306512.X的发明公开了一种高稳定性的盐酸氨溴索小容量注射剂及其制备方法。本发明的盐酸氨溴索小容量静脉注射剂，其中盐酸氨溴索的重量百分浓度为0.3～4％，其中盐酸氨溴索溶液还包括能形成酸碱缓冲对的组分，其中盐酸氨溴索溶液还包括二氧化碳，安瓿内的部分空间充有氮气。
申请号为CN200910090241.9的本发明公开了一种盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法。该方法包括如下步骤：将盐酸氨溴索、稳定剂和渗透压调节剂溶于注射用水中，混匀得到溶液I，然后将溶液I进行过滤，得到盐酸氨溴索液体制剂。本发明制备方法中没有引入活性炭。
申请号为CN200710059969.6的发明涉及药物制剂，更具体地说，涉及一种盐酸氨溴索注射剂，它是以盐酸氨溴索为活性成分，与药学上可接受的载体组成的稳定型药物组合物，这些载体包括水溶性填充剂、pH调节剂、稳定剂、注射用水或渗透压调节剂等，由于采用所述载体进行科学制备，确保了本发明冻干粉针、小针注射液和小输液制剂的药品质量和用药安全性，并可提高制品在储存过程中的稳定性。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种制备简单、易于工业化生产的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。
本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液包括盐酸氨溴索和稳定剂；所述稳定剂包括乙二胺四乙酸二钠和ph稳定剂；所述乙二胺四乙酸二钠的质量占注射液总体积的0.005％-0.02％；所述ph稳定剂为醋酸、醋酸钠、柠檬酸、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠中的一种或几种；所述ph稳定剂质量占注射液总体积的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在4.5-6.5之间。
本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液还包括氯化钠，该氯化钠的质量占注射液总体积的0.1％-0.2％。
本发明所述的一种稳定的盐酸氨溴索注射液，所述注射液在配制和灌装过程中需全程充氮，并灌装于棕色玻璃安瓿中。
根据本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液的制备方法，所述制备方法具体步骤为：
1)取全量的80％的注射用水，投入处方量的稳定剂，溶解后加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
2)用0.1mol/L NaOH溶液或0.1mol/L盐酸调节pH至4.5-6.5；
3)加入处方量的针用活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
5)灌装于棕色安瓿中并封口；
6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
本发明所述的质量体积百分比的单位为g/mL。
与现有技术相比，本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液通过加入稳定剂克服了其容易受光照而产生分解物且随ph的升高而增加的技术问题；本发明具有良好的市场应用前景、制备简单、易于工业化生产的特点。
附图说明
图1为盐酸氨溴索的结构式；图2为化合物1的结构式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
Figure BDA0001200653910000031
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的柠檬酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的盐酸氨溴索和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；
(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(6)灌装于2ml安瓿中并封口；
(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例2
Figure BDA0001200653910000041
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的盐酸氨溴索搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；
(4)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(5)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(6)灌装于2ml安瓿中并封口；
(7)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例3
Figure BDA0001200653910000042
Figure BDA0001200653910000051
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的盐酸氨溴索、cochlearol E和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；
(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(5)灌装于2ml安瓿中并封口；
(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
实施例4
Figure BDA0001200653910000052
制备方法：
(1)量取适量的注射用水(约为全量的80％)，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使溶解；
(2)加入处方量的盐酸氨溴索、乌药色原酮A和氯化钠搅拌溶解；
(3)用0.1mol/L盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；
(3)加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
(4)补充注射用水至全量，搅拌10～15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
(5)灌装于2ml安瓿中并封口；
(6)将封口安瓿置115℃灭菌30分钟：将灭菌后安瓿灯检包装。
效果检测
按照药典附录方法，对各实施例进行稳定性考察，检测其ph、含量、有关物质，以对本发明进行进一步的阐述和验证。
表1实施例1-4及对照组的稳定性实验结果
Figure BDA0001200653910000061
综上对各个实施例效果的检测可说明本发明是可行的，其提供的盐酸氨溴索注射液及其制备方法具有对光稳定、制备简单、易于工业化生产的特点。尤其是加入乌药色原酮A作为稳定剂后，注射液的稳定性更强。乌药色原酮A的制备方法如下：取干燥的乌药根茎粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加热回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏约800g，再经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯洗脱，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脱1500ml，100ml接一份，TLC检测，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5摄氏度的冰箱保存1d，有淡黄色晶体析出，取晶体，甲醇反复重结晶，得化合物1。化合物1：UV(MeOH)λmax(logε)337(3.68)，279(3.72)，245(4.03)nm；m/z：340.23[M+]；氢谱和碳谱数据见表2。经鉴定，化合物1为新化物，命名为乌药色原酮A，结构式具体附图2。
表2化合物1的氢谱(600MHz)和碳谱(150MHz)数据(CD3ODδin ppmJ in Hz)
位置 H C
1 168.9s
2 6.13(1H,s) 110.3d
3 181.3s
4 7.13(1H,d,3.0) 110.7d
5 154.3s
6 6.94(1H,dd,3.0,8.5) 121.8d
7 6.85(1H,d,8.5) 119.7d
8 150.3s
9 125.6s
10 2.68(2H,t,7.2) 39.7t
11 2.49(2H,m) 27.1t
12 5.20(1H,t,7.4) 122.7d
13 135.6s
14 1.63(3H,s) 17.7q
15 2.15(2H,t,7.1) 39.8t
16 2.14(2H,m) 27.2t
17 5.17(1H,t,7.4) 119.1d
18 141.3s
19 1.68(3H,s) 14.8q
20 2.52(1H,m) 36.9d
21 1.12(3H,d,6.5) 21.8q
22 1.13(3H,d,6.5) 21.7q

Claims (1)

1.一种稳定的盐酸氨溴索注射液，其特征在于，所述注射液由15g盐酸氨溴索，8g醋酸，6g磷酸氢二钠，0.01g乙二胺四乙酸二钠，0.02g乌药色原酮A，4g氯化钠，0.5g活性炭，加入注射用水至2000mL制成1000支；
所述乌药色原酮A的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
所述注射液的制备方法为：
（1）量取注射用水全量的80%，投入处方量的醋酸、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠，搅拌使溶解；
（2）加入处方量的盐酸氨溴索、乌药色原酮A和氯化钠，搅拌溶解；
（3）用0.1mol/L 盐酸溶液调节pH至4.5-6.5；
（3）加入处方量的活性炭，搅拌吸附20分钟，脱炭过滤；
（4）补充注射用水至全量，搅拌10-15分钟，混匀后用0.22μm的滤器精滤；
（5）灌装于2ml安瓿中并封口；
（6）将封口安瓿置115℃灭菌30分钟；将灭菌后安瓿灯检包装。
CN201611266065.6A 2016-12-31 2016-12-31 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法 Active CN106667902B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611266065.6A CN106667902B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611266065.6A CN106667902B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106667902A CN106667902A (zh) 2017-05-17
CN106667902B true CN106667902B (zh) 2020-06-02

Family

ID=58850173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611266065.6A Active CN106667902B (zh) 2016-12-31 2016-12-31 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106667902B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108159026B (zh) * 2018-02-06 2021-02-09 上海方予健康医药科技有限公司 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
CN111135156A (zh) * 2020-01-17 2020-05-12 北京柏雅联合药物研究所有限公司 愈酚溴新组合物及其制备方法
CN111494314B (zh) * 2020-06-01 2022-05-24 上海信谊金朱药业有限公司 一种盐酸氨溴索口服溶液及其制备方法
CN112089688A (zh) * 2020-10-30 2020-12-18 康普药业股份有限公司 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法
CN114053220A (zh) * 2020-12-29 2022-02-18 山东裕欣药业有限公司 一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101416956A (zh) * 2007-10-22 2009-04-29 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种盐酸氨溴索注射剂
CN102872462A (zh) * 2012-10-26 2013-01-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索组合物及其制剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101416956A (zh) * 2007-10-22 2009-04-29 天津康鸿医药科技发展有限公司 一种盐酸氨溴索注射剂
CN102872462A (zh) * 2012-10-26 2013-01-16 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索组合物及其制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN106667902A (zh) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106667902B (zh) 一种稳定的盐酸氨溴索注射液及其制备方法
CN105250216B (zh) 适宜雾化吸入用的盐酸氨溴索注射液
JP2009537570A (ja) アルブテロールの吸入可能溶液を有する単位用量製剤
CN103126978A (zh) 一种盐酸氨溴索注射液的制备方法
CN104434786A (zh) 一种稳定的盐酸溴己新氯化钠注射液组合物
CN108904476A (zh) 一种盐酸氨溴索雾化吸入溶液剂及其制备方法
CN108159026B (zh) 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
CN106692046A (zh) 一种吸入用妥布霉素溶液的制备方法
CN100455286C (zh) 帕洛诺司琼注射液及其制备方法
CN103463614B (zh) 一种阿加曲班注射液及其制备方法
CN101627967B (zh) 盐酸氨溴索液体制剂及其制备方法
CN102872462B (zh) 一种盐酸氨溴索组合物及其制剂
CN101062057A (zh) 注射用熊胆解热冻干粉制备方法及用途
CN109260180A (zh) 一种盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂及其制备方法
CN105147599B (zh) 硫酸奈替米星注射液和制法
CN102462659B (zh) 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
CN114288385B (zh) 一种醋酸奥曲肽制剂的制备方法
EP4265260A1 (en) Stable liquid pharmaceutical composition containing kuding saponin compound
CN105193712B (zh) 盐酸氨溴索注射液和制法
CN106727296B (zh) 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
CN101199514A (zh) 酮咯酸氨丁三醇注射剂及其制备方法
CN110200905B (zh) 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用
CN102988281A (zh) 一种盐酸氨溴索的注射液及其制备方法
CN112641721A (zh) 一种乳果糖口服溶液、制备方法及应用
CN113995721A (zh) 一种盐酸氨溴索口腔喷雾溶液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant