CN114053220A - 一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，该注射液的处方包括：盐酸氨溴索和氯化钠组成，本发明的制备方法包括配液、灌装、灭菌、灯检、包装、全检、入库，配液和灌装的过程均在氮气保护下进行。在配制过程中，先制备得到氯化钠溶液，然后将盐酸氨溴索加入到氯化钠溶液中。本发明通过对盐酸氨溴索氯化钠注射液的制备方法的改进以及对条件的精确控制，不仅不需要加入任何助溶剂和稳定剂，还能进一步提高盐酸氨溴索氯化钠注射液的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochoride)化学名称为反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]环己醇盐酸盐，是一种呼吸道润滑祛痰药和粘液溶解药，具有粘液排除促进作用及溶解分泌物的特性，它为溴己新在的活性代谢产物，能够断裂痰液中黏多糖蛋白纤维，溶解黏痰，使用痰液易于排出，其祛痰作用优于溴已新，且安全耐受性好，目前临床上主要用于呼吸系统疾病(如急、慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、肺炎、肺结核)的祛痰治疗，其注射给药还可用于预防术后肺部并发症和治疗早产儿、新生儿呼吸窘迫综合征。盐酸氨溴索氯化钠注射液，适应症为适用于下述患者严重病例(中度)以上伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗。术后肺部并发症的预防性治疗。化学结构式如下：
CN104434787B本发明提供了一种盐酸氨溴索氯化钠注射液组合物。本发明的盐酸氨溴索氯化钠注射液由盐酸氨溴索、氯化钠、蛋氨酸、烟酰胺、酒石酸和注射用水组成。盐酸氨溴索氯化钠注射液的制备方法，将处方量的盐酸氨溴索、氯化钠、蛋氨酸、烟酰胺加入注射用水中，用酒石酸调节pH至5.0，搅拌溶解，活性炭吸附，过滤除碳，精滤，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得盐酸氨溴索氯化钠大容量注射液。但是由于盐酸氨溴索在空气中易氧化，在制备过程中容易产生杂质。
CN110200905A本发明涉及一种盐酸氨溴索组合物，具体涉及一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用。所述盐酸氨溴索组合物包括以下重量份的组分：10-20份盐酸氨溴索，1-4份一水柠檬酸，1-5份无水磷酸氢二钠，10-20份氯化钠。该专利在一定程度上实现了活性成分的稳定性高，保证了用药的安全性，但是该组合物的长期稳定性不高，容易产生杂质，而且溶液容易变黄，从而降低了用药的安全性。
现有技术中，盐酸氨溴索氯化钠注射液的稳定性有待提高，尤其是长期稳定性，而且制备过程中容易产生杂质，制备时间较长。
为了解决上述问题，开发一种稳定性高、杂质少、制备时间短的盐酸氨溴索氯化钠注射液是非常必要的。
发明内容
本发明的发明目的在于提出一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，克服现有技术上的不足，该注射液的处方包括：盐酸氨溴索和氯化钠组成，本发明通过对盐酸氨溴索氯化钠注射液的制备方法的改进以及对条件的精确控制，不仅不需要加入任何助溶剂和稳定剂，还能进一步提高盐酸氨溴索氯化钠注射液的稳定性。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
确定开发本品的规格为(1)100ml：盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g(2)50ml：盐酸氨溴索15mg与氯化钠0.45g。盐酸氨溴索为主药，起药效作用，氯化钠为等渗调节剂，排氧注射用水为溶剂。
本发明提出一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液的处方包括主药盐酸氨溴索和等渗调节剂氯化钠，所述制备方法包括配液、灌装、灭菌、灯检、包装、全检、入库，所述配液过程在氮气保护下进行，配液采用排氧注射用水进行配制；
所述配液包括浓配和稀配两个步骤，所述浓配包括以下步骤：
(1)在配制容器1加入50℃～80℃的排氧注射用水；在配制容器2中将处方量的氯化钠用50℃～80℃的所述注射用水溶解，得到氯化钠溶液；
(2)向氯化钠溶液中加入活性炭，搅拌10min～60min，脱炭；
(3)然后将处方量的盐酸氨溴索加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到所述配制容器1中，搅拌。
所述稀配包括以下步骤：容器1中溶液开启搅拌，补加所述排氧注射用水至处方量，得到溶液II；调节pH在4.5～5.0之间，循环过滤30min，将所述溶液II降温至24℃～36℃，优选为28℃～32℃。
优选的，所述浓配的过程中氮气的压力为0.02Mpa～0.1Mpa，所述稀配的过程中氮气的压力为0.01Mpa～0.02Mpa。
优选的，所述排氧注射用水的制备方法为：将90℃～100℃注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，即得，氮气的压力0.2Mpa～0.3Mpa。
优选的，浓配过程中，步骤(1)中，在配制容器1加入的所述排氧注射用水占处方量注射用水体积的28％～32％。步骤(2)中，按照每100ml的溶液加入0.01g～0.05g活性炭的比例，活性炭先采用排氧注射用水润湿后，再加入到所述氯化钠溶液中。向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在30℃～50℃条件下搅拌，保温15min～60min后过滤。
优选的，在稀配过程中，用质量分数为1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节所述溶液II的pH值。所述降温在10min～30min内完成。
优选的，在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
优选的，所述灭菌的条件为在121.0℃条件下，保温15min～18min，在15min～30min内完成升温，并在15min～30min内完成降温。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明注射液只有主药盐酸氨溴索和等渗调节剂氯化钠，无其他辅料添加，避免其他杂质引入，保证了产品质量稳定性。
(2)本发明将所制备的盐酸氨溴索氯化钠注射液进行加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验和长期试验时，pH、有关物质含量等指标较稳定，与现有技术制备的对照样品相比，本发明在各方面的变化幅度均要小于对照样品的变化幅度，稳定性更强。
(3)同时，本发明产品的溶液澄清度为无色澄清，异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，试验结果数据优于现有技术报道的盐酸氨溴索氯化钠注射液。
(4)现有的制备方法制备得到的盐酸氨溴索氯化钠注射液的稳定性不佳，本发明研究开发出一种全新的盐酸氨溴索氯化钠注射液的制备方法，不仅不需要添加其他稳定剂等辅料，而且进一步提高注射液的稳定性。经处方工艺改进，产品安全性良好，具有处方简单、稳定性高、使用安全、适于工业化大生产等优点。
具体实施方式
本发明公开了一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1：制备本发明所述盐酸氨溴索氯化钠注射液
处方：规格50ml：盐酸氨溴索15mg与氯化钠0.45g
盐酸氨溴索 15g
氯化钠 450g
排氧注射用水加至 50L
制备方法
1、浓配
1.1制备排氧注射用水：将90℃～100℃的注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，氮气的压力为0.02Mpa。
在浓配罐中加入50℃的排氧注射用水，所加入排氧注射用水的量为14L；取氯化钠450g加入排氧注射用水预溶，温度保持在50℃，得氯化钠溶液。
1.2按照每100ml的溶液加入0.01g活性炭的比例，向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在30℃条件下搅拌，保温10min～60min后循环过滤脱炭。
1.3将处方量的盐酸氨溴索15g加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到浓配罐中，搅拌60min，使盐酸氨溴索完全溶解。
在整个浓配过程中，全程维持氮气的压力为0.02Mpa。
2、稀配
稀配罐抽真空，充氮5min以上，维持氮气的压力为0.01Mpa，待浓配药液全部转移至稀配容器中后，用排氧注射用水荡洗浓配罐再转移至稀配罐，在稀配容器中补加注射用水至全量，得溶液II，循环过滤30min，打开搅拌器搅拌降温至24℃；降温在10min内完成；用1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5。
3、灌装
在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
4、灭菌
灭菌条件：121.0℃、15.0min。
实施例2：制备本发明所述盐酸氨溴索氯化钠注射液
处方：规格100ml：盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g
盐酸氨溴索 30g
氯化钠 900g
排氧注射用水加至 100L
制备方法
1、浓配
1.1制备排氧注射用水：将90℃～100℃的注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，氮气的压力为0.02Mpa。
在浓配罐中加入50℃的排氧注射用水，所加入排氧注射用水的量为28L；取氯化钠900g加入排氧注射用水预溶，温度保持在50℃，得氯化钠溶液。
1.2按照每100ml的溶液加入0.01g活性炭的比例，向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在30℃条件下搅拌，保温10min～60min后循环过滤脱炭。
1.3将处方量的盐酸氨溴索30g加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到浓配罐中，搅拌60min，使盐酸氨溴索完全溶解。
在整个浓配过程中，全程维持氮气的压力为0.02Mpa。
2、稀配
稀配罐抽真空，充氮5min以上，维持氮气的压力为0.01Mpa，待浓配药液全部转移至稀配容器中后，用排氧注射用水荡洗浓配罐再转移至稀配罐，在稀配容器中补加注射用水至全量，得溶液II，循环过滤30min，打开搅拌器搅拌降温至24℃；降温在10min内完成；用1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至4.5。
3、灌装
在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
4、灭菌
灭菌条件：121.0℃、15.0min。
实施例3：制备本发明所述盐酸氨溴索氯化钠注射液
处方：规格50ml：盐酸氨溴索15mg与氯化钠0.45g
盐酸氨溴索 15g
氯化钠 450g
排氧注射用水加至 50L
制备方法
1、浓配
1.1制备排氧注射用水：将90℃～100℃的注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，氮气的压力为0.03Mpa。
在浓配罐中加入80℃的排氧注射用水，所加入排氧注射用水的量为16L；取氯化钠450g加入排氧注射用水预溶，温度保持在80℃，得氯化钠溶液。
1.2按照每100ml的溶液加入0.05g活性炭的比例，向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在50℃条件下搅拌，保温10min～60min后循环过滤脱炭。
1.3将处方量的盐酸氨溴索15g加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到浓配罐中，搅拌60min，使盐酸氨溴索完全溶解。
在整个浓配过程中，全程维持氮气的压力为0.1Mpa。
2、稀配
稀配罐抽真空，充氮5min以上，维持氮气的压力为0.02Mpa，待浓配药液全部转移至稀配容器中后，用排氧注射用水荡洗浓配罐再转移至稀配罐，在稀配容器中补加注射用水至全量，得溶液II，循环过滤30min，打开搅拌器搅拌降温至36℃；降温在30min内完成；用1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至5.0。
3、灌装
在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
4、灭菌
灭菌条件：121.0℃、15.0min。
实施例4：制备本发明所述盐酸氨溴索氯化钠注射液
处方：规格100ml：盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g
盐酸氨溴索 30g
氯化钠 900g
排氧注射用水加至 100L
制备方法
1、浓配
1.1制备排氧注射用水：将90℃～100℃的注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，氮气的压力为0.03Mpa。
在浓配罐中加入80℃的排氧注射用水，所加入排氧注射用水的量为32L；取氯化钠900g加入排氧注射用水预溶，温度保持在80℃，得氯化钠溶液。
1.2按照每100ml的溶液加入0.05g活性炭的比例，向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在50℃条件下搅拌，保温10min～60min后循环过滤脱炭。
1.3将处方量的盐酸氨溴索30g加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到浓配罐中，搅拌60min，使盐酸氨溴索完全溶解。
在整个浓配过程中，全程维持氮气的压力为0.1Mpa。
2、稀配
稀配罐抽真空，充氮5min以上，维持氮气的压力为0.02Mpa，待浓配药液全部转移至稀配容器中后，用排氧注射用水荡洗浓配罐再转移至稀配罐，在稀配容器中补加注射用水至全量，得溶液II，循环过滤30min，打开搅拌器搅拌降温至36℃；降温在30min内完成；用1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值至5.0。
3、灌装
在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
4、灭菌
灭菌条件：121.0℃、15.0min。
对比例：采用专利CN104434787B的制备方法制备盐酸氨溴索氯化钠注射液处方：规格50ml：盐酸氨溴索15mg与氯化钠0.45g
盐酸氨溴索 15g
氯化钠 450g
排氧注射用水加至 50L
制备方法：将处方量的盐酸氨溴索、氯化钠加入注射用水中，用酒石酸调节pH至5.0，搅拌溶解，活性炭吸附，过滤除碳，精滤，分装，121℃灭菌15分钟，包装，即得。
加速试验：将上述实施例1-4和对比例中样品放置在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，考察样品的稳定性，具体实验结果见表1。
市售品：采用辰欣药业股份有限公司生产的盐酸氨溴索氯化钠注射液100ml盐酸氨溴索15mg与氯化钠0.9g。
表1加速试验样品稳定性试验结果
由表1中结果可知，本发明盐酸氨溴索氯化钠注射液(实施例1—4)pH值在4.5～5.0范围内，当高温下放置10天后，主成分含量及杂质无显著变化，稳定性明显优于对比例5产品。
长期稳定性试验：将上述实施例1-4和对比例中样品放置在温度25±2℃，相对湿度60％±10％，放置24个月，考察样品的稳定性，具体实验结果见表2。
表2长期试验样品稳定性试验结果
影响因素试验考察：
取实施例1—4和对比例5样品，进行试验。
1、高温试验取本品，于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2、低温试验取本品，于温度为4℃的条件下放置10天，分别于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3、光照试验取本品，置光照强度为4500lx的条件下放置10天，于第5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。结果见表3。
表3实施例及对比例实验结果对比
由表3可知，本发明制得产品置低温条件下放置10天，各项指标均无明显变化，其稳定性优于现有技术。
安全性研究：对盐酸氨溴索氯化钠注射液分别进行了溶血性试验、血管刺激性试验和过敏性及肌肉刺激性试验，试验样品盐酸氨溴索氯化钠注射0.3mg/ml。
(1)溶血性试验实验动物采用新西兰家兔。结果：红细胞溶血、凝集判断为阴性。试验结果表明：盐酸氨溴索氯化钠注射液0.3mg/ml对新西兰兔红细胞无体外溶血及致凝集作用。
(2)血管刺激性试验本结果观察无异常，试验结果表明：盐酸氨溴索氯化钠注射液对家兔耳缘静脉给药2.7mg/kg，每日一次，连续给药7天，对新西兰兔血管无刺激作用，亦未引起血管周围组织病变。
(3)过敏性试验试验动物采用豚鼠。结果：盐酸氨溴索氯化钠注射液过敏试验阴性。试验结果表明：盐酸氨溴索氯化钠注射液对豚鼠无主动全身致敏作用。
Claims (9)
1.一种稳定的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液的处方包括主药盐酸氨溴索和等渗调节剂氯化钠，所述制备方法包括配液、灌装、灭菌、灯检、包装、全检、入库，所述配液过程在氮气保护下进行，配液采用排氧注射用水进行配制；
所述配液包括浓配和稀配两个步骤，所述浓配包括以下步骤：
(1)在配制容器1加入50℃～80℃的排氧注射用水；在配制容器2中将处方量的氯化钠用50℃～80℃的所述注射用水溶解，得到氯化钠溶液；
(2)向氯化钠溶液中加入活性炭，搅拌10min～60min，脱炭；
(3)然后将处方量的盐酸氨溴索加入到所述氯化钠溶液中，得到溶液I，将溶液I加入到所述配制容器1中，搅拌。
所述稀配包括以下步骤：容器1中溶液开启搅拌，补加所述排氧注射用水至处方量，得到溶液II；调节pH在4.5～5.0之间，循环过滤30min，将所述溶液II降温至24℃～36℃。
2.如权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特在于，所述浓配的过程中氮气的压力为0.02Mpa～0.1Mpa，所述稀配的过程中氮气的压力为0.01Mpa～0.02Mpa。
3.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，所述排氧注射用水的制备方法为：将90℃～100℃注射用水置于容器中，边搅拌边抽真空，然后通入氮气，即得，氮气的压力0.2Mpa～0.3Mpa。
4.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，在配制容器1加入的所述排氧注射用水占处方量注射用水体积的28％～32％。
5.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，按照每100ml的溶液加入0.01g～0.05g活性炭的比例，活性炭先采用排氧注射用水润湿后，再加入到所述氯化钠溶液中。向所述氯化钠溶液中加入活性炭，在30℃～50℃条件下搅拌，保温15min～60min后过滤。
6.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，用质量分数为1％枸橼酸溶液或氢氧化钠溶液调节所述溶液II的pH值。
7.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，所述降温在10min～30min内完成。
8.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，在灌装过程中每隔30分钟对药液的装量、可见异物进行检测。
9.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索氯化钠注射液制备方法，其特征在于，所述灭菌的条件为在121.0℃条件下，保温15min～18min，在15min～30min内完成升温，并在15min～30min内完成降温。
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