CN102440951B - 一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸阿扎司琼注射液，其中含有活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠，其特征在于，活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠的重量比为20:9:36，所述抗氧剂为硫脲和甲硫氨酸的混合物。本发明还提供了上述注射液的制备方法。本发明通过改变缓冲体系，抗氧剂的选择及其比例的调节，惰性气体的选择以达到更优的抗氧化效果，从而克服了盐酸阿扎司琼注射液本身存在的不稳定性的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法。
背景技术
盐酸阿扎司琼，别名N-(1-氮杂双环2.2.2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶液，分子式：Cl7H20ClN303·HCI，适用于细胞毒类药物引起的恶心、呕吐和妇科手术及外科手术引起的恶心、呕吐。其结构式如下：
盐酸阿扎司琼是高效的、高选择性的、新型5-HT3受体拮抗剂，通过对内脏传入神经和中枢化学感受区5-HT3受体的显著抑制作用，拮抗肿瘤药物、放射线治疗后引起的恶心、呕吐，并减少惯例给予大剂量顺铂治疗后肿瘤患者在24小时内发生恶心呕吐的次数，盐酸阿扎司琼制剂为输液剂型，可方便临床用药，减少药源性污染，但盐酸阿扎司琼注射液本身存在化学不稳定因素。
现有技术中的盐酸阿扎司注射液的缺点是对光敏感，高温对注射液的PH有影响，水溶液不稳定，直接影响产品的质量。本发明正是基于改善阿扎司琼的化学不稳定性的问题而提出的。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供一种性质稳定的盐酸阿扎司琼注射液。
一种盐酸阿扎司琼注射液，其中含有活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠，其特征在于，活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠的重量比为20∶9∶36，所述抗氧剂为硫脲和甲硫氨酸的混合物。
进一步地，所述抗氧剂硫脲与甲硫氨酸的重量比优选为1∶2。
本发明的注射液产品不易氧化且产品中抗氧化物质的含量较加入其他抗氧剂更低，将减少药物使用过程中的不良反应。
用柠檬酸来调节药液的pH值时具有以下优点：柠檬酸为食用酸类，可增强体内正常代谢，适当的剂量对人体无害，而且柠檬酸为弱酸，相对于常规使用盐酸调节PH值对人体危害更小。
本发明还提供了上述盐酸阿扎司琼注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取氯化钠，硫脲，甲硫氨酸，用新鲜冷却的注射用水溶解，搅拌溶解；称取盐酸阿扎司琼，在避光条件下溶解于上述溶液；用0.1mol/L的柠檬酸调节PH至3.5-4.5，药液经钛棒过滤器过滤后打入精滤罐，经0.45微米的筒式过滤器过滤后进行灌封：药液灌入安瓿瓶后再向瓶内充入经过预处理过的CO2气体；灌封完毕后，106℃±1℃流通蒸汽灭菌30分钟；所述CO2气体预处理过程为：二氧化碳气体通过管道通入98％的浓硫酸溶液中去除二氧化碳气体中的水分，再通过管道通入2％的硫酸铜溶液中杀菌消毒，然后通过管道通入1％的高锰酸钾溶液中以降低二氧化碳气体中残存的氧，接着通过管道通入5％的甘油溶液中进一步去除水分，最后通过0.22μm球形砂芯漏斗去除二氧化碳气体中的可见异物。
本发明通过改变缓冲体系，抗氧剂的选择及其比例的调节，惰性气体的选择以达到更优的抗氧化效果，从而克服了盐酸阿扎司琼注射液本身存在的不稳定性的缺陷。
在产品灌封时，往安瓿瓶内充入经过预处理的CO2气体，可以隔离安瓿瓶内氧气与药液接触，增加抗氧化效果。而且CO2气体价格便宜，生产成本低。
采用本发明方法制备而成的盐酸阿扎司琼注射液，性质稳定，不易氧化，且产品中有关物质的含量较加入其他抗氧剂更低，可以减少药物使用过程中的不良反应。
具体实施方式
本发明用以下具体实施实例用以说明，但并非限于这些例子。
实施例1：
盐酸阿扎司琼注射液的制备：根据批生产指令分别称取氯化钠、硫脲和甲硫氨酸，依次溶解于新鲜的并冷却的注射用水中，搅拌溶解完全后，加至指令量。称取盐酸阿扎司琼，使阿扎司琼，硫脲，甲硫氨酸，氯化钠重量比为20∶3∶6∶36。
将阿扎司琼加入上述溶液中，搅拌溶解，加入盐酸阿扎司琼后的操作需避光。用0.1mol/L的柠檬酸调节PH至3.5-4.5。药液经钛棒过滤器过滤后打入精滤罐。将配制罐的药液经输液泵打到精滤罐，药液经0.45μm的筒式过滤器过滤后，取样测PH值和含量。药液可见异物及装量检查合格后进行灌封，并通入经预处理的CO2气体，106℃±1℃流通蒸汽灭菌30分钟，真空检漏。CO2气体预处理过程为：二氧化碳气体通过管道通入98％的浓硫酸溶液中去除二氧化碳气体中的水分，再通过管道通入2％的硫酸铜溶液中杀菌消毒，然后通过管道通入1％的高锰酸钾溶液中以降低二氧化碳气体中残存的氧，接着通过管道通入5％的甘油溶液中进一步去除水分，最后通过0.22μm球形砂芯漏斗去除二氧化碳气体中的可见异物。
规格为2ml/支盐酸阿扎司琼注射液处方为：
| 基本处方量 | 1000支 |
| 盐酸阿扎司琼(克) | 10 |
| 氯化钠(克) | 18 |
| 硫脲(克) | 1.5 |
| 甲硫氨酸(克) | 3 |
| 加注射用水至(ml) | 2000 |
实施例2
本实施例检测不同灌封环境对盐酸阿扎司琼稳定性的影响。实验证明采用联动线灌封比单机灌封灯检废品率低，成品率高。
| 灌封环境 | 灯检废品率(％) | 成品率(％) |
| 单机灌封 | 6.2 | 90.1 |
| 联动线灌封 | 4.5 | 93.1 |
实施例3
本实施例中在阿扎司琼注射液中加入不同的抗氧化剂，检测有关物质的含量。阿扎司琼注射液制备方法与实施例1相同。本次小试样品均采用1ml安瓿联动线灌封，每个样品数为1000支。
| 样号 | 抗氧剂 | PH |
| 1号样 | 硫脲+甲硫氨酸 | 配制后pH为4.07 |
| 2号样 | 甲硫氨酸+焦亚硫酸钠 | 配制后pH为4.08 |
| 3号样 | 硫脲+甲硫氨酸+焦亚硫酸钠 | 配制后pH为4.09 |
结果证明，在注射液中加入焦亚硫酸钠，盐酸阿扎司琼注射液有关物质的含量会升高甚至超标。
实施例4
本实施例使用不同有机酸调节PH，检验对盐酸阿扎司琼注射液有关物质的影响。
结果显示，柠檬酸比其他有机酸使药液更稳定。
实施例5
本实施例旨在验证不同保护气对盐酸阿扎司琼注射液有关物质的影响。二氧化碳是一种惰性气体，做保护气时，它密度比空气大，是体系保护更严密。
| 保护气体 | PH | 有关物质 | 含量 |
| 二氧化碳 | 4.07 | 0.34 | 97.3 |
| 氮气 | 3.98 | 0.39 | 86.5 |
CO2气体与N2能起到同样的抗氧化作用，但比高纯N2便宜，能降低生产成本。
实施例6：
盐酸阿扎司琼稳定性研究。按照本生产工艺进行中试规模的批量生产，在生产车间试制，将室温留样至今的样品考察结果列表如下：
从表中可见，每批的含量和ph值符合国家药品监督管理局ws-(x-344)-2004Z质量标准(含量为：90.0～110.0％，pH值为：3.0～5.0)。
Claims (1)
1.一种盐酸阿扎司琼注射液，其中含有活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠，其特征在于，活性成分阿扎司琼、抗氧剂和氯化钠的重量比为20:9:36，所述抗氧剂为硫脲和甲硫氨酸的混合物，抗氧剂硫脲与甲硫氨酸的重量比为1:2，其中该注射液按照如下的方法制备：
称取氯化钠，硫脲，甲硫氨酸，用新鲜冷却的注射用水溶解，搅拌溶解；称取盐酸阿扎司琼，在避光条件下溶解于上述溶液；用0.1mol/L的柠檬酸调节pH值至3.5-4.5，药液经钛棒过滤器过滤后打入精滤罐，经0.45微米的筒式过滤器过滤后进行灌封：药液灌入安瓿瓶后再向瓶内充入经过预处理过的CO2气体；灌封完毕后，106℃±1℃流通蒸汽灭菌30分钟；所述CO2气体预处理过程为：二氧化碳气体通过管道通入98%的浓硫酸溶液中去除二氧化碳气体中的水分，再通过管道通入2%的硫酸铜溶液中杀菌消毒，然后通过管道通入1%的高锰酸钾溶液中以降低二氧化碳气体中残存的氧，接着通过管道通入5%的甘油溶液中进一步去除水分，最后通过0.22μm球形砂芯漏斗去除二氧化碳气体中的可见异物。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
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Address after: 311305, 1, Wang Shan Road, Qingshan Lake Street, Zhejiang, Ling'an Applicant after: ZHEJIANG WANMA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Hangzhou City, Zhejiang province 310011 Moganshan Road No. 989 Applicant before: ZHEJIANG WANMA PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHEJIANG WANSHENG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: WANMA PHARMACEUTICAL CO., LTD., ZHEJIANG |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
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| CP03 | Change of name, title or address |
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| CP03 | Change of name, title or address |