CN105534893A - 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物 - Google Patents

一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105534893A
CN105534893A CN201610131772.8A CN201610131772A CN105534893A CN 105534893 A CN105534893 A CN 105534893A CN 201610131772 A CN201610131772 A CN 201610131772A CN 105534893 A CN105534893 A CN 105534893A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injections
injection
medicinal composition
hydrochloride
azasetron hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610131772.8A
Other languages
English (en)
Inventor
陈开军
黄筱萍
王瑾
李�杰
姚欣
陈秀梅
刘建庭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SICHUAN SUNNYHOPE PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201610131772.8A priority Critical patent/CN105534893A/zh
Publication of CN105534893A publication Critical patent/CN105534893A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8～4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。盐酸阿扎司琼具有对光敏感，高温易降解，水溶液pH值不稳定、易氧化的特点，本发明选择pH值3.8～4.1为最佳pH值，且在注射液中加入了pH缓冲剂和抗氧化剂，使本产品的稳定性更好，特别是解决了盐酸阿扎司琼注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、降解物质检查不合格的问题，使产品质量更高、有效期长；本发明制备盐酸阿扎司琼注射用药物组合物的方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。

Description

一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物。
背景技术
呕吐是机体的保护性反射，可由多种因素诱发。其中，恶心呕吐是肿瘤化疗最常见不良反应之一，按发生时间可分为预期性、急性和延迟性3大类。人类呕吐化学感受器触发区(chemoreceptortriggerzone，CTZ)位于延髓背面级后区(theareapostrema，AP)内，与迷走神经背核邻近，比如顺铂刺激后5-HT、P物质等经血液循环至AP区可以刺激CTZ引起呕吐。
盐酸阿扎司琼，化学名为N-(1-氮杂双环2,2,2辛-8-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，是一种无色或几乎无色的澄明水溶液，分子式：C17H20ClN3O3·HCl，适用于细胞毒类药物引起的恶心，呕吐和妇科手术及外科手术引起的恶心、呕吐。
国家标准(YBH08912004-2015Z)收载的盐酸阿扎司琼氯化钠注射液质量标准中，规定注射液的pH值范围为3.2～5.5，并将盐酸阿扎司琼氯化钠注射液有关物质限定为总杂质≤1.0％。盐酸阿扎司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液，由于盐酸阿扎司琼具有对光敏感、高温易降解、水溶液pH不稳定、易氧化的特点，导致本品在生产高温灭菌、运输和贮存过程中容易出现以下问题：第一，溶液pH值极不稳定，导致pH值检查项不合格。第二，经过高温灭菌后产品有关物质检查超过标准规定的1.0％不合格。影响了盐酸阿扎司琼氯化钠注射液的生产和临床应用，给临床用药和推广带来不便。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8～4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。
进一步地，所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为1～100mg/100ml。
进一步地，所述注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml。
进一步地，所述pH缓冲剂为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐中的一种或多种的组合。
进一步地，注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为0.01～500mg/100ml。
进一步地，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或氨基酸中的一种或多种的组合。
进一步地，注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为0.01～500mg/100ml。
进一步地，所述灭菌为100℃热压灭菌10～45min、115℃热压灭菌10～45min或121℃热压灭菌8～15min中的任意一种方式。
本发明的注射用药物组合物为无色或几乎无色的澄明液体。
鉴别：(1)取本品，作为供试品溶液；另取盐酸阿扎司琼为对照品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含200μg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2010年版二部附录VB)试验，量取供试品溶液与对照品溶液各5μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板(GF254-0.5％CMCNa-1％NaOH)上，以乙酸乙酯-乙醇-氨试液(9:4:4)为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯光(254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。
(2)取本品适量，用水稀释制成每1ml中约含盐酸阿扎司琼10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)测定，在220nm与305nm的波长处有最大吸收，在282nm的波长处有最小吸收。
(3)本品显氯化物的鉴别反应(中国药典2010年版二部附录III)
检查：pH值，应为3.2-5.5(中国药典2010年版二部附录VIH)。
颜色：取本品，依法检查(中国药典2010年版二部附录IXA第一法)，与黄色1号标准比色液比较，不得更深。
有关物质：避光操作。取本品适量(约相当于含盐酸阿扎司琼5mg)，置80℃水浴上蒸干，放冷，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸阿扎司琼500μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸阿扎司琼5μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
重金属：精密量取本品25ml，置水浴蒸干后，依法检查(中国药典2010年版二部附录VIIIH第二法)，含重金属不得过千万分之三。
细菌内毒素：取本品，依法检查(中国药典2010年版二部附录XIE)，每1ml中含内毒素的量应小于0.50EU。
其他：应符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录IB)。
含量测定：盐酸阿扎司琼照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.03％磷酸二氢钠溶液-甲醇(63:37)(用磷酸调节pH值至3.0±0.1)为流动相；检测波长为330nm。理论板数按盐酸阿扎司琼峰计算不低于1400。
测定法：避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含盐酸阿扎司琼100μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸阿扎司琼对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含100μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
氯化钠：精密量取本品10ml，加水30ml，加2％糊精溶液5ml、2.5％硼砂溶液2ml与荧光黄指示剂5-8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于5.844mg的NaCl。
本发明具有以下优点：盐酸阿扎司琼具有对光敏感，高温易降解，水溶液pH值不稳定、易氧化的特点，本发明选择pH值3.8～4.1为最佳pH值，且在注射液中加入了pH缓冲剂和抗氧化剂，使本产品的稳定性更好，特别是解决了盐酸阿扎司琼注射液采用现有技术产品在进行高温灭菌和贮存过程中出现pH值下降、溶液变色、降解物质检查不合格的问题，使产品质量更高、有效期长；本发明制备盐酸阿扎司琼注射用药物组合物的方法操作简单、制备方便、成本低、适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8，充氮气保护并在100℃热压灭菌10min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为1mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为醋酸钠，注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为0.01mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸氢钠，注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为0.01mg/100ml。
实施例2：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至4.1，充氮气保护并在100℃热压灭菌45min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为100mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为柠檬酸三钠和醋酸钠的混合物，且重量比为1:1；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为500mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸钠和氨基酸的混合物，且重量比为2:1，注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为500mg/100ml。
实施例3：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至4，充氮气保护并在100℃热压灭菌30min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为20mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为碳酸氢钠、酒石酸钠和乳酸钠的混合物，且重量比为3:1:2；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为10mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和氨基酸的混合物，且重量比为1:2:3；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为10mg/100ml。
实施例4：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.9，充氮气保护并在115℃热压灭菌10min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为45mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为磷酸二氢钠、柠檬酸三钠、醋酸钠和碳酸氢钠的混合物，以任意比例混合；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为85mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸钠；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为130mg/100ml。
实施例5：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至4.1，充氮气保护并在115℃热压灭菌45min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为60mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为柠檬酸三钠、醋酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠和乳酸钠的混合物，以任意比例混合；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为150mg/100ml；抗氧化剂为氨基酸；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为220mg/100ml。
实施例6：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至4，充氮气保护并在115℃热压灭菌28min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为72mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为磷酸二氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、酒石酸钠和乳酸钠的混合物，以任意比例混合；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为200mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸氢钠和氨基酸的混合物，且重量比为3:2；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为300mg/100ml。
实施例7：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.9，充氮气保护并在121℃热压灭菌8min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为84mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为柠檬酸三钠；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为260mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸氢钠；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为380mg/100ml。
实施例8：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.9，充氮气保护并在121℃热压灭菌15min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为90mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为醋酸钠和碳酸钠的混合物，且重量比为3:2；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为300mg/100ml；抗氧化剂为亚硫酸钠；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为420mg/100ml。
实施例9：
一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8，充氮气保护并在121℃热压灭菌12min制成的注射用药用组合物。所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为95mg/100ml；注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml；pH缓冲剂为醋酸钠、碳酸钠和酒石酸钠的混合物，且重量比为1:1:1；注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为450mg/100ml；抗氧化剂为氨基酸和亚硫酸钠的混合物，以任意比例混合；注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为480mg/100ml。
以下通过实验说明本发明的有益效果：
1.pH值的筛选：
取盐酸阿扎司琼与氯化钠，加注射用水制备成含盐酸阿扎司琼10mg/100ml与氯化钠0.9g/100ml的溶液，用10％的HCl或NaOH分别调节pH值为3.2、3.5、3.8、4.1、4.4、4.8、5.2、5.5，并分别定容至相同体积。于115℃热压灭菌30min，取灭菌后的各样品溶液分别检测性状、颜色、pH值、含量、有关物质，考察盐酸阿扎司琼在不同pH值条件下的稳定性(结果见表1)。由实验结果可知，药液在试验操作及放置过程中PH值极不稳定，且调节PH值非常困难，pH值对灭菌后药液有关物质的含量和个数有明显影响，灭菌后药液pH值保持在3.8～4.1时，总杂及最大单杂质水平相对最低，但仍超出了国家标准规定限度的要求，因此必须在处方中加入稳定剂解决pH不稳定和有关物质不合格的问题。
表1：溶液液pH值筛选实验结果
2.抗氧化剂筛选实验
取盐酸阿扎司琼与氯化钠，加注射用水制备成含盐酸阿扎司琼10mg/100ml与氯化钠0.9g/100ml的溶液，分别按照100mg/100ml加入亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸，用10％的HCl或NaOH分别调节pH值为4.0，充氮气保护。于115℃热压灭菌30min，取灭菌前后的各样品溶液分别检测性状、颜色、pH值、含量、有关物质(结果见表2)。由试验结果表明，产品在上述研究结果基础上再加入抗氧化剂后，灭菌前后有关物质含量均有显著降低，达到国家标准规定限度的要求。但药液pH值仍然不稳定，有关物质含量仍偏高，为保证产品在长期放置过程中的质量，必须在处方中加入pH缓冲剂稳定pH值并进一步降低有关物质。
表2：抗氧化剂筛选实验结果
3.pH值缓冲剂筛选
取盐酸阿扎司琼、氯化钠、亚硫酸氢钠，加注射用水制备成含盐酸阿扎司琼20mg/100ml、氯化钠0.9g/100ml、亚硫酸氢钠200mg/100ml的溶液，分别按照按照200mg/100ml加入醋酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸三钠、酒石酸钠，用10％的HCl或NaOH分别调节pH值为4.0，充氮气保护。于115℃热压灭菌30min，取灭菌后的各样品溶液分别检测性状、颜色、pH值、含量、有关物质(结果见表3)。由实验结果表明，产品在上述研究结果基础上再加入pH值稳定剂后，操作过程中药液PH值很容易调节控制，产品灭菌后pH值非常稳定，有关物质个数显著减少，总杂与最大单杂质含量明显减少至远低于国家标准规定限度要求，产品质量显著提高。
表3：盐酸阿扎司琼氯化钠注射液缓冲液种类筛选实验结果
4.100℃高温实验
取按照实施例2制备的样品，在100℃高温条件下分别进行1h、2h、3h加速破坏实验，对破坏后的样品进行检测，考察样品在高温条件下长时间受热的稳定性。由表实验结果表明，按照实施例1制备的样品，在100℃高温条件下加速破坏3h，产品质量稳定，仍符合国家标准规定，并远低于有关物质含量限度要求的总杂质≤1.0％。解决了盐酸阿扎司琼氯化钠注射液在进行高温灭菌过程中出现pH值不稳定、降解物质检查不合格的问题。
表5：100℃高温加速实验结果
5.40℃加速实验
取按照实施例2制备的样品，在40℃高温条件下保存6个月，在第1、2、3、6月时取样检测，检测项目如表6，完成6个月的考察。实验结果见表6。
表6：盐酸阿扎司琼氯化钠注射液40℃加速实验结果
6.长期稳定性实验
取按照实施例2制备的样品，在25℃高温条件下保存36个月，在第3、6、9、12、18、24月时取样检测。本产品现有技术要求在24个月内质量稳定。检测结果如表7所示。
表7：盐酸阿扎司琼氯化钠注射液25℃长期实验结果

Claims (8)

1.一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，将盐酸阿扎司琼、氯化钠溶于注射用水，加入pH缓冲液、抗氧化剂，并调节pH值至3.8～4.1，充氮气保护并灭菌制成的注射用药用组合物。
2.如权利要求1所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，所述注射用药物组合物中盐酸阿扎司琼的含量为1～100mg/100ml。
3.如权利要求1所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，所述注射用药物组合物中氯化钠的含量为0.9g/100ml。
4.如权利要求1所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，所述pH缓冲剂为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、碳酸盐、酒石酸盐和乳酸盐中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1或4所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，注射用药物组合物中pH缓冲剂的含量为0.01～500mg/100ml。
6.如权利要求1所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或氨基酸中的一种或多种的组合。
7.如权利要求1或6所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，注射用药物组合物中抗氧化剂的含量为0.01～500mg/100ml。
8.如权利要求1所述的一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物，其特征在于，所述灭菌为100℃热压灭菌10～45min、115℃热压灭菌10～45min或121℃热压灭菌8～15min中的任意一种方式。
CN201610131772.8A 2016-03-09 2016-03-09 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物 Pending CN105534893A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610131772.8A CN105534893A (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610131772.8A CN105534893A (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105534893A true CN105534893A (zh) 2016-05-04

Family

ID=55814827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610131772.8A Pending CN105534893A (zh) 2016-03-09 2016-03-09 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105534893A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1775215A (zh) * 2005-07-19 2006-05-24 余世春 盐酸阿扎司琼葡萄糖注射液制剂、制备方法及其质量控制技术
CN102440951A (zh) * 2011-11-22 2012-05-09 浙江万马药业有限公司 一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法
CN102670495A (zh) * 2012-05-23 2012-09-19 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1775215A (zh) * 2005-07-19 2006-05-24 余世春 盐酸阿扎司琼葡萄糖注射液制剂、制备方法及其质量控制技术
CN102440951A (zh) * 2011-11-22 2012-05-09 浙江万马药业有限公司 一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法
CN102670495A (zh) * 2012-05-23 2012-09-19 南京正大天晴制药有限公司 一种盐酸阿扎司琼注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIN SUN等: "Formulation and In Vitro/In Vivo Correlation of a Drug-in-Adhesive Transdermal Patch Containing Azasetron", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
杨丽珍等: "离子色谱法测定盐酸阿扎司琼氯化钠注射液中亚硫酸氢钠的含量", 《中国现代应用药学》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3040074B1 (en) Injection preparation and method for producing same
Yang et al. Simultaneous determination of the lactone and carboxylate forms of irinotecan (CPT-11) and its active metabolite SN-38 by high-performance liquid chromatography: Application to plasma pharmacokinetic studies in the rat
Ma et al. Prodrug strategy to achieve lyophilizable, high drug loading micelle formulations through diester derivatives of β-lapachone
CN106692124A (zh) 乙酰半胱氨酸药物组合物及其制备方法
CN110840845B (zh) 一种包含parp抑制剂的药物组合物
EP3124026B1 (en) Injection preparation and method for producing same
Hassouna et al. Application of lean six sigma methodologies and in-vitro dissolution studies for simultaneous determination of cefdinir and sodium benzoate by RP-HPLC and UPLC methods in their dosage forms
CN105168224B (zh) 一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法
CN102636600B (zh) 一种测定盐酸帕洛诺司琼组合物中光学异构体的方法
CN106474048A (zh) 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂
CN103145579B (zh) 一种泛酸钠化合物及含有该化合物的组合物制剂
CN105534893A (zh) 一种稳定的盐酸阿扎司琼注射用药物组合物
CN102038680B (zh) 一种药用组合物
JP2016528261A (ja) クロロゲン酸粉末注射剤及びその製造方法
CN102824345B (zh) 一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法
CN105125480A (zh) 一种硫辛酸的液体制剂及其制备方法
Corciova Validated colorimetric assay of Clonidine Hydrochloride from pharmaceutical preparations
Li et al. Development and validation of a simple and sensitive HPLC method for the determination of related substances in regorafenib tablets
CN107356690B (zh) 眼用凝胶剂中有关物质的分离与检测方法
CN104922061B (zh) 盐酸纳美芬注射液药物组合物和制法
Kahsay et al. Comparative in vitro quality evaluation of ciprofloxacin tablets from drug retail outlets in Addis Ababa, Ethiopia
Kirchhoefer et al. Stability of sterile aqueous epinephrine injections submitted by US hospitals
JP2018065775A (ja) ナルフラフィン塩酸塩を含有するカプセル充填用組成物、軟カプセル剤及びその製造方法
CN110314132B (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸注射液及其制备方法
TW201408288A (zh) 含有草酸鉑之醫藥組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160504

RJ01 Rejection of invention patent application after publication