CN102871961B - 一种含替罗非班的注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有替罗非班的注射液，以替罗非班与药学上可接受的辅料制备成注射液，通过在处方中加入稳定剂甘油，降低了在存储过程中出现不溶性微粒的可能。同时通过对原料药进行微粉化处理，使得在注射液制备过程中，原料药的溶解变得容易，大大缩短了原料药的溶解时间，进而缩短了整个注射液的制备时间，节省了注射液生产成本，提高的经济效益。同时该注射液质量稳定、可控。

Description

一种含替罗非班的注射液

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替罗非班注射液及其制备方法。

背景技术

替罗非班( 英文名：Tirofiban) 是一种非肽类的血小板糖蛋白(GP)II b/IIIa 受体拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用。其化学名称为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上多使用其盐酸盐一水合物，即盐酸替罗非班一水合物，其结构式如下图所示：

盐酸替罗非班为血小板抑制剂的盐类化合物。主要用于治疗急性冠脉综合症病人，也适用于冠脉缺血综合证病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，盐酸替罗非班可减少死亡、心肌梗死、难冶性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml∶12.5mg、250ml∶12.5mg和500ml∶25mg，上市说明书记载了该药的详细处方如下：

中国专利CN1158107C公开了一种使用柠檬酸(又名：枸橼酸)盐作为缓冲剂的替罗非班注射液，其稳定性达18个月以上，中国专利CN1322863C公开了用盐酸作为pH调节剂调节溶液pH，其稳定性指标优于使用缓冲液的组方，但长期储存仍无法克服溶液中出现颗粒的情况。

为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种可长期放置，更为稳定的盐酸替罗非班注射液。我们在对该注射液的处方和工艺进行了详尽的研究，对处方就行了研究，发现加入甘油之后，注射液中可见异物和不溶性微粒就明显少于未加入甘油的制剂，同时发现在存储过程中杂质A、B的含量明显低于未加入甘油的制剂。

发明内容

本发明提供一种可长期放置，更为稳定的盐酸替罗非班注射液。

本发明的注射液由替罗非班或其盐，水合物、药学上可接受的渗透压调节剂，pH调节剂、稳定剂甘油（甘油在作为稳定剂的同时，还可以起到渗透压调节剂的作用）缓冲体系和水组成。其中甘油含量为2%（V/V）。替罗非班为盐酸替罗非班一水合物，浓度以替罗非班计为0.05mg /ml ～ 0.25mg/ml。pH缓冲体系为枸橼酸盐缓冲体系，浓度以枸橼酸钠计为0.01%-0.5%（m/v）。pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。渗透压调节剂为氯化钠。

本发明的盐酸替罗非班注射液，配方组成如下：

优选的本发明的盐酸替罗非班注射液，配方组成如下：

本发明的盐酸替罗非班注射液，其制备方法如下：取盐酸替罗非班，粉碎至10-40um，取全量80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班，搅拌使溶解，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容即得。

盐酸替罗非班在临床上需要长时间滴注或推注，故一般采取大容量注射液的制剂形式，以方便临床应用，目前常用的浓度(以替罗非班计)为0.05mg/ml～0.25mg/ml。常用的渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油等，其用量使注射液达到生理等渗或偏高渗状态即可。

为此，本发明设计了三种规格的静脉注射用输液剂。三种规格的替罗非班注射液处方和工艺如下：

规格A.50ml：12.5mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以50ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，50ml/瓶。

7）将上述所得样品热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

规格B.250ml：12.5mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以250ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，250ml/瓶。

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

规格C.500ml：25mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以500ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，500ml/瓶。

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

本发明将原料药粉碎至10-40um之后，再进行配液操作，其溶解时间大为减少。缩短了原料药的溶解时间，进而缩短了整个注射液的制备时间，节省了注射液生产成本，提高的经济效益。同时该注射液质量稳定、可控。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

甘油对盐酸替罗非班注射液中不溶性微粒的影响及稳定性数据：

按实施例1分别制备含有及不含有甘油的替罗非班注射液样品。在40℃±2℃，75%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：

按实施例2分别制备替罗非班注射液样品。在40℃±2℃，75%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：

按实施例3分别制备替罗非班注射液样品。在40℃±2℃，75%±5%RH存储，分别测定相关性质，得到相关数据，如下表所示：

注：

1.杂质A：N-(丁基磺酰基)-L-酪氨酸

2.杂质B： 结构式如下

上述杂质A为起始物料和降解产物，杂质B为降解产物。

在长期稳定性研究中发现，本发明制备的盐酸替罗非班注射液比现已上市的盐酸替罗非班注射液具有更好的稳定性，主要体现在注射液的可见异物和不溶性微粒检查项。采用本专利方法生产的替罗非班注射液具有可见异物和不溶性微粒总体数均少现已上市的盐酸替罗非班注射液的优势。虽然在较短保存时间(0至6月)内，这种优势表现并不明显，其可见异物和不溶性微粒数并不都比现有上市的注射液少；但如果保存较长的时间(如24个月以后)，这种优势就十分明显，在对24月、36月的盐酸替罗非班注射液进行不溶性微粒和可见异物检查时，本发明处方制备的注射液的可见异物和不溶性微粒就明显少于已上市的注射液；特别是在第36月处方不溶性微粒检查时，只有本发明处方制备的注射液不溶性检查符合中国药典规定(依据中国药典2010年版二部附录IXC不溶性微粒检查法规定：标示装量≥100ml静脉用注射液，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒数不得过3000粒，含25μm以上的微粒数不得过300粒)，进口上市的注射液则存在可见异物和不溶性微粒均不合格情况发生。并且意外的发现以本专利处方和工艺生产的盐酸替罗非班注射液中原料药的降解杂质A和杂质B在存储时增加很少，尤其是在24个月和36个月之后。上市处方中的两个杂质都发生的显著增加，而依据本专利制备的注射液中此两个杂质的含量增加极少。

不同粒径原料药的溶解时间比较试验：

取盐酸替罗非班一水合物原料，进行微粉化处理，以粉碎时间控制粉碎后原料粒度，分别取粉碎时间5,10,15,20,25,30,60min，分别测定所得原料的平均粒径，如下表所示：

粉碎时间（min）	5	10	15	20	25	30	60
								平均粒径（um）	92	60	40	25	15	10	5

按实施例1处方配制样品100ml，分别取不同粒径原料，以过80目筛原料作为对比，在室温，500rpm的搅拌速度下测定溶解时间，结果见下表：

平均粒径（um）	过80目筛细粉	92	60	40	25	15	10	5
									溶解时间	12	10	9	5	4.6	4	3	1

如上表所示，制备100ml替罗非班注射液过程中，原料药粒度对溶解时间影响明显，80目原料溶解时间为12min，而粒径在10-40um范围内的原料药的溶解时间仅为3-5min，仅为微粉前原料溶解时间的40%左右。大大缩短了溶解时间，提高了配液效率。

具体实施方式

通过如下实施例说明本发明的处方和工艺，但本发明并不局限于下述实施例。

实施例1. 规格50ml：12.5mg

制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以50ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，50ml/瓶。

7）将上述所得样品热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

实施例2. 规格250ml：12.5mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以250ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，250ml/瓶。

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

9）

实施例3.  规格500ml：25mg

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用。

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，盐酸替罗非班一水合物，甘油，搅拌使溶解，无需加热。

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5。以注射用水定容至规定量。

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物。

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至约6.0。

6）以500ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，500ml/瓶。

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min。

8）灯检，即得。

Claims (3)

1.一种含有替罗非班的注射剂，其特征在于，处方如下：

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用，

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热，

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5，以注射用水定容至规定量，

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物，

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.0，

6）以50ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，50ml/瓶，

7）将上述所得样品热压灭菌，温度121℃，时间15min，

8）灯检，即得。

2.一种含有替罗非班的注射剂，其特征在于，处方如下：

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用，

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热，

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5，以注射用水定容至规定量，

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物，

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.0，

6）以250ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，250ml/瓶，

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min，

8）灯检，即得。

3.一种含有替罗非班的注射剂，其特征在于，处方如下：

其制备方法如下：

1）取盐酸替罗非班一水合物，粉碎至10-40um，备用，

2）取80%注射用水，依次加入处方量氯化钠，二水枸橼酸钠，甘油，盐酸替罗非班一水合物，搅拌使溶解，无需加热，

3）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5-6.5，以注射用水定容至规定量，

4）将上述溶液通过装有截留分子量为5000道尔顿超滤膜的切向流超滤系统，除去溶液中的热源及微生物，

5）测定上述所得溶液pH值，以0.1M盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.0，

6）以500ml低硼硅玻璃输液瓶灌装上述所得溶液，500ml/瓶，

7）将上述所得样品置旋转灭菌柜中进行热压灭菌，温度121℃，时间15min，

8）灯检，即得。