CN1850078B - 一种抗血小板凝集药物注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗血小板凝集药物注射液及其制备方法。该注射液按以下方法制得：按处方量称取葡萄糖，溶于处方量体积40％的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入0.1％针用活性炭，混匀，加热煮沸20分钟，冷至50℃过滤脱炭；另取处方量N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，加入相当于处方量体积40％的注射用水，搅拌使溶解；将上述两种溶液混匀，加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。本发明注射液同已有组方注射液相比，具有更加安全、稳定、制备工艺简单、成本低廉、便于质量控制等优点，具有较高的应用价值。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗血小板凝集药物注射液及其制备方法。
背景技术：
替罗非班(英文名称：Tirofiban)化学名为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，药学上一般使用其盐酸盐一水合物。
盐酸替罗非班抑制血纤维蛋白原与血小板结合、通过血纤维蛋白原受体拮抗剂与糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体位点结合抑制血小板凝集。临床用于外周动脉手术(动脉移植、颈动脉内膜切除术)、心血管手术、治疗急性冠脉综合征(不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞)病人，也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内粥样斑块切除术，可减少死亡、心肌梗死、难治性心肌缺血/血运重建的复合终点事件的发生率。本品注射剂于1998年5月首先在美国上市，上市剂型为以氯化钠为等渗调节剂的注射用浓溶液和大输液，规格有：50ml:12.5mg、250ml:12.5mg和500ml:25mg，上市说明书中记载了该药的详细处方。中国专利96197877.5于2004年7月21日授权了该药物组合物。其中加有柠檬酸和柠檬酸钠作为pH调节剂和稳定剂，实验证明：柠檬酸和柠檬酸钠对制剂有关物质的检测有干扰，不利于药品的质量监控。
中国食品药品监督管理局于2004年8月批准国产盐酸替罗非班氯化钠注射液上市，规格为100ml:5mg。中国专利200410061014.0公开了一种抑制血小板凝聚的注射液及其制备方法，组成为盐酸替罗非班、水和氯化钠。
中国专利200410061014.0提出中国专利96197877.5溶液中易产生不溶性微粒，对患者的用药带来安全隐患，并作了进一步改进。
发明内容：
本发明提供了一种更加稳定、安全、制备简单并便于质量监控的盐酸替罗非班注射液，该注射液组成为药学有效量的盐酸替罗非班和药学上用于调节等渗的可接受量的葡萄糖以及水，注射液的pH为3.2～5.5。等渗调节剂葡萄糖为药学上可使用的无水葡萄糖或含结晶水的葡萄糖。
本发明的另一目的是提供了一种抗血小板凝集药物注射液的制备方法。
按处方量称取葡萄糖，溶于处方量体积40％的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入0.1％针用活性炭，混匀，加热煮沸20分钟，冷至50℃过滤脱炭；另取处方量盐酸替罗非班，加入相当于处方量体积40％的注射用水，搅拌使溶解；将上述两种溶液混匀，加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。
葡萄糖是心肌能量代谢的主要底物之一，在心肌缺血、缺氧以及心脏负荷加重等代偿性适应阶段尤为重要(心血管病学进展，2005，26卷，第4期，338-342)。因此，本发明注射液在发挥盐酸替罗非班药效作用的同时，还可以为患者补给能量。
其次本发明仅使用葡萄糖就能达到使用柠檬酸盐缓冲剂的稳定效果，克服了柠檬酸和柠檬酸钠对制剂有关物质检测的干扰，节省了原料，降低了成本，更重要的是便于药品的质量监控。
本发明的另一优点是提高了药品的安全性。不溶性微粒的形成显示了由于延长贮存导致的产品不稳定性，并且在静脉给药期间的不溶性微粒会造成静脉在线过滤器堵塞。同已有组方盐酸替罗非班注射液相比，溶液中的不溶性微粒有了进一步减少，证明在贮存和运输过程中，本组方注射液更加稳定，使得临床使用更加安全。同时本组方注射液除葡萄糖外不含有其它非活性成分，也增加了用药的安全性。
本发明使注射液的制备工艺更加简单，依照处方量进行配置，即可保证注射液的pH值符合静脉给药要求，省却了调节pH的步骤，使得生产过程更容易控制；且微酸性的pH值范围提高了盐酸替罗非班的稳定性，同时有效的减少了葡萄糖降解的比例。
具体实施方式：
实施例1：
处方
盐酸替罗非班 14.05g(折合C22H36N2O5S为12.5g)
葡萄糖 12.5kg
注射用水 250L
共制成 1000瓶
制备工艺
按处方量称取葡萄糖12.5kg，溶于相当于处方量体积40％(100L)的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入0.1％针用活性炭，混匀，加热煮沸20分钟，冷至50℃过滤脱炭；另取盐酸替罗非班14.05g，加入相当于处方量体积40％(100L)注射用水，搅拌使完全溶解，将上述两种溶液混匀，加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。
在此，仅以此实施例进行说明，其保护范围并不仅限于此。普通专业药学工作者可根据此方法程序，通过调节药物、载体及注射用水的量，配制出其它药学可接受浓度的注射液；并且，普通专业药学工作者可方便的对它们的用量以及活性炭的用量等及其过程参数进行调节。普通专业医师可方便的确定处方所需药物的有效量以防止、对抗或阻止疾病的发展。对比实施例2中国授权专利96197877.5实施例5注射液，具体如下：
处方
盐酸替罗非班 5.62g
柠檬酸盐缓冲剂 10mM
葡萄糖 800g
注射用水 100L
共制成 1000瓶
制备工艺
将80L水加到标准的制药混合容器中。将5.62g盐酸替罗非班溶于水中。加入270g柠檬酸钠和16g柠檬酸，获得10mM柠檬酸盐浓度。加入800g葡萄糖，然后加入20L水。粗滤，0.22μm微孔滤膜无菌精滤，分装于输液瓶中，灌装封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。
对比实施例3中国公开专利200410061014.0实施例1注射液，具体如下：
处方
盐酸替罗非班 5.62g
氯化钠 0.9Kg
注射用水至 100L
共制成 1000瓶
制备工艺
按处方量称取氯化钠，加入注射用水5L，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；调节pH至5.5～6.5，加注射用水到规定量，用0.45μm微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，灌装封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。
盐酸替罗非班不同组方稳定性比较
实验样品：
样品1本组方注射液
样品2对比实施例2注射液
样品3对比实施例3注射液
检测方法：
含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调节pH值为6.5)-乙腈(75∶25)为流动相；检测波长为227nm。理论板数按盐酸替罗非班峰计算应不低于2000。盐酸替罗非班峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取本品，加流动相制成每1ml中约含替罗非班50μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸替罗非班对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算含量。
有关物质：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含替罗非班50μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下方法，取对照溶液10注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％；再取供试品溶液和对照溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图如有杂质峰，量取各杂质峰面积，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。
可见异物：按照中国药典2005版二部附录IXH方法。
不溶性微粒：按照中国药典2005年版二部附录IXC方法。
试验方法1：灭菌后实验样品放入40℃恒温留样观察箱中，分别于第0、1、2、3、6个月取出样品进行检测。(见表1)
表1 40℃加速实验条件下，本组方同已有组方注射液稳定性比较
方法二将灭菌前和灭菌后实验样品于室温留样观察，分别于第0、12、24个月取出样品，检测其澄明度
表2本组方注射液同已有组方注射液室温条件下放置24个月稳定性的比较
由表1可以看出，本组方注射液同已有组方注射液相比，在40℃加速实验条件下，可见异物、含量和有关物质检查合格；表2实验结果表明：在室温放置24个月条件下，不容性微粒的个数明显减少，说明可保证临床用药更加安全。
方法三在注射液检查过程中，本组方注射液高效液相色谱图和含有柠檬酸缓冲剂的中国授权专利96197877.5实施例3注射液的高效液相色谱图分别为图1、2所示：
附图说明：
附图1本发明注射液高效液相色谱图
附图2中国授权专利96197877.5实施例3注射液的高效液相色谱图
由图1和图2对比可以看出，中国授权专利96197877.5实施例3注射液由于加入柠檬酸缓冲剂使得峰2.232和峰2.254囊括了有关物质峰2.366，因此加入柠檬酸缓冲剂会干扰注射液中有关物质的检测。
以上对比实验数据充分证明了本组方注射液同已有组方注射液相比，具有节省原料，工艺简便，排除了柠檬酸缓冲剂对有关物质检测的干扰，便于质量监控等优点。
Claims (2)
1.一种抗血小板凝集药物注射液，其特征在于：该注射液组成为药学有效量的盐酸替罗非班和药学上用于调节等渗的可接受量的葡萄糖以及水，注射液的pH为3.2～5.5。
2.根据权利要求1所述的一种抗血小板凝集药物注射液的制备方法，其特征在于：
按处方量称取葡萄糖，溶于处方量体积40％的注射用水中，搅拌使完全溶解，加入0.1％针用活性炭，混匀，加热煮沸20分钟，冷至50℃过滤脱炭；另取处方量盐酸替罗非班，加入相当于处方量体积40％的注射用水，搅拌使溶解；将上述两种溶液混匀，加注射用水至全量，微孔滤膜过滤，分装于输液瓶中，封口，115℃灭菌30分钟，灯检，包装即得。
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