CN105362235B - 阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物及其制备方法 - Google Patents

阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物，该注射用组合物包括阿莫西林钠、克拉维酸钾及pH值调节剂——碳酸钠，通过以碳酸钠调节混合液的pH值至8.5‑10.0。此外，本发明还公开了该复方药物组合物的制备方法。本发明的处方及工艺解决了现有技术存在的稳定性差的问题，尤其是配伍不稳定的问题，使得临床用药更安全。

Description

阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属药物制剂技术领域，具体的说，涉及注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的复方药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿莫西林是β内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、体内杀菌力强、吸收好等特点，自20世纪60年代上市以来，在临床上得以广泛的应用。但是随着产β内酰胺酶致病菌株越来越广泛的出现，致病菌可使阿莫西林分子中的β内酰胺环易被水解失去活性从而产生耐药性。克拉维酸又称棒酸，仅有微弱的抗菌活性，但其具有强大的广谱β内酰胺酶抑制作用，可保护不耐酶的β内酰胺类抗生素的抗菌作用。因此，将克拉维酸钾与阿莫西林联合使用，解决了抗阿莫西林菌的耐药性问题，克拉维酸通过保护阿莫西林钠免遭β-内酰胺酶的水解而使阿莫西林继续发挥杀菌作用。
阿莫西林钠克拉维酸钾的复方制剂是由葛兰素史克公司研究开发，于1984年获FDA批准上市，目前其剂型包含片剂、注射剂、分散剂等。就注射用阿莫西林钠克拉维酸钾来说，通常为固态混合法得到，即：将一定比例的阿莫西林钠、克拉维酸钾、pH调节剂等无菌原料分别经气流粉碎后，过筛筛选粒径为75-100μm的粉末，充分混合得到。该方法很难将阿莫西林钠和克拉维酸钾充分混合，导致分装不均匀。
祝璇等人在《中国药业》2006年第2期中报道称，注射用阿莫西林钠克拉维酸钾配液后不稳定，且配液浓度越高，含量变化越快，在溶解后需立即稀释，并在3h内(25℃以下)完成整个输液过程。另外，研究者还在试验中发现，本品的降解速度随温度的升高而加快，因此在夏季尤其需要缩短操作过程。在临床使用过程中，不合理的药物配伍不仅仅影响治疗效果，更有可能影响患者的健康，甚至危及病人生命。
发明内容
本发明人经过长期深入的研究，证明5：1重量份的阿莫西林钠克拉维酸钾通过控制特定pH调节剂及pH值的范围，不仅解决了阿莫西林钠克拉维酸钾稳定性差、有关物质高等问题，且解决了配伍不稳定的问题。
本发明提供的一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，具体的说，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.5-10.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍。
本发明提供的一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，具体的说，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.5-9.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍。
本发明提供的一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，具体的说，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.6-9.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍。
本发明还提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法，包括如下步骤：
称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以阿莫西林钠重量份数15-20倍的注射用水溶解，碳酸钠调节溶液的pH值至8.5-10.0、优选地至8.5-9.0、更优选地至8.6-9.0，再补加阿莫西林钠重量份数3.75-5倍的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中或盘中，进行冷冻干燥即得。
在本发明的实施方案中，本发明提供的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方药物组合物的制备方法，其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.5-10.0，所述注射用水用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍；
制备方法包括如下步骤：
称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以阿莫西林钠重量份数15-20倍的注射用水溶解，碳酸钠调节溶液的pH值至8.5-10.0，再补加阿莫西林钠重量份数3.75-5倍的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中或盘中，进行冷冻干燥即得；其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。
本发明提供的一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，具体的说，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.5-9.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍；
制备方法包括如下步骤：
称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以阿莫西林钠重量份数15-20倍的注射用水溶解，碳酸钠调节溶液的pH值至8.5-9.0，再补加阿莫西林钠重量份数3.75-5倍的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中或盘中，进行冷冻干燥即得；其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。
本发明提供的一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，具体的说，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠 5重量份
克拉维酸钾 1重量份
碳酸钠 适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.6-9.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍；
制备方法包括如下步骤：
称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以阿莫西林钠重量份数15-20倍的注射用水溶解，碳酸钠调节溶液的pH值至8.6-9.0，再补加阿莫西林钠重量份数3.75-5倍的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中或盘中，进行冷冻干燥即得；其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥。然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，优选地，升华干燥至水分1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞(盘冻的直接无菌分装)，出箱。
在本发明的实施方案中，所述注射用阿莫西林钠克拉维酸钾是指注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方药物组合物。
本发明提供的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾复方药物组合物，其有益效果体现在：以碳酸钠调节控制混合液，解决了现有技术存在的稳定性差的问题，尤其是配伍不稳定的问题，使得临床用药更安全。
具体实施方式
下面通过实例来进一步说明本发明的实施方案，对于本领域技术人员而言，根据现有技术对下列实例的部分技术特征进行等同替换，仍然属于本发明的保护范围。下列实例不构成对本发明保护范围限制。
实施例1
阿莫西林钠(以游离算计) 100g
克拉维酸钾(以游离算计) 20g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以1800ml注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.6-8.8，再加入注射用水450ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
冷冻干燥的过程为：将分装好的无菌溶液在-25℃使之固化，再逐步升温至-15℃，保温至水线消失后3h完成一次干燥。然后继续升温至35-40℃使产品水份升华干燥至水份约为1.0-2.0％，完成二次干燥，后冲入氮气，压塞，出箱(下同)。
实施例2
阿莫西林钠(以游离算计) 200g
克拉维酸钾(以游离算计) 40g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以3200ml注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.6-8.8，再加入注射用水800ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
实施例3
阿莫西林钠(以游离算计) 500g
克拉维酸钾(以游离算计) 100g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以9000ml注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.6-8.8，再加入注射用水2250ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
实施例4
阿莫西林钠(以游离算计) 750g
克拉维酸钾(以游离算计) 150g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以13.5L注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.8-9.0，再加入注射用水3375ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
实施例5
阿莫西林钠(以游离算计) 1000g
克拉维酸钾(以游离算计) 200g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以16L注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.8-9.0，再加入注射用水4L，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
实施例6
阿莫西林钠(以游离算计) 1000g
克拉维酸钾(以游离算计) 200g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以16L注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.8-9.0，再加入注射用水4L，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
实施例7
阿莫西林钠(以游离算计) 1500g
克拉维酸钾(以游离算计) 300g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以24L注射用水溶解后，以碳酸钠调节混合液的pH值至8.8-9.0，再加入注射用水6L，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
对照例1
阿莫西林钠(以游离算计) 200g
克拉维酸钾(以游离算计) 40g
碳酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以3200ml注射用水溶解后，以碳酸-碳酸钠调节混合液的pH值至8.0，再加入注射用水800ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
对照例2
阿莫西林钠(以游离算计) 200g
克拉维酸钾(以游离算计) 40g
醋酸-醋酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以3200ml注射用水溶解后，以醋酸-醋酸钠调节混合液的pH值至8.6-9.0，再加入注射用水800ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
对照例3
阿莫西林钠(以游离算计) 200g
克拉维酸钾(以游离算计) 40g
磷酸-磷酸氢二钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以3200ml注射用水溶解后，以磷酸-磷酸氢二钠调节混合液的pH值至8.6-8.8，再加入注射用水800ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
对照例4
阿莫西林钠(以游离算计) 200g
克拉维酸钾(以游离算计) 40g
枸橼酸-枸橼酸钠 适量
在无菌操作室内称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以3200ml注射用水溶解后，以枸橼酸-枸橼酸钠调节混合液的pH值至8.6-8.8，再加入注射用水800ml，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入盘中，进行冷冻干燥，后分装即得。
对照例5
中国专利申请CN102600081A实施例12的处方及制备方法得到。
实施例8
pH值波动范围的考察
市售品：南京先声东元制药有限公司，批号140220，下同
pH值测定方法：依中国药典2010年版二部附录Ⅵ H测定。
结果：本发明处方及工艺所得产品pH值波动范围为8.82-9.18之间，对照例所得样品溶液的pH值波动范围为8.78-9.28。
实施例9
加速试验：本品模拟市售包装,在40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测，并与0月比较。检测结果如下表所示：
附：有关物质和含量测定条件与方法参见实施例10。
结果表明，本发明所得产品在40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，稳定性明显优于对照例。
实施例10配伍考察
溶剂分别为：0.9％的氯化钠注射液；5％的葡萄糖注射液，10％的葡糖糖注射液；
产品：实施例1、3、5所得产品；对照例2、对照例5所得产品；
方法与结果：色谱条件：Agilent 1100高效液相色谱仪；
HPLC法测定含量的方法：照高效液相色谱法(附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)-乙睛(96:4)为流动相；检测波长为220nm。理论塔板数按阿莫西林峰计算不低于2000,阿莫西林峰与克拉维酸峰的分离度应大于3.5。
取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于1瓶的量)，加水溶解并定量稀释成每1ml中含阿莫西林1mg和克拉维酸0.2mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量成稀释制成每1ml中含阿莫西林1.0mg，克拉维酸0.2mg的混合溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算供试品中C16H19N3O5S和C8H9NO5的含量。
有关物质测定方法：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中含阿莫西林2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取阿莫西林对照品适量，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中含40μg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为pH6.0的0.01mol/L磷酸二氢钾溶液；流动相B为pH6.0的0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(20：80)，流速为每分钟1ml，线性梯度洗脱；检测波长为254nm，阿莫西林的保留时间约为10分钟，理论塔板数按阿莫西林峰计算不低于2000。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，与对照溶液比较，计算保留时间大于阿莫西林的杂质的量，按阿莫西林标示量计，单个杂质的量不得大于3.0％，杂质总量不得大于9.0％。
取以上产品，分别加入各组大输液中，震摇使溶解并稀释至刻度，作为母液。
含量测定：每隔0.5-1h，精密吸取上述母液1ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度(临用前配置)，立即测定，以即可测定的值作为100％进行计算，结果见下表所示：
不同溶剂对注射用阿莫西林钠克拉维酸钾稳定性的影响
可见，本发明所得产品在0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液或10％的葡萄糖注射液中，阿莫西林和克拉维酸的含量均未发生明显变化，产品相对稳定。对照例2、对照例5和市售品在上述三种溶剂中，阿莫西林和克拉维酸的含量均大幅降低，且葡萄糖浓度越大，含量下降越快。因此，本发明所得产品在不同溶剂中，稳定性均优于对照例和市售品。

Claims (6)

1.一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾，由如下重量份数的组分组成：
阿莫西林钠5重量份
克拉维酸钾1重量份
碳酸钠适量
其中，所述阿莫西林钠的用量以阿莫西林游离酸计算，所述克拉维酸钾的用量以克拉维酸计算；所述碳酸钠的用量，是指将阿莫西林钠、克拉维酸钾溶于注射用水后，调节pH值至8.6-9.0，所述注射用水的用量为阿莫西林钠重量份数的15-20倍。
2.权利要求1所述的注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制备方法，包括如下步骤：称取处方量的阿莫西林钠、克拉维酸钾，以阿莫西林钠重量份数15-20倍的注射用水溶解，碳酸钠调节溶液的pH值，再补加阿莫西林钠重量份数3.75-5倍的注射用水，加入针用活性炭吸附热源，分别以0.45μm和0.22μm孔径的膜滤器除菌过滤，将无菌溶液装入瓶中或盘中，进行冷冻干燥即得。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥，然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞，出箱。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥，然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为1-3重量％，从而完成二次干燥，最后充入氮气，压塞，出箱。
5.如权利要求2所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥，然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分约为0-5重量％，从而完成二次干燥，直接无菌分装。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为：将分装好的无菌溶液在低于共熔点10℃及以下温度时预冻，使无菌溶液全部转变为固体，再逐步升温至低于共熔点5-10℃左右，保温至冰晶或水线消失完全后2-5小时即完成一次干燥，然后继续升温至30-45℃使产品水份升华干燥至水分为1-3重量％，从而完成二次干燥，直接无菌分装。
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