CN102058602B

CN102058602B - 一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂

Info

Publication number: CN102058602B
Application number: CN 201010597431
Authority: CN
Inventors: 张建军; 高缘; 刘大鹏
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2010-12-21
Filing date: 2010-12-21
Publication date: 2013-04-10
Anticipated expiration: 2030-12-21
Also published as: CN102058602A

Abstract

本发明涉及一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂。它包括100重量份的氢氯噻嗪；400重量份的氯沙坦钾和0.5-160重量份的药理允许的酸性物质。所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。在含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中加入一定量的药理允许的酸性物质，制成的组合物能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止杂质4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)的升高。因此，该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。

Description

一种稳定的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服同体制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，影响重要脏器例如心、脑、肾的结构与功能，最终导致这些器官功能衰竭，迄今仍是心、脑血管疾病死亡的重要原因之一。我国已成为世界上高血压危害最严重的国家之一。

高血压病人中，有相当一部分病人单用一种降压药，不能使血压降至正常。需要用两种或两种以上降压药，才能使血压正常。故为了方便病人服用，把两种常用的降压药组合制成复方制剂。其中氯沙坦钾和氢氯噻嗪片是第一个血管紧张素II受体(AT1受体)拮抗剂和利尿剂的复方制剂，其规格有如下2种：1)每片含氯沙坦钾50mg和氢氯噻嗪12.5mg；2)每片含氯沙坦钾100mg和氢氯噻嗪25mg；。含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的复方片剂临床用于治疗高血压，适用于联合用药治疗的患者。

目前有一些专利公开了这个复方制剂的处方工艺。

CN 101797230A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制备方法，通过将活性成分氯沙坦钾、氢氯噻嗪和特定的组合氢化蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188制成脂质体，再和可药用的其他辅料混合制成固体制剂。

CN 101461814A公开了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法，组合物中含海藻酸钠和乳糖。

CN 101327195A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪片及其制备方法：先将氢氯噻嗪与易溶的氯沙坦钾、一水乳糖混合后制粒，使氢氯噻嗪分散在易溶的氯沙坦钾、一水乳糖中，再与微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁混合、制片、包衣，用本发明的方法制得的片剂氢氯噻嗪溶出好，在高湿条件下无吸湿性。

CN 101632678A公开了一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪组合物及其制备方法，片芯以氯沙坦钾、氢氯噻嗪分别和可药用辅料组成，所述药用辅料为微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉。采用分别制粒工艺混合均匀后压片，避免了采用一次制粒中药物互相作用导致较低的溶出度。

上述专利的主要目的均是用来提高药物的溶出度，所有专利中均未提到氢氯噻嗪的主要降解产物：4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺(DSA)，各国药典中均规定要对氢氯噻嗪中所含DSA的量进行控制。经过大量的实验研究，我们证明，采用上述方法并不能取得令人满意的稳定氢氯噻嗪，防止DSA含量升高的效果。在进行影响因素高温试验及加速试验过程中，DSA含量会不断升高。即使将两个药物分开制粒，也仍然无法控制DSA升高的趋势。

令人惊奇地发现，在处方中加入少量的酸性物质，可以极显著性地防止杂质DSA升高，而常用的其他辅料，都无法产生类似的效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物，解决其固体制剂中杂质DSA升高问题，提高其固体制剂的稳定性和安全有效性，使其更有效地发挥治疗作用。

本发明的另一个目的是提供一种制造上述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物方法。

因此，本发明提供了一种含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物，它包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

0.5-160重量份的药理允许的酸性物质。

所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。

其中有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸，优选为酒石酸、柠檬酸、苹果酸，更优选为酒石酸、柠檬酸；酸性氨基酸选自盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸，优选为盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸，更优选为L-天冬氨酸。

在本发明的一个优选实例中，所述酸性物质的含量为1-100重量份。

在本发明的一个优选实例中，所述固体制剂还包括500-8000重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

在本发明的一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

1096重量份的微晶纤维素；

400重量份的预胶化淀粉；

4重量份的酒石酸；

20重量份的硬脂酸镁。

在本发明的另一个优选实例中，所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

400重量份的预胶化淀粉；

1092重量份的微晶纤维素；

8重量份的柠檬酸；

20重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

3600重量份的甘露醇；

3600重量份的蔗糖；

20重量份的苹果酸。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

160重量份的交联聚维酮；

800重量份的预胶化淀粉；

2644重量份的微晶纤维素；

56重量份的盐酸半胱氨酸；

40重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

400重量份的预胶化淀粉；

1100重量份的微晶纤维素；

0.8重量份的富马酸；

20重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

1056重量份的微晶纤维素；

400重量份的预胶化淀粉；

40重量份的乳酸；

20重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

40重量份的羧甲基淀粉钠；

600重量份的预胶化淀粉；

800重量份的微晶纤维素；

100重量份的山梨酸；

400重量份的羟丙甲纤维素；

24重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

400重量份的预胶化淀粉；

1020重量份的微晶纤维素；

80重量份的马来酸；

20重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

4000重量份的蔗糖；

2000重量份的甘露醇；

40重量份的L-天冬氨酸。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

800重量份的预胶化淀粉；

2340重量份的微晶纤维素；

360重量份的谷氨酸；

40重量份的硬脂酸镁。

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

1052重量份的微晶纤维素；

400重量份的乳糖；

8重量份的酒石酸；

40重量份的L-天冬氨酸；

20重量份的硬脂酸镁。

所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物可以制备成各种固体剂型，包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。

所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物片剂的制备方法，采用常规的片剂制备方法均可实现，包括湿法制粒压片方法、干法制粒压片方法或粉末直接压片方法。

所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法或粉末直接混合法。

所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法。

本发明的组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的降解速率和程度，防止DSA的升高，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。

具体实施方式

经过大量的研究发现，在含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中加入一定量的药理允许的酸性物质，制成的组合物能显著降低氢氯噻嗪降解的速度和程度，防止DSA的升高。因此，该组合物具有更好的临床治疗作用及临床用药安全性。

本发明一方面提供了一种含有氢氯噻嗪的组合物，它包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

0.5-300重量份的药理允许的酸性物质。

在本发明中，对于氢氯噻嗪并没有任何限制，可以是任何可药用的氢氯噻嗪。

在本发明中，对于氯沙坦钾并没有任何限制，可以是任何可药用的氯沙坦钾。

在本发明中，对于药理允许的酸性物质的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的酸性物质。在本发明的一个优选实例中，所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合。在本发明的一个优选实例中，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸或其组合；在本发明的一个优选实例中，所述酸性氨基酸优选为盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸或其组合；在本发明的一个优选实例中，所述酸性物质选自一种有机酸与一种酸性氨基酸的组合。

在本发明的组合物中，所述酸性物质的含量应为能足够防止氢氯噻嗪降解和DSA升高，但不会显著延缓氯沙坦钾从固体制剂中的溶出速度和程度。因此，所述酸性物质的含量应为0.5-160重量份，优选为1-100重量份，最优选为4-50重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。

在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体的限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几种。在本发明中，对于其他添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为500-8000重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为400-8000重量份，优选为600-6000重量份，更优选为1000-5000重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。

在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。在本发明中，所述崩解剂的含量应在20-500重量份，优选为40-300重量份，更优选为50-200重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。

在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自水或聚维酮K30。

在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述润滑剂的用量为5-200重量份，优选为10-100重量份，更优选为20-80重量份，以100重量份氢氯噻嗪计。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其他。其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为水、聚维酮K30等。润滑剂为硬脂酸镁等。

所述含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合物颗粒剂的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒方法。

本发明的组合物可显著降低含有氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固体制剂中氢氯噻嗪的降解速率和程度，显著提高制剂的稳定性，使其具有更好的临床治疗作用和安全性。

下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。

实施例

1.溶出度测定方法

照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液约10ml，滤过，滤液作为供试品溶液。另精密称定氯沙坦钾对照品25mg，置于50ml量瓶中，用40％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为氯沙坦钾储备液(500ug/ml)；精密称定氢氯噻嗪对照品12.5mg，置于100ml量瓶中，用40％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为氢氯噻嗪储备液(125ug/ml)；精密量取氯沙坦钾储备液1ml和氢氯噻嗪储备液1ml置同一10ml容量瓶中，用40％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为溶出度测定对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节PH2.5)-乙腈(60∶40)为流动相；检测波长230nm，流速每分钟1.0ml。精密量取上述供试溶液和对照品液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，读取峰面积，以外标法计算每片中氯沙坦钾和氢氯噻嗪的溶出度。

2.有关物质测定方法

取本品10片，精密称重，研细，取细粉适量(相当于40mg氯沙坦钾)，精密称定，置100ml量瓶中，加稀释液适量超声溶解后定容，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取氯沙坦钾对照品50mg、氢氯噻嗪对照品12.5mg和DSA对照品10mg，精密称定，置同一100ml量瓶中，加甲醇50ml溶解，再加甲醇定容，摇匀，精密量取1.0ml置100ml量瓶中，加50ml稀释液(乙腈∶磷酸盐缓冲液(PH2.5)＝(60∶40))，再加磷酸盐缓冲液(pH2.5)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长280nm；柱温30℃；以磷酸盐缓冲液[0.02mol/L磷酸氢二钠溶液1000ml与0.02mol/L磷酸二氢钾溶液600ml混合(pH 7.2)]为流动相A；乙腈为流动相B；流速每分钟1.0ml；线性梯度：最初组成为92％流动相A和8％的流动相B，开始0-12分钟，流动相B比例由8％增加至15％，12-28分钟，流动相B再由15％增加至65％，然后28-30分钟，流动相B由65％下降到8％，保持5分钟，结束。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，测量峰面积。DSA含量按相应对照品的响应值计算，其他杂质按面积归一化法计算。

3、含量测定方法

取本品10片，测平均片重，研细，取相当于0.8倍平均片重的细粉至100ml容量瓶中，加50ml稀释液溶解，超声30min，冷却至室温，加定量液至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，按上述有关物质检查的色谱条件，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积取氯沙坦钾对照品约40mg及氢氯噻嗪约10mg，精密称定，置同一100ml量瓶中，加稀释液50ml溶解后，加定量液至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法计算，即得。

4.稳定性试验方法

将实施例1-2、对比实施例1-3分别于40摄氏度、75％湿度条件下进行加速实验，并分别于0天，第1，2，3，6月取样测定有关物质、溶出度和含量，结果见下表2。

实施例1

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方1

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾，处方量一半的微晶纤维素、处方量一半的预胶化淀粉混合均匀；得到氯沙坦钾混合物，加入纯化水适量，制成软材，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，得氯沙坦钾混合物干颗粒；称取处方量的氢氯噻嗪和酒石酸混合均匀，再与处方量一半的微晶纤维素、处方量一半的预胶化淀粉混合均匀，得到氢氯噻嗪混合物，加入纯化水适量，制成软材，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，得氢氯噻嗪混合物干颗粒；将两部分干颗粒按比例混合均匀后，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例2

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方2

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪，预胶化淀粉、微晶纤维素和柠檬酸，分别过筛后混合均匀，加入纯化水适量，制成软材，过30目筛制成湿颗粒，55度烘干，再加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

实施例3

氯沙坦钾和氢氯噻嗪颗粒剂的处方3

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾，处方量一半的甘露醇、处方量一半的蔗糖混合均匀；得到氯沙坦钾混合物，加入5％聚维酮K30水溶液适量，制成软材，过筛制湿颗粒，烘干，得氯沙坦钾混合物干颗粒；称取处方量的氢氯噻嗪和苹果酸混合均匀，再与处方量一半的甘露醇、处方量一半的蔗糖，混合均匀，得到氢氯噻嗪混合物，加入5％聚维酮K30水溶液适量，制成软材，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，得氢氯噻嗪混合物干颗粒；将两部分干颗粒比例混合均匀，过22目筛整粒，即得。

实施例4

氯沙坦钾和氢氯噻嗪胶囊剂的处方4

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪，预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮和马来酸，分别过筛后混合均匀，加入5％聚维酮K30水溶液适量，制成软材，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，过28目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊。

实施例5

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方5

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪，预胶化淀粉、微晶纤维素和富马酸和硬脂酸镁，混合均匀后直接压片。

实施例6

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方6

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾、处方量一半的微晶纤维素和处方量一半的预胶化淀粉混合均匀；得到氯沙坦钾混合物，加入纯化水适量，制成软材，过筛制湿颗粒，烘干，得氯沙坦钾混合物干颗粒；称取处方量的氢氯噻嗪和乳酸混合均匀，再与处方量一半的微晶纤维素和处方量一半的预胶化淀粉，混合均匀，得到氢氯噻嗪混合物，加入纯化水适量，制成软材，过筛制湿颗粒，烘干，得氢氯噻嗪混合物干颗粒；将两部分干颗粒按比例混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压制成片。

实施例7

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方7

制备方法：称取处方量的主药氯沙坦钾和氢氯噻嗪，辅料预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素和山梨酸，分别过筛后混合均匀，干法制粒，经22目整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片。

实施例8

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方8

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪、预胶化淀粉、微晶纤维素和盐酸半胱氨酸，混合均匀，加入纯化水适量，制成软材，28目过筛制成湿颗粒，50度烘干，所得干颗粒过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

实施例9

氯沙坦钾和氢氯噻嗪颗粒剂的处方9

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪，蔗糖、甘露醇和L-天冬氨酸，分别过筛后混合均匀，得到氯沙坦钾混氢氯噻嗪合物，加入纯化水适量，制成软材，28目过筛制成湿颗粒，50度干燥，过22目整粒，即得。

实施例10

氯沙坦钾和氢氯噻嗪胶囊剂的处方10

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾和氢氯噻嗪，预胶化淀粉、微晶纤维素和谷氨酸，分别过筛后混合均匀，加入纯化水适量，制成软材，28目过筛制成湿颗粒，55度烘干，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后装胶囊。

实施例11

氯沙坦钾和氢氯噻嗪片剂的处方11

制备方法：称取处方量的氯沙坦钾，处方量一半的微晶纤维素和处方量一半的乳糖混合均匀，加入纯化水适量，制成软材，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，得氯沙坦钾混合物干颗粒；称取处方量的氢氯噻嗪和酒石酸，L-天冬氨酸混合均匀，再与处方量一半的微晶纤维素和处方量一半的乳糖混合均匀，得到氢氯噻嗪混合物，加入纯化水适量，过28目筛制成湿颗粒，55度烘干，得氢氯噻嗪混合物干颗粒；将两部分干颗粒按比例混匀，过22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成片。

对比实施例

用与实施例1相同的方法制备对比实施例1，不同点仅在于不加入药理允许的酸性物质。用与实施例2相同的方法制备对比实施例2，不同点仅在于不加入药理允许的酸性物质。对比实施例1和对比实施例2的处方组成见表1和表2。

将实施例1-2、对比实施例1-2分别于40摄氏度、75％湿度条件下进行加速实验，并分别于0天，第1，2，3，6月取样测定有关物质、溶出度和含量，结果见表3。

表1对比实施例1的处方组成

表2对比实施例2的处方组成

表2实施例1-2和对比实施例1-2加速试验结果

从表2可以看出，实施例1和实施例2经过加速实验后DSA含量无明显变化，而对比实施例1和对比实施例2经过加速实验后，DSA含量显著升高，实施例1和实施例2中加入的药理允许的酸性物质显著抑制了氢氯噻嗪降解为DSA，使制剂在不影响氯沙坦钾和氢氯噻嗪溶出度的情况下显著地提高了产品的稳定性。

Claims

1.一种含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

0.5-160重量份的药理允许的酸性物质；

所述药理允许的酸性物质选自有机酸、酸性氨基酸或其组合，所述有机酸选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸、马来酸、乳酸、山梨酸或其组合，所述酸性氨基酸选自盐酸半胱氨酸、L-天冬氨酸、谷氨酸或其组合。

2.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，所述药理允许的酸性物质的含量为1-100重量份。

3.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，还包括500-8000重量份的药学上可接受的添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，它包括：

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

1096重量份的微晶纤维素；

400重量份的预胶化淀粉；

4重量份的酒石酸；

20重量份的硬脂酸镁。

5.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，它包括；

100重量份的氢氯噻嗪；

400重量份的氯沙坦钾；

400重量份的预胶化淀粉；

1092重量份的微晶纤维素；

8重量份的柠檬酸；

20重量份的硬脂酸镁。

6.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，它包括；

400重量份的氯沙坦钾；

100重量份的氢氯噻嗪；

160重量份的交联聚维酮；

800重量份的预胶化淀粉；

2644重量份的微晶纤维素；

56重量份的盐酸半胱氨酸；

40重量份的硬脂酸镁。

7.如权利要求1所述的含氯沙坦钾和氢氯噻嗪的口服固体制剂，其特征在于，是片剂、胶囊剂和颗粒剂。