PL181437B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181437B1
PL181437B1 PL95309863A PL30986395A PL181437B1 PL 181437 B1 PL181437 B1 PL 181437B1 PL 95309863 A PL95309863 A PL 95309863A PL 30986395 A PL30986395 A PL 30986395A PL 181437 B1 PL181437 B1 PL 181437B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
weight
amount
total weight
cefaclor
Prior art date
Application number
PL95309863A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309863A1 (en
Inventor
Flavia A Mendizabal
Original Assignee
Lilly Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Sa filed Critical Lilly Sa
Publication of PL309863A1 publication Critical patent/PL309863A1/xx
Publication of PL181437B1 publication Critical patent/PL181437B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, do wytwarzania dyspergowal- nych tabletek przez bezposrednie prasowanie, znamienna tym, ze zawiera 1) cefaklor jako skladnik aktywny w ilosci od 35% do 50% wagowych w stosunku do calkowitej masy kompozycji, 2) srodek dezintegrujacy wybrany z grupy obejmujacej sodowy glikolan skro- bi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolami skrobi i karboksymetylo- celulozy oraz usieciowany homopolimer 1-winylopirolidyn-2-on, a takze 3) stearylofuma- ran sodu. 22. Sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnej zawierajacej cefaklor, znamienny tym, ze poddaje sie bezposredniemu sprasowaniu kompozycje zawierajaca 1) cefaklor jako skladnik aktywny w ilosci od 35% do 50% wagowych w stosunku do calkowitej masy kompozycji. 2) srodek dezintegrujacy wybrany z grupy obejmujacej sodowy glikolan skro- bi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolanu skrobi i karboksymetylo- celulozy oraz usieciowany homopolimer 1-winylopirolidyn-2-on, a takze 3) stearylofuma- ran sodu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające cefaklor, nadające się do wytwarzania stałych, podawanych doustnie postaci farmaceutycznych.
Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne kompozycje i dyspergo walne tabletki zawierające cefaklor oraz sposób wytwarzania takich tabletek.
Cefaklor, czyli kwas 3-chloro-7-D-(fenyloglicynamido)-3-cefemo-4-karboksylowy, jest antybiotykiem, półsyntetyczną cefalosporyną opisaną przykładowo w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3925372 i w niemieckim opisie patentowym nr 2408698 (Eli Lilly & Co.). Jego antybakteryjne działanie jest oparte na zdolności do inhibicji syntezy ścianki komórkowej.
Cefaklor jest wskazany przy leczeniu infekcji powodowanych przez wrażliwe szczepy licznych mikroorganizmów, szczególnie Streptococcus i Staphylococcus.
Dostępne obecnie postaci farmaceutyczne cefakloru obejmują kapsułki, tabletki o opóźnionym działaniu i zawiesiny, zarówno w fiolkach jak i saszetkach.
Stosowanie kapsułek napotyka na ograniczenia i wykazuje wady wpływając na:
- możliwość ich pobrania przez pacjenta, ograniczana ewentualnie faktem, że niektórzy pacjenci mogą mieć trudności z połknięciem tabletki, a dzieci i starsze osoby nie są w ogóle w stanie ich połknąć;
- dawkowanie, ponieważ kapsułka stanowi pojedynczą dawkę.
Z drugiej strony podawanie cefakloru w postaci zawiesiny (saszetek) wskutek zawartości sacharozy, jest stosowane w ograniczonym zakresie u diabetyków, którzy muszą się zabezpieczyć w określony sposób.
Ponadto, poza wadami wynikającymi z zawartości sacharozy, podawanie cefakloru w zawiesinie (fiolce) wykazuje dalsze wady, które można podsumować w następujący sposób:
- istnieje ryzyko przypadkowego przedawkowania związanego z niekontrolowanym spożywaniem, głównie przez dzieci; oraz
- ograniczone są możliwości manipulacji i dawkowania ze względu na objętości, co wiąże się z ryzykiem, że terapia nie będzie kompletna, a więc może być nieskuteczna.
Tabletki o opóźnionym działaniu nie pozwalają na podwojone dawkowanie produktu, ponadto nie nadają się dla pacjentów mających trudności z przyswajaniem stałych postaci.
181 437
Istniejące sposoby podawania cefakloru nie spełniają ogólnie w zadowalający sposób pewnych wymagań uważanych za konieczne w leczeniu infekcji bakteryjnych, na przykład podawania dowolnemu pacjentowi w taki sposób, aby terapia była pełna, a więc miała większą skuteczność.
Istnieje potrzeba opracowania nowych postaci farmaceutycznych do podawania cefakloru, które przezwyciężyłyby wymienione trudności, ułatwiając podawanie leków, nadając się do stosowania przez diabetyków bez dodatkowych utrudnień oraz polepszając skuteczność leczenia. Dzięki mniejszemu wynalazkowi możliwe jest rozwiązanie tych problemów dzięki nowej kompozycji farmaceutycznej zawierającej cefaklor, nadającej się do wytwarzania dyspergowalnych tabletek.
Dyspergowalne tabletki są stałymi, podawanymi doustnie postaciami, które muszą się rozpuszczać w czasie krótszym niż trzy minuty w wodzie w temperaturze 19-23°C i dyspergować w niej równomiernie. Test równomierności zdyspergowania obejmuje umieszczenie dwóch tabletek w 100 ml wody i wytrząsanie ich aż do całkowitego zdyspergowania. Taka dyspersja musi przejść przez sito o nominalnej wielkości oczka 710 pm (Pharmacopea Britannica, tom II, 1988).
Znane są tabletki dyspergowalne zawierające antybiotyki z grupy syntetycznych penicylin (amoksycylina) i środki przeciwzapalne (piroksykam), ale nie antybiotyk należący do grupy syntetycznych cefalosporyn, takich jak cefaklor.
Przedmiotem wynalazku są więc kompozycje farmaceutyczne zawierające cefaklor, nadające się do wytwarzania dyspergowalnych tabletek. Dodatkowym przedmiotem wynalazku są dyspergowalne tabletki zawierające cefaklor i sposób ich wytwarzania.
Przygotowanie odpowiednich kompozycji do wytwarzania tabletek dyspergowalnych wymaga badań zarówno fizykochemicznej niezgodności składnika aktywnego, jak i poszukiwania odpowiednich zarobek pozwalających na spełnienie wymagań różnych farmakopei. Należy także zwrócić uwagę na proces wytwarzania dyspergowalnych tabletek, ponieważ dobór rozcieńczalników i zarobek kompozycji będzie zależał w dużej części od procesu wybranego do wytwarzania tabletek. Z powodów przedstawionych poniżej konieczny jest wybór procedury bezpośredniego prasowania tabletek.
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca cefaklor, do wytwarzania dyspergowalnych tabletek przez bezpośrednie prasowanie, charakteryzuje się tym, że zawiera:
1) cefaklor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji,
2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolami skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer 1 -winylopirolidyn-2-onu, a także
3) stearylofumaran sodu.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek dezintegrujący zawiera sodowy glikolan skrobi w ilości 5-21% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek dezintegrujący zawiera pochodne kwasu akrylowego w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek dezintegrujący zawiera usieciowany homopolimer 1-winylopirolidyn-2-onu w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek dezintegrujący zawiera mieszaninę sodowego glikolami skrobi w ilości około 14% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji i karboksymetylocelulozy w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako rozcieńczalnik zawiera celulozę mikrokrystaliczną suchą sypką skrobię i ich mieszaniny.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako rozcieńczalnik zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości 24-46% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
181 437
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera cząstki celulozy mikrokrystalicznej o średnim rozmiarze około 90 pm.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako rozcieńczalnik zawiera suchą sypką skrobię w ilości 39% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera stearylofiimaran sodu w ilości poniżej 2% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek antyadhezyjny zawiera koloidalny ditlenek krzemu w ilości poniżej 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek słodzący zawiera aspartam, sacharynę sodową lub ich mieszaniny, w ilości poniżej 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek słodzący zawiera sacharynę sodową lub ich mieszaniny w ilości 0,1-0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek słodzący zawiera aspartam w ilości 0,2-0,7% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera aromat truskawkowy w ilości 3-5% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek smakowy zawiera bezwodny kwas cytrynowy w ilości 2-4% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako środek matujący zawiera ditlenek tytanu w ilości poniżej 2% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako barwnik zawiera czerwień F, D i C nr 3 Erytrozyny, w ilości poniżej 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera dwa związki dające efekt musowania zawiesiny w wodzie.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna jako związki dające efekt musowania zawiera kwas cytrynowy i węglan wapnia.
Tabletka dyspergowalna zawierająca cefaklor według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi sprasowaną kompozycję zawierającą:
1) cefaklor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji,
2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolanu skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer l-winylopirolidyn-2-onu, a także
3) stearylofiimaran sodu, która to tabletka ulega dyspergowaniu w wodzie w czasie krótszym niż 3 minuty.
Sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnej zawierającej cefaklor według wynalazku charakteryzuje się tym, że poddaje się bezpośredniemu sprasowaniu kompozycję zawierającą:
1) cefaldor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji,
2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolanu skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer l-winylopirolidyn-2-onu, a także
3) stearylofumaran sodu.
Parametry definiujące dyspergowalne tabletki są następujące:
i) duża szybkość dezintegracji; oraz ii) jednorodność dyspersji cząstek, na które rozpadają się tabletki.
Szybkość dezintegracji i jednorodność dyspersji zależą również od zarobek i składnika aktywnego. Tak więc dezintegracja, stanowiąca miarę stopnia uwolnienia składnika aktywnego z prasowanych kompozycji farmaceutycznych, jest krytycznym parametrem podczas opracowywania postaci dyspergujących. Tak więc dobór zarobek w czasie wytwarzania dyspergujących tabletek jest najważniejszą fazą w badaniach galenicznych. Właściwości i jakość wytworzonych tabletek zależy głównie od zawartych zarobek, a więc ich dobór jest najważ6
181 437 niejszy, równie ważny jak dobór procesu, ponieważ rodzaj zarobek zależy od zastosowanej technologii.
Nowe farmaceutyczne kompozycje cefakloru nadające się do wytwarzania dyspergujących tabletek według wynalazku po uwzględnieniu powyższych rozważań zawierają poza składnikiem aktywnym, odpowiednie ilości środków dezintegrujących, rozcieńczających, smarujących, przeciwadhezyjnych, słodzących, zapachowych i ewentualnie smakowych, matujących i barwiących. Ponadto poszczególne zastosowania wynalazku dotyczą kompozycji farmaceutycznych cefakloru zawierających parę musującą.
Składnikiem aktywnym kompozycji według wynalazku jest cefaklor. Termin „cefaklor” w niniejszym opisie ma oznaczać nie tylko wolny kwas, ale także hydraty i farmaceutycznie dopuszczalne sole. Cefaklor występuje w kompozycji w ilości od 35 do 50% wagowych względem masy kompozycji. Cefaklor można wytwarzać w sposób opisany np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3925372 i w niemieckim opisie patentowym nr DE 2408698 (Eli Lilly & Co.).
Ponieważ czynnikiem krytycznym w tabletkach dyspergujących jest ich szybkość dezintegracji w wodzie, dobór odpowiedniego środka dezintegrującego jest jednym z najważniejszych etapów. W znaczeniu stosowanym w opisie termin „środek dezintegrujący” odnosi się do czynnika powodującego zwiększenie powierzchni, aby składnik aktywny uwalniał się bardzo szybko. Odpowiednimi środkami dla kompozycji według wynalazku jest sodowy glikolan skrobi, sam lub z karboksymetylocelulozą polimeryczne pochodne kwasu akrylowego i korzystnie krospowidon.
Sodowy glikolan skrobi można stosować w stężeniu przekraczającym 5% wagowych, korzystnie wynoszącym od 10 do 21% wagowych względem masy kompozycji. Ponadto mieszaniny sodowego glikolami skrobi z karboksymetylocelulozą sodową można stosować w ilości około 14% wagowych sodowego glikolami skrobi i około 10% wagowych karboksymetylocelulozy sodowej względem masy kompozycji, w obu przypadkach.
Polimeryczna pochodna kwasu akrylowego może mieć lepkość średnią lub wysoką korzystnie wysoką i można ją stosować w ilości około 10% wagowych względem masy kompozycji.
Korzystnym środkiem dezintegrującym jest, jak już podano, krospowidon (nierozpuszczalny poliwinylopirolidon [PVP] z polimeryzacji winylopirolidonu). Ten polimer można włączyć do kompozycji w ilości około 10% wagowych względem masy kompozycji. Uważa się, że szybkie działanie dezintegrujące sieciowanego i nierozpuszczalnego PVP jest związane z możliwością jego hydratacji (adsorpcji wody), co oznacza, że dużą szybkość dezintegracji tabletki osiąga się dzięki ułatwieniu rozpuszczania cefakloru w wodzie.
Z drugiej strony wybór metody bezpośredniej kompresji do wytwarzania dyspergujących tabletek daje dalsze korzyści przy wyborze zarobek. Możliwość stosowania środków dezintegrujących w postaci granulowanej polepsza ich działanie spęczające, ponieważ działanie dezintegrujące nie ulega zmianie w wyniku nawilżania i suszenia.
W znaczeniu stosowanym w opisie termin „rozcieńczalniki” obejmuje zarobki ułatwiające prasowanie sproszkowanych substancji i nadające tabletkom wytrzymałość. Odpowiednimi rozcieńczalnikami są celuloza mikrokrystaliczna, sucha sypka skrobia i ich mieszaniny.
Poniżej podano przykłady odpowiednich rozcieńczalników dla kompozycji według wynalazku.
1) Celuloza mikrokrystaliczna, nadająca mieszaninie proszku wysoką płynność i prasowalność. Pozwala wytwarzać tabletki o dużej czystości metodą bezpośredniego prasowania. Działa ona także jako środek wiążący dając tabletki o dobrej twardości i pęcznieje dając krótkie czasy dezintegracji. Z różnych typów dostępnej na rynku celulozy mikrokrystalicznej, korzystny jest Avicel PHI 02 (średnia wielkość cząstek 90 pm), mimo że inne także ułatwiają bezpośrednie prasowanie. Jednak Avicel PHI02 ułatwia bezpośrednie prasowanie mieszanin drobnych proszków (takich jak kompozycje według wynalazku) dzięki płynności, jaką nadąje mieszaninie dzięki większym rozmiarom cząstek. Mikrokrystaliczna celuloza może występować w kompozycji w ilości od 24 do 46% wagowych względem masy kompozycji; oraz
2) Sucha sypka skrobia, dzięki zdolności do rozcieńczania i wiązania przy bezpośrednim prasowaniu. Może być zawarta w kompozycji w ilości około 35% wagowych względem
181 437 masy kompozycji. Jednak tabletki sporządzone z tym rozcieńczalnikiem nie są dość twarde, co wpływa na ich kruchość; dlatego korzystne są tabletki z celulozą mikrokrystaliczną jako rozcieńczalnikiem.
Ze względu na wysoką zawartość celulozy mikrokrystalicznej (od 24 do 46% wagowych względem masy kompozycji) można otrzymać tabletki o masie od 1140 do 1150 mg przy wysokiej zawartości celulozy, około 38-46%, a przy nieco mniejszej, rzędu 35-36%, otrzymano tabletki o końcowej masie 1125 mg każda. Przy zawartości celulozy rzędu 28% można otrzymać tabletki o masach rzędu 1130-1140 mg.
Termin „środek smarujący” stosowany w opisie obejmuje zarobki redukujące tarcie wewnętrzne w tabletkach przez zmniejszanie sił reakcji na ściankach matrycy. Jako środek smarujący w kompozycjach według wynalazku można stosować stearylofumaran sodu, środek hydrofitowy. Tę współzaróbkę można stosować w kompozycji w ilości mniejszej niż 2% względem masy kompozycji, a korzystnie od 0,4 do 1,5% wagowych względem masy kompozycji.
Dołączenie tej zaróbki znacznie polepsza właściwości ślizgowe prasowanej kompozycji. Gwarantuje także równomierne wypełnienie przestrzeni w matrycy, co zmniejsza wahania masy tabletek.
Standardowe sole kwasu stearynowego nie są odpowiednie, ponieważ np. stearynian magnezu nie adsorbuje wody, wskutek czego roztwór ma niemiły wygląd.
Termin „środek przeciwadhezyjny” stosowany w opisie obejmuje zaróbki zapobiegające adhezji cząstek, dzięki czemu unika się lub zmniejsza stopień sprasowania i osłabia tarcie międzycząsteczkowe. W kompozycjach według wynalazku można jako dogodny środek stosować koloidowy dwutlenek krzemu. Ze względu na jego dużą powierzchnię właściwą ten surowiec jest bardzo dobrym regulatorem płynięcia cząstek i działa jednocześnie jako adsorbent, przechwytując wodę, którą wchłaniałby cefaklor, a więc spowalniając degradację hydrolityczną składnika aktywnego.
Tę współzaróbkę można stosować w ilości mniejszej niż 5% wagowych względem masy kompozycji, a korzystnie w ilości od 0,2 do 1,5% względem masy kompozycji.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki słodzące, zapachowe i smakowe. Jako sztuczny środek słodzący można stosować sacharynę sodową w ilości mniejszej niż 1%, a korzystnie od 0,1 do 0,4% wagowych względem masy kompozycji lub aspartam w ilości mniejszej niż 1%, a korzystnie od 0,2 do 0,75% wagowych względem masy kompozycji.
Jako środek zapachowy stosuje się korzystnie aromat truskawkowy, np. 52312 AP05.15 Firmenich, w ilości od 3% do 6% wagowych względem masy kompozycji.
Jako środek smakowy można korzystnie stosować bezwodny kwas cytrynowy w ilości od 2% do 4% wagowych względem masy kompozycji.
Ponadto ewentualnie kompozycje według wynalazku mogą zawierać środek matujący oraz barwnik lub połączenie barwników polepszające wygląd roztworu i nadające mu jednorodne zabarwienie. Jako środek zmniejszający przezroczystość można stosować dwutlenek tytanu (E-l71) w ilości mniejszej niż 2% wagowych względem masy kompozycji, a korzystnie 1,5% wagowych względem masy kompozycji. Jednak jego dodawanie nie jest istotne.
Można stosować pojedyncze barwniki lub ich kombinacje, w szczególności w celu otrzymania czerwono-różowego roztworu, co można kojarzyć ze smakiem tabletek (truskawki) i co nadaje końcowej zawiesinie miły wygląd. Cel ten można osiągnąć dołączając mniej niż 1% wagowych czerwieni F, D i C nr 3 erytrozyny (E-l27) [Merck Index, wyd. 11, 1989, Rahway, N.J., USA].
Z drugiej strony w szczególnej, alternatywnej odmianie wynalazku występuje nowa kompozycja cefakloru, obejmująca parę związków dających efekt musujący. Stosując parę musującą można zwiększyć szybkość dezintegracji tabletek. Zwykle para musująca składa się z podstawy musowania, np. węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego lub wapniowca oraz kwasu, który reagując z podstawą musowania wytwarza dwutlenek węgla. W nowych kompozycjach cefakloru według wynalazku można wykorzystać dowolne zwykle stosowane pary musujące, korzystnie złożone z kwasu cytrynowego i węglanu wapnia.
181 437
Kompozycje cefakloru według wynalazku można wytwarzać w prosty sposób, umieszczając odpowiednie ilości różnych rozcieńczalników i współzaróbek, przesianych uprzednio, w odpowiednim mieszalniku. Następnie dodaje się składnik aktywny i miesza całość aż do osiągnięcia jednorodności, otrzymując sypki proszek.
Nowe kompozycje można zastosować do wytwarzania dyspergujących tabletek zawierających cefaklor jako składnik aktywny.
Jak już powiedziano, proces wytwarzania tabletek gra ważną rolę w projektowaniu kompozycji farmaceutycznej. Tworzenie głównej części tabletki jest oparte o granulat (zaglomerowaną substancję utworzoną z cząstek proszku w obecności środka wiążącego) lub proszek nie poddany wstępnej obróbce (bezpośrednie prasowanie). Współzaróbki dobiera się w zależności od wybranej techniki. Ponieważ tabletki dyspergujące są bardzo wrażliwe na wilgoć, a ich trwałość jest osłabiana obecnością granulatu, bezpośrednie prasowanie jest techniką zalecaną. Daje ona najwięcej korzyści: z jednej strony wytwarzanie jest szybkie, nie zależy od granulacji ani procesu suszenia, a z drugiej strony zapobiega się degradacji (hydrolitycznej) składnika aktywnego w czasie granulacji. Zmniejsza się także ryzyko zanieczyszczenia. Jednak chyba najważniejszą korzyścią jest fakt, że tak sprasowana tabletka zwykle ulega dezintegracji znacznie szybciej niż tabletka otrzymana po mokrej granulacji, wymagająca dodania środków wiążących spowalniających dezintegrację.
Chociaż bezpośrednie prasowanie może mieć pewne wady, na przykład można mieć kłopoty z jednorodnością mieszaniny i dawkowaniem, płynnością! praso walnością, to jednak w przypadku kompozycji według wynalazku takie trudności nie występują. W rzeczywistości tabletki wykazują niewielkie wahania masy i zawartości składnika aktywnego. Prasowalność okazała się akceptowalna, a twardość tabletki mieściła się w zadanych granicach.
Tabletki dyspergujące zawierające cefaklor można wytwarzać w standardowy sposób, np. w konwencjonalnej obrotowej lub mimośrodowej prasie, prasującej wytworzoną i przesianą kompozycję farmaceutyczną.
Tabletki dyspergujące zawierające cefaklor według wynalazku są ciałami stałymi, do użycia doustnego, o jednorodnym wyglądzie i o wystarczającej wytrzymałości mechanicznej przy przechowywaniu i transporcie. Składnik aktywny jest rozprowadzony równomiernie w tabletce, a szybkość dezintegracji w wodzie jest wysoka (w ciągu 3 minut w wodzie w temperaturze 19-21°C). Podobnie poziom dezintegracji (rozmiarów cząstek, na które rozpada się tabletka) jest właściwy i spełnia wymagania różnych farmakopei.
Stosowanie dyspergujących tabletek zawierających cefaklor daje szereg korzyści w porównaniu z innymi zwykłymi sposobami podawania składnika aktywnego, a między innymi:
- nadająsię do leczenia pacjentów mających trudności z trawieniem stałych preparatów;
- można je stosować u diabetyków, ponieważ nie zawierają sacharozy;
- dawkowanie jest elastyczne i dokładne po rozpuszczeniu w ilości wody pożądanej przez pacjenta;
- roztwory leków mają dobre właściwości organoleptyczne, akceptowane przez pacjentów;
- ich kształt, rozmiar i zmniejszona objętość pozwala na ich istnienie w postaci pastylkowej, co przynosi korzyść pacjentowi, ułatwiając manipulacje i przenoszenie, dzięki czemu pacjent może zakończyć leczenie i zwiększyć jego skuteczność;
- zmniejsza się ryzyko przypadkowego przedawkowania, a więc lek daje mniejsze ryzyko, szczególnie dla dzieci.
Następujące przykłady ilustrują specyficzne implementacje wynalazku, nie mając na celu jego ograniczenia. W przykładach stosuje się suchą sypką skrobię [Gormaso], krospowidon (KOLLIDON CL®) [BASF] i celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PHI02®) [FMC Foretj. Pochodne akrylowe o dużej i średniej lepkości składają się z kopolimeru kwasu metakrylowego i metakiylanu metylu w stosunku około 7:3 Rohm Pharma. Różnice pomiędzy dwoma typami pochodnych akrylowych wynikają z różnej lepkości powstającego żelu.
Przykład I. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 521,01 37,35
Sodowy glikolan skrobi 70,00 5,00
181 437
CMC*, Avicel PHI02 612,99 43,78
Stearylofumaran sodu 14,00 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 70,00 5,00
Aspartam 10,00 0,71
Aromat truskawkowy 50,00 3,58
Bezwodny kwas cytrynowy 50,00 3,58
CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Proces rozpoczyna się od odważenia oddzielnie wszystkich surowców i przesiania ich na wszelki wypadek przez sito. Po przesianiu zarobki umieszcza się w odpowiednim mieszalniku, następnie dodaje składnik aktywny i miesza aż do jednorodności.
Zmieszane proszki przepuszcza się przez sito 0,7 mm. Następnie całość sprasowuje się, kontrolując przebieg procesu i notując wyniki na odpowiednich kartach kontrolnych. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności. Na koniec procesu pobiera się do analizy reprezentatywne próbki (z początku, środka i końca szarży) zgodnie ze statystyczną procedurą pobierania próbek.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1400 mg ± 5%
Masa 10 tabletek: 14 g ± 3%
Twardość: 7 Kgf
Wysokość: około 5,6 mm
Średnica: 17,15 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Zapach: miły (prawie neutralny)
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez około 2 minuty
Przykład II. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie
z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 41,84
Sodowy glikolan skrobi 62,50 5,00
CMC*, Avicel PHI02 544,49 43,56
Stearylofumaran sodu 12,50 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 62,50 5,00
Aspartam 5,00 0,40
Aromat truskawkowy 40,00 3,20
CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1250 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 12,5 g± 3%
Twardość: 7,8 Kgf
Wysokość: około 5,5 mm
Średnica: 17,15 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Zapach: Zawiesina: miły (prawie neutralny) po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez około 2 minuty
Przykład III. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 41,84
Sodowy glikolan skrobi 62,50 5,00
CMC*, Avicel PHI 02 574,49 45,96
Stearylofumaran sodu 12,50 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 12,50 1,00
181 437
Aspartam Aromat truskawkowy 5,00 60,00 0,40 4,80
‘CMC - celuloza mikrokrystaliczna Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1250 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 12,5 g± 3%
Twardość: 8Kgf
Wysokość: około 5,2 mm
Średnica: 17,15 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje
przez około 2 minuty Przykład IV. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgod
nie z procedurą opisaną w przykładzie I: SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,00 41,84
Sodowy glikolan skrobi 62,50 5,00
CMC*, Avicel PHI02 562,00 44,96
Stearylofumaran sodu 12,50 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 12,50 1,00
Sacharyna sodowa 5,00 0,40
Aromat truskawkowy 60,00 4,80
Dwutlenek tytanu 12,50 1,00
CMC - celuloza mikrokrystaliczna Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1250 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 12,5 g± 3%
Twardość: lOKgf
Wysokość: około 5,1 mm
Średnica: 17,15 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład V. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 45,49
Sodowy glikolan skrobi 115,00 10,00
Sucha sypka skrobia 445,00 38,70
Stearylofumaran sodu 6,25 0,54
Koloidowy dwutlenek krzemu 6,25 0,54
Sacharyna sodowa 3,00 0,27
Aromat truskawkowy 45,00 3,92
Dwutlenek tytanu 6,25 0,54
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1149,76 mg ±5%
Masa 10 tabletek: ll,5g±3%
Twardość: 8Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): 0,9%
181 437
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład VI. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI Cefaklor Sodowy glikolan skrobi CMC’, Avicel PHI02 Stearylofumaran sodu Koloidowy dwutlenek krzemu Sacharyna sodowa Aromat truskawkowy Dwutlenek tytanu ’CMC - celuloza mikrokrystaliczna MASA (mg) % WAGOWYCH 523,01 48,29 163,00 15,05 345,00 31,85 5,60 0,52 2,20 0,20 3,00 0,28 38,00 3,51 3,30 0,30
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1083,11 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 10,8 g± 3%
Twardość: 8-9 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): 0,8%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład VII. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI Cefaklor Sodowy glikolan skrobi CMC’, Avicel PHI 02 Stearylofumaran sodu Koloidowy dwutlenek krzemu Sacharyna sodowa Aromat truskawkowy Dwutlenek tytanu ’CMC - celuloza mikrokrystaliczna MASA (mg) % WAGOWYCH 523,01 45,88 163,00 14,30 275,00 24,13 5,60 0,49 6,00 0,53 2,00 0,17 42,00 3,68 3,30 0,29
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1139,91 mg ±5%
Masa 10 tabletek: ll,4g±3%
Twardość: 8-9 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): 0,8%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład VIII. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI Cefaklor Sodowy glikolan skrobi Węglan wapnia MASA (mg) % WAGOWYCH 523,01 45,88 110,01 9,65 14,02 1,23
181 437
Bezwodny kwas cytrynowy 40,01 3,51
CMC*, Avicel PHI02 390,02 34,21
Stearylofumaran sodu 5,59 0,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 11,97 1,05
Sacharyna sodowa 2,05 0,18
Aromat truskawkowy 40,01 3,50
Dwutlenek tytanu CMC - celuloza mikrokrystaliczna Otrzymano dyspergujące tabletki o Masa tabletki: Masa 10 tabletek: Twardość: Dezintegracja w wodzie w temperaturze Kruchość (10 tabletek): Wygląd: Zapach: 3,31 następujących właściwościach: 1140 mg ±5% ll,4g±3% 9-10 Kp 19-21°C: <3 min. 0,6% białawy miły 0,29
Przykład IX. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgod nie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,10
Sodowy glikolan skrobi 171,00 15,07
CMC*, Avicel PHI02 345,00 31,35
Stearylofumaran sodu 17,10 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,50
Sacharyna sodowa 2,28 0,21
Aromat truskawkowy 39,90 3,52
Dwutlenek tytanu 'CMC - celuloza mikrokrystaliczna Otrzymano dyspergujące tabletki o Masa tabletki: Masa 10 tabletek: Twardość: Dezintegracja w wodzie w temperaturze Kruchość (10 tabletek): Wygląd: Zapach: 8,55 następujących właściwościach: 1134,62 mg ±5% 11,3 g± 3% 12,8 Kp 19-21°C: <3 min. < 0,5% białawy miły 0,75
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład X. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,10
Sodowy glikolan skrobi 171,00 15,07
CMC*, Avicel PHI 02 355,68 31,35
Stearylofumaran sodu 17,10 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,50
Aspartam 2,28 0,21
Aromat truskawkowy 39,90 3,52
Dwutlenek tytanu 8,55 0,75
CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1134,62 mg ± 5%
Masa 10 tabletek: 11,3 g ± 3%
Twardość: 12,8 Kp
181 437
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje
przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XI. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgod-
nie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 45,96
Sodowy glikolan skrobi 205,20 18,03
CMC*, Avicel PHI 02 324,90 28,55
Stearylofumaran sodu 17,10 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,50
Sacharyna sodowa 2,28 0,20
Aromat truskawkowy 39,90 3,51
Dwutlenek tytanu 8,55 0,75
’CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1138,04 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,4 g± 3%
Twardość: 13,0 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XII. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI Cefaklor Sodowy glikolan skrobi CMC*, Avicel PHI 02 Stearylofumaran sodu Koloidowy dwutlenek krzemu Sacharyna sodowa Aromat truskawkowy Dwutlenek tytanu CMC - celuloza mikrokrystaliczna MASA (mg) % WAGOWYCH 523,01 45,96 228,00 20,03 302,10 26,55 17,10 1,50 17,10 1,50 2,28 0,20 39,90 3,51 8,55 0,75
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1138,04 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,4 g± 3%
Twardość: 10,7 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XIII. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI Cefaklor MASA (mg) % WAGOWYCH 523,01 46,66
181 437
Sodowy glikolan skrobi 114,00 10,17
CMC’, Avicel PHI02 399,00 35,60
Stearylofumaran sodu 17,10 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,50
Sacharyna sodowa 2,28 0,21
Aromat truskawkowy 39,90 3,56
Dwutlenek tytanu *CMC - celuloza mikrokrystaliczna 8,55 0,76
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1120,94 mg ±5%
Masa 10 tabletek: ll,2g±3%
Twardość: 12,27 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje
przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XIV. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycj
zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,26
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość) 114,00 10,08
CMC*, Avicel PHI02 399,00 35,30
Stearylofumaran sodu 17,10 1,51
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,51
Sacharyna sodowa 3,42 0,30
Aromat truskawkowy 39,90 3,53
Dwutlenek tytanu 'CMC - celuloza mikrokrystaliczna 17,10 1,51
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1130,63 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,3 g± 3%
Twardość: 13,65 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Wygląd: białawy
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XV. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,11
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość) 114,00 10,05
CMC*, Avicel PHI02 399,00 35,17
Stearylofumaran sodu 17,10 1,51
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,51
Sacharyna sodowa 4,10 0,36
Aromat truskawkowy 39,90 3,52
Dwutlenek tytanu 17,10 1,51
Erytrozyna 3,00 0,26
CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 437
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1134,31 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,3 g± 3%
Twardość: 13 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: bladoróżowy kolor
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XVI. Tabletki dyspergujące w/worzono z następującej kompozycji
zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I: SKŁADNIKI
Cefaklor
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość)
CMC*, Avicel PHI 02
Stearylofiimaran sodu
Koloidowy dwutlenek krzemu
Sacharyna sodowa
Aromat truskawkowy
Żółcień F, D i C nr 6
Erytrozyna
CMC - celuloza mikrokrystaliczna
MASA (mg) % WAGOWYCH
523,01 46,24
114,00 10,08
400,00 35,07
17,10 1,51
17,10 1,51
4,10 0,36
40,00 3,53
4,00 0,35
4,00 0,35
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1131,31 mg ± 5%
Masa 10 tabletek: 11,3 g ± 3%
Twardość: 15,74 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21 °C: <3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: bladoróżowy / kolor
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
Przykład XVII. Tabletki dyspergujące wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I: z następującej kompozycji
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,48
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość) 114,00 10,13
CMC*, Avicel PHI02 400,00 35,34
Stearylofiimaran sodu 17,10 1,52
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,52
Sacharyna sodowa 4,10 0,36
Aromat truskawkowy 40,00 3,56
Erytrozyna CMC - celuloza mikrokrystaliczna 10,00 0,89
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1125,31 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,2 g± 3%
Twardość: 15Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: bladoróżowy kolor
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje przez długi czas (około 30 minut)
181 437
Przykład XVIII. Tabletki dyspergujące wytworzono z następującej kompozycji zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1:
SKŁADNIKI MASA (mg) % WAGOWYCH
Cefaklor 523,01 46,48
Krospowidon 114,00 10,13
CMC*, Avicel PHI02 400,00 35,34
Stearylofumaran sodu 17,10 1,52
Koloidowy dwutlenek krzemu 17,10 1,52
Sacharyna sodowa 4,10 0,36
Aromat truskawkowy 40,00 3,56
Erytrozyna *CMC - celuloza mikrokrystaliczna 10,00 0,89
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki: 1125,31 mg ±5%
Masa 10 tabletek: 11,2 g± 3%
Twardość: 14,78 Kp
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: < 3 min.
Kruchość (10 tabletek): < 0,5%
Wygląd: bladoróżowy kolor
Zapach: miły
Zawiesina: po dezintegracji i wytrząsaniu pozostaje
przez długi czas (około 30 minut).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cefaklor, do wytwarzania dyspergowalnych tabletek przez bezpośrednie prasowanie, znamienna tym, że zawiera 1) cefaklor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji, 2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolami skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer l-winylopirolidyn-2-on, a także 3) stearylofumaran sodu.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek dezintegrujący zawiera sodowy glikolan skrobi w ilości 5-21% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek dezintegrujący zawiera pochodne kwasu akrylowego w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek dezintegrujący zawiera usieciowany homopolimer l-winylopirolidyn-2-onu w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek dezintegrujący zawiera mieszaninę sodowego glikolami skrobi w ilości około 14% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji i karboksymetylocelulozy w ilości około 10% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera celulozę mikrokrystaliczną, suchą sypką skrobię i ich mieszaniny.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości 24-46% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera cząstki celulozy mikrokrystalicznej o średnim rozmiarze około 90 pm.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera suchą sypką skrobię w ilości 39% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera stearylofumaran sodu w ilości poniżej 2% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek antyadhezyjny zawiera koloidalny ditlenek krzemu w ilości poniżej 5% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek słodzący zawiera aspartam, sacharynę sodową lub ich mieszaniny, w ilości poniżej 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako środek słodzący zawiera sacharynę sodową w ilości 0,1-0,4% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że jako środek słodzący zawiera aspartam w ilości 0,2-0,7% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera aromat truskawkowy w ilości 3-5% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek smakowy zawiera bezwodny kwas cjirynowy w ilości 2-4% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek matujący zawiera ditlenek tytanu w ilości poniżej 2% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
    181 437
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako barwnik zawiera czerwień F, D i C nr 3 Erytrozyny, w ilości poniżej 1% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dwa związki dające efekt musowania zawiesiny w wodzie.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że jako związki dające efekt musowania zawiera kwas cytrynowy i węglan wapnia.
  21. 21. Tabletka dyspergowalna zawierająca cefaklor, znamienna tym, że stanowi sprasowaną kompozycję zawierającą 1) cefaklor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji, 2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolanu skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer 1 -winylopirolidyn-2-on, a także 3) stearylofumaran sodu, która to tabletka ulega dyspergowaniu w wodzie w czasie krótszym niż 3 minuty.
  22. 22. Sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnej zawierającej cefaklor, znamienny tym, że poddaje się bezpośredniemu sprasowaniu kompozycję zawierającą 1) cefaklor jako składnik aktywny w ilości od 35% do 50% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji, 2) środek dezintegrujący wybrany z grupy obejmującej sodowy glikolan skrobi, pochodne kwasu akrylowego, mieszaniny sodowego glikolanu skrobi i karboksymetylocelulozy oraz usieciowany homopolimer l-winylopirolidyn-2-on, a także 3) stearylofumaran sodu.
    * ♦ ♦
PL95309863A 1994-12-13 1995-08-02 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181437B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09402530A ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1994-12-13 Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309863A1 PL309863A1 (en) 1996-06-24
PL181437B1 true PL181437B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=8288235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95309863A PL181437B1 (pl) 1994-12-13 1995-08-02 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5861141A (pl)
EP (3) EP1086690A3 (pl)
JP (1) JPH08208484A (pl)
KR (1) KR100350565B1 (pl)
CN (1) CN1136852C (pl)
AT (1) ATE201984T1 (pl)
AU (1) AU702585B2 (pl)
BR (1) BR9504573A (pl)
CA (1) CA2158511A1 (pl)
CO (1) CO4410176A1 (pl)
CZ (1) CZ287248B6 (pl)
DE (2) DE69521275T2 (pl)
DK (1) DK0716852T3 (pl)
ES (2) ES2079327B1 (pl)
FI (1) FI953887A (pl)
GR (2) GR960300062T1 (pl)
HK (1) HK1012574A1 (pl)
HU (1) HUT73792A (pl)
IL (1) IL114642A (pl)
MY (1) MY114687A (pl)
NO (1) NO309925B1 (pl)
NZ (1) NZ272611A (pl)
PE (1) PE5196A1 (pl)
PL (1) PL181437B1 (pl)
PT (1) PT716852E (pl)
RU (1) RU2150276C1 (pl)
SI (1) SI0716852T1 (pl)
TR (1) TR199501165A1 (pl)
TW (1) TW492875B (pl)
UA (1) UA34479C2 (pl)
YU (1) YU60795A (pl)
ZA (1) ZA956411B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3180350B2 (ja) * 1996-02-29 2001-06-25 藤沢薬品工業株式会社 β―ラクタム系抗生物質含有錠剤およびその製造法
AU1150799A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Yamanouchi Europe B.V. Oral compositions containing a cephalosporin antibiotic
CA2352430C (en) * 1998-12-01 2008-11-18 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
DE10005017A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Cognis Deutschland Gmbh Duftstofftabletten
EA005949B1 (ru) * 2001-05-01 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы
US7151432B2 (en) 2001-09-19 2006-12-19 Immersion Corporation Circuit and method for a switch matrix and switch sensing
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
TW200404550A (en) * 2002-07-08 2004-04-01 Sankyo Co Cepharospolin formulation for oral use
US8968768B2 (en) * 2004-03-29 2015-03-03 Wyeth Llc Phytosterol nutritional supplements
KR101573316B1 (ko) 2004-03-29 2015-12-01 와이어쓰 엘엘씨 종합비타민 및 무기물 영양 보충제
WO2007052289A2 (en) 2005-07-22 2007-05-10 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
EP1923074A4 (en) 2005-08-10 2011-09-14 Shionogi & Co TABLET WHICH CAN BE ORALLY DISINTEGRATED
CN102579455B (zh) * 2012-03-19 2014-02-19 迪沙药业集团有限公司 一种稳定的头孢克洛咀嚼组合物
KR20180052126A (ko) * 2015-09-14 2018-05-17 메르크 파텐트 게엠베하 활성 성분의 제어된, 지연된 방출을 갖는 제제
CN113750066B (zh) * 2021-10-12 2022-12-02 上海金城素智药业有限公司 一种具有临床优势的头孢克洛制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2259646C2 (de) * 1972-12-06 1984-11-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
YU36970B (en) 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
US3925372A (en) 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US4143129A (en) * 1975-10-11 1979-03-06 Lilly Industries Limited Cephalexin tablets
GB2066662B (en) * 1979-12-21 1984-02-15 Glaxo Group Ltd Cephalexin powder compositions containing silicon dioxide
NZ198241A (en) * 1980-09-27 1983-12-16 Beecham Group Ltd Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate
JPS601128A (ja) * 1983-06-15 1985-01-07 Shionogi & Co Ltd 作用持続型セフアクロル製剤
EP0181966A1 (en) * 1984-11-13 1986-05-28 Gist-Brocades N.V. Compression-coated dispersible tablets
EP0281200B1 (en) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
ATE72118T1 (de) * 1987-11-30 1992-02-15 Gist Brocades Nv Pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3838431A1 (de) * 1988-11-12 1990-05-17 Bayer Ag Ibuprofen-brausezubereitungen
GB9009473D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
FR2669221B1 (fr) * 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
DE69013689T2 (de) * 1990-11-29 1995-03-02 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte Verpressung.
DE4290300T1 (de) * 1991-01-30 1993-10-07 Wellcome Found Wasserdispergierbare Tabletten
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
IT1251999B (it) * 1991-11-11 1995-05-27 Opos Biochimica Srl Forma cristallina di un antibiotico cefalosporinico
DK0642344T3 (da) * 1992-04-30 1997-07-07 Schering Corp Stabilt tørt pulver af hydratiseret cephalosporin til oral suspensionsformulering.
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5616344A (en) * 1994-06-14 1997-04-01 Fuisz Technologies Ltd. Apparatus and process for strengthening low density compression dosage units and product therefrom
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69521275T2 (de) 2001-10-31
NO953192L (no) 1996-06-14
EP1086689A2 (en) 2001-03-28
ES2091738T3 (es) 2001-08-16
JPH08208484A (ja) 1996-08-13
UA34479C2 (uk) 2001-03-15
HK1012574A1 (en) 1999-08-06
GR960300062T1 (en) 1996-11-30
BR9504573A (pt) 1997-02-25
HUT73792A (en) 1996-09-30
DE69521275D1 (de) 2001-07-19
ES2079327B1 (es) 1996-08-01
FI953887A0 (fi) 1995-08-17
CO4410176A1 (es) 1997-01-09
ES2079327A1 (es) 1996-01-01
US5861141A (en) 1999-01-19
DE716852T1 (de) 1997-04-03
ES2091738T1 (es) 1996-11-16
PE5196A1 (es) 1996-03-26
AU2509495A (en) 1996-06-20
SI0716852T1 (en) 2001-12-31
EP1086689A3 (en) 2001-07-11
ATE201984T1 (de) 2001-06-15
FI953887A (fi) 1996-06-14
TR199501165A1 (tr) 1996-10-21
YU60795A (sh) 1998-07-10
PL309863A1 (en) 1996-06-24
EP0716852B1 (en) 2001-06-13
CN1130506A (zh) 1996-09-11
HU9502160D0 (en) 1995-09-28
CA2158511A1 (en) 1996-06-14
DK0716852T3 (da) 2001-09-03
TW492875B (en) 2002-07-01
CZ287248B6 (en) 2000-10-11
EP1086690A2 (en) 2001-03-28
CN1136852C (zh) 2004-02-04
NO953192D0 (no) 1995-08-14
IL114642A (en) 1999-07-14
NZ272611A (en) 1997-08-22
MY114687A (en) 2002-12-31
GR3036503T3 (en) 2001-11-30
KR960021026A (ko) 1996-07-18
IL114642A0 (en) 1995-11-27
KR100350565B1 (ko) 2003-02-05
NO309925B1 (no) 2001-04-23
ZA956411B (en) 1996-03-11
PT716852E (pt) 2001-09-28
EP1086690A3 (en) 2001-07-11
RU2150276C1 (ru) 2000-06-10
AU702585B2 (en) 1999-02-25
EP0716852A1 (en) 1996-06-19
CZ199895A3 (en) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0693281B1 (en) Fluoxetine Pharmaceutical formulations
US5211958A (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
CA2301185C (en) Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient
JP3180350B2 (ja) β―ラクタム系抗生物質含有錠剤およびその製造法
PL181437B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca cefaklor, tabletka dyspergowalna zawierajaca cefaklor oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergowalnejzawierajacej cefaklor PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
KR20130030306A (ko) 약학 조성물
CA1334933C (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
CA2154413A1 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
MXPA00002290A (en) Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050802