HUT73792A - Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets - Google Patents

Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets Download PDF

Info

Publication number
HUT73792A
HUT73792A HU9502160A HU9502160A HUT73792A HU T73792 A HUT73792 A HU T73792A HU 9502160 A HU9502160 A HU 9502160A HU 9502160 A HU9502160 A HU 9502160A HU T73792 A HUT73792 A HU T73792A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
tablets
compositions according
composition
contain
Prior art date
Application number
HU9502160A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502160D0 (en
Inventor
Mendizabal Flavia Arce
Original Assignee
Lilly
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly filed Critical Lilly
Publication of HU9502160D0 publication Critical patent/HU9502160D0/hu
Publication of HUT73792A publication Critical patent/HUT73792A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány orális alkalmazásra megfelelő, szilárd, gyógyszerkiszerelési formák előállítására felhasználható gyógyszerkészítményekkel kapcsolatos. Közelebbről meghatározva, a találmány cefaklórt tartalmazó gyógyszerkészítményekre és diszpergálódó tablettákra, valamint előállításukra alkalmas eljárásra vonatkozik.
A cefaklór - vagyis a 5-klór-7-D-(fenil-glicinamid)-3-cefem-4-karbonsav - részben szintetikus cefalosporin antibiotikum, amelyet például a 5 925 372. sz. amerikai egyesült államokbeli és a 2 408 69θ· sz. német szabadalmi leírás (Éli Lilly and. Co.) ismertet. Ennek a vegyületnek a baktericid hatása azon alapszik, hogy képes megakadályozni a baktériumok sejtfalának felépülését. A cefaklórt olyan fertőzések kezelésére javallják, amelyeket egyes organizmusoknak - mindenekelőtt a Streptococcusnak és a Staphylococcus-nak - az erre a vegyületre érzékeny törzsei okoznak.
A cefaklór alkalmazásához jelenleg beszerezhető kiszerelési formák a kapszulák, a késleltetett hatású tabletták és a fiolákban vagy tasakokban forgalomban levő szuszpenziók.
A kapszulák alkalmazásának számos korlátja és hátránya van a következő okok miatt:
- alkalmazásuk a betegek vonatkozásában korlátozott, mert vannak olyan betegek, akiknek nehézséget okoz a kapszulák lenyelése, sőt olyanok is akadnak - különösen a gyerekek és az idős emberek között -, akik képtelenek a kapszulák lenyelésére; és
- kapszulák esetében csak teljes dózis adagolására van lehetőség.
Abban az esetben, ha a cefaklórt tasakokban kiszerelve,
- 5 - ......
szuszpenzió formájában alkalmazzák, a szuszpenzió szacharóztartalma miatt azzal a hátránnyal kell számolni, hogy a készítményt az orvosi előírások betartására kötelezett cukorbetegek csak korlátozottan fogyaszthatják.
A szacharóztartalom miatt felmerülő problémákon túlmenően további nehézségek is származhatnak abból, ha a cefaklórt tartalmazó szuszpenziót fiolás kiszerelésben hozzák forgalomba:
- fennáll - különösen gyerekek esetében - a túladagolás veszélye, mivel a fogyasztás nem szabályozott; és
- a kiszerelési volumen miatt nehézségekkel jár a kezelés és a szállítás, és így előfordulhat, hogy nem lehet befejezni a gyógykezelést, amely emiatt kevésbé lesz hatásos.
A késleltetett hatású tablettáknak az a hátrányuk, hogy nem teszik lehetővé kétszeres dózisok alkalmazását, ráadásul nem alkalmasak olyan betegek kezelésére, akiknek nehézséget okoz a szilárd kiszerelési fonnák lenyelése.
A cefaklór jelenleg rendelkezésre álló adagolási formái általában nem elégítik ki teljes mértékben az összes olyan követelményt, amely baktériumos fertőzések esetében felmerül, például nem alkalmazhatók bármely betegnél olyan módon, hogy biztosítani lehessen a gyógykezelés befejezését és ilyen módon a gyógyhatás fokozását.
így a cefaklór alkalmazásához szükség van olyan uj kiszerelési formákra, amelyekkel ki lehet küszöbölni az említett hátrányokat, meg lehet könnyíteni a betegek számára a gyógyszer bevételét, amelyek minden további nehézségek nélkül felhasználhatók cukorbetegek kezelésére is és így lehetővé teszik a gyógykezelés hatásosságának a növelését. A találmány megoldást kínál az említett problémákra olyan uj, cefaklórt tartalmazó gyógyszerkészítmények formájában, amelyek alkalmasak diszpergálódó tabletták gyártására.
A diszpergálódó tabletták orális alkalmazásra szolgáló, szilárd gyógyszerkiszerelési formák, amelyek 19-21 °C-os vízben 3 percen belül szétesnek és a vízben egyenletesen diszpergálódnak. A diszpergálódás egyenletességére vonatkozóan az 1988-ban kiadott British Pharmacopea II. kötetében leírtak szerint úgy végeznek vizsgálatot, hogy két tablettát 100 ml vízbe tesznek, majd a vizet a tablettákkal együtt addig rázzák, amig a tabletták teljesen szét nem esnek. A tablettáknak olyan mértékben kell diszpergáltaknak lenniük, hogy 710 mikron névleges lyukbőségü szitán nem szabad semminek fennmaradnia.
Olyan diszpergálódó tabletták ismertek, amelyek a szintetikus penicillinek csoportjába tartozó antibiotikumokat - például amoxicillint - és gyulladásgátlókat - például piroxikamot tartalmaznak, olyanok azonban nem ismeretesek, amelyek olyan, a szintetikus cefalosporinok közé tartozó antibiotikumokat, foglalnának magukban, mint a cefaklór.
A találmány tárgyát olyan uj, cefaklórt tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, amelyek felhasználható k diszpergálódó tabletták gyártásához. A találmány tárgyát képezik továbbá az ilyen, cefaklórt tartalmazó diszpergálódó tabletták, valamint az előállításukra szolgáló eljárás.
A diszpergálódó tabletták gyártásához megfelelő készítmények előállításához egyrészt tanulmányozni kell a hatóanyag összeférhet őségét fizikai-kémiai szempontból, másrészt fel kell kutatni azokat a segédanyagokat, amelyek lehetővé teszik a különböző gyógy szerkönyvek előírásainak a kielégítését. Számításba kell venni a diszpergálódó tabletták gyártásához alkalmazás ra kerülő eljárást is, minthogy a készítményhez felhasználható kötőanyagok és hatásfokozó adalékanyagok nagymértékben függnek attól, hogy milyen eljárást választunk ezeknek a diszpergálódó tablettáknak az előállítására.
A diszpergálódó tablettákat meghatározó paraméterek a következők:
i) vízben gyorsan szétesnek; és
ü) egyenletes azoknak a részecskéknek az eloszlása, amelyek a tabletták szétesésekor keletkeznek.
A szétesési sebesség és a diszperzió egyenletessége függ mind az adalékanyagoktól, mind a hatóanyagtól. így a szétesés mint a sajtolt gyógyszerkészítményekben levő hatóanyag felszabadulásának a mértéke a diszpergálódó kiszerelési formák kifejlesztésének a kritikus paramétere. A galenuszi készítményekkel kapcsolatos kutatások legfontosabb fázisa ezért a diszpergálódó tabletták gyártásához az adalékanyagok kiválasztása, A kész tabletta minősége és tulajdonságai nagymértékben függnek a benne levő adalékanyagoktól, amelyek helyes kiválasztásának ugyanolyan nagy jelentősége van, mint a gyártási eljárás kiválasztásának, minthogy az adalékok típusát az alkalmazott technológiától függően lehet kiválasztani.
Mindezeket megfontoltuk a találmány szerinti diszpergálódó tabletták gyártásához megfelelő uj, cefaklórt tartalmazó gyógyszerkészítmények kidolgozásakor, amelyek igy a hatóanyagon kívül kellő mennyiségben - szétesést elősegítő adalékanyagokat, higitóanyagokat, csusztatóanyagokat, tapadásgátló adalékokat, édesítőszereket, illatanyagokat és - adott esetben - izanyagokat, simítóadalékokat és színezőanyagokat is tartalmaznak.
Sőt, a találmány egyik különleges megvalósítási módja lehetővé
- 6 teszi pezsgőtabletták gyártásához megfelelő uj, cefaklórt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását.
A cefaklór a találmány szerinti készítmények hatóanyaga. Amikor a leírásban a ”cefaklór” elnevezést használjuk, nem csak a szabad savra gondolunk, hanem annak hidrátjaira és farmakológiái szempontból elfogadható sóira is. A találmány szerinti készítményekben a cefaklór a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva 55-50 %-ban lehet jelen. A cefakiért például a 5 925 372· sz. amerikai egyesült államokbeli és a 2 408 698. sz. német szabadalmi leírásban (Síi Lilly and Co.) ismertetett módon lehet előállítani.
Tekintettel arra, hogy a diszpergálódó tabletták esetében a vízben való diszpergálódás sebessége a kritikus paraméter, a tabletták szétesését elősegítő anyag megfelelő kiválasztása egyike a leglényegesebb kérdéseknek. A leírásban használt szétesést elősegítő anyag kifejezés olyan szerekre vonatkozik, amelyek olyan mértékű feliiletnövekedést idéznek elő, hogy a tablettában levő hatóanyag igen gyorsan szabaddá válik. A találmány szerinti készítményekben szétesést elősegítő anyagként megfelel - önmagában vagy karboxi-metil-cellulózzal együtt a nátrium-glikolát-keményitő, valamilyen akrilsavszármazék polimerizátuma és mindenekelőtt a kroszpovidon.
A nátrium-glikolát-keményítőt a készítmény teljes tömegére számítva legalább 5 %, előnyösen 10-21 % mennyiségben lehet alkalmazni. Abban az esetben, ha nátrium-glikolát-keményitőt és nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazó elegyeket alkalmazunk, a készítmény teljes tömegére számítva a nátrium-karboxi-metil-cellulóz mennyisége körülbelül 10 %, a nátrium-glikolát-keményitőé pedig mintegy 14 % lehet.
kz akrilsavszármazék polimerízáturnát - amely közepes vagy hagy» célszerűen nagy viszkozitású lehet - a készítmények hozzávetőlegesen 10 m%-ban tartalmazhatják.
Szétesést elősegítő anyagként célszerű kroszpovidont, vagyis oldhatatlan poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP-t) használni, amelyet vinil-pirrolidon polimerizálásával lehet előállítani. A készítmény teljes mennyiségére vonatkoztatva ezt a polimert körülbelül 10 m%-ban lehet alkalmazni. Feltételezésünk szerint a hálószerkezetü, oldhatatlan PVP jó dezintegráló hatása nagy hidratációs kapacitásának (vagyis vizadszorpciós képességének) köszönhető, amelynek révén igen gyorsan szétesik a tabletta, és megnő a cefaklór oldhatósága vízben.
További előnyt biztosit a diszpergálódó tabletták gyártására kiválasztott közvetlen sajtolási technológia a kötőanyagok alkalmazásával kapcsolatban. Van lehetőség ugyanis a szétesést elősegítő anyag szemcséken kívüli alkalmazására. így fokozódik ennek az adalékanyagnak a duzzasztó hatása, minthogy a dezintegráló hatást nem változtatja meg sem a nedvesedés, sem a száradás.
A leírás szerinti értelmezésben a higitóanyagok” kifejezés kiterjed a kötőanyagokra is, amelyek megkönnyítik a poranyagok sajtolását és szilárdságot adnak a tablettáknak. Megfelelő higitóanyag a mikrokristályos cellulóz és a száraz állapotban gördülékeny részecskékből álló keményítő, valamint ennek a két anyagnak valamilyen elegye.
A következő példák olyan higitóanyagokra vonatkoznak, amelyek alkalmasak a találmány szerinti készítmények formálásához.
1. Mikrokristályos cellulóz, amely nagyon megfelelő mozgékonysággal és kompresszibilitási tulajdonságokkal rendelkező porelegyet képez. Ennek a higitóanyagnak az alkalmazása esetén le hetőség van nagyiisztaságú tabletták előállítására közvetlen tablettázási technológiával, és ez a higitóanyag kötőanyagként is hat. így megfelelő keménységű, szilárd tablettákat lehet előállítani, és a higitóanyag nagy abszorpciós kapacitása miatt a dezintegrációs idő még rövidebb lesz. A piaci forgalomban levő különböző tipusu mikrokristályos cellulózok közül a 90 mikron átlagos részecskeméretü AVICEL PH102-t célszerű felhasználni» mert - bár a többi kapható készítménynek is hasonló tulajdonságai vannak, ami a közvetlen tablettázást elősegítő képességüket illeti - az AVICEL PH102 a közvetlen tablettázást még simábbá teszi azáltal, hogy mozgékonnyá teszi az elegyet és - részecskéi méretének köszönhetően - megkönnyíti a találmány szerinti készítményekben levő finom porok közvetlen tablettázását. A mikrokristályos cellulóz a találmány szerinti készítményekben a készítmények teljes mennyiségére számítva 24-46 m%-ban lehet jelen.
2. Szárazon mozgékony részecskékből álló keményítő, amely a közvetlen tablettázásnál a higitóanyag és a kötőanyag szerepét tölti be. A találmány szerinti készítményekben a készítmények teljes mennyiségére vonatkoztatva körülbelül 39 n$>-ban lehet jelen. Meg kell azonban említeni, hogy az ezzel a higitóanyaggal készült tabletták nem nagyon kemények, és ez hátrányosan befolyásolja szétesésüket. így előnyösebb olyan tablettákat kséziteni, amelyekben a higitóanyag mikrokristályos cellulóz.
Tekintettel arra, hogy a készítményekben nagy - a készítmények teljes mennyiségére számítva 24-46 - a mikrokristályos cellulóz százalékos mennyisége, 1140-1150 mg-os tabletták készíthetők magasabb - 38-46 n$-os - cellulóztartalom esetén, és mintegy 1125 mg végtömegü tabletták állíthatók elő, ha a mikrokristályos cellulóz mennyisége valamivel alacsonyabb: 35~3θ Végül
- 9 abban az esetben, ha a mikrokristályos cellulóz mennyisége hozzávetőlegesen 28 n$, a tabletták végtömege 1150-1140 mg lehet.
A leírásban használt csusztatóanyag kifejezés olyan adalékanyagokra vonatkozik, amelyek a tabletták belsejében csökkentik a részecskék közötti súrlódást, és ilyen módon mérséklődik a szerszámfalakon jelentkező ellenállás. A találmány szerinti készítményekben előnyösen lehet alkalmazni csusztatóanyagként egy hidrofil anyagot, a sztearil-nátrium-fumarátot. Ezt az adalékanyagot a találmány szerinti készítményekhez a készítmények teljes mennyiségére vonatkoztatva 2 m%-nál kisebb mennyiségben, célszerűen 0,4-1,5 m%-ban adjuk hozzá.
Ennek az adalékanyagnak a beépítésével jobban csúsznak egymáson a tat) lett ázásra kerülő készítmény részecskéi, amelyek egyenletesebben töltik ki a szerszámüreget, ezért a tabletták tömegében csak nagyon kis eltérések mutatkoznak.
A szokásosan alkalmazott sztearinsavas sók a találmány szerinti készítményekben nem megfelelőek csusztatóanyagként, mert például a magnézium-sztearát nem adszorbeálja a vizet, igy igen gusztustalan megjelenésű oldat keletkezik, fényudvarral a felületén.
A tapadásgátló adalék” kifejezést a leírásban olyan segédanyagokra használjuk, amelyek megakadályozzák a részecskék összetapadását. Alkalmazásukkal igy akadályozni vagy korlátozni lehet a részecskék tömörülését, és csökkenteni lehet a részecskék közötti súrlódást. A találmány szerinti készítményekben tapadásgátló adalékként jó eredménnyel lehet alkalmazni kolloid szilicium-dioxidot, minthogy nagy a fajlagos felülete, nagyon jól befolyásolja a por áramlását, ugyanakkor adszorbensként is működik, mert megköti a cefaklór által esetleg felvett nedvessé10 get és igy lassítja a hatóanyag hidrolitikus bomlási folyamatát.
Ezt az adalékanyagot a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva 5 m%-nál kisebb mennyiségben, célszerűen 0,2 m% és 1,5 m% közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak édesítőszereket, illatanyagokát és izesitőanyagokat is. Mesterséges édesítőszerként lehet például alkalmazni a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva 1 %-nál kisebb, célszerűen 0,1-0,4 % mennyiségben nátrium-szacharint, illetve a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva ugyancsak 1 %-nál kisebb mennyiségben - célszerűen 0,2 % és 0,75 % közötti mennyiségben - aszpartámot.
Illatanyagként előnyösen lehet felhasználni a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva 3-6 % mennyiségben szamócaaromát, például az 52,312 APO5.15 Eirmenich” azonosítójelzéssel ellátott készítményt.
Izesitőanyagként citromsavat célszerű felhasználni, mégpedig vízmenteset, a készítmények teljes tömegére vonatkoztatva 2-4 % mennyiségben.
Mindezeken túlmenően a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak még simitóadalékokat és színezőanyagokat vagy színezékeket tartalmazó elegyeket, hogy az előállítani kívánt oldatnak kellemesebb legyen a külső megjelenése és egyenletes legyen a színe. Titán-dioxidot (Ξ-171) lehet használni zavarosságot növelő adalékként a készítmények teljes mennyiségére számítva 2 m%-nál kisebb mennyiségben, célszerűen körülbelül 1,5 m%-nyi mennyiségben. Ezzel kapcsolatban azonban meg kell említeni, hogy ilyen adalékot nem feltétlenül kell alkalmazni.
A színezőanyagokat önmagukban vagy kombinált formában lehet alkalmazni, mégpedig célszerűen azért, hogy rózsaszínű legyen az oldat, amelynek színe igy kapcsolatba hozható a tablettákban felhasználásra kerülő szamócaaromával. A szinezőanyag(ok) kellemes megjelenést kölcsönöz(nek) a kész szuszpenzióknak. Ezeket a célokat el lehet érni 1 m% alatti mennyiségben adagolt Red F, D and C No;5” θ3 eritrozin (E-127) színezékekkel [Merek Index, 11. kiadás, Rahway, N.J., Amerikai Egyesült Államok, 1989].
A találmány egyik lehetséges, különleges megvalósítási módja olyan uj, cefaklórt tartalmazó készítmények előállítását teszi lehetővé, amelyek heves gázfejlődést előidéző vegyületpárt is tartalmaznak. Ennek a vegyületpárnak az adalékolásával növelni lehet a tabletták szétesésének sebességét. A heves gázfejlődést előidéző vegyületpár rendszerint egy pezsgő alapvegyületből - például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátból vagy valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrogén-karbonátból - és olyan savból áll, amely az alapvegyülettel reakcióba lépve szén-dioxid-fejlődést (pezsgést) idéz elő. A találmány szerinti uj, cefaklórt tartalmazó készítményekben bármilyen, a pezsgőtabletták készítéséhez általában használt vegyületpár alkalmazható, de előnyös citromsavat, valamint kalcium-karbonátot felhasználni.
A találmány szerinti, cefaklórt tartalmazó készítményeket könnyen elő lehet állítani olyan módon, hogy a különböző kötőanyagok és adalékanyagok megfelelő mennyiségeit átszitáljuk és valamilyen, az adott célra alkalmas keverőberendezésbe mérjük. A keverőberendezésbe ezután beadagoljuk a hatóanyagot, majd a komponenseket addig kevertetjük, amíg homogén keveréket nem kapunk szabadon folyó por formájában.
Széket az uj készítményeket fel lehet használni hatóanyagként cefaklórt tartalmazó, diszpergálódó tabletták gyártására.
A tablettagyárt ási eljárás - amint ezt korábban már említettük - nagyon fontos szerepet játszik a gyógyszerek összetételének megtervezésében. A tablettákat ki lehet alakítani granulátumokból - vagyis olyan agglomerált anyagokból, amelyek kötőanyaggal adalékolt porrészecskékből készülnek - vagy előzetesen nem kezelt porkeverékekből (közvetlen tablettázás)· Az adalékanyagokat a kiválasztott technológia szerint válogatjuk öszsze. Tekintettel arra, hogy a diszpergálódó tabletták nagyon érzékenyek gőzre, stablitásukat nagymértékben veszélyeztetik a granulálási műveletek. Célszerű közvetlen tablettázást végezni, amely egyike a legtöbb előnyt nyújtó megoldásoknak. Egyrészt a gyártás gyors, továbbá nem függ sem granulálási, sem szárítási művelettől, másrészt el lehet kerülni a hatóanyagnak a granulálás során egyébként lehetséges hidrolitikus bomlását, és csökkenteni lehet az elszennyeződési veszélyt is. Meg kell azonban említeni, hogy talán mégis az a legnagyobb előny, hogy a közvetlen tablettázással készült tabletták rendszerint gyorsabban dezintegrálódnak, mint a nedves granulálási művelettel gyártottak, mert az utóbbiakban szükség van kötőanyagokra, amelyek csökkentik a tabletták szétesésének a sebességét.
Bár a közvetlen tablettázásnak lehetnek hátrányai - például nehézséget okozhat a keverék és az adagolás, valamint a fluiditás és a kompresszibilitás egyenletességének a biztosítása -, a találmány szerinti készítmények esetében meglepetésre egyetlen ilyen jellegű probléma sem vetődik fel. A tablettákban levő hatóanyag tömege valóban csak nagyon kis mértékben változik. A készítmények kompresszibilitása elfogadható, és a tabletták keménysége a megkívánt határértékeken belül van.
A cefaklórt tartalmazó diszpergálódó tablettákat hagyományos módszerekkel lehet előállítani, például a szokásosan alkalmazott rotációs vagy excentrikus tablettázógépekkel, amelyek összesajtolják a gépekbe betáplált, előzőleg elkészített és átszitált gyógyszerkészítményt.
A találmány szerinti, cefaklórt tartalmazó, diszpergálódó tabletták szilárdak, orális alkalmazásra szántak, megjelenésükre nézve azonosak, és elegendő mechanikai szilárdsággal rendelkeznek ahhoz, hogy képesek legyenek ellenállni a tárolás és a szállítás során lehetséges károsító hatásoknak. A hatóanyag eloszlása egyenletes a gyógyszerkészítményben, és nagy a tabletták szétesés! sebessége vízben : 19-21 °C-os vízben 3 percen belül bekövetkezik a szétesés. A dezintegrálódási szint - vagyis azoknak a részecskéknek a finomsága, amelyekre a tabletták szétesnek - megfelelő, megfelel a különböző gyógyszerkönyvek előírásainak .
A cefaklórt tartalmazó diszpergálódó tabletták alkalmazásából egy sor előny származik az ennek a hatóanyagnak az adagolására jelenleg ismeretes és szokásosan használt alkalmazási formákkal elérhető eredményekkel összehasonlítva:
- a diszpergálódó tabletták olyan betegek kezelésére is alkalmasak, akiknek nehézséget jelent a szilárd alkalmazási formák lenyelése;
- a diszpergálódó tabletták cukorbetegek kezelésére is alkalmazhatók, mert nem tartalmaznak szacharózt;
- a diszpergálódó tabletták rugalmasan és az indokolt mértékben megkövetelhető pontossággal adagolhatok azt követően, hogy a betegek feloldották őket a kívánt mennyiségű vízben;
- a diszpergálódó tabletták feloldásakor keletkező oldatok érzékszervi szempontból megfelelő, a betegek számára elfogadható tulajdonságokkal rendelkeznek;
- a diszpergálódó tabletták alakja, mérete és csökkentett térfogata lehetővé teszi a fóliázott formában való kiszerelést, amely a beteg számára előnyös, könnyebb a gyógyszer kezelése és szállítása, biztosítani lehet a beteg gyógykezelésének a befejezését, és igy fokozható a gyógykezelés hatásossága; és
- a diszpergálódó tabletták esetében kisebb a túladagolás miatti véletlen mérgezések kockázata, igy ezek a kiszerelési formák kevésbé veszélyesek, különösen gyerekekre.
A következő példák a találmány speciális megvalósításait szemléltetik és semmilyen vonatkozásban nem használhatók fel hivatkozási alapként a találmány terjedelmének korlátozására. A példákban szerepeltetünk szárazon gördülékeny részecskékből álló keményítőt (GORMASO), kroszpovidont (KOLLIDON CL^ a BASFtől) és mikrokristályos cellulózt (AVICEL PH 102R az FMC FORETtől). A ROHM PHARMA állította elő mind a nagy, mind a közepes viszkozitású akril-származékot, amelyek mintegy 7:5 mólarányban alkalmazott metakrilsav és metil-metakrilát kopolimerei. A két akril-származék közötti különbség abban rejlik, hogy olyan géleket képeznek, amelyeknek eltérő a viszkozitásuk.
1. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
TÖMEG (mg)
TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitő
523,01
57,55
CMC*, AVICEL PH102
70,00
612,99
5,00
45,78
- 15 Sztearil-nátrium-f umar át Kolloid szilicium-aioxid Aszpartám
Szamócaaroma
Vízmentes citromsav
14,00
70,00
10,00
50,00
50,00
1,00
5,00
0,71
5,58
5,58 *CMC: mikrokristályos cellulóz.
Először külön-külön lemértük az összes nyersanyagot, majd a biztonság kedvéért átszitáltuk. Az átszitálást követően az adalékanyagokat megfelelő keverőberendezésbe töltöttük, majd beadagoltuk a cefakiért. A keverőberendezésben levő anyagot addig kevertettük, amíg homogén keveréket nem kaptunk.
A porkeveréket 0,7 mm-es lyukbőségü szitán néhányszor átszitáltuk, majd tablettáztuk. A tablettázás közben időközönként ellenőrzést végeztünk, és az eredményeket ellenőrzőlapokra jegyeztük fel. A porkeverék megfelelően kitöltötte a formát és minden nehézség nélkül tablettázható volt. A tablettázás végén jellemző mintákat vettünk elemzéshez statisztikai mintavételi módszerrel az adott keverékadagból a tablettázási művelet elején, közepén és végén készült tablettákból.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1400 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 14 g + 5
- keménység: 68,7 N;
- magasság: hozzávetőlegesen 5,6 mm;
- átmérő: 17,15 nim;
- szétesési idő 19-21 °G-os vízben: < 5 min;
- külső megjelenés: fehér szinü tabletták néhány áttetsző felületi folttal;
- iz: kellemes, csaknem semleges; és • ·
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után mintegy 2 percig marad szuszpendált állapotban.
2. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő a következő öszszetételü gyógyszerkészítményből az szerrel:
1. példánál ismertetett mód·
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nát rium-glikol át-keményítő
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Aszpartám
Szamócaaroma
TÖMEG (mg) TÖMEGSZAZALÉK
525,01 41,84
62,50 5,00
54-4,49 45,56
12,50 1,00
62,50 5,00
5,00 0,40
40,00 5,20
*CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1250 mg + 5 %»
- 10 tabletta együttes tömege: 12,5 g + 5 %;
- keménység: 76,5 N;
- magasság: hozzávetőlegesen 5,5 mm;
- átmérő: 17,15 mm;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: 4 5 mid;
- iz: kellemes, csaknem semleges; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után mintegy 2 percig marad szuszpendált állapotban.
5. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő a következő gyógyszerkészítményből az 1. példánál ismertetett módszerrel:
• * 4
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) T0M3GSZÁZALÉK
Cefaklór 525,01 41,84
Nátrium-glikolát-keményitó 62,50 5,00
CMC*, AVICEL PH102 574,49 45,96
S z t e ar il-n át r i um-f umar át 12,50 1,00
Kolloid szilicium-dioxid 12,50 1,00
Nátrium-szacharin 5,00 0,40
Szamócaaroma 60,00 4,80
*CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a
következők:
- az egyes tabletták tömege: 1250 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 12,5 g + 5 % '5
- keménység: 7θ,5 N;
- magasság: hozzávetőlegesen 5,2 mm;
- átmérő: 17,15 mm;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: < 5 min
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerá-
zás után mintegy 2 percig marad szuszpendált állapotban.
4. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő a következő ősz-
szetételü gyógyszerkészítményből az 1. példánál ismertetett mód-
szerrel:
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór 525,00 41,84
Nátrium-glikolát-keményitő 62,50 5,00
CMC*, AVICEL PH102 562,00 44,96
Sztearil-nátrium-fumarát 12,50 1,00
- 18 ·- »
Kolloid szilicium-dioxid 12,50 1,00
Nátrium-szacharin 5,00 0,40
Szamócaaroma 60,00 4,80
Titán-dioxid 12,50 1,00
XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1250 mg + 5 %»
- 10 tabletta együttes tömege: 12,5 g + 5 %»
- keménység: 98,1 N;
- magasság: hozzávetőlegesen 5,1 mm;
- átmérő: 17,15 Eim;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: < 5 min;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 50 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
5. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészitményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitő Szárazon gördülékeny szemcsékből álló keményítő
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
TÖMEG (mg) TÖMSGSZAZALEK
525,01 45,49
115,00 10,00
445,00 38,70
6,25 0,54
6,25 0,54
5,00 0,27
•: :·♦ ·« · » *·« » »··* ·♦ ♦ ··» *♦ · • 9 ϊ · ···♦
- 19 Szamócaaroma 45,00 5,92
Titán-dioxid 6,25 0,54
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1149,76 mg + 5 %»
- 10 tabletta együttes tömege: 11,5 g + 5 %;
- keménység: 7θ,5 N;
- szétesés! idő 19-21 °C-os vízben: <5 min;
- törékenység (10 tabletta): 0,9 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban·
6. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitő
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
Szamócaaroma
Titán-dioxid
TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
525,01 48,29
165,00 15,05
545,00 31,85
5,60 0,52
2,20 0,20
5,00 0,28
38,00 5,51
5,50 0,50
mCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai
- 20 *·· Λ *
··· a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1085,11 + 5
- 10 tabletta együttes tömege: 10,8 g + 3
- keménység: 78,5-88,5 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: 4 5 min;
- törékenység (10 tabletta): 0,8 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- íz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
7. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
TÖMEG (mg) TÖMSGSZÁZALÉK
Cefaklór 523,01 Nátrium-glikolát-keményitő 165,00 Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 120,00 CMG*, AVICEL ΪΉ102 275,00 Sztearil-nátrium-fumarát 5,60 Kolloid szilicium-dioxid 6,00 Nátrium-szacharin 2,00 Szamócaaroma 42,00 Titán-dioxid 5,50
45,88
14,50
10,55
24,15
0,49
0,55
0,17
5,68
0,29 XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1139,91 + 5 %í
- 10 tabletta együttes tömege: 11,4 g + 3 %»
- keménység: 78,5-88»3 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: <3 min;
- törékenység (10 tabletta): 0,8 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 3θ percig - megmarad szuszpendált állapotban.
8. példa
Diszpergálható tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményítő
Kalcium-karbonát
Vízmentes citromsav
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
Szamócaaroma
Titán-dioxid
TÖMEG (mg) TÖMEGSZAZALÉK
523,01 45,88
110,01 9,65
14,02 1,23
40,01 3,51
390,02 34,21
5,59 0,50
11,97 1,05
2,05 0,18
40,01 3,50
3,31 0,29
SCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a követ kezők:
- az egyes tabletták tömege: 1140 mg + 5 %*»
- 10 tabletta együttes tömege: 11,4 g + 3 %;
- keménység: 88,3-98,1 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben:< 3 min;
- törékenység (10 tabletta): 0,6 %;
- külső megjelenés: fehéres; és
- iz: kellemes·
9. példa
Diszpergálható tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitŐ
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-f umarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
Szamócaaroma
Tit án-dioxid XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó következők:
- az egyes tabletták tömege:
- 10 tabletta együttes tömege:
- keménység: 125,6 N;
- szétesési idő 19-21
- törékenység
- külső megjelenés:
TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
523,01 46,10
171,00 15,07
345,00 31,55
17,10 1,50
17,10 1,50
2,28 0,21
59,90 5,52
8,55 0,75
tabletták jellemző adatai a
1134,62 mg + 5 %;
11,3 g + 5 %;
C-os vízben:43 min;
(10 tabletta): < 0,5 %;
fehéres;
- 2J -
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
10. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészit ményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nát rium-glikolát-kemé nyitó CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-f umarát Kolloid szilicium-dioxid Aszpartám
Szamócaaroma
Titáh-dioxid
TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
523,01 46,10
171,00 15,07
355,68 51,55
17,10 1,50
17,10 1,50
2,28 0,21
39,90 5,52
8,55 0,75
*CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1134,62 + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,3 g + 3 %»
- keménység: 123,6 N;
- szétesés! idő 19-21 °C-os vízben:<3 min;
- törékenység (10 tabletta):< 0,5 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerá- zás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
11. példa tablettákat állítottunk elő az 1. példánál módszerrel a következő összetételű gyógy szerkészit·
Diszpergálódó ismertetett ményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitő
CMC*, AVICEL PH102 Sztearil-nátrium-fumarát Kolloid szilicium-dioxid
N át r ium- szacharin Szamócaaroma
Titán-dioxid
TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
523,01 45,96
205,20 18,03
324,90 28,55
17,10 1,50
17,10 1,50
2,28 0,20
39,90 5,51
8,55 0,75
XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1138,04 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,4 g + 3 %;
- keménység: 127,5 N;
- szétesés! idő 19-21 °C-os vízben:< 3 min;
- törékenység (10 tabletta):< 0,5 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
12. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Nátrium-glikolát-keményitó
CMG1, AVICEL EH1O2
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
Szamócaaroma
Tit án-dioxid
TÖMEG (mg) TOMEGSZAZALEK
523,01 45,96
228,00 20,05
302,10 26,55
17,10 1,50
17,10 1,50
2,28 0,20
39,90 3,51
8,55 0,75
*CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1138,04 + 5 %5
- 10 tabletta együttes tömege: 11,4 g + 3 %í
- keménység: 105 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben:< 3 min;
- törékenység (10 tabletta):0,5 %;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
13» példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór 523,01 46,66
Akril-származék (közepes visz- 114,00 10,17
közitásu)
CMC*, AVICEL PH102 399,00 35,60
S z t e a r i 1-n át r i um-f urna r át 17,10 1,50
Kolloid szilicium-dioxid 17,10 1,50
Nátrium-szacharin 2,28 0,21
Szamócaaroma 39,90 3,56
Tit án-dioxid. 8,55 0,76
«Φτ
CMC: mikrokristályos cellulóz·
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1120,94 mg + 5 %\
- 10 tabletta együttes tömege: 11,2 g + 3 %;
- keménység: 120,4 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben:< 5 min;
- törékenység (10 tabletta) :< 0,5
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 porcig - megmarad szuszpendált állapotban·
14. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógy szerkészitményből:
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór
523,01
46,26
Akril-származék (nagy viszkozitású) 114,00 10,08
CMC*, AVICEL PH102 399,00 35,30
Szteari1-nátrium-fumarát 17,10 1,51
Kolloid szilicium-dioxid 17,10 1,51
Nátrium-szacharin 3,42 0,30
Szamócaaroma 39,90 3,53
Titán-dioxid 17,10 1,51
XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1130,63 mg + 5 %í
- 10 tabletta együttes tömege: 11,3 g + 3 %í
- keménység: 133,9 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben:< 3 min;
- külső megjelenés: fehéres;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
13» példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészítményből:
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór 523,01 46,11
Akril-származék (nagy viszko- 114,00 10,05
zitásu)
CMC*, AVICEL PH102 399,00 35,17
S zt e ar il-n át r ium-fumar át 17,10 1,51
Kolloid szilicium-dioxid 17,10 1,51
Nátrium-szacharin 4,10 0,56
Szamócaaroma 59,90 5,52
Titán-dioxid 17,10 1,51
Eritrozin 5,00 0,26
XCMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1154,51 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,5 g + 5 %;
- keménység: 127,5 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben:<5 min;
- törékenység (10 tabletta):< 0,5 %;
- külső megjelenés: halvány rózsaszínű;
- iz: kellemes;
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 50 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
16. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál
ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészít-
ményből:
KOMPONENSEK TÖMEG (mg) TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór 525,01 46,24
Akril-származék (nagy viszkozi- 114,00 10,08
tásu)
CMCX, AVICEL PH102 400,00 55,07
Sztearil-nátrium-fumarát 17,10 1,51
Kolloid szilicium- -dioxid 17,10 1,51
Nátrium-szacharin 4,10 0,36
Szamócaaroma 40,00 5,53
Yellow F,D and C No. 6 színezék 4,00 0,35
Eritrozin 4,00 0,55
^CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1131,31 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,3 g + 3 %;
- keménység: 154-,4 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: <3 min;
- törékenység (10 tabletta) :< 0,5 %\
- külső megjelenés: halvány rózsaszínű;
- iz: kellemes;
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 30 percig - megmarad szuszpendált állapotban.
17. példa
Diszpergálható tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészit ményből:
KOMPONENSEK
Cefaklór
Akril-származék (nagy viszkozitású)
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
TÖMEG (mg) TÖMSGSZÁZALÉK
525,01 46,48
114,00 10,15
400,00 55,54-
17,10 1,52
17,10 1,52
4,10 0,56
- 50 Szamócaaroma
Eritrozin
40,00
10,00
5,56
0,89 *CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1125,51 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,2 g + 5
- keménység: 147,2 N;
- szétesési icLő 19-21 °C-os vízben:<5 min;
- törékenység (10 tabletta):< 0,5 %;
- külső megjelenés: halvány rózsaszínű;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 50 percig - szuszpendált állapotban marad.
18. példa
Diszpergálódó tablettákat állítottunk elő az 1. példánál ismertetett módszerrel a következő összetételű gyógyszerkészitményből
KOMPONENSEK
TÖMEG (mg)
TÖMEGSZÁZALÉK
Cefaklór
Kroszpovidon
CMC*, AVICEL PH102
Sztearil-nátrium-fumarát
Kolloid szilicium-dioxid
Nátrium-szacharin
Szamócaaroma
Eritrozin
525,01
114,00
400,00
17,10
17,10
4,10
40,00
10,00
46,48
10,15
55,54
1,52
1,52
0,56
5,56
0,89
CMC: mikrokristályos cellulóz.
Az előállított diszpergálódó tabletták jellemző adatai a következők:
- az egyes tabletták tömege: 1125,51 mg + 5 %;
- 10 tabletta együttes tömege: 11,2 g + 5 %í
- keménység: 145 N;
- szétesési idő 19-21 °C-os vízben: <3 min;
- törékenység (10 tabletta) :< 0,5 %;
- külső megjelenés: halvány rózsaszínű;
- iz: kellemes; és
- szuszpendálhatóság: a szétesett tabletta anyaga összerázás után még hosszú ideig - mintegy 50 percig - megmarad szuszpendált állapotban.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1· Gyógyszerkészítmények, amelyekből közvetlen tablettázással elő lehet állítani diszpergálódó tablettákat, azzal jellemezve, hogy megfelelő kötőanyagok és más adalékanyagok mellett a készítmények teljes tömegére számítva hatóanyagként 55-50 % cefaklórt tartalmaznak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy adalékanyagként tablettaszétesést elősegítő anyagokat, higitóanyagokatj 'Ésusztatóanyagokat,' tapadásgátló szereket^édesítőszereket, illatanyagokat es - adott esetben - ízesítőanyagokat^zavarosságot előidéző anyagokat,' valamint színezőanyagokat tartalmaznak · ,
    Ϊ
    5. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve , hogy tablettaszétesést elősegítő anyagként nátrium-glikolát-keményitőt, valamilyen akril-vegyületet, nátrium-glikolát-keményitőt és karboxi-metil-cellulózt tartalmazó keveréket vagy - előnyösen - kroszpovidont - tartalmaznak.
    4. A 5· igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal γ-;
    jelleme zve , hogy ínatrium-glikolat-keményitőt tartalmaznak a készítmények teljes tömegére számítva 5-21 %-ban.
    5. A 3. igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e -
    Ί / 'L m e z v e , hogy (a Kril sav származékot 'tartalmaznak a készítmények teljes tömegére számítva hozzávetőlegesen 10 %-ban.
    6. A 3· igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy;a készítmények teljes tömegére számítva hozzávetőlegesen 10 % kroszpovidont tartalmaznak.
    7. A 3· igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy tablettaszétesést elősegítő anyagként olyan keveréket tartalmaznak, amely a készítmény teljes tömegére számítva (i) hozzávetőlegesen 14 % nátrium-glikolát-keményitőből; és (ii) hozzávetőlegesen 10 % karboxi-metil-cellulózból áll.
    8. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy higitószerként mikrokristályos cellulózt, szárazon gördülékeny részecskékből álló keményítőt vagy olyan keveréket tartalmaznak, amelyet ex a két komponens alkot.
    9. A 8. igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy|a készítmények teljes tömegére számítva 24-46 % mikrokristályos cellulózt tartalmaznak.
    10. A 9· igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy.mintegy 90 mikron átlagos részecskeméretü mikrokristályos cellulózt tartalmaznak.
    11. A 8. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogyha készítmények teljes tömegére számítva mintegy 39 % mennyiségben tartalmaznak szárazon gördülékeny részecskékből álló keményítőt.
    12. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e m e z v e , hogy csusztatóanyagként a készítmények teljes tömegére számítva 2 %-nál kisebb mennyiségben sztearil-nátrium·<♦
    4 · ·
    - 54 -fumarátot tartalmaznak.
    13· A 2, igénypont szerinti készítmények, azzal jelle m e zve , hogy tapadásgátló adalékként a készítmények teljes tömegére számítva 5 %-nál kisebb mennyiségben kolloid szilicium-dioxidot tartalmaznak.
    14. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal j e 1 1 e m e zve , hogy édesítőszerként a készítmények teljes tömegére számítva 1 %-nál kisebb mennyiségben aszpartámot, nátrium-szacharint vagy ennek a két komponensnek a keverékét tartalmazzák.
    15. A 14. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogyha nátrium-szacharint a készítmények teljes tömegére számítva 0,1-0,4 % mennyiségben tartalmazzák.
    16. A 14. igénypont szerinti készítmények, azzal jel- ; t
    1 e m e z v e , hogyJ'az aszpartámot a készítmények teljes tömegére számítva 0,2-0,7 %-ban tartalmazzák.
    17. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy a készítmények teljes tömegére számítva
  3. 3-5 % szamócaaromát tartalmaznak.
    18. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy izesitőanyagként a készítmények teljes tömegére számítva 2-4 % vízmentes citromsavat tartalmaznak.
    19. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy zavarosságot előidéző adalékként a készítmények teljes tömegére számítva 2 %-nál kisebb mennyiségben titán-dioxidot tartalmaznak.
    • · * · · « *
    20. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy színezőanyagként a készítmények teljes tömegére számítva 1 %-nál kisebb mennyiségben Red F, D and C No.5-at és eritrozint tartalmaznak.
    21. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy pezsgést előidéző vegyületpárt tartalmaznak.
    22. A 21. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve , hogy pezsgést előidéző vegyületpárként citromsavat és kalcium-karbonátot tartalmaznak.
    25. Diszpergálódó, hatóanyagként cefaklórt tartalmazó tabletták, azzal jellemezve, hogy az 1.-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményekből közvetlen tablettázással állítjuk őket elő. aj, cc·.’ fi
    24. Eljárás cefaklórt tartalmazó diszpergálódó tabletták előállítására, azzal jellemezve , hogy az 1.-22. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítményeket közvetlenül tablettázzuk.
HU9502160A 1994-12-13 1995-07-18 Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets HUT73792A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09402530A ES2079327B1 (es) 1994-12-13 1994-12-13 Formulaciones farmaceuticas de cefaclor.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502160D0 HU9502160D0 (en) 1995-09-28
HUT73792A true HUT73792A (en) 1996-09-30

Family

ID=8288235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502160A HUT73792A (en) 1994-12-13 1995-07-18 Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5861141A (hu)
EP (3) EP1086690A3 (hu)
JP (1) JPH08208484A (hu)
KR (1) KR100350565B1 (hu)
CN (1) CN1136852C (hu)
AT (1) ATE201984T1 (hu)
AU (1) AU702585B2 (hu)
BR (1) BR9504573A (hu)
CA (1) CA2158511A1 (hu)
CO (1) CO4410176A1 (hu)
CZ (1) CZ287248B6 (hu)
DE (2) DE69521275T2 (hu)
DK (1) DK0716852T3 (hu)
ES (2) ES2079327B1 (hu)
FI (1) FI953887A (hu)
GR (2) GR960300062T1 (hu)
HK (1) HK1012574A1 (hu)
HU (1) HUT73792A (hu)
IL (1) IL114642A (hu)
MY (1) MY114687A (hu)
NO (1) NO309925B1 (hu)
NZ (1) NZ272611A (hu)
PE (1) PE5196A1 (hu)
PL (1) PL181437B1 (hu)
PT (1) PT716852E (hu)
RU (1) RU2150276C1 (hu)
SI (1) SI0716852T1 (hu)
TR (1) TR199501165A1 (hu)
TW (1) TW492875B (hu)
UA (1) UA34479C2 (hu)
YU (1) YU60795A (hu)
ZA (1) ZA956411B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3180350B2 (ja) * 1996-02-29 2001-06-25 藤沢薬品工業株式会社 β―ラクタム系抗生物質含有錠剤およびその製造法
AU1150799A (en) * 1997-10-10 1999-05-03 Yamanouchi Europe B.V. Oral compositions containing a cephalosporin antibiotic
CA2352430C (en) * 1998-12-01 2008-11-18 Novo Nordisk A/S New pharmaceutical composition and the process for its preparation
DE10005017A1 (de) * 2000-02-04 2001-08-09 Cognis Deutschland Gmbh Duftstofftabletten
EA005949B1 (ru) * 2001-05-01 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Способ производства фармацевтической композиции низкой дозы
US7151432B2 (en) 2001-09-19 2006-12-19 Immersion Corporation Circuit and method for a switch matrix and switch sensing
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP4526247B2 (ja) * 2002-07-08 2010-08-18 第一三共株式会社 経口用セファロスポリン製剤
TW200404550A (en) * 2002-07-08 2004-04-01 Sankyo Co Cepharospolin formulation for oral use
US8968768B2 (en) * 2004-03-29 2015-03-03 Wyeth Llc Phytosterol nutritional supplements
KR101573316B1 (ko) 2004-03-29 2015-12-01 와이어쓰 엘엘씨 종합비타민 및 무기물 영양 보충제
WO2007052289A2 (en) 2005-07-22 2007-05-10 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
EP1923074A4 (en) 2005-08-10 2011-09-14 Shionogi & Co TABLET WHICH CAN BE ORALLY DISINTEGRATED
CN102579455B (zh) * 2012-03-19 2014-02-19 迪沙药业集团有限公司 一种稳定的头孢克洛咀嚼组合物
KR20180052126A (ko) * 2015-09-14 2018-05-17 메르크 파텐트 게엠베하 활성 성분의 제어된, 지연된 방출을 갖는 제제
CN113750066B (zh) * 2021-10-12 2022-12-02 上海金城素智药业有限公司 一种具有临床优势的头孢克洛制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2259646C2 (de) * 1972-12-06 1984-11-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
YU36970B (en) 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
US3925372A (en) 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
US4143129A (en) * 1975-10-11 1979-03-06 Lilly Industries Limited Cephalexin tablets
GB2066662B (en) * 1979-12-21 1984-02-15 Glaxo Group Ltd Cephalexin powder compositions containing silicon dioxide
NZ198241A (en) * 1980-09-27 1983-12-16 Beecham Group Ltd Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate
JPS601128A (ja) * 1983-06-15 1985-01-07 Shionogi & Co Ltd 作用持続型セフアクロル製剤
EP0181966A1 (en) * 1984-11-13 1986-05-28 Gist-Brocades N.V. Compression-coated dispersible tablets
EP0281200B1 (en) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
ATE72118T1 (de) * 1987-11-30 1992-02-15 Gist Brocades Nv Pharmazeutische zusammensetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE3838431A1 (de) * 1988-11-12 1990-05-17 Bayer Ag Ibuprofen-brausezubereitungen
GB9009473D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
FR2669221B1 (fr) * 1990-11-15 1993-01-15 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation par compression directe de comprimes de derives de l'acide cephalosporanique.
DE69013689T2 (de) * 1990-11-29 1995-03-02 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte Verpressung.
DE4290300T1 (de) * 1991-01-30 1993-10-07 Wellcome Found Wasserdispergierbare Tabletten
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
IT1251999B (it) * 1991-11-11 1995-05-27 Opos Biochimica Srl Forma cristallina di un antibiotico cefalosporinico
DK0642344T3 (da) * 1992-04-30 1997-07-07 Schering Corp Stabilt tørt pulver af hydratiseret cephalosporin til oral suspensionsformulering.
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5506248A (en) * 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US5895664A (en) * 1993-09-10 1999-04-20 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5616344A (en) * 1994-06-14 1997-04-01 Fuisz Technologies Ltd. Apparatus and process for strengthening low density compression dosage units and product therefrom
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin

Also Published As

Publication number Publication date
DE69521275T2 (de) 2001-10-31
NO953192L (no) 1996-06-14
EP1086689A2 (en) 2001-03-28
ES2091738T3 (es) 2001-08-16
JPH08208484A (ja) 1996-08-13
UA34479C2 (uk) 2001-03-15
HK1012574A1 (en) 1999-08-06
GR960300062T1 (en) 1996-11-30
BR9504573A (pt) 1997-02-25
DE69521275D1 (de) 2001-07-19
ES2079327B1 (es) 1996-08-01
FI953887A0 (fi) 1995-08-17
CO4410176A1 (es) 1997-01-09
ES2079327A1 (es) 1996-01-01
US5861141A (en) 1999-01-19
DE716852T1 (de) 1997-04-03
ES2091738T1 (es) 1996-11-16
PE5196A1 (es) 1996-03-26
AU2509495A (en) 1996-06-20
SI0716852T1 (en) 2001-12-31
EP1086689A3 (en) 2001-07-11
ATE201984T1 (de) 2001-06-15
FI953887A (fi) 1996-06-14
TR199501165A1 (tr) 1996-10-21
PL181437B1 (pl) 2001-07-31
YU60795A (sh) 1998-07-10
PL309863A1 (en) 1996-06-24
EP0716852B1 (en) 2001-06-13
CN1130506A (zh) 1996-09-11
HU9502160D0 (en) 1995-09-28
CA2158511A1 (en) 1996-06-14
DK0716852T3 (da) 2001-09-03
TW492875B (en) 2002-07-01
CZ287248B6 (en) 2000-10-11
EP1086690A2 (en) 2001-03-28
CN1136852C (zh) 2004-02-04
NO953192D0 (no) 1995-08-14
IL114642A (en) 1999-07-14
NZ272611A (en) 1997-08-22
MY114687A (en) 2002-12-31
GR3036503T3 (en) 2001-11-30
KR960021026A (ko) 1996-07-18
IL114642A0 (en) 1995-11-27
KR100350565B1 (ko) 2003-02-05
NO309925B1 (no) 2001-04-23
ZA956411B (en) 1996-03-11
PT716852E (pt) 2001-09-28
EP1086690A3 (en) 2001-07-11
RU2150276C1 (ru) 2000-06-10
AU702585B2 (en) 1999-02-25
EP0716852A1 (en) 1996-06-19
CZ199895A3 (en) 1996-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0693281B1 (en) Fluoxetine Pharmaceutical formulations
JP3180350B2 (ja) β―ラクタム系抗生物質含有錠剤およびその製造法
US5211958A (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
CA2301185C (en) Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient
HUT73792A (en) Pharmaceutical formulation of cefaclor, dispersible tablets from them and process for producing these tablets
JPH02295919A (ja) 医薬製剤
PT100458B (pt) Processo para a preparacao de formulacoes farmaceuticas contendo nomeadamente um antibiotico beta-lactamico
HU224983B1 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
MXPA05000641A (es) Tabletas dispersables para administracion oral.
EA012324B1 (ru) Быстрораспадающаяся таблетка
JPH05506238A (ja) 薬学的処方物
JP2006527064A (ja) β−ラクタム系抗生物質を含む懸濁錠剤及びその製造方法
IE883560L (en) Tetracycline tablet
CA2154413A1 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees