MXPA05000641A

MXPA05000641A - Tabletas dispersables para administracion oral.

Info

Publication number: MXPA05000641A
Application number: MXPA05000641A
Authority: MX
Inventors: Rajiv Malik
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 2002-07-16
Filing date: 2003-07-16
Publication date: 2005-04-19
Also published as: US20060110445A1; AU2003249116A1; KR20050062514A; CN1681497A; WO2004006917A1; ZA200501084B; EP1539146A1; BR0312728A; EA200500213A1

Abstract

La presente invencion se relaciona a un proceso para la preparacion de una forma de dosificacion de tableta dispersable que comprende antibioticos de ??-lactama para administracion oral.

Description

TABLETAS DISPERSABLES PARA ADMINISTRACIÓN ORAL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a un proceso para la preparación de una forma de dosificación de tableta dispersable que comprende antibióticos ß-lactama para administración oral. Los antibióticos ß-lactama incluyen penicilinas como amoxicilina; cefalosporina como cefalexina, cefpodoxima proxetil, cefuroxima axetil y cefaclor; carbapenems como loracarbef, imipenem, etc., que tienen un espectro amplio de actividad antibacteriana contra muchos microorganismos gram-positivos y gram-negativos . Las dosis diarias promedio, efectivas de estos antibióticos son normalmente bastante elevadas, y las tabletas recubiertas con película producidas para suministrar las dosis diarias son grandes y con frecuencia inconvenientes para tragarse por personas muy jóvenes o viejas. Estas formas de dosis no están tampoco frecuentemente tan disponibles como formulaciones de suspensión acuosa que exhiben mejores perfiles de biodisponibilidad. La biodisponibilidad del fármaco es un parámetro critico para determinar la eficacia de las formulaciones farmacéuticas. La cantidad terapéuticamente efectiva de una medicina en una composición debe hacerse disponible al organismo, con concentraciones sanguíneas óptimas de los ingredientes activos alcanzados dentro del tiempo más corto posible. Aunque las formas de dosis de suspensión muestran la mejor biodisponibilidad y pueden administrarse fácilmente a pacientes quienes tienen problemas para tragarlas, éstas tienen otras desventajas. Pueden reconstituirse antes de la administración y almacenarse luego bajo condiciones refrigeradas para evitarlas a partir del deterioro. Las suspensiones son también inconvenientes de transportar mientras se viaja o cuando el medicamento tiene que tomarse fuera del hogar. Éstas también implican el riesgo de medida y dosificación inexacta. Existe por lo tanto una necesidad para formas de dosificación que tienen todas las ventajas de una formulación de tableta o cápsula y la biodisponibilidad y conveniencia de administración de una suspensión. Una tableta dispersable es una forma de dosificación que cumple las necesidades. Estas son fáciles de transportar y pueden reconstituirse y administra se a pacientes exacta y convenientemente. Uno de los requerimientos clave de las tabletas dispersables es que deben dispersarse en una solución acuosa durante un periodo de tiempo corto de, por ejemplo, menos de un minuto, para formar una suspensión fluida sin ningunos grumos ásperos . La Patente Norteamericana No. 4,950,484 describe una tableta dispersable adecuada para antibiótico de beta-lactama anfotérico. La Patente Norteamericana No. 5,955,107 describe una tableta de suspensión farmacéutica. La Patente Norteamericana No. 5,837,292 también describe composiciones de rápida desintegración y rápida disolución comercializadas bajo la marca registrada Avicel© RC 501. Las Patentes Norteamericanas Nos. 4,886,669 y 5,698,226 describen composiciones de tableta dispersables en agua que contienen arcillas hinchables que generan viscosidad elevada al ponerse en contacto con una solución acuosa. Sin embargo, el uso de arcillas hinchables puede retardar indeseablemente los tiempos de desintegración de la tableta. Ninguna de las formulaciones de la técnica anterior proporcionan una formulación simple, fácil para fabricar tabletas dispersables. Además, para asegurar el acatamiento del paciente, las tabletas dispersables deben resultar en una suspensión la cual tenga una sensación a la boca agradable sin ningunas partículas arenosas. Las formulaciones de tableta dispersable pueden prepararse utilizando una simple formulación que contiene un agente de desintegración único sin emplear combinaciones especificas de desintegrantes, goma, etc. En un aspecto, se proporciona una formulación de tableta dispersable en agua que incluye un ingrediente activo como antibiótico de beta-lactama, tal como por ejemplo, penicilina (por ejemplo, amoxicilina) , cefalosporina (por e emplo, cefuroxima axetil, cefpocloxima proxetil o cefalexina) , o carbapenam (por ejemplo, loracarbef o imipenem) y opcionalmente , un inhibidor beta-lactamasa, tal como por ejemplo, ácido clavulánico o una sal del mismo, tal como clavulanato de potasio; un agente desintegrante, tal como por ejemplo, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona o glicolato de almidón de sodio, el agente desintegrante que se utiliza tanto intragranular como extragranularmente , y excipientes farmacéuticamente aceptados . Si el desintegrante se utiliza como un desintegrante intragranular, puede utilizarse aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso. Si el desintegrante se utiliza como un desintegrante extragranular , puede utilizarse aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso/peso. Las tabletas pueden incluir un relleno tal como lactosa, celulosa microcristalina o almidón en aproximadamente 40-70% en peso/peso. Las tabletas pueden incluir lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, ácido esteárico o dióxido de silicio coloidal. Las tabletas dispersables pueden comprender un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente un minuto. Las tabletas pueden formar una suspensión después de la incorporación en agua, por ejemplo, una suspensión que pasa a través de un tamiz de 750 µp?. Si la formulación contiene clavulanato de potasio, la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 1:1, o aproximadamente 7:1. La tableta, cuando se dispersa en un medio acuoso, puede tener una distribución de tamaño de partícula de por ejemplo, d90 menos de 600 µ??, o d90 menos de 400 µp?, o d50 menos de 300 µ??. También proporcionado en la presente, es un proceso para la preparación de una tableta dispersable que incluye un antibiótico de beta-lactama (por ejemplo, 30-50% en peso/peso de amoxicilina, o amoxicilina con un tamaño de partícula de dso menor de aproximadamente 150 µp?, o menor de aproximadamente 75 µ??) , un inhibidor de beta-lactamasa opcional (por ejemplo, ácido clavulánico o una sal del mismo, tal como clavulanato de potasio) y un desintegrante intragranular, el antibiótico de beta-lactama, un inhibidor de beta-lactamasa opcional y el desintegrante intragranular (por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso del desintegrante intragranular) incorporado ya sea en la mezcla seca o el fluido granular, son granulados acuosos, secos (por ejemplo, secados a una humedad relativa en equilibrio de menos de 40% en una temperatura de lecho de no más de 60 °C, o por ejemplo, a una humedad relativa en equilibrio de menos de 25% a una temperatura de lecho de no más de 50°C) , mezclada con desintegrante extragranular (por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso/peso de desintegrante extragranular) , un relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón o, por ejemplo, relleno en una cantidad de 40-70% en peso/peso) , un saborizante, un agente lubricante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico o dióxido de silicio coloidal) , un edulcorante y la mezcla resultante se comprime en tabletas. Cualquier desintegrante puede ser por ejemplo, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio. Las tabletas dispersables preparadas de esta manera pueden tener un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente un minuto. Las tabletas pueden contener una proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 1:1, o aproximadamente 7:1. El proceso puede utilizarse para producir tabletas, que cuando se dispersan en un medio acuoso, tienen una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 m o d90 menor de 400 µp?, o d50 menor de 300 µ??. En otro aspecto, se proporciona en la presente, un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable en agua, el proceso incluye granulación acuosa de un antibiótico de ß-lactama y un desintegrante intragranular, incorporado ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclando los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales, rellenos, saborizantes, edulcorantes o agentes lubricantes; y comprende la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua . En otro aspecto, se proporciona en la presente un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable de amoxicilina estable, el proceso incluye incorporar amoxicilina (por ejemplo, aproximadamente 30 a aproximadamente 50% en peso/peso de la fórmula, o por e emplo, teniendo un tamaño de partícula de d9o de menos de aproximadamente 150 µp?, o menos de aproximadamente 75 µ?a) y un desintegrante intragranular (por ejemplo, croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona o glicolato de almidón de sodio, por ejemplo, presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso de la formulación de tableta) se incorporan ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclando los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales (por ejemplo, croscarmelosa de sodio, por ejemplo, presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso/peso de la formulación), rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón, por ejemplo, presentes en una cantidad de aproximadamente 40 a aproximadamente 70% en peso/peso), saborizantes , edulcorantes o agentes lubricantes (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico o dióxido de silicio coloidal; y comprimiendo la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua. El proceso puede llevarse a cabo cuando los gránulos se secan a una humedad relativa en equilibrio de menos de aproximadamente 40% a una temperatura de lecho de no más de aproximadamente 60°C, o menos de aproximadamente 25% a una temperatura de lecho de no más de aproximadamente 50 °C. La tableta dispersable puede tener un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente un minuto. La suspensión formada en la dispersión puede pasar completamente de manera deseada a través de un tamiz de 750 µp?. Los gránulos de amoxicilina pueden mezclarse además con ácido clavulánico o una sal del mismo, por ejemplo, clavulanato de potasio, en una proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio, por ejemplo, de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 1:1 o aproximadamente 7:1. En otro aspecto, se proporciona un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable en agua en donde la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 pm o menor de aproximadamente 400 µp?, o el d50 es menor de aproximadamente 300 pm.

En otro aspecto, se proporciona en la presente un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable, estable de amoxicilina, y un desintegrante intragranular, incorporado ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclando los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales, rellenos, saborizantes , edulcorantes o agentes lubricantes; y comprenden la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua, en donde la tableta es bioequivalente a la formulación de suspensión de amoxicilina comercialmente disponible bajo la marca registrada Amoxil™ como se requiere por la USFDA. Se proporcionan formulaciones de tableta dispersable en agua cuando el antibiótico de ß-lactama y un desintegrante intragranular se incorporan ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular, son granulados acuosos, los gránulos se secan, mezclan con desintegrante o desintegrantes extragranulares, rellenos, saborizantes, edulcorantes, agentes lubricantes y la mezcla resultante se comprime entonces para tabletas. Además, se proporcionan formulaciones de tableta dispersable de amoxicilina estable, en donde el ingrediente activo y el desintegrante intragranular que se incorporan ya sea en la mezcla seca o el fluido granular son granulados acuosos, secos, mezclados con desintegrantes extragranulares, rellenos, saborizantes , agentes lubricantes, edulcorantes y la mezcla resultante se comprime para tabletas. Además, se proporcionan formulaciones de tableta dispersable en donde la tableta, cuando se dispersa en un medio acuoso, proporciona una suspensión de cinco partículas que tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 µp?. Se proporcionan también procesos para la preparación de lo anterior. Los antibióticos de ß-lactama utilizados de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, penicilinas, incluyendo amoxicilina ; cefalosporinas , incluyendo cefalexina, cefpodoxima proxetil, cefaclor y cefuroxima axetil; y carbapenems, incluyendo loracarbef, imipenem, y similares. La amoxicilina es un antibiótico de ß-lactama adecuado. El tamaño de partícula del antibiótico de ß-lactama adecuado para las presentes formulaciones tiene d90 menor de 150 pm. Son también adecuadas partículas de tamaño d90 menores de 75 pm como se miden por el método de difracción de láser Malvern. El antibiótico de ß-lactama puede presentarse en una concentración de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% en peso/peso de la formulación. El antibiótico puede granularse con una solución acuosa de un desintegrante. El desintegrante puede presentarse intragranularmente en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso de la formulación de tableta. El desintegrante utilizado de acuerdo con la presente invención pueden ser superdesintegrantes tales como croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona y similares. En algunas modalidades, el desintegrante puede ser croscarmelosa de sodio. El proceso de granulación húmeda es adecuado para la preparación de tabletas dispersables , ya que resulta en la formación de gránulos más suaves, más porosos que pueden desintegrarse en una solución acuosa para dar una suspensión fluida, evitar la presencia de grumos ásperos. La amoxicilina y los fármacos similares son sin embargo, normalmente inestables cuando se exponen a granulación acuosa. Se ha encontrado que no sólo fueron las tabletas de nuestra formulación estables en el almacenamiento, también tuvieron excelentes características de desintegración, dureza y friabilidad baja. Los gránulos obtenidos a partir de la granulación húmeda se secan a una temperatura de lecho de menos de aproximadamente 60 °C a una humedad relativa en equilibrio de menos de aproximadamente 40%. De preferencia, los gránulos se secan a una temperatura de lecho de 50 °C a una humedad relativa en equilibrio de menos de aproximadamente 25%. La temperatura de secado es crítica ya que la amoxicilina se degrada a temperaturas más elevadas . Las tabletas dispersables han mostrado de este modo excelente estabilidad aún bajo condiciones de estabilidad acelerada de 4 0 ° C/ 75% de humedad relativa. El tamaño de las partículas en la suspensión es muy importante para una sensación agradable en la boca. De acuerdo con la Farmacopea Británica, todas las partículas de una suspensión deben pasar a través de un tamiz de 710 µ?t? sin dejar ningún residuo. Una suspensión que cumple con este requerimiento puede, sin embargo, tener todavía una sensación arenosa en la boca. Es preferible, por lo tanto tener una suspensión más fina que contiene un tamaño más uniforme de partículas. Las tabletas dispersables descritas forman una dispersión uniforme en el remolino, el cual tiene una sensación en la boca agradable y está libre de partículas arenosas. La distribución de tamaño de partícula en la suspensión es d90 menor de 600 µp?, por ejemplo menor de 400 µ?a . El d50 puede estar por debajo de 300 µp? . Los gránulos así preparados pueden mezclarse con un desintegrante extragranular, un relleno, un agente edulcorante, sabores f rmacéuticamente aceptables, agentes colorantes y lubricantes. Los gránulos de amoxicilina pueden mezclarse opcionalmente con ácido clavulánico o sus sales.

Preferiblemente, la sal de ácido clavulánico utilizada en la formulación es clavulanato de potasio. La proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio utilizada de acuerdo con esta invención puede estar, por ejemplo, en el rango de aproximadamente 12:1 a aproximadamente 1:1, por ejemplo, aproximadamente 7:1. El relleno extragranular puede elegirse de aquellos comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo, lactosa y celulosa microcristalina presentes en una concentración de entre 40% a 70% en peso/peso de la formulación. El desintegrante extragranular puede seleccionarse del grupo que comprende croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona y similares. En algunas modalidades, los desintegrantes intragranulares y extragranulares son del mismo material. El desintegrante puede presentarse en una concentración de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5% en peso/peso de la formulació . Los lubricantes puede elegirse a partir de aquellos comúnmente conocidos en la técnica, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y similares . Los siguientes ejemplos ejemplifican además la invención y no se pretenden para limitar el alcance de la invención .

TABLA 1 EJEMPLOS 1 -6 Se granuló la amoxicilina con una dispersión acuosa de croscarmelosa de sodio. Los gránulos asi obtenidos se secaron a una temperatura de aproximadamente 50-60 °C. La humedad relativa en equilibrio (ERH) de los gránulos fue NMT 40%. Los gránulos secos se clasificaron y mezclaron con el resto extragranular y se comprimieron para tabletas . La columna "205 mg equivalentes a 200 mg de loracarbef" se refiere al hecho que 205 mg de monohidrato de loracarbef es equivalente a 200 mg de loracarbef anhidro basado en la siguiente fórmula: [(200 x 100/100-contenido de agua) x 100/ensayo de datos anhidros]. El contenido de agua de monohidrato de loracarbef , para la U.S.P. es 3.5-6%. Esto proporciona la equivalencia establecida. La dispersión preparada suspendiendo tabletas hechas de acuerdo con el Ejemplo 1 de esta invención se sometió a un análisis de tamaño de partícula como se mide por un difractómetro de láser Malvern como se proporciona en la Tabla 2. TABLA 2 La distribución de tamaño de partícula de la suspensión se forma dispersando una tableta hecha de acuerdo con el Ejemplo 1.

Las partículas finas presentes en la suspensión se distribuyeron uniformemente y resultaron en una suspensión opaca con transmisión insignificante cuando se analizó en un espectrofotómetro de UV a 200-800 nm. Se sometió una tableta dispersable de 400 mg (preparado según el Ejemplo 1) para acelerar los estudios de tabilidad a 40°C/75% de RH como se proporciona en la Tabl TABLA 3 Como puede verse a partir de los datos proporcionados anteriormente, las tabletas dispersables preparadas de acuerdo con la presente invención despliegan excelentes características de estabilidad bajo condiciones de estabilidad acelerada de 40°C/75% aún después de 3 meses. Un estudio de biodisponibilidad de cruzamiento de doble sentido aleatorizado, comparativo se condujo en una formulación de tableta dispersable de amoxicilina de 400 mg (prueba) (como se proporciona en el Ejemplo 1) y la formulación de suspensión de ZVmoxil© comercialmente disponible (400 mg/5 mi) (referencia) en veinticuatro voluntarios varones, saludables bajo condiciones de ayuno y el 90% en intervalo de confianza (T/R) y la proporción de al menos promedios cuadrados T/R (%) se calculó como se proporciona en la Tabla 4.

TABLA 4 Como puede verse a partir de los datos, las tabletas dispersables descritas en la presente tienen un perfil de biodisponibilidad muy similar a aquel de la formulación de suspensión comercialmente disponible. Aunque se han descrito en la presente modalidades en términos de parámetros específicos, ciertas modificaciones y equivalencias serán aparentes por aquellos expertos en la técnica y se pretenden para incluirse dentro del alcance de la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una formulación de tableta dispersable en agua, caracterizada porque comprende un ingrediente activo como antibiótico de beta lactama y opcionalmente un inhibidor de beta lactamasa, un agente desintegrante, el agente desintegrante se utiliza tanto intragranular como extragranularmente , y excipientes farmacéuticamente aceptados .
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antibiótico de ß-lactama se selecciona del grupo que consiste de penicilina, cefalosporina y carbapenam.
3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la penicilina es amoxicilina, las cefalosporina es cefuroxima axetil, cefpodoxima proxetil o cefalexina y el carbapenam es loracarbef o imipenem.
4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el desintegrante seleccionado del grupo' que consiste de croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio.
5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizada porque comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso del desintegrante intragranular .
6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 4r caracterizada porque comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso/peso del desintegrante extragranular .
7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el relleno seleccionado del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina y almidón.
8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 7, caracterizada porque comprende 40-70% en peso/peso del relleno.
9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende los lubricantes seleccionados del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y dióxido de silicio coloidal .
10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la tableta dispersable tiene un tiempo de desintegración de menos de un minuto.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las tabletas forman una suspensión después de incorporarse en agua.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la suspensión formada completamente pasa a través de un tamiz de 750 µ?a.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de beta lactamasa es ácido clavulánico o una sal del mismo.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque la sal de ácido clavulánico es clavulanato de potasio.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es 12:1 a 1:1
16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es 7:1.
17. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 11, caracterizada porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 µ??.
18. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 11, caracterizada porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 400 µp?.
19. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 11, caracterizada porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d50 menor de 300 µp?.
20. Un proceso para la preparación de una tableta dispersable, caracterizado porque comprende un antibiótico de beta lactama, un inhibidor de beta lactamasa opcional y un desintegrante intragranular , el antibiótico de beta lactama, un inhibidor de beta lactamasa opcional y el desintegrante intragranular incorporado ya sea en la mezcla seca o el fluido granular, son granulados acuosos, secos, mezclados con desintegrante extragranular , un relleno, un saborizante, un agente lubricante, un edulcorante y la mezcla resultante se comprime en tabletas.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende 30-50% en peso/peso de amoxicilina .
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque la amoxicilina tiene un tamaño de partícula de dg0 menor de 150 µp?.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque la amoxicilina tiene un tamaño de partícula de dgo menor de 75 pm.
24. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 ó 24, caracterizado porque comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso del desintegrante intragranular .
25. El proceso de conformidad con la reivindicación 20 ó 24, caracterizado porque comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso/peso del desintegrante extragranular .
26. El proceso de conformidad con la reivindicación 24 ó 25, caracterizado porque el desintegrante se selecciona del grupo que consiste de croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio.
27. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el relleno se selecciona del grupo que consiste de lactosa, celulosa microcristalina y almidón.
28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende 40-70% en peso/peso del relleno .
29. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el lubricante se selecciona del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y dióxido de silicio coloidal.
30. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los gránulos se secan a una humedad en equilibrio relativa de menos de 40% a una temperatura de lecho de no más de 60°C.
31. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los gránulos se secan a una humedad en equilibrio relativa de menos de 25% a una temperatura de lecho de no más de 50°C.
32. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la tableta dispersable tiene un tiempo de desintegración de menos de un minuto.
33. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende el inhibidor de beta lactamasa como ácido clavulánico o una sal del mismo y el antibiótico de beta lactama como amoxicilina.
34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la sal del ácido clavulánico es clavulanato de potasio.
35. El proceso de conformidad con la reivindicación 33 ó 34, caracterizado porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es 12:1 a 1:1.
36. El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es 7:1.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 µp?.
38. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 400 µ??.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d50 menor de 300 µp?.
40. Un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable en agua, el proceso está caracterizado porque comprende una granulación acuosa de un antibiótico de ß-lactama y un desintegrante intragranular, incorporado ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclando los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales, rellenos, saborizantes , edulcorantes o agentes lubricantes; y comprende la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua .
41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el antibiótico de ß-lactama se selecciona de penicilinas; cefalosporinas ; y carbapenems .
42. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el antibiótico de ß-lactama es amoxicilina .
43. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el desintegrante se selecciona de croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio.
44. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el desintegrante intragranular es croscarmelosa de sodio.
45. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el desintegrante se presenta intragranularmente en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso de la formulación de tableta .
46. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el desintegrante extragranular es croscarmelosa de sodio.
47. El proceso de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el desintegrante extragranular se presenta en una concentración entre aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso/peso de la formulación.
48. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el relleno se selecciona de lactosa, celulosa microcristalina y almidón.
49. El proceso de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el relleno se presenta en una concentración de entre aproximadamente 40 y aproximadamente 70% en peso/peso.
50. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque los lubricantes se seleccionan de talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y dióxido de silicio coloidal.
51. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la tableta dispersable tiene un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente un minuto .
52. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque la suspensión formada en la dispersión puede pasar completamente a través de un tamiz de 750 µt?.
53. Un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable de amoxicilina, caracterizado porque la amoxicilina y el desintegrante intragranula , se incorporan ya sean en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclar los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales, rellenos, saborizantes , edulcorantes, o agentes lubricantes; y comprende la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua.
54. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la amoxicilina comprende aproximadamente 30 a aproximadamente 50% en peso/peso de la formulación .
55. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la amoxicilina tiene un tamaño de partícula de d90 menor de aproximadamente 150 µp?.
56. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la amoxicilina tiene un tamaño de partícula de dc,o. menor de aproximadamente 75 µta.
57. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el desintegrante se selecciona de croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona y glicolato de almidón de sodio.
58. El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el desintegrante intragranular es croscarmelosa de sodio.
59. El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el desintegrante se presenta intragranularmente en una concentración de aproximadamente 1% a aproximadamente 2.5% en peso/peso de la formulación de tableta .
60. El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el desintegrante extragranular es croscarmelosa de sodio.
61. El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el desintegrante extragranular se presenta en una concentración entre aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso/peso de la formulación.
62. El proceso de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el relleno se selecciona de lactosa, celulosa microcristalina y almidón.
63. El proceso de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el relleno se presenta en una concentración de entre aproximadamente 40 a aproximadamente 70% .
64. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque los lubricantes se seleccionan de talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y dióxido de silicio coloidal.
65. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque los gránulos se secan a una humedad en equilibrio relativa de menos de aproximadamente 40% a una temperatura de lecho de no más de aproximadamente 60 °C.
66. El proceso de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque los gránulos se secan preferiblemente a una humedad en equilibrio relativa de menos de aproximadamente 25% a una temperatura de lecho de no más de aproximadamente 50 °C.
67. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la tableta dispersable tiene un tiempo de desintegración de menos de aproximadamente un minuto .
68. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la suspensión formada en la dispersión puede pasar completamente a través de un tamiz de 750 um.
69. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque los gránulos de amoxicilina pueden mezclarse además con ácido clavulánico o una sal del mismo.
70. El proceso de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la sal de ácido clavulánico es clavulanato de potasio.
71. El proceso de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es aproximadamente 12:1 a aproximadamente 1:1.
72. El proceso de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la proporción de amoxicilina a clavulanato de potasio es aproximadamente 7:1.
73. Un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable en agua, caracterizado porque la tableta cuando se dispersa en un medio acuoso, tiene una distribución de tamaño de partícula de d90 menor de 600 µp?.
74. El proceso de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el d90 es menor de aproximadamente 400 pm.
75. El proceso de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el d50 es menor de aproximadamente 300 pm.
76. Un proceso para la preparación de una formulación de tableta dispersable, estable de amoxicilina, y un desintegrante intragranular, incorporado ya sea en la mezcla seca o en el fluido granular; secando la mezcla granulada; mezclando los gránulos secos con desintegrantes extragranulares opcionales, rellenos, saborizantes , edulcorantes o agentes lubricantes; y caracterizado porque comprende la mezcla resultante para formar tabletas dispersables en agua, en donde la tableta es bioequivalente a la formulación de suspensión de amoxicilina disponible comercialmente bajo la marca registrada Amoxil™ como se requiere por la USFDA.