CN102697747A - 一种头孢呋辛酯的分散片 - Google Patents

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夏小军
冯玉欢
张世喜
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Abstract

本发明提供了一种头孢呋辛酯分散片，制剂配方中涉及头孢呋辛酯、填充剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂、香精和包衣粉。本发明采用特定的崩解剂，同时不增加崩解剂用量，减少分散片的分散时间，提高分散片的溶出度，同时在处方中加入矫味剂及香精，掩盖头孢呋辛酯分散片的苦味，改善患者服用头孢呋辛酯分散片口感。

Description

一种头孢呋辛酯的分散片
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及头孢呋辛酯的药物制剂，特别涉及头孢呋辛酯的分散片。
背景技术
头孢呋辛酯(cefuroxime axetil)是半合成的第二代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。它是头孢呋辛的前体药物，口服后迅速被胃肠道粘膜细胞中的非特异性酯酶水解释放出头孢呋辛而发挥药效。头孢呋辛酯是亲酯性药物，味苦，水溶性差，难于吸收，生物利用度低，溶出速率是药物吸收的限制因素。
在公开号为CN101874791.A的中国专利申请文件中公开了一种提高头孢呋辛酯片溶出度的技术方案，它以头孢呋辛酯为有效活性成分，以微晶纤维素为填充剂，羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂，碳酸钙为稳定剂，硬脂酸镁为润滑剂，白炭黑为助流剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，采用湿法制粒进行制备，其中溶出度为90％(15min)以上、95％(45min)以上。该技术采用的崩解剂及表面活性及较多，生产成本较高，同时湿法制粒过程中容易出现原料药变色及有关物质增加的风险。在公开号为CN101606914A中国专利申请文件公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片的制剂，该制剂主要是通过增加辅料的流动性，达到该制剂的粉末直接压片效果，但是要求的辅料的堆密度大，流动性好，其中崩解剂的堆密度大于0.35g/cm3，填充剂的堆密度大于0.38g/cm3，这个对辅料要求太高，增加了辅料成本，同时本品需要在10min内才能分散完毕，未能达到分散片要求。在公开号为CN101703448A中国专利申请文件中公开了一种头孢呋辛酯分散片的直接压片工艺，该工艺处方中原料药头孢呋辛酯在整个片剂中的比例约30％左右，增加了辅料用量，提高了生产成本，同时没有加入任何矫味剂，口感较差。在专利WO9944614揭示，为抑制头孢呋辛酯的凝胶化现象，不定型头孢呋辛酯与胶态二氧化硅的重量比需超过1∶0.1，按照这个处方进行生产，生产中粉末的堆密度会比较低，干法制粒中压实次数比较多，加大生产成本。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种溶出度高的头孢呋辛酯的分散片剂，该配方制备的头孢呋辛酯分散片能够在短时间内释放完毕，同时掩盖头孢呋辛酯分散片苦味，改善患者服用头孢呋辛酯分散片口感，提高药物的依从性。
本发明提供的一种头孢呋辛酯的分散片，它由如下重量百分比的组分组成：
Figure BSA00000733380800021
所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种；优选为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶态二氧化硅；
所述的崩解剂选自交聚维酮(INF-10)或KCLM、交联羧甲基纤维素钠的一种或两种混合；
所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；
所述的矫味剂为阿斯巴甜；
所述的香精为橘子粉末香精；
所述的润滑剂为硬脂酸；
所述的包衣粉采用HPMC包衣预混粉。
上述口服分散片的制备方法为：
将头孢呋辛酯与填充剂及助流剂、崩解剂、表面活性剂、矫味剂、香精、1/3润滑剂混合均匀，干法制粒，制粒颗粒与剩余2/3的润滑剂总混，压片。
本发明采用特定的崩解剂，同时不增加崩解剂用量，减少分散片的分散时间，提高分散片的溶出度，同时在处方中加入矫味剂及香精，掩盖头孢呋辛酯分散片的苦味，改善患者服用头孢呋辛酯分散片口感。
本发明与现有技术相比具有如下优势：
1、本发明提高了头孢呋辛酯分散片的溶出度。头孢呋辛酯分散片的溶出度15分钟是达到95％以上，提高了该药品的生物利用度。
2、在处方中增加了矫味剂和香精，同时分散片包衣，掩盖了患者口服头孢呋辛酯分散片的苦味，提高了患者用药的依从性。
具体实施方式
以下结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
实施例1
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   24g
  十二烷基硫酸钠   3g
  胶态二氧化硅   3g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   18g
  硬脂酸   18g
  欧巴代   5g
制备方法：
将头孢呋辛酯，微晶纤维素，交聚维酮，十二烷基硫酸钠，胶态二氧化硅，橘子粉末香精，阿斯巴甜，部分硬脂酸混合均匀，干法制粒，制粒过程中采用30目整粒，干法循环制粒过程中至30目与60目筛之间的颗粒比例为40％以上为终点停止制粒，所有颗粒、粉末和剩余的硬脂酸总混均匀，压片，压片后素片按常规包薄膜衣的操作包衣，当片子增重达到1.5％左右时停止喷液，吹风干燥，制成1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到97.1％，含量为98.2％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为96.5％，含量为97.8％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例2
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   24g
  十二烷基硫酸钠   3g
  胶态二氧化硅   5g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   16g
  硬脂酸   18g
  欧巴代   5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到98.1％，含量为99.2％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为98.5％，含量为98.8％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例3
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
 交聚维酮(KCLM)  22g
 十二烷基硫酸钠  3g
 胶态二氧化硅  6g
 橘子粉末香精  5g
 阿斯巴甜  18g
 硬脂酸  18g
 欧巴代  5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到99.1％，含量为99.2％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为97.2％，含量为99.2％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例4
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   24g
  十二烷基硫酸钠   3g
  胶态二氧化硅   6g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   15g
  硬脂酸   16g
  欧巴代   5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到99.0％，含量为99.1％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为97.5％，含量为99.8％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例5
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   24g
  十二烷基硫酸钠   4g
  胶态二氧化硅   6g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   15g
  硬脂酸   18g
  欧巴代   5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到98.9％，含量为99.0％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为96.8％，含量为99.2％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例6
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   20g
  十二烷基硫酸钠   3g
  胶态二氧化硅   5g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   16g
  硬脂酸   18g
  欧巴代   5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到99.0％，含量为99.4％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为98.5％，含量为98.8％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例7
  头孢呋辛酯   150.5g
  微晶纤维素   77.5g
  交聚维酮(KCLM)   24g
  十二烷基硫酸钠   3g
  胶态二氧化硅   4g
  橘子粉末香精   6g
  阿斯巴甜   15g
  硬脂酸   18g
  欧巴代   5g
制备方法：同实施例1，制得1000片。
头孢呋辛酯分散片的溶出度按照《中国药典》2010年版头孢呋辛酯片项下方法进行检测，检测结果15分钟达到99.4％，含量为99.6％，分散均匀度在1分钟均已分散完毕，味甜。在温度为40℃±2℃，湿度为75％±5％的条件下放置6个月，溶出度15分钟为97.8％，含量为99.2％，分散均匀度1分钟30秒均已分散完毕，味甜。
实施例8头孢呋辛酯分散片相对生物利用度研究
试验制剂：头孢呋辛酯分散片I，按照本发明实施例1制备，规格125mg/片；参比制剂：头孢呋辛酯分散片II，CN101874791.A说明书实施例1，规格125mg/片。
根据所测头孢呋辛血药浓度-时间数据，采用DAS 2.0药代动力学程序，计算头孢呋辛酯试验制剂和参比制剂的主要药代动力学参数(Cmax、Tmax用实测值，AUCmax采用梯形法进行计算)，Tmax采用秩和检验，Cmax和AUCmax分别去ln对数后采用t检验，并进行(1～2α)置信区间分析，并评价头孢呋辛酯分散片I对头孢呋辛酯分散片II的生物利用度。
结果表明，头孢呋辛酯分散片I与头孢呋辛酯分散片II相比，ln(AUC0-∞)、lnCmax在药剂间差异具有统计学意义(P＜0.05)，头孢呋辛酯分散片I对头孢呋辛酯分散片II的相对生物利用度为113.09±18.60％，这说明头孢呋辛酯分散片I与头孢呋辛酯分散片II相比，生物利用度明显提高。头孢呋辛酯分散片I与头孢呋辛酯分散片II相比，ln(AUC0-∞)、lnCmax在个体间差异比较小，并具有统计学意义(P＜0.05)。

Claims (2)

1.一种头孢呋辛酯的分散片，其特征在于，它由如下重量百分比的组分组成：
Figure FSA00000733380700011
所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种；优选为微晶纤维素；
所述的助流剂为胶态二氧化硅；
所述的崩解剂选自交聚维酮(INF-10)或KCLM、交联羧甲基纤维素钠的一种或两种混合；
所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠；
所述的矫味剂为阿斯巴甜；
所述的香精为橘子粉末香精；
所述的润滑剂为硬脂酸；
所述的包衣粉采用HPMC包衣预混粉。
2.如权利要求1所述的填充剂为微晶纤维素。
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