CN104666258A - 一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯片剂，由下列组分制成：头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、硬脂酸，该片剂以对安全性影响大的高分子聚合物杂质作为主要质量控制指标，结果表明得到的制剂具有良好稳定性。

Description

一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种头孢呋辛酯片剂组合物。

背景技术

头孢呋辛酯，化学名为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯，其为头孢呋辛的前体药，作用机制为抑制细菌细胞壁合成，使细菌不能繁殖。本品具有广谱抗菌作用，对化脓性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、甲氧西林敏感株、卡他莫拉菌、淋球菌、流感嗜血杆菌等有强大抗菌作用，对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌属等肠杆菌科细菌亦有良好作用，但绿脓杆菌及其他假单胞菌属，不动杆菌属及肠球菌属等对本品均耐药。头孢呋辛酯适应症为用于敏感细菌造成的感染的治疗，下呼吸道感染：如急性支气管炎及慢性支气管炎急性发作和肺炎；上呼吸道感染：包括耳、鼻、咽喉感染，如中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎及咽炎；皮肤及软组织感染：如疖病，脓皮病和脓疱病；淋病：急性无并发症的淋球菌性尿道炎和子宫颈炎。

头孢呋辛酯片为目前常用剂型。头孢呋辛酯片一般采用干法制粒，原因为头孢呋辛酯粘性较大、潮湿环境下易发生凝胶化，而现有技术也有采用湿法制粒方法制备片剂的，如CN101120929A公开了一种湿法制备片剂的方法；另外头孢呋辛酯属于β内酰胺类抗生素，对湿热不稳定，且头孢呋辛酯为不稳定的无定形粉末，质量受各种因素影响，目前中国药典对于片剂有关物质的控制包括4个指标，包括Δ3异构体、E异构体、其它单个杂质峰和总杂质峰，检索现有技术可以发现，大量头孢呋辛酯制剂的研究也主要集中在对药物含量和溶出的稳定性方面。而最新研究表明：头孢呋辛酯的主要副作用为过敏，甚至会引发过敏性休克，而致使头孢呋辛酯出现过敏反应的原因并非药物本身，而是药物中存在的高分子聚合物(参见《亚太传统医药》，HPLC法测定头孢呋辛酯中高分子聚合物含量，2014年2月，第10卷第2期)，文献(《今日药学》，头孢呋辛酯及头孢呋辛酯片有关物质II考察方法研究，2013年06月第33卷第6期)也认为目前2010版药典有关物质检测主要针对的是小分子杂质，未对高分子杂质进行控制，而抗生素过敏主要是和其中的高分子杂质有关。上述文献也指出配置的头孢呋辛酯溶液放置过程中高分子杂质会显著增加。

由此可见，目前的制剂由于未考察和控制高分子杂质的状况，可能给临床应用带来安全隐患。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全性好且稳定的头孢呋辛酯片，本发明的制剂在制剂研究中对其高分子杂质进行了针对性筛选和考察，得到的制剂处方能最大程度保证制剂临床使用的安全。

本发明的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯200-300份，低取代羟丙纤维素18-22份，十二烷基硫酸钠8-12份，微晶纤维素80-120份，交联聚维酮30-40份，羧甲淀粉钠12-18份，硬脂酸4-6份。

其特征在于头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素60-90份、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

本发明的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于优选由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯250份，低取代羟丙纤维素20份，十二烷基硫酸钠10份，微晶纤维素100份，交联聚维酮35份，羧甲淀粉钠15份，硬脂酸5份。

制备中头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素75份、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

本发明的头孢呋辛酯片剂组合物，优选由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯250g，低取代羟丙纤维素20g，十二烷基硫酸钠10g，微晶纤维素100g，交联聚维酮35g，羧甲淀粉钠15g，硬脂酸5g，共制备成1000片。

制备中头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素75g、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

上述头孢呋辛酯片剂组合物，还进一步包含包衣层。

前述头孢呋辛酯片剂组合物的制备方法，包含如下步骤：

1)取低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、内加微晶纤维素、交联聚维酮过80目筛，再加入头孢呋辛酯，混合；

2)加入干法制粒机中轧辊成片、制粒、整粒、通过3号筛网；

3)过24目筛去粗颗粒，再过60目筛去细颗粒，得到颗粒；

4)取外加微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸过80目筛，与颗粒混合均匀、压片。

5)可进一步包括包衣步骤。

本申请通过大量处方筛选、比较，发现头孢呋辛酯片高分子杂质在制剂放置过程有明显变化，处方的变化对其有直接影响，而且很多现有制剂中高分子杂质都有明显增加，而本申请筛选的处方能有效防止高分子杂质的明显增多，同时其得到的制剂其他质量指标也符合要求，能同时保证制剂的安全和稳定，本申请处方综合考虑到药物的溶出、含量确定了其基本组成，在此基础上考察其高分子杂质和处方的关系，并意外发现了本申请制剂的特定处方。

制备实施例

实施例1

制备方法：

1)取低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素75g、交联聚维酮过80目筛，再加入头孢呋辛酯，混合；

2)加入干法制粒机中轧辊成片、制粒、整粒、通过3号筛网；

3)过24目筛去粗颗粒，再过60目筛去细颗粒，得到颗粒；

4)取外加微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸过80目筛，与颗粒混合均匀、压片；

5)包衣。

实施例2

制备方法：参照实施例1方法

比较实施例1

参照本申请实施例1的片剂组成和方法制备，硬脂酸改为硬脂酸镁。

比较实施例2

参照本申请实施例1的片剂组成和方法制备，硬脂酸改为滑石粉。

比较实施例3

参照本申请实施例1的片剂组成和方法制备，十二烷基硫酸钠改为PEG4000。

比较实施例4

参照本申请实施例1的片剂组成和方法制备，十二烷基硫酸钠改为泊洛沙姆188。

比较实施例5

参照本申请实施例1的片剂组成和方法制备，硬脂酸改为固体石蜡。

将上述样品在40℃、相对湿度75％条件下进行加速试验，并测定上述制备样品的高分子杂质变化情况(测定方法参照文献方法，《亚太传统医药》，HPLC法测定头孢呋辛酯中高分子聚合物含量，2014年2月，第10卷第2期)，结果见下表：

结果表明改变片剂处方中增溶剂或润滑剂的任意一种的种类时，片剂的高分子杂质在加速试验中都会变得不稳定，其给临床使用带来安全隐患，而当使用本申请的十二烷基硫酸钠和硬脂酸的组合时，其特定整体组成的处方使得制剂中的高分子杂质十分稳定，比较结果表明包含十二烷基硫酸钠和硬脂酸的组合的片剂处方整体产生了预料不到的协同作用。

另外为了进一步确定本申请制剂的整体稳定性，按照现在药典头孢呋辛酯片的质量标准的相关规定测定了本申请实施例1制剂加速过程中的含量、溶出和总杂质含量，结果见下表：

结果表明本申请制剂加速试验过程中含量和溶出也基本没有变化，而有关物质总杂质也基本保持稳定(药典规定不得大于4.5％)，表明其它杂质也基本没有变化，制剂稳定性良好。

Claims (9)

1.一种头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯200-300份，低取代羟丙纤维素18-22份，十二烷基硫酸钠8-12份，微晶纤维素80-120份，交联聚维酮30-40份，羧甲淀粉钠12-18份，硬脂酸4-6份。

2.根据权利要求1的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素60-90份、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

3.根据权利要求1的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯250份，低取代羟丙纤维素20份，十二烷基硫酸钠10份，微晶纤维素100份，交联聚维酮35份，羧甲淀粉钠15份，硬脂酸5份。

4.根据权利要求3的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素75份、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

5.根据权利要求3的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于由下列重量份的组分制成：头孢呋辛酯250g，低取代羟丙纤维素20g，十二烷基硫酸钠10g，微晶纤维素100g，交联聚维酮35g，羧甲淀粉钠15g，硬脂酸5g，共制备成1000片。

6.根据权利要求5的头孢呋辛酯片剂组合物，其特征在于头孢呋辛酯、低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素75g、交联聚维酮混合，干法制粒，剩余微晶纤维素和羧甲淀粉钠，硬脂酸外加。

7.根据权利要求1-6任一项的头孢呋辛酯片剂组合物，还进一步包含包衣层。

8.根据权利要求1-6任一项的头孢呋辛酯片剂组合物的制备方法，包含如下步骤：

1)取低取代羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠、内加微晶纤维素、交联聚维酮过80目筛，再加入头孢呋辛酯，混合；

2)加入干法制粒机中轧辊成片、制粒、整粒、通过3号筛网；

3)过24目筛去粗颗粒，再过60目筛去细颗粒，得到颗粒；

4)取外加微晶纤维素、羧甲淀粉钠、硬脂酸过80目筛，与颗粒混合均匀、压片。

9.根据权利要求8的头孢呋辛酯片剂组合物的制备方法，进一步包括包衣步骤。