CN103349654A - 头孢呋辛酯药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头孢呋辛酯药物组合物，该药物组合物为胶囊剂，每1000粒所述胶囊剂由下列重量配比的组份配制而成：头孢呋辛酯80-180g，微粉硅胶10-80g，羧甲基淀粉钠20-120g，十二烷基硫酸钠0.5-9g。此外，本发明还公开了上述药物组合物的制备方法。本发明的头孢呋辛酯药物组合物具有稳定性好、溶出度高且配方简单，以及相对生物利用度高的特点，更适于工业化生产。

Description

头孢呋辛酯药物组合物

技术领域

本发明属于药学技术领域，更具体地说，涉及一种头孢呋辛酯药物组合物。

背景技术

头孢呋辛酯，英文名：Cefuroxime Axetil，分子式：C₂₀H₂₂N₄O₁₀S，为第二代头孢菌素类抗生素；口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。

葛兰素公司在1976年授权的美国专利（专利号为US3974153）中公开了头孢呋辛化合物。此外，该公司在1981年授权美国专利（专利号为US4267320）中公开了头孢呋辛酯的制备方法。

南京师范大学在中国专利申请CN200710004557.2中公开了一种含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物，其基本组成包括：a)头孢呋辛酯，和b)药学可接受的环糊精；所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其衍生物中的一种或多种。该专利申请采用环糊精包合从而增加了药物的溶解度和稳定性，同时也提高了其活性。

海南日中天制药有限公司在中国专利申请CN201010256000.X中公开了一种头孢呋辛酯口服剂，包括以下重量份数的组分：头孢呋辛酯280～350、滑石粉50～100、交联聚乙烯聚吡咯烷酮10～50、羟丙基甲基纤维素3～4；并公开该口服剂的制备方法。

海南美大制药有限公司在中国专利申请CN201110030261.4中公开了一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂，其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成：1份头孢呋辛酯，3-11份阿拉伯胶，0.4-8份去氧胆酸钠，1.5-10份聚山梨酯80。该专利通过头孢呋辛酯脂微球使得溶出度得到改善，生物利用度提高，稳定性高，同时增加制剂的质量稳定性以适合体内降解、无毒性和无免疫原性，并证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质量，减少毒副作用，并减少药物剂量等。

苏州中化药品工业有限公司在中国专利申请CN201210584846.5中公开了一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法，该胶囊剂包括以下重量百分比的原、辅料：头孢呋辛酯55-70%；微粉硅胶1-3%；抗凝胶辅助剂1-3%；崩解剂15-30%；填充剂5-20%；所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉，采用干法制粒方法。该专利制备的胶囊在溶出时分散性和亲水性好，无凝胶化现象，溶出度得以大幅提高。

南京正宽医药科技有限公司在中国专利申请CN201310022373.4中公开了一种头孢呋辛酯胶囊，由含头孢呋辛酯的载药小丸与滑石粉混匀后装入胶囊壳而成；所述的载药小丸按如下方法制备而得：称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮，将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。该专利将头孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外层，将药物均匀分布在小丸表面，大大提高了药物的比表面积，可以将原料迅速释放，从而提高了药物溶出度和生物利用度。

由于头孢呋辛酯味苦，与水溶性介质易于发生凝胶化，从而影响药物的溶出。尽管现有技术中公开了上述的解决方案，但是本领域仍存在这样的需要：提供一种稳定的、溶出度高、配方简单并适于工业化的头孢呋辛酯药物组合物。

发明内容

本发明人在头孢呋辛酯胶囊的研究中发现了一种稳定性好、溶出度高且配方简单的头孢呋辛酯药物组合物。

本发明的目的是提供一种头孢呋辛酯药物组合物。

本发明的另一目的是提供上述头孢呋辛酯药物组合物的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种头孢呋辛酯药物组合物，该药物组合物为胶囊剂，每1000粒所述胶囊剂由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

在一种优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

在一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

另一方面，本发明提供了上述头孢呋辛酯药物组合物或药胶囊的制备方法，包括下列步骤：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

在本发明提供的头孢呋辛酯药胶囊的制备方法中，其中步骤（2）中称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀。

实验证明，本发明的头孢呋辛酯胶囊稳定性好、溶出度高、生物利用度高而且配方简单，更适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明的实施方案。对于本领域的技术人员而言，下列的实施例是示例性的，不构成对本发明保护范围的限制。在本发明的教导下，根据现有技术进行的修饰或改进仍属于本发明的保护范围。

实施例1

头孢呋辛酯胶囊

由下列重量配比的组份配制而成1000粒胶囊：

这里，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

制备方法：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

实施例2

头孢呋辛酯胶囊

由下列重量配比的组份配制而成1000粒胶囊：

这里，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

制备方法：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

实施例3

头孢呋辛酯胶囊

由下列重量配比的组份配制而成1000粒胶囊：

这里，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

制备方法：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

实施例4

头孢呋辛酯胶囊

由下列重量配比的组份配制而成1000粒胶囊：

这里，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

制备方法：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

实施例5

头孢呋辛酯胶囊

由下列重量配比的组份配制而成1000粒胶囊：

这里，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

制备方法：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

溶出和崩解试验

试验方法：按照《中华人民共和国药典》2010年版二部第192页头孢呋辛酯胶囊溶出度度检查项测定。结果如下表所示：

由上表可知，本申请各实施例的溶出度均大于文献处方样品和上市品，且各实施例溶出的均比较接近，说明实施例样品对比文献处方样品和上市品均存在较大的优越性。

稳定性考察试验

以实施例1处方为样本，连续生产了三批样品，并和上市样品同步对照进行了长期稳定性试验，结果如下表所示。长期稳定性试验条件：根据《中华人民共和国药典》2010年版二部附录199页，附录ⅪⅩC“药物稳定性试验指导原则——制剂稳定性试验”的要求，设计稳定性各项试验的考察条件、计划以及各设定取样点的检查项目。

头孢呋辛酯胶囊（0.125g）长期稳定性考察数据

批号：20050112

批号：20050111

批号：20050110

批号：市售对照样品

备注：市售对照样品为深圳立健药业有限公司生产的批号为20040701的头孢呋辛酯胶囊（0.125g）。表中溶出度数据为平均值。

稳定性结果表明：本发明的头孢呋辛酯胶囊稳定性优于市售对照品头孢呋辛酯胶囊。

高温（40℃）

取本品（实施例1得到的头孢呋辛酯胶囊，下同），置于40℃电热恒温箱中，分别在0、5、10天取样，进行上述项目的测定。结果见下表。

结果表明，本品在40℃高温条件下，各项指标无明显变化，说明本品在40℃高温条件下稳定性好。

高湿

取本品，放置于25℃、相对湿度为75%的环境中考察，分别在0、5、10天取样，进行上述项目的测定。结果见下表。

结果表明，本品在上述高湿度条件下有关物质含量略有增加，稳定性仍然满足要求，所有结果均在合格范围内。

光照

取本品，置于4000Lx光强度下照射，分别在0、5、10天取样，进行上述项目的测定。结果见下表。

结果表明，本品在上述光照条件下，有关物质含量略有增加，稳定性仍然满足要求，所有结果均在合格范围内。

药学对比试验

实施例1连续生产样品与市售对照样品的比对数据

备注：市售对照样品为深圳立健药业有限公司生产的批号为20040701的头孢呋辛酯胶囊（0.125g）。表中溶出度数据为平均值。

上述结果表明，使用实施例1处方生产的三批样品含量、有关物质、溶出度结果均明显优于上市样品，其他检验结果和上市品基本一致，说明使用本申请处方制备样品在质量上优于上市样品。

生物利用度

本试验以原研制剂(葛兰素史克公司生产的头孢呋辛酯片（商品名：西力欣）为参比制剂，在浙江大学医学院附属第一医院临床药学研究中心I期临床试验研究室做了生物等效试验，考察受试制剂(本申请实施例1的头孢呋辛酯胶囊，由浙江瑞新药业股份有限公司研制)的人体相对生物利用度，并作生物等效性及安全性评价。

研究方法：单次口服给药、双周期、自身对照2×2交叉试验方案，血浆中头孢呋辛浓度采用液相色谱法检测。

试验结果如下：

结论：上述药动数据表明本发明的头孢呋辛酯胶囊等效或优于原研头孢呋辛酯片；在试验过程中未观察到严重不良反应，安全性好。

综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种头孢呋辛酯药物组合物，该药物组合物为胶囊剂，每1000粒所述胶囊剂由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

2.一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

3.一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

4.一种头孢呋辛酯药胶囊，每1000粒所述胶囊由下列重量配比的组份配制而成：

其中，所述头孢呋辛酯的重量是以头孢呋辛计算的。

5.权利要求1所述的头孢呋辛酯药物组合物，或者权利要求2至4中任一项所述的头孢呋辛酯药胶囊的制备方法，包括下列步骤：

（1）将微粉硅胶、羧甲基淀粉钠和十二烷基硫酸钠分别粉碎，过筛，干燥；

（2）称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠混合均匀，干法直接制粒，整粒，加剩余量羧甲基淀粉钠，混合均匀，中间体检测，装胶囊，包装，即得。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤（2）中称取头孢呋辛酯，与步骤（1）得到的微粉硅胶、十二烷基硫酸钠以及三分之二重量份的羧甲基淀粉钠直接混合均匀。