CN104367588A - 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸 - Google Patents

地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸 Download PDF

Info

Publication number
CN104367588A
CN104367588A CN201410702399.8A CN201410702399A CN104367588A CN 104367588 A CN104367588 A CN 104367588A CN 201410702399 A CN201410702399 A CN 201410702399A CN 104367588 A CN104367588 A CN 104367588A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dexamethasone
pectin
zinc
solution
carrier material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410702399.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104367588B (zh
Inventor
梁桂贤
员晓
谢茵
范博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanxi Medical University
Original Assignee
Shanxi Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanxi Medical University filed Critical Shanxi Medical University
Priority to CN201410702399.8A priority Critical patent/CN104367588B/zh
Publication of CN104367588A publication Critical patent/CN104367588A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104367588B publication Critical patent/CN104367588B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/732—Pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，解决了目前常用的治疗溃疡性结肠炎及直肠炎症的药物存在的使用不便、药效不高、入体循环易产生不良反应的技术问题。一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，是采用以下步骤制备的：A、将载体材料加入蒸馏水溶胀，搅拌溶解，配成载体材料溶液；B、向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料，分散均匀，再加入地塞米松分散均匀，制得地塞米松、载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体；C、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶微丸；D、用蒸馏水洗涤凝胶微丸，所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内40±2℃干燥至恒重后得到成品。

Description

地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸
技术领域
本发明涉及一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，属于药物制剂领域。
背景技术
    口服结肠定位释药制剂可有效解决口服普通制剂大部分药物在胃和小肠释放吸收，到达结肠病灶部位药浓低、治疗效果差、药物进入体循环易产生不良反应的问题。目前，国内外所研究的口服结肠定位给药技术主要有：pH依赖型结肠靶向给药系统、时间依赖型结肠靶向给药系统、pH依赖和时控联合型结肠靶向给药系统、压力控制型结肠靶向给药系统、生物粘附型结肠靶向给药系统、前体药物的结肠靶向给药系统和酶降解型结肠靶向给药系统。由于消化道的pH值、转运时间及压力等受食物、性别、疾病等个体因素影响较大，因此前几种剂型给药后的结肠定位性较差。而酶降解型结肠靶向给药系统利用小肠和大肠间菌群变化产生的酶系梯度差异进行设计，利用结肠菌群产生的酶（果胶酶、糖苷酶等）使包衣或骨架材料降解而引起药物释放，由于其结肠定位释药性优于其它类型而成为结肠靶向给药系统研究的热点。 
酶降解型结肠定位给药主要是利用前体药物技术和包衣、骨架控释的制剂学技术来实现。利用化学结构改造的前体药物技术存在药物选择受限, 合成方法复杂、收率不高、偶氮聚合物载体毒性、在结肠降解速率缓慢等问题。前体药物是一种新的化合物，在制备难度上远远高于用制剂手段制备的结肠定位释药系统。
制剂学技术用于包衣或制成骨架的材料包括偶氮聚合物和多糖类如壳聚糖、果胶、瓜耳胶、交联葡聚糖、软骨素等。偶氮聚合物载体的毒性限制了其应用；多糖类载体材料如果胶、壳聚糖等却具有以下不可比拟的优越性：①在消化道上部（胃、小肠内）通常不被吸收，而能被结肠细菌酶特异性降解。②作为天然化合物，不仅价廉易得，而且其安全性已经过长期使用证实并被作为药用辅料收载入各国药典。然而多糖类或变性多糖如果胶或果胶钙等材料在胃、小肠虽不吸收、降解，但由于其在胃、小肠液中的水溶性和溶胀性而仍导致药物达结肠前释放。
炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn′s disease, CD)是消化道常见病，近10年来发病率在世界范围呈上升趋势，药物治疗是治疗IBD的主要方法。地塞米松(dexamethasone，DEX)属皮质甾体类抗炎剂，是治疗IBD的一线药物。但是，口服地塞米松普通制剂治疗这类疾病效果不佳，因大量的药物在抵达结肠前已被吸收进入体循环，使得到达结肠部位的药量十分有限；药物进入体循环易产生不良反应，包括类肾上腺皮质功能抑制、诱发或加重感染、消化系统并发症、心血管系统并发症及骨质疏松等。局部用药如通过栓剂、灌肠剂等形式虽可以降低其不良反应，但这些局部给药方法仅限于治疗远端结肠及直肠的炎症，且使用不便，长期应用患者难以接受。
发明内容
本发明的目的是提供一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸，本微丸能使药物地塞米松在结肠定位释放，构成微丸的载体材料和锌组成份与药物具有协同抗胃肠粘膜溃疡作用，提高IBD的病灶局部药浓及治疗效果，降低人体全身不良反应。
本发明是通过如下技术方案完成的：一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，是采用以下步骤制备的：A、将载体材料加入蒸馏水溶胀，搅拌溶解，配成载体材料溶液，载体材料选自海藻酸钠、果胶、角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者三种；B、向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料，分散均匀，再加入地塞 米松分散均匀，制得地塞米松、载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体；疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、三种及四种；C、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶微丸，滴制完毕后放置30±3min、抽滤；上述步骤中，以质量分数计算，地塞米松 15-30份，载体材料 50-110份，疏水性阻滞材料17-40份，蒸馏水1000份；胶凝剂溶液浓度为2~20%；胶凝剂选自醋酸锌、氯化锌、丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种；D、用蒸馏水洗涤凝胶微丸，所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内40±2℃干燥至恒重后得到成品。
地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠释药微丸的关键是微丸骨架的组成和胶凝剂的选择。微丸骨架的组成主要包括主药（地塞米松）、载体材料、疏水性阻滞材料等。载体材料应在消化道上部（胃、小肠内）不被降解、吸收，而能被结肠细菌酶特异性降解，本发明优选海藻酸钠、果胶、角叉菜胶；微丸骨架的阻滞材料具有疏水性，本发明优选乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素等。
采用本发明所述原料、配方及工艺制成的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其微丸复合凝胶骨架增加了多糖的疏水性，降低其溶胀性。微丸在胃和小肠基本不释放药物，而是将地塞米松直接定位输送到结肠病灶部位释放, 在减少药物吸收的同时，增加病灶部位的药物浓度，提高IBD的局部治疗效果，降低其全身不良反应，构成微丸的载体材料和锌（凝胶固化反应后锌离子进入药丸）的组成成份与药物具有协同抗胃肠粘膜溃疡作用，对临床炎性肠病的治疗具有重要意义。而地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸目前未见报道。
优选的，载体材料采用果胶。
优选的，疏水性阻滞材料采用乙基纤维素或乙基纤维素水分散体。
优选的，胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
1、本发明中载体材料、阻滞材料与胶凝剂形成果胶锌复合凝胶骨架网络（采用上述优选原料），提高了载体材料的疏水性，降低其溶胀性。微丸在体外模拟胃液和小肠液中地塞米松的累积释放度<20%，在结肠液的累积释放度达80%以上。解决了以多糖为载体材料的结肠给药系统由于在胃肠道上端药物泄露而导致达结肠前释药的问题，提高了结肠定位释药的准确性。
2、本发明中微丸组成成份果胶锌，是一种锌化果胶，能与药物协同修复保护胃肠粘膜。锌是人体需要的重要微量元素，能促进受损肠黏膜的修复；果胶具有胃粘膜保护作用，可降低药物对胃肠黏膜的刺激性；果胶还是肠道有益菌群的益生源，可改善肠内的细菌菌丛状况，保护肠黏膜。
3、本发明中微丸的制备工艺中无需包衣即可实现结肠定位释药，且不使用任何有机溶剂，工艺简单易行，先进环保，易于实现工业化生产；所用载体材料均为天然高分子，已被药典收载，来源广泛，处方安全，成本低廉。
4、本发明具有独特的结肠定位释药特性，微丸口服后，其骨架能防止药物在通过胃和小肠被释放、吸收，当微丸达结肠后，载体材料在结肠菌丛酶作用下降解，微丸溶散释放药物，增加了药物在结肠局部的浓度，药物能够直接作用于病变部位,提高治疗效果。与口服普通片剂相比，在相同剂量下可以增加疗效。减少不良反应发生率；与直肠栓剂和灌肠剂相比，病人有更好的顺应性。因此，地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸在治疗炎性肠病上具有明显的优势。
附图说明
图1A、图1B均为实施例1所制备的微丸，其中图1A为干燥前的微丸，图1B为干燥后的微丸。
图2为实施例1所制得微丸的体外累积释药曲线，其中，a是微丸在pH=5.0的不含酶介质中的累积释放曲线，b是微丸在pH=5.0的含酶（果胶酶）介质中的释放曲线。
图3为实施例2所制得微丸的在pH梯度缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图4为实施例3所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图5为实施例4所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图6为实施例5所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图7为实施例6所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图8为实施例7所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图9为实施例8所制得微丸的梯度pH缓冲液介质中体外累积释放曲线，其中，A区域是微丸在pH=1.0的介质中的释放曲线，B区域是微丸在pH=6.8的介质中的释放曲线，C区域是微丸在pH=5.0的含酶介质中的释放曲线。
图10a为所制得微丸在SD大鼠灌胃给药后血药浓度时间曲线。
图10b为所制得微丸在SD大鼠灌胃给药后结肠内容物药浓时间曲线。
具体实施方式
一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，是采用以下步骤制备的：A、将载体材料加入蒸馏水溶胀，搅拌溶解，配成载体材料溶液，载体材料选自海藻酸钠、果胶、角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者三种；B、向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料，分散均匀，再加入地塞米松分散均匀，制得地塞米松、载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体；疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、三种及四种；C、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶微丸，滴制完毕后放置30±3min、抽滤；上述步骤中，以质量分数计算，地塞米松 15-30（15、20、25、30份）份，载体材料 50-110份（50、60、70、80、90、100、110份），疏水性阻滞材料17-40份（17、21、25、30、35、40份），蒸馏水1000份；胶凝剂溶液浓度为2~20%（2%、4%、6%、8%、10%、12%、14%、16%、18%、20%）；胶凝剂选自醋酸锌、氯化锌、丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种；D、用蒸馏水洗涤凝胶微丸，所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内40±2℃干燥至恒重后得到成品。
步骤C中胶凝剂溶液的pH值为2-6。胶凝剂采用该pH值有利于凝胶固化反应的进行。
步骤C中滴加溶液时滴头与胶凝剂溶液液面距离为3-10cm（3cm、4cm、5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm），这样的距离有利于控制微丸的大小。
步骤D制得的微丸粒径在1-2mm范围，载药量为0.4-5%。
下面通过实施例并结合附图对本发明进行详述，以使本发明的优点和特征更易于被本领域的技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更清楚明确的界定。
实施例1：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         20g
苹果果胶（桔皮果胶）             50g
乙基纤维素                       20 g
蒸馏水                         1000ml
10%的醋酸锌溶液                1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液（10%的醋酸锌溶液）中，进行凝胶固化反应，形成凝胶球，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例2：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         30g
苹果果胶（桔皮果胶）             110g
乙基纤维素                       22g
蒸馏水                          1000ml
10%的醋酸锌溶液                1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液（10%的醋酸锌溶液）中，进行凝胶固化反应，形成凝胶球，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例3：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         30g
苹果果胶（桔皮果胶）             110g
乙基纤维素                       38g
蒸馏水                           1000ml
5%的醋酸锌溶液                  1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液（5%的醋酸锌溶液）中，进行凝胶固化反应，形成凝胶丸，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例4：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         20g
苹果果胶（桔皮果胶）             80g
乙基纤维素                       28g
蒸馏水                          1000ml
10%的醋酸锌溶液                1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液（10%的醋酸锌溶液）中，进行凝胶固化反应，形成凝胶丸，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例5：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         30g
苹果果胶（桔皮果胶）             50g
乙基纤维素                       20g
蒸馏水                           1000ml
5%的醋酸锌溶液                  1000 ml
 2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶丸，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例6：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         20g
苹果果胶（桔皮果胶）             50g
乙基纤维素                       21g
蒸馏水                          1000ml
13%的醋酸锌溶液                1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶球，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例7：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         15g
苹果果胶（桔皮果胶）             50g
乙基纤维素                       17g
蒸馏水                          1000ml
5%的醋酸锌溶液                 1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶球，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例7：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         15g
苹果果胶（桔皮果胶）             50g
乙基纤维素                       20g
蒸馏水                           1000ml
15%的醋酸锌溶液                 1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶（或桔皮果胶）加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入到胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶丸，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例8：地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸的制备
1、    微丸处方
地塞米松                         30g
苹果果胶（桔皮果胶）             110g
乙基纤维素                       40g
蒸馏水                          1000ml
5%的醋酸锌溶液                 1000 ml
2、制备工艺
将苹果果胶加水充分溶胀后搅拌均匀，配成果胶溶液；向果胶溶液中加入疏水性阻滞材料乙基纤维素，混合均匀后加入地塞米松分散均匀，配成1000ml药胶水分散体溶液；将药胶水分散体溶液缓慢滴入（20ml/min）到胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶丸，滴制完毕后放置30min、抽滤，得凝胶微丸；用蒸馏水洗涤凝胶丸，于烘箱内40℃条件下干燥至恒重。
实施例9：体外累积释放度的测定方法
按中国药典2010版附录XD规定释放度第二法和透析袋法进行测定。温度为37±0.5℃，转速为100r/min，释放介质为250ml。由于地塞米松是难溶性药物，在释放介质中加入0.1%的十二烷基硫酸钠以保证漏槽状态。微丸在pH=1.0的盐酸溶液介质中释放2h后介质更换为pH=6.8的的磷酸盐缓冲液介质，释放3h后更换为含酶（果胶酶）的pH=5.0的磷酸盐缓冲液介质，继续释放7h；每隔1h取样5ml并补充5ml相应的同温释放介质，0.45μm的滤膜过滤，用紫外可见分光光度仪在242nm处测定其吸光度。微丸在前5h的累积释放度为18.9%，12h的累积释放度为80.9%。
实施例10：SD大鼠体内释药特性
1．给药方案及样品采集
取51只健康SD大鼠随机分为两组，分别为对照组和给药组，每组每个时间点各 3 只。实验前两周禁服任何药物，给药前禁食12h，不禁水。给药时采用乙醚吸入麻醉。对照组按6.42mg/kg地塞米松灌胃给予市售醋酸地塞米松片剂的混悬液，给药组按6.42mg/kg地塞米松灌胃给予地塞米松果胶锌复合凝胶结肠定位释药微丸。对照组分别于给药后 0.5、1、2 、3、4、6、8、12h，给药组分别于给药后1、2、4、6、8、10、12、20、24 h等时间点断头取血1.5mL，打开腹腔，分别取胃、小肠、盲肠、结肠的内容物备，备用。
2．血浆样品处理
精密量取血浆200μL置10mL含有50μL内标（甲睾酮65ug/mL）的具塞离心管中，涡旋混合30s，加入3mL乙酸乙酯，涡旋混合5min，3500r/min离心10min，取上清液2.6mL，45℃水浴及空气流下挥干，加入200μL 80%的甲醇溶解，涡旋混合5min，3500r/min 离心10min，取上清液过0.45μm的微孔滤膜，取续滤液20μＬ进样。
3．内容物样品处理：
大鼠处死后分别取胃、小肠、盲肠、结肠内容物，置于西林瓶中称重，转置匀浆器，加3倍量的0.9%NaCl（v/m）研磨。取匀浆液200μL按血浆样品处理项下操作。
4．样品测定
按“生物样品预处理”项下操作处理样品后测定。每日建立一条标准曲线，同时分析高、中、低浓度的质控样品，其相对偏差在±15%之内时，当日数据方可接受。实验测得相应时间点药物浓度，并绘制药时曲线。

Claims (8)

1.一种地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，是采用以下步骤制备的：A、将载体材料加入蒸馏水溶胀，搅拌溶解，配成载体材料溶液，载体材料选自海藻酸钠、果胶、角叉菜胶中的任意一种或任意比例搭配的两种或者三种；B、向载体材料溶液中加入疏水性阻滞材料，分散均匀，再加入地塞米松分散均匀，制得地塞米松、载体材料和疏水性阻滞材料的水分散体；疏水性阻滞材料选自乙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素水固体分散体、醋酸纤维素中的一种或以任意比例搭配的两种、三种及四种；C、将上述溶液缓慢滴入到足量的胶凝剂溶液中，进行凝胶固化反应，形成凝胶微丸，滴制完毕后放置30±3min、抽滤；上述步骤中，以质量分数计算，地塞米松 15-30份，载体材料 50-110份，疏水性阻滞材料17-40份，蒸馏水1000份；胶凝剂溶液浓度为2~20%；胶凝剂选自醋酸锌、氯化锌、丙酸锌中的一种或以任意比例搭配的其中两种；D、用蒸馏水洗涤凝胶微丸，所得凝胶微丸在室温下控干水分后于烘箱内40±2℃干燥至恒重后得到成品。
2.根据权利要求1所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，载体材料采用果胶。
3.根据权利要求1或2所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，疏水性阻滞材料采用乙基纤维素或乙基纤维素水分散体。
4.根据权利要求1或2所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。
5.根据权利要求3所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，胶凝剂采用氯化锌或醋酸锌。
6.根据权利要求1或2所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，步骤C中胶凝剂溶液的pH值为2-6。
7.根据权利要求1或2所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，步骤C中滴加溶液时滴头与胶凝剂溶液液面距离为3-10cm。
8.根据权利要求1或2所述的地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸，其特征在于，步骤D制得的微丸粒径在1-2mm范围，载药量为0.4-5%。
CN201410702399.8A 2014-11-29 2014-11-29 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸 Expired - Fee Related CN104367588B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410702399.8A CN104367588B (zh) 2014-11-29 2014-11-29 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410702399.8A CN104367588B (zh) 2014-11-29 2014-11-29 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104367588A true CN104367588A (zh) 2015-02-25
CN104367588B CN104367588B (zh) 2017-02-22

Family

ID=52546949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410702399.8A Expired - Fee Related CN104367588B (zh) 2014-11-29 2014-11-29 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104367588B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109806238A (zh) * 2019-03-18 2019-05-28 徐州生物工程职业技术学院 一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法
CN111450049A (zh) * 2020-05-11 2020-07-28 中国药科大学 一种具有结肠特异性递送的微米水凝胶制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0888778A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-07 Samyang Corporation Colon selective drug delivery system and compositions comprising said system
CN102579363A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种结肠定位释药的微丸及其制备方法
CN102940888A (zh) * 2012-11-12 2013-02-27 天津科技大学 一种含有卵磷脂的果胶结肠靶向给药方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0888778A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-07 Samyang Corporation Colon selective drug delivery system and compositions comprising said system
CN102579363A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 北京科信必成医药科技发展有限公司 一种结肠定位释药的微丸及其制备方法
CN102940888A (zh) * 2012-11-12 2013-02-27 天津科技大学 一种含有卵磷脂的果胶结肠靶向给药方法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
侯伟娜: "酶触型苦参碱结肠靶向微丸的研制", 《河北医科大学学位论文》 *
刘健: "果胶基口服结肠靶向给药系统的研究进展", 《现代化工》 *
杨志欣: "酶控渗透泵型结肠定位微丸的制备及体外释放度考察", 《中国现代应用药学》 *
梁桂贤: "结肠定位给药系统研究概况", 《国外医药》 *
胡万杨: "口服结肠靶向制剂中辅料的应用", 《中国实验方剂学杂志》 *
邢洋: "高效液相色谱法测定地塞米松果胶凝胶微丸的药物含量", 《中国药物与临床》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109806238A (zh) * 2019-03-18 2019-05-28 徐州生物工程职业技术学院 一种吲哚美辛结肠释药微丸的制备方法
CN111450049A (zh) * 2020-05-11 2020-07-28 中国药科大学 一种具有结肠特异性递送的微米水凝胶制备方法
CN111450049B (zh) * 2020-05-11 2021-06-25 中国药科大学 一种具有结肠特异性递送的微米水凝胶制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104367588B (zh) 2017-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6522853B2 (ja) Ｓｏｍｃｌ−９１１２固体分散体、その製造方法およびそれを含むｓｏｍｃｌ−９１１２固体製剤
CN103845335A (zh) 吉非替尼药物组合物及含有这一吉非替尼药物组合物的片剂
CN101700227B (zh) 苦参碱结肠靶向粘附微丸
Chen et al. Preparation and characterization of nanostarch-based green hard capsules reinforced by cellulose nanocrystals
CN104127466B (zh) 一种淫羊藿总黄酮口服肠溶制剂及其应用
CN104146978B (zh) 一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
CN102091084B (zh) 一种复方胶囊及其制备方法
CN104706604A (zh) 一种吡仑帕奈冻干口崩片及其制备方法
CN106074440B (zh) 一种胶囊及其制备方法
CN103263402A (zh) 一种无需饮水的口服药物组合物及其制备方法
CN104367588B (zh) 地塞米松果胶锌复合凝胶口服结肠定位释药微丸
CN103263395A (zh) 一种替米沙坦片剂及其制备方法
CN105343028A (zh) 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法
CN102697761B (zh) 一种布洛芬缓释固体组合物及其制备方法
CN103301079B (zh) 一种卡培他滨药物组合物及其制备方法
CN102579536A (zh) 三七总皂苷肠溶制剂及其制备方法
CN103349654B (zh) 头孢呋辛酯药物组合物
CN108514550A (zh) 含有醋酸阿比特龙的固体药物及其制备方法
CN102871983A (zh) 藤黄酸结肠定位控释片及其制备方法
CN102499929B (zh) 42-（二甲基亚膦酰）雷帕霉素固体组合物及其包衣方法
CN106913537A (zh) 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法
CN103156877B (zh) 一种卡培他滨速释微丸及其制备方法
CN104337783B (zh) 一种卡培他滨片剂及其制备方法
CN101874825B (zh) 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法
Liang et al. Preparation of colon-specific and synchronous release pellet containing total alkaloids of Sophora alopecuroides

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20150225

Assignee: Shanxi Medical University Asset Management Co., Ltd

Assignor: Shanxi Medial University

Contract record no.: X2019980000611

Denomination of invention: Dexamethasone, pectin and zinc combined gel oral colon-specific drug delivery pellet

Granted publication date: 20170222

License type: Common License

Record date: 20191115

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170222

Termination date: 20191129

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract

Assignee: Shanxi Medical University Asset Management Co.,Ltd.

Assignor: SHANXI MEDICAL University

Contract record no.: X2019980000611

Date of cancellation: 20210422

EC01 Cancellation of recordation of patent licensing contract