CN103845298A

CN103845298A - 头孢呋辛酯分散片

Info

Publication number: CN103845298A
Application number: CN201410102514.8A
Authority: CN
Inventors: 关屹; 闫冬
Original assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: LIAONING MILLION BIOMEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-03-20
Filing date: 2014-03-20
Publication date: 2014-06-11

Abstract

本发明提供一种头孢呋辛酯的分散片剂，该配方制备的头孢呋辛酯分散片能够在短时间内释放完毕，配方合理，掩盖头孢呋辛酯分散片的苦味，改善患者服用头孢呋辛酯分散片口感，提高药物的依从性；且制备工艺简单易行，操作性强，工艺稳定，提高了该药品的生物利用度和疗效。

Description

头孢呋辛酯分散片

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种头孢呋辛酯分散片剂及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯是注射用抗生素头孢呋辛的前体药物，又名头孢羟苄四唑甲酸酯、头孢呋辛乙酰氧乙酯，属第二代头孢类抗生素；具有广谱、杀菌力强、对β-内酰胺酶有内在稳定性，并有良好的人体药代动力学等特点。头孢呋辛结构酯化后增加了药物的亲脂性，改善了药代动力学性质，也相对延长了杀菌时间，成为临床一线的口服抗感染药。

据报道，2001年度世界最畅销的100种处方药中，抗生素药品只有9个，其中头孢菌素类药品只有2个，头孢呋辛便是其中之一，其销售金额为5.89亿美元。2002年，头孢呋辛的全球销售额为6.517亿美元。目前头孢呋辛仍保持良好的销售势头。

头孢呋辛酯的体外灭菌活性与它同若干关键靶向蛋白的结合抑制细胞壁的合成有关，对多种常见病菌有灭菌活性，对多种细菌β-内酰胺酶稳定，尤其对多种在肠杆菌中习见的质粒介导酶稳定。根据USP的记载，头孢呋辛酯适用于包括淋病、奈瑟淋球菌(Neisseria gonorrhoeae) 菌株引发的尿道和子宫颈内感染、莱姆病、急性细菌性上颌窦炎等。

头孢呋辛酯从1988年在美国上市，对于药物和制剂的作用机制、药理毒理、临床应用、不良反应以及中毒机制和解救原则都有详细的研究和明确的方案，国内外均有头孢呋辛酯制剂上市的品种，且已被各国药典收载，是安全、高效、成熟的制剂。头孢呋辛酯是亲脂性药物，水溶解性差，难于吸收，生物利用度低，溶解速率是药物吸收的限制因素。给药后，在消化道内溶解和吸收较差，造成生物利用度和疗效降低。分散片自身也具有许多其他制剂不可比拟的优势，其携带方便、起效迅速、高效安全、口感优良、方便服用，尤其适用于服药有困难的老人和儿童。因头孢呋辛酯原料较为松散，不利于粉末直接压片，多采用湿法制成颗粒，然后再压片的生产工艺。但是湿法制粒工艺存在生产效率低、能源耗用高的缺点，而且，经过湿法制粒，溶出度仍偏低，且影响稳定性。另外，头孢呋辛酯苦味较大，不利于患者服用。针对上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢呋辛酯分散片，解决以上问题。

发明内容

本发明提供的头孢呋辛酯的分散片，它由如下重量份数的组分组成：头孢呋辛酯40~60、填充剂20~40、崩解剂5~10、增溶剂0.5~1.0、润滑剂3.0~6.0、助流剂0.15~3.0、甜味剂2.0~6.0、香精0.5~3、欧巴代y-1-7000 0.5~3.0。

本发明优选的头孢呋辛酯分散片，由如下重量份数的组分组成：头孢呋辛酯50、填充剂25.8、崩解剂8、增溶剂1、润滑剂6、助流剂1.0、甜味剂6.0、香精2.0、欧巴代y-1-7000 0.5。

本发明提供的头孢呋辛酯的分散片，所述填充剂选自微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的一种或多种，优选为微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠，优选为交联聚维酮；所述增溶剂为十二烷基硫酸钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、轻化植物油、硬脂酸中的一种或多种，优选为硬脂酸；所述助流剂选自滑石粉和/或二氧化硅，优选二氧化硅；所述甜味剂为阿斯帕坦；所述香精为桔子香精。

本发明还涉及头孢呋辛酯分散片的制备工艺，包括以下步骤：

（1）测定头孢呋辛酯原料粒径，要求其粒径d₉₀≤70μm，过筛，备用；

（2）按重量配比称取头孢呋辛酯、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、桔子粉末香精，及50%处方量的交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸，混合均匀；

（3）干法制粒，进料转速为19-23Hz，挤压转速为16-20Hz，挤压压力为1.8-2.2MPa，过筛网制粒；

（4）称取50%处方量的二氧化硅、交联聚维酮及硬脂酸，与上述颗粒混合均匀；

（5）检测中间体，测定含量，使含量在95~105%范围内；

（6）根据中间体含量测定值，整片重，使含量在97~103%范围内；

（7）压片，使硬度在5~7kg范围内；

（8）采用高效包衣机包衣；

（9）包装。

所述步骤（1）中将头孢呋辛酯原料过100目筛，辅料过80目筛，备用；所述步骤（2）中混合时间为30分钟；所述步骤（3）中过18目筛网制粒；所述步骤（4）中混合时间为30分钟，混合转速为8转/分；所述步骤（8）包衣过程中，控制进风温度约55℃，出风温度约40℃，喷枪距片床平面中上部约25cm，滚桶转速约5转/分钟，当片芯温度达到后，进行喷液包衣，控制喷液流速，空压约4.5kg/cm²，使包衣增重达到3.0%。

本发明的头孢呋辛酯分散片配方合理，掩盖了患者口服头孢呋辛酯分散片的苦味，改善了口感，提高了患者用药的依从性。

本发明采用湿法制粒干法压片制备的头孢呋辛酯分散片，制备工艺简单易行，操作性强，工艺稳定，溶出均一，其溶出度15分钟达到了90%以上，30分钟时达到99.5%以上，溶出均一，充分提高了该药品的生物利用度和疗效。

具体实施方式

实施例1头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	150.5g
		微晶纤维素	77.5g
交联聚维酮	24g
		二氧化硅	0.15g
十二烷基硫酸钠	3g
		硬脂酸	18g
阿司帕坦	18g
		桔子粉末香精	6g
制成	1000片

包衣液处方：

欧巴代y-1-7000	1.5g
		水	11g
12%的水溶液为包衣液

制备方法：

测定头孢呋辛酯原料粒径，要求其粒径d₉₀≤70μm，将头孢呋辛酯原料过100目筛，辅料过80目筛，备用；按重量配比称取头孢呋辛酯、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、桔子粉末香精，及50%处方量的交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸混合，混合30分钟，使其混合均匀；干法制粒，使压饼压力约4-6kg，过18目筛网制粒；称取50%处方量的二氧化硅、交联聚维酮及硬脂酸，与上述颗粒混合均匀，混合时间为30分钟，混合转速为8转/分；检测中间体，测定含量，使含量在95~105%范围内；根据中间体含量测定值，调整片重，使含量在97~103%范围内；压片，使硬度在5~7kg范围内；采用高效包衣机包衣，包衣过程中，控制进风温度约55℃，出风温度约40℃，喷枪距片床平面中上部约25cm，滚桶转速约5转/分钟，进行喷液包衣，控制喷液流速，雾化压力约4.5kg/cm²，使包衣增重达到约3.0%；包装。

实施例2头孢呋辛酯分散片的制备

处方

头孢呋辛酯	3010g
		微晶纤维素	1550g
交联聚维酮	480g
		二氧化硅	60g
十二烷基硫酸钠	60g
		硬脂酸	360g
阿司帕坦	360g
		桔子粉末香精	12g
制成	20000片

包衣液处方：

欧巴代y-1-7000	182g
		水	1335g
12%的水溶液为包衣液

制备方法同实施例1。

实施例3头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	40g
		微晶纤维素	20g
交联聚维酮	5.0g
		二氧化硅	0.15g
十二烷基硫酸钠	0.5g
		硬脂酸	3.0g
阿司帕坦	2.0g
		桔子粉末香精	0.5g
制成	250片

包衣液处方：

Figure 2014101025148100002DEST_PATH_IMAGE002

制备方法同实施例1。

实施例4头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	60g
		微晶纤维素	40g
交联聚维酮	10g
		二氧化硅	3.0g
十二烷基硫酸钠	1.0g
		硬脂酸	6.0g
阿司帕坦	6.0g
		桔子粉末香精	3.0g
制成	350片

包衣液处方：

Figure 2014101025148100002DEST_PATH_IMAGE004

制备方法同实施例1。

实施例5 头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	50g
		微晶纤维素	30g
交联聚维酮	7.5g
		二氧化硅	1.6g
十二烷基硫酸钠	0.8g
		硬脂酸	4.5g
阿司帕坦	4.0g
		桔子粉末香精	1.8g
制成	300片

包衣液处方：

制备方法同实施例1。

实施例6头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	40g
		可压性淀粉	20g
交联聚维酮	5.0g
		二氧化硅	0.15g
十二烷基硫酸钠	0.5g
		硬脂酸镁	3.0g
阿司帕坦	2.0g
		桔子粉末香精	0.5g
制成	250片

包衣液处方：

制备方法同实施例1。

实施例7头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	60g
		微晶纤维素	40g
交联聚维酮	10g
		滑石粉	3.0g
十二烷基硫酸钠	1.0g
		硬脂酸镁	6.0g
阿司帕坦	6.0g
		桔子粉末香精	3.0g
制成	350片

包衣液处方：

制备方法同实施例1。

实施例8 头孢呋辛酯分散片的制备

处方：

头孢呋辛酯	50g
		微晶纤维素	30g
交联羧甲基纤维素钠	7.5g
		二氧化硅	1.6g
十二烷基硫酸钠	0.8g
		硬脂酸镁	4.5g
阿司帕坦	4.0g
		桔子粉末香精	1.8g
制成	300片

包衣液处方：

制备方法：

测定头孢呋辛酯原料粒径，要求其粒径d₉₀≤70μm，将头孢呋辛酯原料过110目筛，辅料过90目筛，备用；按重量配比称取头孢呋辛酯、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦、桔子粉末香精，及50%处方量的交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸混合，混合40分钟，使其混合均匀；干法制粒，使压饼压力约4-6kg，过20目筛网制粒；称取50%处方量的二氧化硅、交联聚维酮及硬脂酸，与上述颗粒混合均匀，混合时间为25分钟，混合转速为10转/分；检测中间体，测定含量，使含量在95~105%范围内；根据中间体含量测定值，调整片重，使含量在97~103%范围内；压片，使硬度在5~7kg范围内；采用高效包衣机包衣，包衣过程中，控制进风温度约45℃，出风温度约30℃，喷枪距片床平面中上部约25cm，滚桶转速约5转/分钟，进行喷液包衣，控制喷液流速，雾化压力约4.3kg/cm²，使包衣增重达到约3.0%；包装。

实验例1溶出度的测定

溶出度测定方法如下：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005版二部附录XC第二法）以0.07mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟55转，依法操作，经2min、5min、10min、15min、30min，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液，另取本品10片，研细，精密称取适量（相当于平均片重），按标示量用溶出介质稀释成每1ml中约含15μg的溶液，取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法，在278nm的波长处分别测定吸光度，按二者吸光度的比值计算出每片的溶出度。

溶出测定结果见下表。

溶出度测定结果

Figure 2014101025148100002DEST_PATH_IMAGE010

实验结果可以看出，自制片的溶出度相比市售对照药品更易溶出，所以本发明对处方工艺，提高了主药的溶出度，使得主要更好的发挥药效，提高生物利用度。

实验例2溶出均一性试验

取本品（批号：20090901），置溶出杯中，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录Ⅹ C第二法），以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质进行试验，转速为每分钟50转，依法操作。分别于试验开始第2、5、10、15、30分钟时，取溶液10ml（同时补充相同体积同温度的溶出介质），滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，在278nm的波长处测定吸光度；另精密称取头孢呋辛酯对照品约18mg，置100ml量瓶中，加甲醇4ml使头孢呋辛酯溶解后，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法计算各取样点的溶出量，结果见下表。

溶出均一性考察试验结果（%，n=6）

取样时间（min）	1	2	3	4	5	6	平均（%）	RSD（%）
									2	48.32	44.43	46.65	43.14	47.02	43.32	45.48	4.72
5	68.87	65.54	67.57	66.09	70.17	71.09	68.22	3.25
									10	82.01	83.50	80.53	82.75	80.90	82.38	82.01	1.37
15	86.64	88.49	87.94	89.42	88.31	87.01	87.97	1.16
									30	88.99	90.84	90.29	91.77	90.66	89.36	90.22	1.16

试验结果表明，本发明的头孢呋辛酯的溶出均一性良好。

实验例3 对成品进行检测

对工艺验证生产三批产品进行检测，结果见下表。

工艺验证生产成品检测结果

Figure 2014101025148100002DEST_PATH_IMAGE012

检测结果可见，本发明的头孢呋辛酯分散片含量和有关物质符合要求，可见本发明处方合理，制备工艺简单易行，操作性较强，工艺稳定。

虽然本发明已经通过上述具体实施例对其进行了详细阐述，但是，本专业普通技术人员应该明白，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变化，均属于本发明所要保护的范围。

Claims

1.一种头孢呋辛酯分散片，其特征在于，它由如下重量份数的组分组成：头孢呋辛酯40~60、填充剂20~40、崩解剂5~10、增溶剂0.5~1.0、润滑剂3.0~6.0、助流剂0.15~3.0、甜味剂2.0~6.0、香精0.5~3、欧巴代y-1-7000 0.5~3.0。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，它由如下重量份数的组分组成：头孢呋辛酯50、填充剂25.8、崩解剂8、增溶剂1、润滑剂6、助流剂1.0、甜味剂6.0、香精2.0、欧巴代y-1-7000 0.5。

3.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、可压性淀粉和甘露醇中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，所述崩解剂选自交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、轻化植物油、硬脂酸中的一种或多种。

6.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，所述助流剂选自滑石粉和/或二氧化硅中。

7.根据权利要求1或2所述的头孢呋辛酯分散片，其特征在于，所述甜味剂为阿斯帕坦，所述香精为桔子香精。

8.一种权利要求1所述的头孢呋辛酯分散片的制备工艺，包括以下步骤：

（5）检测中间体，测定含量，使含量在95~105%范围内；

（7）压片，使硬度在5~7kg范围内；

（8）采用高效包衣机包衣；

（9）包装。

9.根据权利要求8所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤（1）中将头孢呋辛酯原料过100目筛，辅料过80目筛，备用；所述步骤（2）中混合时间为30分钟；所述步骤（3）中过18目筛网制粒；所述步骤（4）中混合时间为30分钟，混合转速为8转/分；所述步骤（8）包衣过程中，控制进风温度约55℃，出风温度约40℃，喷枪距片床平面中上部约25cm，滚桶转速约5转/分钟，当片芯温度达到后，进行喷液包衣，控制喷液流速，空压约4.5kg/cm²，使包衣增重达到3.0%。