背景技术
头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil)是半合成的第二代头孢菌素,抗菌谱广,对革兰氏阳性和阴性菌均有较强的抗菌活性。头孢呋辛酯片的活性成份为头孢呋辛,其口服经胃肠道吸收进入体内,在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛,通过与一个或多个青霉素结合蛋白(PBPs)相结合,抑制细菌分裂细胞的细胞壁合成,从而发挥抗菌作用。头孢呋辛具有广谱抗菌活性,对肾脏毒性较低,临床上广泛用于呼吸道感染、泌尿系统感染、皮肤和软组织感染等的治疗。
头孢呋辛酯(Cefuroxime axetil),化学名为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,1-乙酰氧基乙酯,分子式:C20H22N4O10S,分子量为510.48,结构式如下:
头孢呋辛酯具有结晶形和无定形两种形态,这两种形态遇水均形成凝胶状,从而导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收,即生物利用度低。同时,头孢呋辛酯具有极苦的味道,该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味,最后该药物在湿、热环境中不稳定,内酰胺环容易开环。
此前有专利文献报道,通过热熔包衣的技术掩盖苦味同时解决其遇水凝胶的现象,但是所提及的包衣过程繁琐且耗时,包衣不仅延迟头孢呋辛酯的溶出,降低吸收度,还不能完全阻止凝胶现象,苦味也不能完全被遮蔽。
头孢呋辛酯为白色或微黄色白色粉末,稍有特殊气味,味苦,而且除了易溶于二氧六环,溶于甲醇外,仅微溶于乙醇,难溶于乙醚,极不易溶于水。为此,头孢呋辛酯上市的口服制剂有颗粒剂、片剂、胶囊剂、干混悬剂。由于头孢呋辛酯的溶解性较差,大部分上市制剂均存在溶出度低,生物利用度低的缺陷。因此,提供一种溶解性好,溶出度高的制剂成为当今研究的热点课题。
目前,头孢菌素酯类药物的常用剂型有片剂、胶囊和颗粒剂等,制备方法有干法或湿法制粒,再压片、充填胶囊或作为颗粒剂使用,也有粉末直接压片的相关研究。湿法制粒过程中需要加入润湿剂水或醇,易造成凝胶化,粘结现象严重。粉末直接压片效果较差,为此一般需要添加大量的填充剂,且对填充剂的要求较高,这使制备成本大大提高,且药物溶出不佳。干法制粒可避免湿法制粒的凝胶化问题,所得颗粒可用于制备片剂、胶囊剂或颗粒剂,是近年来研究的重点,但一直存在用药过程中遇水凝胶化而致溶出度下降的问题。
为了提高头孢呋辛酯片的溶出速率,现有技术报道了大量的处方和工艺研究试验和技术。
CN101874791A公开了一种提高头孢呋辛酯片,它以头孢呋辛酯为有效活性成分,以低水分微晶纤维素为填充剂,羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮两者合用为崩解剂,碳酸钙为稳定剂,硬脂酸镁为润滑剂,白炭黑为助流剂,十二烷基硫酸钠为助溶剂,聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂,采用湿法制粒进行制备,其中溶出度为90%(15min)以上、95%(45min)以上。该技术采用的崩解剂及表面活性及较多,生产成本较高,同时湿法制粒过程中容易出现原料药变色及有关物质增加的风险。
CN101606914A公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯片,该片剂主要是通过增加辅料的流动性,达到该制剂的粉末直接压片效果,但是要求的辅料的堆密度大,流动性好,其中崩解剂的堆密度大于0.35g/cm3,填充剂的堆密度大于0.38g/cm3,这个对辅料要求太高,增加了辅料成本,同时本品需要在10min内才能分散完毕,未能达到药典中片剂要求。
CN101703448A公开了一种头孢呋辛酯片的直接压片工艺,由头孢呋辛酯、硬脂酸、低水分微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠过40目筛,然后于混合桶中混合30分钟,混合后的粉料用高速旋转压片机直接压片而成。该工艺制备的头孢呋辛酯分散片的溶出度在15分钟时低于65%。
GlaxoSmithKline(GSK)的韩国专利申请NO.1995-0009097公开了一种制备掩盖头孢呋辛酯苦味的颗粒的方法,包括以下步骤:将药物分散在熔融的硬脂酸中,喷雾干燥所得分散体,以及利用低温气流冷却干燥产品。然而,上述方法得到的颗粒由于存在硬脂酸,导致在配制过程中在水中分散不良,并且制剂仍残留苦味,在给人尤其是婴儿口服时引起问题。
南京师范大学在中国专利申请CN200710004557.2中公开了一种含有头孢呋辛酯环糊精包合物的药物组合物,其基本组成包括:a)头孢呋辛酯,和b)药学可接受的环糊精;所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其衍生物中的一种或多种。该专利申请采用环糊精包合从而增加了药物的溶解度和稳定性,同时也提高了其活性。
海南日中天制药有限公司在中国专利申请CN201010256000.X中公开了一种头孢呋辛酯口服剂,包括以下重量份数的组分:头孢呋辛酯280~350、滑石粉50~100、交联聚乙烯聚吡咯烷酮10~50、羟丙基甲基纤维素3~4;并公开该口服剂的制备方法。
海南美大制药有限公司在中国专利申请CN201110030261.4中公开了一种头孢呋辛酯脂微球固体制剂,其由包括以下重量配比的组分的原辅料制成:1份头孢呋辛酯,3-11份阿拉伯胶,0.4-8份去氧胆酸钠,1.5-10份聚山梨酯80。该专利通过头孢呋辛酯脂微球使得溶出度得到改善,生物利用度提高,稳定性高,同时增加制剂的质量稳定性以适合体内降解、无毒性和无免疫原性,并证明作为药物载体可以提高药物治疗指数、提高制剂的产品质量,减少毒副作用,并减少药物剂量等。
苏州中化药品工业有限公司在中国专利申请CN201210584846.5中公开了一种遇水呈非凝胶状态的头孢呋辛酯胶囊及其制备方法,该胶囊剂包括以下重量百分比的原、辅料:头孢呋辛酯55-70%;微粉硅胶1-3%;抗凝胶辅助剂1-3%;崩解剂15-30%;填充剂5-20%;所述抗凝胶辅助剂为硬脂酸和/或滑石粉,采用干法制粒方法。该专利制备的胶囊在溶出时分散性和亲水性好,无凝胶化现象,溶出度得以大幅提高。
南京正宽医药科技有限公司在中国专利申请CN201310022373.4中公开了一种头孢呋辛酯胶囊,由含头孢呋辛酯的载药小丸与滑石粉混匀后装入胶囊壳而成;所述的载药小丸按如下方法制备而得:称取头孢呋辛酯和崩解剂溶解或分散于丙酮,将形成的溶液或混悬液在流化床中喷雾到乳糖小丸上包衣并干燥得载药小丸。该专利将头孢呋辛酯原料包衣在乳糖小丸外层,将药物均匀分布在小丸表面,大大提高了药物的比表面积,可以将原料迅速释放,从而提高了药物溶出度和生物利用度。
尽管现有技术中公开了上述的解决方案,但是本领域仍存在这样的需要:提供一种稳定的、溶出度高、有效掩盖苦味、配方及工艺简单并适于工业化的头孢呋辛酯药物组合物。
发明内容
如上所述,头孢呋辛酯水溶性差,其结晶形和无定形两种形态,遇水均形成凝胶状,从而导致头孢呋辛酯的溶解性很低且难于吸收,即生物利用度低。同时,头孢呋辛酯具有极苦的味道,该味道持久且不能通过加入甜味剂、矫味剂来掩盖其苦味,最后该药物在湿、热环境中不稳定,内酰胺环容易开环。
发明人经过深入研究设计得到了一种含有头孢呋辛酯的药物组合物,该组合物经过一定的工艺制备成薄膜包衣片剂。
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物,以头孢呋辛酯为主药,包括凝胶抑制剂,崩解剂,润滑剂,填充剂以及包衣剂。通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂:
1)取头孢呋辛酯原料药粉碎,过200目筛,备用;
2)取填充剂,部分崩解剂,过筛,备用;
3)取处方量头孢呋辛酯,填充剂及部分崩解剂,混合均匀,干法制粒,并整粒,得载药头孢呋辛酯颗粒;
4)取载药头孢呋辛酯颗粒,余下崩解剂,及凝胶抑制剂,润滑剂,混合均匀,压片,得头孢呋辛酯素片;
5)取头孢呋辛酯素片,以包衣剂进行包衣,得头孢呋辛酯薄膜包衣片。
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物中,凝胶抑制剂为磷酸的钠盐,优选磷酸氢二钠。
所述凝胶抑制剂的用量,占单位制剂总重量的1-5%,优选2%。
所述填充剂为无水乳糖,甘露醇,低水分微晶纤维素中的一种或几种,优选甘露醇。
所述润滑剂为硬脂酸镁,所述崩解剂为交联聚维酮,所述包衣剂为普通胃溶型包衣剂,优选欧巴代(R)200,用量为5%-8%,优选6%。
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物,单位制剂处方组成如下:
原辅料 |
重量百分比 |
头孢呋辛酯 |
65.5% |
甘露醇 |
10.5-17.5% |
磷酸氢二钠 |
1%-5% |
交联聚维酮 |
10% |
硬脂酸镁 |
1% |
欧巴代(R)200 |
5%-8% |
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物,单位制剂处方组成如下:
原辅料 |
规格1 |
规格2 |
规格3 |
头孢呋辛酯 |
150.6g |
301.2g |
602.4 |
甘露醇 |
35.7g |
71.4g |
142.8g |
磷酸氢二钠 |
4.6g |
9.2g |
18.4g |
交联聚维酮 |
23g |
46g |
92g |
硬脂酸镁 |
2.3g |
4.6g |
9.2g |
欧巴代(R)200 |
13.8g |
27.6g |
55.2g |
片重 |
230mg |
460mg |
920mg |
共制成 |
1000片 |
1000片 |
1000片 |
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物,通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂:
1)取头孢呋辛酯原料药粉碎,过200目筛,备用;
2)取填充剂甘露醇,5%处方量崩解剂交联聚维酮,过筛,备用;
3)取处方量头孢呋辛酯,填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮,混合均匀,干法制粒,并整粒,得载药头孢呋辛酯颗粒;
4)取载药头孢呋辛酯颗粒,余下5%处方量崩解剂交联聚维酮,凝胶抑制剂磷酸氢二钠,润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,压片,得头孢呋辛酯素片;
5)取头孢呋辛酯素片,以包衣剂欧巴代(R)200进行包衣,包衣增重6%,得头孢呋辛酯薄膜包衣片。
通过如下实验进一步说明本发明专利申请。
发明人在对头孢呋辛酯原料药的研究过程中,偶然将少量原料药投入到磷酸氢二钠的水溶液中,发现并没有凝胶生成,进而进行了一系列实验,证实一定浓度的磷酸钠盐具有抑制头孢呋辛酯形成凝胶的作用。又由于头孢呋辛酯结构中含有酰胺键,容易水解,故总体采用干法制粒工艺,即解决了物料流动性问题,又不会导致原料药水解。
实验一:辅料相容性试验
将头孢呋辛酯原料药;头孢呋辛酯原料药分别与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇,崩解剂交联聚维酮,按照重量比1:5,混合均匀,头孢呋辛酯原料药分别润滑剂硬脂酸镁,凝胶抑制剂磷酸钠,磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,包衣剂欧巴代(R)200按重量比20:1,混合均匀,分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A,B,C,D,E,F,G,H,I。
将上述样品分别置60℃,RH20%±5%;照度4500Lx±500Lx,RH20%±5%;强光条件下放置10天,于第5天和第10天取样,检测头孢呋辛酯含量及有关物质。检测数据如下表所示。
表1头孢呋辛酯原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃,RH20%±5%)
表2头孢呋辛酯原料药与待选辅料相容性实验结果(强光4500Lx±500Lx,RH20%±5%)
从以上实验结果可以看出,所选辅料与原料药头孢呋辛酯在RH20%±5%条件下经过60℃高温,强光条件下存储,与头孢呋辛酯原料药相比,无明显变化。即头孢呋辛酯与填充剂低水分微晶纤维素、甘露醇,崩解剂交联聚维酮,润滑剂硬脂酸镁以及凝胶抑制剂磷酸钠,磷酸氢二钠,磷酸二氢钠,薄膜包衣剂欧巴代(R)200相容性良好,可以与上述辅料在固态状态下组成组合物,并进一步制备成固体制剂,但是从实验结果同样看出,磷酸氢二钠,优于磷酸钠和磷酸二氢钠,甘露醇优于低水分微晶纤维素,故优选甘露醇作为填充剂,磷酸氢二钠作为凝胶抑制剂。
实验二:处方筛选实验(选择凝胶抑制剂用量)
根据经验设计如下如下处方组成:
原辅料 |
处方1 |
处方2 |
处方3 |
头孢呋辛酯 |
150.6g |
150.6g |
150.6g |
甘露醇 |
38.0g |
35.7g |
28.8g |
磷酸氢二钠 |
2.3g |
4.6g |
11.5g |
交联聚维酮 |
23g |
23g |
23g |
硬脂酸镁 |
2.3g |
2.3g |
2.3g |
欧巴代(R)200 |
13.8g |
13.8g |
13.8g |
片重 |
230mg |
230mg |
230mg |
共制成 |
1000片 |
1000片 |
1000片 |
上述处方目的在于检测压片成形性及磷酸氢二钠对于头孢呋辛酯遇水后的凝胶抑制作用。故不做包衣处理。
制备工艺:
1)取头孢呋辛酯原料药粉碎,过200目筛,备用;
2)取填充剂甘露醇,5%处方量崩解剂交联聚维酮,过筛,备用;
3)取处方量头孢呋辛酯,填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮,混合均匀,干法制粒,并整粒,得载药头孢呋辛酯颗粒;
4)取载药头孢呋辛酯颗粒,余下5%处方量崩解剂交联聚维酮,凝胶抑制剂磷酸氢二钠,润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,压片,得头孢呋辛酯素片。
崩解实验:
按《中国药典》二部附录XA崩解时限检查法,将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000ml烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃士PC的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。
分别取上述处方1-处方3供试品6片,分别置上述吊篮的玻璃管中,启动崩解仪进行检査,记录个样品崩解时间,如下表所示:
表3 3个处方的素片样品崩解实验(单位:秒)
处方 |
片1 |
片2 |
片3 |
片4 |
片5 |
片6 |
平均时间 |
处方1 |
99 |
96 |
92 |
98 |
84 |
96 |
94 |
处方2 |
57 |
60 |
53 |
55 |
53 |
57 |
56 |
处方3 |
61 |
52 |
55 |
62 |
67 |
51 |
58 |
从上述结果可以看出,处方2和处方3的样品平均崩解时间相似,均为1min左右,而处方1崩解时间稍长,为1.5分钟。但此三个处方均符合中国药典二部中关于片剂崩解时限的规定。
基于此结果选择处方2为最佳处方。
实验三:苦味检测
以上述处方2为素片,以薄膜包衣剂欧巴代(R)200包薄膜衣,增重分别为4%,5%,6%,8%。3个处方分别取6片,以6名志愿者口含15s,模拟药物口服过程,结果记录如下:
表4 3个不同包衣增重处方苦味测试结果
处方 |
片1 |
片2 |
片3 |
片4 |
片5 |
片6 |
处方1 |
苦味 |
苦味 |
苦味 |
略苦 |
苦味 |
苦味 |
处方2 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
略苦 |
无苦味 |
处方3 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
处方4 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
无苦味 |
从上述结果可以看出,包衣增重4%,所取样品口服时均显一定苦味,当包衣增重5%后,仅有一片略苦,包衣增重6%以后则无此现象,即包衣增重5-8%,均可以掩盖素片味苦的问题,为了减少包衣工时,并完美解决此苦味问题,将包衣增加定在6%。
实验四:溶出度检测实验
经过上述筛选,确定了一个规格(125mg)的头孢呋辛酯片剂的处方及制备工艺,将此规格处方及其分别放大2倍,4倍得如下处方。
原辅料 |
规格1 |
规格2 |
规格3 |
头孢呋辛酯 |
150.6g |
301.2g |
602.4 |
甘露醇 |
35.7g |
71.4g |
142.8g |
磷酸氢二钠 |
4.6g |
9.2g |
18.4g |
交联聚维酮 |
23g |
46g |
92g |
硬脂酸镁 |
2.3g |
4.6g |
9.2g |
欧巴代(R)200 |
13.8g |
27.6g |
55.2g |
片重 |
230mg |
460mg |
920mg |
共制成 |
1000片 |
1000片 |
1000片 |
所述含有头孢呋辛酯的药物组合物,通过如下步骤进一步制备成薄膜包衣片剂:
1)取头孢呋辛酯原料药粉碎,过200目筛,备用;
2)取填充剂甘露醇,5%处方量崩解剂交联聚维酮,过筛,备用;
3)取处方量头孢呋辛酯,填充剂甘露醇及5%处方量崩解剂交联聚维酮,混合均匀,干法制粒,并整粒,得载药头孢呋辛酯颗粒;
4)取载药头孢呋辛酯颗粒,余下5%处方量崩解剂交联聚维酮,凝胶抑制剂磷酸氢二钠,
润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,压片,得头孢呋辛酯素片;
5)取头孢呋辛酯素片,以包衣剂欧巴代(R)200进行包衣,包衣增重6%,得头孢呋辛酯薄膜包衣片。
溶出度检测实验:
取上述3个规格薄膜包衣片剂(实施例1-3)及汕头金石制药总厂生产125mg,250mg及500mg三个规格市售片剂六组样品分别编号A-F,每组取6片样品,按《中国药典》二部,头孢呋辛酯片项下溶出度测定法,以0.lmol/L盐酸溶液900mt为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,在15分钟和45分钟时,分别取溶液5ml,滤过,并及时在操作容器中补充溶出介质5ml。精密量取续滤液各适量,分别用溶出介质定量稀释制成每lml中约含15ug的溶液,作为供试品溶液(1)、(2),照紫外-可见分光光度法(附录IVA),在278nm波长处分别测定吸光度;另精密称取头孢呋辛酯对照品适量,加乙醇适量(每5mg头孢呋辛酯加乙醇lml)溶解后,再用溶出介质定量稀释制成每lml中约含头孢呋辛15ug的溶液,同法测定,计算每片在不同时间的溶出量。结果如下:
表5实施例1-3与市售3个规格片剂样品溶出行为比较(单位:%)
从上述结果可以看出,本发明实施例1-3给出的3个规格头孢呋辛酯片剂,与汕头金石制药总厂生产的3个规格片剂相比,15min和45min溶出度具有大幅度增强,具体数据如上表所示。
实验五:6个月加速稳定性实验
取上述3个规格薄膜包衣片剂(实施例1-3)及汕头金石制药总厂生产125mg,250mg及500mg三个规格市售片剂(含包装)六组样品分别编号A-F分别置40℃±2℃,75%±5%RH条件下存储12个月,分别于0月,1月,3月,6月,12月,取样测定相关性质,得到相应数据,如下表所示:
表6实施例1-3与市售3个规格片剂样品稳定性比较
由上表数据可以看出,依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢呋辛酯薄膜包衣片剂,在40℃±2℃,75%±5%RH加速条件下,12个月存储后,其含量,有关物质均有所变化,但是含量均超过97%,最大单杂质小于0.2%,总杂质均低于1.5%,15min溶出度大于75%,45min溶出度大于90%;与之相对应,市售头孢呋辛酯片剂经过加速12个月存储后,其含量下降至约95%,最大单杂质增长至约0.3%,总杂质则超过2.6%,15min溶出度不足70%,45min溶出度不足80%。
基于如上分析,依本发明所述实施例1-3所述处方和工艺所制备的头孢呋辛酯肠溶片剂在加速条件下,存储12个月后的数据显示,其稳定性明显好于市售片剂,即通过本发明的处方和工艺使头孢呋辛酯片剂的稳定性得到了明显增强,溶出速度和程度有了明显改善,从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步,并具有实用性。