CN107569466A - 一种直接压片法制备的头孢呋辛酯药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种粉末直压法制备的头孢呋辛酯药物组合物，制剂中各组分重量比为：38.8～63.1％头孢呋辛酯(以头孢呋辛计)，10.7～35.5％的填充剂，1.5～15％的崩解剂，0.3～3.5％的润湿剂，0.3～2.0％的助流剂，单方组合物重为400～600mg。本发明解决了原料流动性差、湿法制粒不稳定的问题，同时避免了干法制粒工艺中对物料的多次压制和粉碎可能造成的溶出问题，有效降低了生产过程中的能耗，也更利于放大生产。

Description

一种直接压片法制备的头孢呋辛酯药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以粉末直接压片法制备的快速溶出的头孢呋辛酯药物组合物。

背景技术

新型辅料的开发和应用促进了粉末直接压片工艺的发展。粉末直接压片工艺与传统的湿法制粒工艺相比，具有工序简单、易于放大的优点，具体而言，粉末直接压片法省却了物料制粒的步骤，工序更为简洁，只需将原辅料简单处理、混合后即可压片，避免了湿热等因素对活性成分稳定性的影响，为药物制剂的开发提供了极大的便利。

头孢呋辛酯是第二代头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，制剂形式多样，其中，以无定型头孢呋辛酯为主成分的片剂以其便于携带、服用方便、口服生物利用度好而广泛应用于临床。

市售的头孢呋辛酯原料多为喷雾干燥法制备的无定型粉末，在水中不溶，易吸湿，且对湿、热均不稳定。因此，头孢呋辛酯片多以干法制粒压片工艺制备。干法制粒压片法虽使物料免于水分的影响，但其对设备要求较高，且干压后所得颗粒硬度增加，可能带来崩解、溶出方面的问题，影响药物的开发。粉末直接压片法不涉及干法工艺中制粒的步骤，同时避免了湿法工艺中湿、热的影响，工艺简单、高效，更加利于工业化大生产。

专利CN200910104304.1公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯制剂，该方法通过选择适宜密度的辅料，提高了总混物料的堆密度，解决了总混后物料流动性差，不宜直接压片的难题。但该方案实施过程中，对原辅料、混料密度的监测较为频繁，参数限制较为严格，增加了生产过程中风险和工作量。

专利CN201410451652.7公布了一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法，其制备工艺同样为粉末直接压片，该方法在实施过程中省去了物料密度的监测，但对原辅料处理及混合工艺要求繁琐：先将原料与部分辅料混合后过筛；加入除硬脂酸镁外的辅料二次混合后，过筛；加入硬脂酸镁混合后得总混物料。此方案实施过程中可能产生较大的粉尘，污染生产环境的同时也会对操作工人的身体健康产生不利影响，不适合于工业化大生产。

专利CN201110170978.9公布了一种头孢呋辛酯片及其全粉末直接压片方法，具有直压工艺省时、省工、节能、高效的特点，但该发明采用了离子交换树脂来改善处方的流动性和可压性，其所用离子交换树脂的松装密度在0.54g/cm³～0.69g/cm³左右，市售头孢呋辛酯原料多为喷雾干燥法制得，堆密度较小，通常在0.2g/cm3左右，两者堆密度差距较大，大生产过程中可能存在物料分层的风险。

以上粉末直压工艺虽较干法制粒工艺简略了生产步骤，却仍不能提高工艺的普适性，存在着中间体监测频繁、前处理步骤繁杂的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种直接压片制备的快速溶出的头孢呋辛酯药物组合，在克服现有技术不足的同时，对设备、工艺参数及环境要求较低，省时、经济，利于工业化大生产。

为解决上述问题，本发明采用如下技术方案：

一种直接压片法制备的快速溶出的头孢呋辛酯片，其特征在于，包含如下组分，各成分按片芯总重量计：

优选的，各成分按片芯总重量计：

本发明所述头孢呋辛酯的晶型为无定型。

本发明所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇中的任一种或上述几种的混合物。优选微晶纤维素和淀粉的混合物。其中，所述微晶纤维素更选自优化微晶纤维素50、优化微晶纤维素90、微晶纤维素VIVAPUR12、微晶纤维素VIVAPUR200、微晶纤维素 UF-711、微晶纤维素KG-802中的任一种或上述几种的混合物。所述淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉中任一种或上述几种的混合物，优选预胶化淀粉。微晶纤维素与淀粉的重量比为4:1～1:1，优选3:1和2:1。

本发明所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠的任一种或上述几种的混合物，优选交联羧甲基纤维素钠。

所述润湿剂选自聚维酮K30、共聚维酮S-630、吐温80、十二烷基硫酸钠的任一种或上述几种的混合物。优选共聚维酮S-630。

所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙等，优选硬脂酸镁。

所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉衍生物，优选胶态二氧化硅。

所述的包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混材料、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素任一种或上述几种的混合物，优选欧巴代薄膜包衣预混材料。

更优选的，本发明所述的头孢呋辛酯药物组合物中，各成分按片芯总重量计：

进一步优选的，本发明所述的头孢呋辛酯药物组合物中，各成分按片芯总重量计：

本发明所述的头孢呋辛酯药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，调整合适的转速，混合，即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片；

(5)包衣；

(6)包装。

本发明所述的制备方法中，总混物料休止角为30°～40°，总混物料堆密度为0.25g/ml～0.45g/ml。本发明过程中考察了不同物料组合下处方的休止角和堆密度，具体数据见表1。

本发明采用了粉末直接压片法制备头孢呋辛酯片，通过新型辅料的应用，解决了传统粉末直压工艺物料流动性差的技术难题，同时避免了干法工艺可能引起的物料制粒后可压性变差、溶出变慢的问题，只需将原辅料简单前处理后，混合，压片，包衣，即可得到成品。

优化微晶纤维素作为一种预混型辅料，由微晶纤维素和二氧化硅按一定比例混合后，经喷雾干燥制成，材料表面孔隙丰富，且结合有极细的硅胶团粒，流动性佳。头孢呋辛酯片中的活性成分头孢呋辛酯本身粒径极细(D90在18～20μm)，在混合过程中可镶嵌于优化微晶纤维素孔隙内，从而使处方整体流动性得以提高。同时优化微晶纤维素还兼具纤维素类良好的可压性，较少用量即能提高片剂的硬度。共聚维酮S-630为喷雾干燥法制备的球形颗粒，以其优良的可压性和干粘合作用在片剂制备中应用广泛。在处方筛选中，研究者发现，较少用量的共聚维酮S-630即能改善头孢呋辛酯片的压片情况，提高物料可压性，同时，共聚维酮S-630作为高分子聚合物还增加了头孢呋辛酯的的溶出度，使原本水中不溶的头孢呋辛酯在制成片剂后，迅速溶出、释放。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)粉末直接压片法制备，工序简单，能耗较低；便于操作，重现性佳；制剂质量稳定、可靠，利于工业化大生产。

(2)辅料成分性质稳定，总混物料流动性、可压性好，对设备要求较低，利于技术转移。

附图说明：

图1实施例1～6、比较例8与原研制剂溶出曲线对比图

具体实施方式：

下面结合具体实施例对本发明加以说明，本发明包括但不限于下述实施方式。

实施例1(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

实施例2(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

实施例3(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

实施例4(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

实施例5(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

实施例6(1000片)

制备方法如下：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于三维摆动混合机中，设定转速10～15rpm，混合15min即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片，主压力20KN～30KN；

(5)包衣，包衣增重2～4％；

(6)包装。

一、微晶纤维素型号对压片质量影响试验

制备过程中以粉体的堆密度、休止角为考察指标，压片过程以片剂的片重差异、脆碎度为考察指标，固定微晶纤维素用量，使用实施例3的处方配比，考察微晶纤维素型号对以上指标的影响。在表1中列出的比较例1～4即根据上述方法配制，其中，比较例3同时也是实施例3，对比例4同时也是实施例4。考察结果如表1所示。

表1微晶纤维素型号对比结果表

休止角系指粉体堆积成的自由斜面与水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为，粉末的休止角小于等于30度时，其流动性好，小于等于40度可以满足生产过程中流动性的需求，而大于40度的流动性不好。由表1中数据可以看出，流动性： smcc90≥smccHD90＞pH302＞pH101。相应地，压片过程中处方3、4可满足压片要求，处方1、 2出现裂片、片重差异大等问题。可见本发明选用的特定型号的微晶纤维素能够提高压片质量。

二、不同稀释剂对制剂溶出度影响试验

使用特定比例的辅料能够使片剂压制顺利，同时具有与原研一致的溶出曲线，下面以比较例5～7对不同比例的微晶纤维素处方进行对比。

表2比较例5～7处方组成

考察结果如表3所示。

表3辅料用量对比结果表

注1：溶出测定方法参照《头孢呋辛酯片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定(草案)》中推荐的溶出方法，选取pH1.2盐酸介质为溶出介质。

调整实施例3中优化微晶纤维素90与预胶化淀粉比例得比较例5。由表3数据可以看出，比较例5的粉体流动性下降，压片过程出现片重差异超限的情况，表明特定种类的稀释剂比例可以使处方保持优良的可压性。如表中比较例6所示，将处方中的润湿剂种类更换为十二烷基硫酸钠后，粉体性质无明显变化，相同用量下，10min溶出度下降明显，增加一倍用量后，得比较例7。可以看出，10min溶出度明显增加，但仍略低于实施例3的数据。由此可见，特定种类的稀释剂可显著提高处方溶出度，实现快速溶出的目的。

三、溶出曲线相似性的比较

比较例8

制备方法如下：

(1)将头孢呋辛酯、蔗糖脂肪酸酯、离子交换树脂、胶体二氧化硅过80目筛；精细幼砂糖、交联羧甲基纤维素钠过40目筛；

(2)称量上述处方量的头孢呋辛酯、精细幼砂糖、蔗糖脂肪酸酯、离子交换树脂、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅放入混合机内，以15转/分钟的转速进行混合，时间为35分钟，即得中间体；

(3)将中间体检验含量后，根据中间体检验结果确定片重进行压片，即得素片；

(4)将素片检验合格后进行包衣，即得包衣片。

(5)包衣片检验合格后进行包装，即得成品。

特定种类和用量的辅料不仅提高了处方的流动性、可压性，也使其具有与原研一致的溶出行为。参照《头孢呋辛酯片一致性评价参比制剂/溶出曲线测定(草案)》中的测试条件，平行考察了实施例1～6、比较例8及对照药品的溶出曲线，并对曲线的相似性进行判定。

溶出曲线测定及相似性评价方法如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，分别以规定的四种溶剂900ml为溶出介质，转速为每分钟55转，依法操作，在5、10、15、20、30、45、60 分钟时，取溶液适量(5～10ml)，过滤，并及时补充相同温度相同体积的溶出介质，取续滤液适量，分别用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取头孢呋辛酯对照品适量，加甲醇适量(每5mg头孢呋辛酯加甲醇1ml)溶解，用相应的溶出介质定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在278nm的波长处分别测定吸光度，计算每片在不同时间点的溶出量。

采用相似因子(f₂)法比较溶出曲线相似性。据测定，如果由每一种制剂的溶出度计算得到的f₂值在50≤f₂≤100，则本发明制备的每一种制剂具有相似的溶出特性，且随着f₂趋近于100，表明二者相似程度越高。

根据处方测定结果，确定以盐酸介质作为考察处方优劣的最具区分力介质。同时，为节省测定时间，在不影响结果判定的前提下，确定自制样品取样点为5、10、15和45分钟。其中原研制剂信息：头孢呋辛酯片，生产厂家：英国GlaxoSmithKline公司，规格：0.25g(以头孢呋辛计)，批号：C724000。溶出数据及相似因子f2的比较见表4。溶出曲线见图1。

表4对照药品、实施例1～6及比较例8溶出数据

注1：相似因子f₂计算公式如下：

由表4数据可以看出，实施例1～6所制样品的溶出曲线，与对照药品溶出曲线的相似因子f2均在60以上，且明显高于比较例8的f2值。经优化后的实施例3、5与对照药品溶出曲线的相似因子f2值更是达到75％以上。可见，特定的稀释剂种类和用量不仅使处方具备了良好的压片属性，同时也改善了片剂的溶出属性，实现了与对照药品溶出的一致性。

Claims (12)

1.一种头孢呋辛酯片，处方中各组分均以粉末形式加入，其特征在于，包含如下成分，各成分按片芯总重量计：

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，各成分按片芯总重量计：

其中，该药物制剂中头孢呋辛酯原料的堆密度约为0.15～0.30g/ml。

3.如权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，各成分按片芯总重量计：

4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，各成分按片芯总重量计：

5.如权利要求1-4任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇中的任一种或上述几种的混合物；优选微晶纤维素和淀粉的混合物。其中，所述微晶纤维素更优选自优化微晶纤维素50、优化微晶纤维素90、微晶纤维素VIVAPUR12、微晶纤维素VIVAPUR200、微晶纤维素UF-711、微晶纤维素KG-802中的任一种或上述几种的混合物。淀粉选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉中任一种或上述几种的混合物；优选预胶化淀粉。

6.如权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，微晶纤维素与淀粉的重量比为4:1～1:1，优选3:1和2:1。

7.如权利要求1-4任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠的任一种或上述几种的混合物；优选交联羧甲基纤维素钠。

8.如权利要求1-4任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述润湿剂选自聚维酮K30、共聚维酮S-630、吐温80、十二烷基硫酸钠的任一种或上述几种的混合物；优选共聚维酮S-630。

9.如权利要求1-4任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉衍生物；优选胶态二氧化硅。

10.如权利要求1-4任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙等；优选硬脂酸镁。

11.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，该药物制剂中还含有包衣材料，包衣材料选自欧巴代薄膜包衣预混材料、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素任一种或上述几种的混合物；优选欧巴代薄膜包衣预混材料。

12.如权利要求1所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(1)将处方中各原辅料分别过60目筛，备用；

(2)按处方组成称取原辅料；

(3)将处方中各组分置于混合机中，调整合适的转速，混合，即得中间体；

(4)检测中间体含量，折算片重后压片；

(5)包衣；

(6)包装。