CN110633487A - 直接压片的片剂处方的设计方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种直接压片的片剂处方的设计方法，包括(1)代表性样品集的构建步骤；(2)建模步骤；和(3)片剂处方筛选步骤。本发明的方法能够精确筛选药辅比例，并指导压力的选择，以获得高质量的片剂。

Description

直接压片的片剂处方的设计方法

技术领域

本发明涉及一种片剂处方的设计方法，特别是直接压片的片剂处方的设计方法。

背景技术

片剂的理化性质稳定，便于储运、携带和服用，是口服固体制剂常用剂型之一。根据处方物料是否需经过制粒或制粒方式，片剂的制备工艺可分为四类，即直接压片、干法制粒、湿法制粒和其他。直接压片仅包括混合和压片两道工序，具有生产成本低、效率高、连续化程度高的优势。直接压片对粉末物料流动性和可压性要求较高，且压片过程涉及颗粒重排、弹性形变、塑性形变、破碎、重新结合等多种机制，需采用恰当的配方设计方法以获得合适的片剂处方，来满足成片性要求。

常规的直接压片的片剂处方设计方法，一种方式是依据经验，采用试错法，该方法具有较大的偶然性，若开发人员经验知识丰富，则成功率高，反之则成功率低；另一种方式是结合经验并采用实验设计联合统计分析对候选辅料进行系统筛选，对药辅配比进行实验优化，该方法可靠性好，但工作量巨大，且所得的数据模型和优化结果只针对某一特定产品，不具有通用型和外推性。

为了提高直接压片的片剂处方设计效率，Sune-Negre等于2005 年提出SeDeM专家系统(Ciencia Y Tecnología Pharmacéutica Revista

Del Medicamento YDel Producto Sanitario.2005,15:125-135)，用于药品直接压片的处方设计，其基于粉体12个物理参数判断粉体物料是否适于直接压片，并可以针对粉体最主要的缺陷性质采用线性公式确定需要加入的辅料量，进行物性校正。然而，目前SeDeM专家系统只能优选出二元体系处方，且实验表明其辅料选择成功率较低，只有约为50％(Powder Technology,2017,312:222-232)。

因此，需要一种能够准确筛选片剂处方以获得高质量片剂，且通用性好的直接压片的片剂处方设计方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种直接压片的片剂处方的设计方法，该方法能够精确筛选药辅比例，并指导压力的选择，以获得高质量的片剂。另外，本发明的方法通用性好，模型一旦建立即可反复使用，可供不同物料性质的药物原料进行处方设计，方便处方开发工作。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的。

本发明提供一种直接压片的片剂处方的设计方法，包括如下步骤：

(1)代表性样品集的构建步骤：分别从Type 1型、Type 2A型、 Type 2B型、Type 2C型和Type 3型的粉末物料中任选至少一种，构建代表性样品集，并对所述粉末物料进行物料性质参数的表征；

所述Type 1型的粉末物料在20～30MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa；

所述Type 2A型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于3.0MPa；

所述Type 2B型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa；

所述Type 2C型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在150～200MPa下不能压成成型的片剂；

所述Type 3型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于1.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa；

(2)建模步骤：分别在p₁、p₂、p₃、p₄、p₅的压力下将每种所述粉末物料压成片剂，其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤ 7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN；以所述物料性质参数和压力为自变量Z，以在相应的压力下压成的片剂的抗张强度和固相分数为因变量Y，建立同时预测片剂的抗张强度和固相分数的预测模型；

(3)片剂处方筛选步骤：分别对给定的药物和候选辅料进行物料性质参数的表征；根据片剂的规格和片重，采用蒙特卡洛仿真法模拟药物和候选辅料之间的配比，并根据配比计算模拟处方混合物料的物料性质，结合压力构建预测矩阵X，将所述预测矩阵X代入步骤 (2)所述的预测模型，对片剂的抗张强度和固相分数进行预测；选择抗张强度大于等于2.0MPa，且固相分数在0.8到0.9之间的片剂处方。

根据本发明的方法，优选地，步骤(1)所述的物料性质参数包括物理指标和/或压缩参数。

根据本发明的方法，优选地，所述物理指标选自松装密度、振实密度、真密度、D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值、粒径<50μm百分比、相对均齐度指数、干燥失重、吸湿性、内聚性、休止角、流动时间、粉末固相分数、豪斯纳比、颗粒间孔隙率和卡尔指数中的至少5种。

根据本发明的方法，优选地，所述物理指标至少包括松装密度、振实密度、真密度、内聚性和粉末固相分数。

根据本发明的方法，优选地，步骤(1)所述的压缩参数选自如下压缩参数中的至少3种：

采用Kawakita方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数a，b^-1，ab；

采用Heckel方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数P_y；

采用Shapiro方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数f；

采用Gurnham方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数K；

采用Ryshkewitch–Duckworth方程拟合孔隙率-抗张强度曲线提取获得的压缩参数k_b；和

采用Power方程拟合抗张强度-压力曲线提取获得的压缩参数d 和g；

其中，所述的孔隙率和抗张强度的获取方法为：

分别在压力p₁、p₂、p₃、p₄、p₅下将所述粉末物料压成片剂，测定每个压力下压制的片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度；其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤ 7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN。

根据本发明的方法，优选地，所述压缩参数至少包括所述压缩参数P_y、压缩参数k_b和压缩参数d。

根据本发明的方法，优选地，步骤(2)中，所述自变量Z的矩阵构建方法为：

其中

式中，i表示所述代表性样品集中粉末物料的种类数；

z_i表示第i种粉末物料的物料性质参数向量，其大小为1×q，q为物料性质参数的个数；

z_i中物料性质参数包括以下组合形式的任意一种：

1)z_i仅包含根据权利要求3或4所述的物理指标，q≤18；

2)z_i仅包含根据权利要求5或6所述的压缩参数，q≤9；

3)z_i为根据权利要求3或4所述的物理指标和根据权利要求5 或6所述的压缩参数的组合，q≤27；

p_ij表示在第j个压力下压缩第i种物料使成片剂的压力。

根据本发明的方法，优选地，步骤(2)中，所述预测模型为偏最小二乘、最小二乘支持向量机或人工神经网络。

根据本发明的方法，优选地，其特征在于，步骤(3)中，所述预测矩阵X的构建方法为：

步骤1：根据片剂的规格和片重，计算片剂中药物的质量比例为1-m，辅料的质量比例为m，候选辅料的种类数为s；随机产生表示s 种辅料比例的向量a＝[a₁,a₂,…,a_s]，使a₁+a₂+…+a_s＝m；设定蒙特卡洛仿真次数为c，即产生c个向量a；构建药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A，A的大小为c×(1+s)：

步骤2：对药物和候选辅料的物料性质参数进行表征，定义药物的物料性质参数向量为x₀，s个候选辅料的物料性质参数向量分别为 x₁,x₂,…,x_s，构建药物和候选辅料的物料性质矩阵I，I的大小为 (1+s)×q：

然后，根据药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A、药物和候选辅料的物料性质矩阵I，计算模拟处方混料性质矩阵AI，AI的大小为 c×q：

AI＝A×I

步骤3：构建预测矩阵X：

其中

表示Kronecker乘积；c为大小c×1的列向量，且其中所有元素为1；p表示压力。

根据本发明的方法，优选地，所述Power方程为：

TS＝d×p^g

其中TS代表片剂的抗张强度，p表示压力；d和g为常数，采用非线性拟合方法获得。

本发明中，根据粉末物料的可压缩性将粉末物料进行分类，从每类样品中选择代表性的粉末物料构建样品集，从而大大降低了样品收集和数据测试的工作量。建立的片剂性质定量预测模型能够精确筛选药辅比例，并指导压缩压力的选择，从而获得高质量的片剂。另外，本发明的设计方法通用性好，可供不同物料性质的药物原料进行处方设计，预测模型一旦建立即可反复使用，方便处方开发工作。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。

概括而言，本发明意在提供一种片剂处方的设计方法，特别是直接压片的片剂处方的设计方法。本发明中，所述片剂包括药物原料和辅料。本发明中，所述药物原料泛指片剂中的活性成分，其可以为化药粉末、中药提取物粉末、天然产物提取物粉末、生药或饮片直接粉碎所得粉末、食品粉末等。所述辅料为药用辅料或食用辅料。

具体而言，本发提供的处方设计方法可包含多个步骤，包括代表性样品集的构建步骤、物料性质参数的测试步骤、建模步骤和处方筛选步骤。这些步骤在此分别介绍如下：

＜代表性样品集的构建步骤＞

本发明中，根据粉末物料在不同的压力下压片所表现出的抗张强度，将粉末物料分为三类，即Type 1型、Type 2型和Type 3型，其中Type 2型分为Type 2A型，Type 2B型和Type 2C型三个亚型。分别从Type 1型、Type 2A型、Type 2B型、Type 2C型和Type 3型的粉末物料中各取至少1种粉末物料，构建代表性样品集，并进行物料性质参数的表征。

本发明中，所述粉末物料可以为用于直接压片的药物原料粉末和 /或辅料粉末。优选地，所述粉末物料为用于直接压片的辅料粉末。

根据本发明一个优选的实施方式，上述Type 1型粉末物料在低压范围(20～30MPa)压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa。 Type 2A型粉末物料在中低压范围(50～100MPa)压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa，且在高压范围(150～200MPa)压成的片剂的抗张强度大于等于3.0MPa。Type 2B型粉末物料在中低压范围 (50～100MPa)压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在高压范围(150～200MPa)压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa。Type 2C型粉末物料在中低压范围(50～100MPa)压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在高压范围(150～200MPa)不能成片。Type 3型粉末物料在中低压范围(50～100MPa)压成的片剂的抗张强度小于 1.0MPa，且在高压范围(150～200MPa)压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa。本发明中，采用的所述Type 1型、Type 2A型、Type 2B 型、Type 2C型和Type 3型的粉末物料的物理性质具有广泛的代表性，从每类样品中选择粉末样品构建样品集，大大降低了样品收集和数据测试的工作量。

本发明中，Type 1型粉末物料包括但不限于D-山梨醇、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素。优选地，Type 1型粉末物料选自D-山梨醇、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素组成的组。Type 2A型粉末物料包括但不限于喷雾干燥乳糖与一水乳糖的复合物、羧甲基纤维素钙。优选地，Type 2A型粉末物料选自喷雾干燥乳糖与一水乳糖的复合物、羧甲基纤维素钙组成的组。Type 2B型粉末物料包括但不限于一水乳糖、颗粒乳糖、无水乳糖、磷酸氢钙二水合物和苹果酸。优选地，Type 2B型粉末物料选自一水乳糖、颗粒乳糖、无水乳糖、磷酸氢钙二水合物和苹果酸组成的组。Type 2C型粉末物料包括但不限于预胶化淀粉、糊精和碳酸氢钠。优选地， Type 2C型粉末物料选自预胶化淀粉、糊精和碳酸氢钠组成的组。 Type 3型粉末物料包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉。优选地，Type 3型粉末物料选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和玉米淀粉。

根据本发明的方法，优选地，所述物料性质参数包括物理指标和 /或压缩参数。换言之，所述物料性质参数可以仅为物理指标，也可以仅为压缩参数，还可以同时包括物理指标和压缩参数。所述物理指标可以选自松装密度、振实密度、真密度、D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值、粒径<50μm百分比、相对均齐度指数、干燥失重、吸湿性、内聚性、休止角、流动时间、粉末固相分数、豪斯纳比、颗粒间孔隙率和卡尔指数中的至少5项，优选为至少10项，更优选为至少14项。根据本发明一个优选的实施方式，所述物理指标至少包括松装密度、振实密度、真密度、内聚性和粉末固相分数这5项；经验证，所述5项物理性质对片剂的质量具有更重要的作用影响。根据本发明一个优选的实施方式，所述物理指标包括上述全部18项。

本发明中，所述物理指标可以采用领域内常规的方法对粉末物料进行测试而获得。优选地，所述物理指标采用如下方法测试：

1.密度相关参数

精密称定约100g(m₀)粉末样品，缓慢加入洁净、干燥的250 mL量筒，轻轻抹平粉体表面，读取样品体积(V_a)。松装密度通过式 (1)进行计算：

若样品质地疏松，可加样品至250mL刻度，精密称定所用样品的质量或改用大容量量筒测试。

将松装密度测定中装好样品的量筒固定在振实密度仪上，设置仪器振荡频率为70，经1250次振动后读取样品体积(V_c)。振实密度通过式(2)进行计算：

采用真密度测试仪，安装好样品管和填充棒，选择真密度测试程序，测试空管体积V₁；称量加入空管中样品的重量m₀；测试装样后体积V₂。真密度通过式(3)进行计算，

豪斯纳比(IH)、颗粒间孔隙率(Ie)、卡尔指数(IC)和粉末固相分数(SF_p)可通过上述参数计算获得：

SF_p参数为粉末固相分数，通过D_a和D_t计算得到，计算公式如式(7)所示：

2.粒径相关参数

采用激光粒径仪干法测试。调整折光率和测试气压，并进行背景校准；取适量样品(约3.0g)，以空气为分散媒介，记录粉体粒径分布曲线数据，计算粒径<50μm百分比(％pf)、相对均齐度指数(Iθ)、 D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值等参数。Span参数为粒径分布的均齐度，通过粒径分布参数D₁₀、D₅₀和D₉₀计算得到，计算方法如式(8)所示：

3.干燥失重(％HR)

采用快速水分测定仪，将约2.00g样品平铺于样品盘中，105℃加热10min，记录仪器显示读数，即得。

4.吸湿性(％H)

干燥器下部放置氯化钠饱和溶液，温度为25℃±1℃，放入干燥的具塞玻璃称量瓶；平衡24h后精密称重(m₁)。取供试品适量，置上述称量瓶中并平铺于称量瓶内，厚度约为1mm，精密称重(m₂)；将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下；24h后盖好称量瓶盖，精密称重(m₃)。吸湿量按照如下式进行计算：

5.内聚性(Icd)

将1±0.02g粉末置于偏心压力机下，选用16mm冲头，压力为 55kN,转速12rpm·min^-1，预压为1.4kN，压片力1.0kN，预压厚度 10mm，经压片机压缩后得到片剂；将上述的片剂用片剂硬度测试仪测定其硬度。首先测试原始粉末可压性，若不能被压缩，可加入 3.5％的混合物(滑石粉2.36％，微粉硅胶0.14％和硬脂酸镁1.00％)。

6.休止角(AOR)

使用粉末流动性测定仪，采用底面直径为100mm的圆盘，喷嘴最低端距离圆盘的高度为80mm；精密称取待测粉约体100g，并将数显高度器进行校零(每次测试前均必须校准)；从普通漏斗上方向直径为10mm的漏斗中缓慢加入样品，使其逐渐堆积在圆盘上，形成锥体，休止角按照式(10)进行计算：

式中锥体的高度为h，底面圆盘半径为d。当粉体样品密度较小 (质地疏松)时，需通过多次实验来确定所需要的样品量。

7.流动时间测试(t”)

选择粉末流动性测定仪进行测定。调整喷嘴最低端距离圆盘的高度为80mm，选择喷嘴直径为10mm的漏斗，精密称取约100g样品加入漏斗，打开通道开始计时，记录样品全部通过漏斗的时间。如样品不能通过漏斗，可更换喷嘴进行测试(15mm或25mm)。

本发明中，优选地，所述压缩参数采用如下方法获取：

首先，分别在区间压力p₁、p₂、p₃、p₄、p₅下将所述粉末物料压成片剂，测定每个所述区间压力下片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度；其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN；然后，采用 Kawakita方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数a，b^-1，ab；采用Heckel方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数P_y；采用 Shapiro方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数f；采用Gurnham 方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数K；采用Ryshkewitch– Duckworth方程拟合孔隙率-抗张强度曲线，提取压缩参数k_b；采用 Power方程拟合抗张强度-压力曲线，提取压缩参数d和g。

其中，Kawakita方程如式(11)所示：

将该方程变形，如式(12)所示：

C(工程应变)定义为施加压力下的体积减少程度。V₀是粉末的初始模内体积，Vp是施加压力P下粉末的体积，a表示在最大压力下 (C_max)的最大应变或压缩程度，倒数b^-1(1/b)描述达到a/2时所需的压力。a和b为在压力范围10-200MPa条件下拟合P/C随P变化的曲线的斜率和截距，再通过a和b的乘积计算压缩参数ab。

Heckel方程如式(13)所示：

ρ_r表示压力P下的片剂的相对密度，k为斜率，A为截距，通过拟合随压力P变化的曲线获得，P_y为k的倒数。

Shapiro方程如式(14)所示：

ln(ε)＝lnε₀-kP-fP^0.5 式(14)

式中，ε为一定压力下P粉末的孔隙率，ε₀为粉末床的初始孔隙率，采用最小二乘法在0-50MPa压力范围内进行曲线拟合，获得参数f。

Gurnham方程如式(15)所示：

K和P₀为常数。通过拟合粉末压缩过程中孔隙率ε和压力P的对数值ln(P)之间的线性关系，获取参数K。

Ryshkewitch–Duckworth方程如式(16)所示：

式中和k_b为常数，通过拟合粉末压缩过程中抗张强度TS和孔隙率ε之间的指数关系，获取参数k_b。

Power方程为：TS＝d×P^g，其中TS代表片剂的抗张强度，P 表示压力；d和g为常数，采用非线性拟合方法获得。

根据本发明的方法，优选地，所述压缩参数选自上述9项压缩参数中的至少3项，优选为至少5项，更优选为至少7项。根据本发明一个优选的实施方式，所述压缩参数至少包括压缩参数P_y、压缩参数k_b和压缩参数d这3项。经验证，所述3项压缩参数对片剂的质量具有更重要的作用影响。根据本发明一个优选的实施方式，所述压缩参数包括上述全部9项。

＜建模步骤＞

本发明中，采用抗张强度和固相分数作为片剂的关键质量属性，可以有效预测片剂的质量。分别在p₁、p₂、p₃、p₄、p₅的压力下将代表性样品集中的每种粉末物料压成片剂，其中，0kN<p₁≤3kN、 3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN；以上述代表性样品集的物料性质参数和压力为自变量Z，以在相应压力下压成的片剂的抗张强度和固相分数两个关键质量属性作为因变量Y，建立同时预测片剂的抗张强度和固相分数的预测模型Y＝f(Z)。

需要说明的是，每个压力p₁、p₂、p₃、p₄、p₅可以取的数值并非一个，可以为2个或更多。例如，p₁可以取0-3kN范围内的2个以上的数值，比如1kN、2kN、3kN等，因此代表性样品集中每种粉末物料均可在多个压力下测定。举例来说，若每个压力范围选2个数值，则代表性样品集中每种粉末物料均需测定10个压力下的物料性质参数。

本发明中，优选地，预测模型自变量矩阵Z的构建方法为：

式(17)，其中

上式中，i表示所述代表性样品集中粉末物料的种类数。z_i(大小1×q)表示第i种粉末物料的物料性质参数向量，q为物料性质参数的个数；z_i中物料性质参数包括以下组合形式的任意一种：

1)z_i仅包含上述物理指标，q≤18；

2)z_i仅包含上述压缩参数，q≤9；

3)z_i为上述物理指标和压缩参数的组合，q≤27；

p_ij表示在第j个压力下压缩第i种物料使成片剂的压力。

所述的物理指标和压缩参数如上文所述，这里不再赘述。

本发明中，优选地，所述片剂抗张强度和固相分数的预测模型包括但不限于偏最小二乘、最小二乘支持向量机和人工神经网络。

＜片剂处方筛选步骤＞

给定药物和候选辅料，并进行物性表征；设定药物片剂的规格和片重约束条件，采用蒙特卡洛仿真法模拟药物和候选辅料之间的配比，并根据配比计算模拟处方混合物料的物料性质矩阵，结合压力构建预测矩阵X，将所述预测矩阵X代入上述片剂关键质量属性预测模型 Y＝f(Z)，对片剂的抗张强度和固相分数进行预测；选择满足抗张强度大于等于2.0MPa，且固相分数在0.8到0.9之间的处方。在此基础上 Hotelling T²值最小。

优选地，所述预测矩阵X的构建方法为：

步骤1：根据片剂的规格和片重，计算片剂中药物的质量比例为 1-m，辅料的质量比例为m，候选辅料的种类数设定为s；随机产生表示s种辅料比例的向量a＝[a₁,a₂,…,a_s]，使a₁+a₂+…+a_s＝m；设定蒙特卡洛仿真次数为c，即产生c个向量a；构建药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A，A的大小为c×(1+s)：

步骤2：对药物和候选辅料的物料性质参数进行表征，定义药物的物料性质向量为x₀，s个候选辅料的物料性质参数向量分别为x₁, x₂,…,x_s，构建药物和候选辅料的物料性质矩阵I，I的大小为(1+s)×q：

然后，根据药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A、药物和候选辅料的物料性质矩阵I，计算模拟处方混料性质矩阵AI，其大小为 c×q：

AI＝A×I 式(20)

步骤3：构建预测矩阵X：

其中表示Kronecker乘积；c为大小c×1的列向量，且其中所有元素为1；p表示压力。

以下将通过具体实施例对本发明的具体实施方式进行进一步说明。

实施例1-银柴胡提取物直接压片的片剂处方设计

银柴胡提取物由银柴胡饮片水提浓缩后，经喷雾干燥制成。银柴胡提取物粉末塑性和可压性良好，属于Type 2A类粉末，本实施例以银柴胡提取物粉末作为药物，进行直接压片处方设计，方法如下：

(1)代表性样品集的构建

S101：选择D-山梨醇、低取代羟丙基纤维素(Type 1)；喷雾干燥乳糖和乳糖复合物Cellactose 80、羧甲基纤维素钙(Type 2A)；喷雾干燥乳糖Flowlac 100、苹果酸(Type2B)；预胶化淀粉、碳酸氢钠(Type 2C)；羧甲基淀粉钠、玉米淀粉(Type 3)，共计10种具有代表性的粉末物料，构建样品集。

S102：对上述10种粉末物料的18个物性参数进行测试，包括松装密度、振实密度、真密度、D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值、粒径<50μm 百分比、相对均齐度指数、干燥失重、吸湿性、内聚性、休止角、流动时间、粉末固相分数、豪斯纳比、颗粒间孔隙率和卡尔指数，结果见表1。

表1：10种代表性粉末物料的物理性质参数测试结果

(2)建模步骤

分别在3kN、5kN、7kN、9kN和11kN共5个压力条件下，对上述10种代表性粉末物料进行压片，测定每个压力下压制的片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度，以在相应压力下压成的片剂抗张强度和固相分数两个关键质量属性为因变量Y (50×2)，以上述代表性样品集的18个物理指标和压力为自变量Z (50×19)。采用偏最小二乘算法(PLS2)，在3个潜变量下，建立同时预测片剂的抗张强度和固相分数的模型，建模结果如表2所示。

表2：片剂关键质量属性预测模型性能评价

潜变量数	R<sup>2</sup><sub>xcum</sub>(％)	R<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％)	Q<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％)
				1	0.465	0.475	0.456
2	0.660	0.769	0.752
				3	0.746	0.877	0.863

(3)片剂处方筛选步骤 S301：待优化片剂处方中，药物原料为银柴胡提取物粉末，可供筛选的候选辅料为微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、颗粒乳糖、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钙、预胶化淀粉和糊精，共10种候选辅料。药物原料和候选辅料的物理指标的表征结果如表3所示。

表3：银柴胡提取物粉末和候选辅料物理性质测试结果

S302：设置片重为350mg、片剂直径为10mm、载药量为233.35mg、辅料种类为1个。采用蒙特卡洛仿真法随机模拟1000组药物和候选辅料之间的配比，根据配比计算模拟处方混料性质矩阵。设置压力为：3kN、5kN、7kN、9kN和11kN。将模拟处方混料性质矩阵和压力重组构建预测矩阵X(5000×19)，代入片剂关键质量属性 PLS2预测模型，对片剂抗张强度和固相分数进行预测。

S303：设置优化目标为：片剂抗张强度大于等于2.0MPa、固相分数在0.8到0.9之间，在此基础上Hotelling T²值最小。结果所得最优辅料为：微晶纤维素。进行直接压片验证，结果测得片剂抗张强度为3.4MPa，固相分数为0.89，满足目标要求。

实施例2-川芎提取物直接压片处方设计

川芎提取物由川芎饮片水提浓缩后，经喷雾干燥制成。川芎提取物粉末塑性和可压性差，属于Type 3类粉末。本实施例以川芎提取物粉末作为药物原料，进行直接压片处方设计。

(1)样品集的构建

S101：选择微晶纤维素(Type 1)、喷雾干燥乳糖(Type 2A)、颗粒乳糖(Type 2B)、预胶化淀粉(Type 2C)和羧甲基淀粉钠 (Type 3)，共计5种辅料粉末，构建样品集。

S102：对上述5种粉末物料的18个物性参数进行测试，包括松装密度、振实密度、真密度、D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值、粒径<50μm 百分比、相对均齐度指数、干燥失重、吸湿性、内聚性、休止角、流动时间、粉末固相分数、豪斯纳比、颗粒间孔隙率和卡尔指数，结果见表4：

表4：5种代表性粉末物料的物理性质参数测试结果

S103：对上述5种粉末物料的压缩行为进行表征，获取9个压缩参数，具体方法为：步骤1，分别在压力p₁、p₂、p₃、p₄、p₅下进行压片，每种粉末物料在p₁、p₂、p₃、p₄、p₅各取4个数值，共获取20 个压力条件下的片剂产品，测定每个片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度；其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、 5kN<p₃≤7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN。步骤2，采用 Kawakita方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数a，b^-1，ab；采用Heckel方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数P_y；采用 Shapiro方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数f；采用Gurnham 方程拟合压力-孔隙率曲线，提取压缩参数K；采用Ryshkewitch– Duckworth方程拟合孔隙率-抗张强度曲线，提取压缩参数k_b；采用 Power方程拟合抗张强度-压力曲线，提取压缩参数d和g。结果见表 5。

表5：5种代表性粉末压缩参数表征

	a	ab	b<sup>-1</sup>	f	P<sub>y</sub>	K	k<sub>b</sub>	d	g
										MCC	0.71	0.42	1.7	0.24	73.4	11.74	4.82	1.144	0.39
喷雾干燥乳糖	0.65	0.59	1.11	0.27	224.4	13.45	9.67	0.167	0.68
										颗粒乳糖	0.49	0.2	2.47	0.29	210.0	16.69	14.77	0.034	0.8
预胶化淀粉	0.6	0.5	1.2	0.14	357.4	11.03	12.02	0.020	0.71
										羧甲基淀粉钠	0.57	0.08	7.18	0.09	268.1	11.8	9.56	0.001	1.11

(2)建模步骤

分别在3kN、5kN、7kN、9kN和11kN共5个压力条件下，对上述5种代表性粉末物料进行压片，测定每个压力下片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度，以在相应压力下压成的片剂的抗张强度和固相分数两个关键质量属性为因变量Y(25×2)。以上述代表性粉末样品集的18个物性参数、9个压缩参数和压力为自变量Z(25×28)。采用偏最小二乘算法(PLS2)，在3个潜变量下，建立片剂抗张强度和固相分数的预测模型，建模结果如表6。

表6：片剂关键质量属性预测模型性能评价

LVs	R<sup>2</sup><sub>xcum</sub>(％)	R<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％)	Q<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％)
				1	46.9	64.5	60.0
2	73.2	81.9	76.8
				3	81.2	91.8	85.2

步骤3：片剂处方筛选步骤

S301：待优化片剂处方中，药物粉末为川芎提取物，可供筛选的候选辅料共计10种。药物和辅料的物性和压缩参数表征结果如表7 所示。

表7：川芎提取物粉末和候选辅料的物理指标和压缩参数表征

S302：设置片重为320mg、片剂直径为10mm、载药量为75％ (w/w)、辅料种类为2种。采用蒙特卡洛仿真法随机模拟1000组药物和候选辅料之间的配比，根据配比计算模拟处方混料性质矩阵。设置压力为：3kN、5kN、7kN、9kN和11kN。将模拟处方混料性质矩阵和压力重组构建预测矩阵X(5000×28)，代入片剂关键质量属性 PLS2预测模型，对片剂抗张强度和固相分数进行预测。

S303：设置优化目标为：片剂抗张强度大于等于2.0MPa、固相分数在0.8到0.9之间，在此基础上Hotelling T²值最小。结果所得最优辅料为：MCC(21％)-无水乳糖(4％)混合物。按照川芎提取物粉末、MCC和无水乳糖混合物的质量比例为75:21:4混合后进行直接压片，测得片剂的抗张强度为2.6MPa，固相分数为0.86，满足目标要求。

综上描述，针对不同性质的药物原料，均可采用本发明的方法快速筛选满足目标的辅料，筛选得到适合直接压片的处方。

需要注意的是，以上所述仅意在清楚描述本发明，并不用于限制本发明的特定范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以进行各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种直接压片的片剂处方的设计方法，包括如下步骤：

(1)代表性样品集的构建步骤：分别从Type 1型、Type 2A型、Type 2B型、Type 2C型和Type 3型的粉末物料中任选至少一种，构建代表性样品集，并对所述粉末物料进行物料性质参数的表征；

Type 1型的粉末物料在20～30MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa；

Type 2A型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于3.0MPa；

Type 2B型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度大于等于2.0MPa；

Type 2C型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa，且在150～200MPa下不能压成成型的片剂；

Type 3型的粉末物料在50～100MPa下压成的片剂的抗张强度小于1.0MPa，且在150～200MPa下压成的片剂的抗张强度小于2.0MPa；

(2)建模步骤：分别在p₁、p₂、p₃、p₄、p₅的压力下将每种粉末物料压成片剂，其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN；以物料性质参数和压力为自变量Z，以在相应的压力下压成的片剂的抗张强度和固相分数为因变量Y，建立同时预测片剂的抗张强度和固相分数的预测模型；

(3)片剂处方筛选步骤：分别对给定的药物和候选辅料进行物料性质参数的表征；根据片剂的规格和片重，采用蒙特卡洛仿真法模拟药物和候选辅料之间的配比，并根据配比计算模拟处方混合物料的物料性质，结合压力构建预测矩阵X，将预测矩阵X代入步骤(2)的预测模型，对片剂的抗张强度和固相分数进行预测；选择抗张强度大于等于2.0MPa，且固相分数在0.8到0.9之间的片剂处方。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的物料性质参数包括物理指标和/或压缩参数。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，物理指标选自松装密度、振实密度、真密度、D₁₀、D₅₀、D₉₀、Span值、粒径<50μm的百分比、相对均齐度指数、干燥失重、吸湿性、内聚性、休止角、流动时间、粉末固相分数、豪斯纳比、颗粒间孔隙率和卡尔指数中的至少5种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，物理指标至少包括松装密度、振实密度、真密度、内聚性和粉末固相分数。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)的压缩参数选自如下压缩参数中的至少3种：

采用Kawakita方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数a，b^-1，ab；

采用Heckel方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数P_y；

采用Shapiro方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数f；

采用Gurnham方程拟合压力-孔隙率曲线提取获得的压缩参数K；

采用Ryshkewitch–Duckworth方程拟合孔隙率-抗张强度曲线提取获得的压缩参数k_b；和

采用Power方程拟合抗张强度-压力曲线提取获得的压缩参数d和g；

其中，所述的孔隙率和抗张强度的获取方法为：

分别在压力p₁、p₂、p₃、p₄、p₅下将粉末物料压成片剂，测定每个压力下压制的片剂的厚度、直径、重量和硬度，计算片剂的孔隙率和抗张强度；其中，0kN<p₁≤3kN、3kN<p₂≤5kN、5kN<p₃≤7kN、7kN<p₄≤9kN、9kN<p₅≤15kN。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，压缩参数至少包括所述压缩参数P_y、压缩参数k_b和压缩参数d。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，自变量Z的矩阵构建方法为：

其中

式中，i表示代表性样品集中粉末物料的种类数；

z_i表示第i种粉末物料的物料性质参数向量，其大小为1×q，q为物料性质参数的个数；

z_i中物料性质参数包括以下组合形式的任意一种：

1)z_i仅包含根据权利要求3或4所述的物理指标，q≤18；

2)z_i仅包含根据权利要求5或6所述的压缩参数，q≤9；

3)z_i为根据权利要求3或4所述的物理指标和根据权利要求5或6所述的压缩参数的组合，q≤27；

p_ij表示在第j个压力下压缩第i种物料使成片剂的压力。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，预测模型为偏最小二乘、最小二乘支持向量机或人工神经网络。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，预测矩阵X的构建方法为：

步骤1：根据片剂的规格和片重，计算片剂中药物的质量比例为1-m，辅料的质量比例为m，候选辅料的种类数为s；随机产生表示s种辅料比例的向量a＝[a₁,a₂,…,a_s]，使a₁+a₂+…+a_s＝m；设定蒙特卡洛仿真次数为c，即产生c个向量a；构建药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A，A的大小为c×(1+s)：

步骤2：对药物和候选辅料的物料性质参数进行表征，定义药物的物料性质参数向量为x₀，s个候选辅料的物料性质参数向量分别为x₁,x₂,…,x_s，构建药物和候选辅料的物料性质矩阵I，I的大小为(1+s)×q：

然后，根据药物和候选辅料之间模拟配比矩阵A、药物和候选辅料的物料性质矩阵I，计算模拟处方混料性质矩阵AI，AI的大小为c×q：

AI＝A×I

步骤3：构建预测矩阵X：

其中，表示Kronecker乘积；c为大小c×1的列向量，且其中所有元素为1；p表示压力。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，Power方程为：

TS＝d×p^g

其中，TS代表片剂的抗张强度，p表示压力；d和g为常数，采用非线性拟合方法获得。