CN110353995B - 一种胶囊制剂装量偏差的检测方法 - Google Patents

一种胶囊制剂装量偏差的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出一种胶囊制剂装量偏差的检测方法，其特征在于，该方法包括：测定不同批次胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性；构建中间体物理质量属性数据集，并进行数据预处理；测定各批次胶囊制剂装量偏差；以胶囊制剂装量偏差为“输出”，以预处理后的中间体物理质量属性数据集为“输入”，建立“输入”和“输出”的关联模型；收集待测胶囊制剂样品的的中间体物理质量属性，根据所建立的“输入”和“输出”的关联模型求得待测胶囊制剂样品的装量偏差。本发明定量地建立了胶囊制剂中间体物理性质与胶囊装量偏差的关系，能够较为精确地预测胶囊制剂装量的偏差，方便对胶囊装量高风险因素进行事前干预并开展生产过程质量控制的持续改进。

Description

一种胶囊制剂装量偏差的检测方法
技术领域
本发明涉及智能测试领域，具体涉及一种胶囊制剂装量偏差的检测方法。
背景技术
胶囊制剂成型工艺一般包括混合、湿法制粒、干燥、整粒、总混和胶囊填充。胶囊装量差异反映胶囊剂填充过程分剂量的准确性，是胶囊剂质量控制的关键指标。胶囊装量的多少及装量精密度关系着胶囊产品的质量优劣，进而影响到产品的有效性和安全性。
中国药典胶囊装量差异检查是从整体中随机抽取一定数量的样本，比较每粒胶囊的装量与该样本均值离散的程度，该方法属于事后检验，即在生产出胶囊产品后进行的检验，但该方法即便发现问题也难以从生产过程追溯原因。胶囊制剂实际生产过程中，受饮片质量波动的影响，不同批次的提取物粉体中间体的物理性质亦存在差异，导致胶囊装量存在一定质量风险，亟需一种可根据生产过程质量参数信息，在胶囊填充过程之前预测胶囊装量偏差的方法，方便事前干预，提高胶囊制剂填充过程精密度。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提供一种胶囊制剂装量偏差测试模型的检测或建立方法，该方法以胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性为“输入”，以胶囊装量偏差为“输出”，收集多批次生产过程物性数据并进行预处理，建立“输入-输出”量对关联模型，基于关联模型实现胶囊装量偏差的定量预测。
具体地，本发明提出了一种胶囊制剂装量偏差测试模型的检测方法，其特征在于，该方法包括：
步骤一、测定不同批次胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性；
步骤二、构建中间体物理质量属性数据集，并进行数据预处理；
步骤三、测定各批次胶囊制剂装量偏差；
步骤四、以胶囊制剂装量偏差为“输出”，以预处理后的中间体物理质量属性数据集为“输入”，建立“输入”和“输出”的关联模型，用于对胶囊制剂装量偏差进行测试。
进一步地，所述步骤一中胶囊制剂生产过程包括预混、湿法制粒、流化床干燥、整粒、总混和胶囊填充工序。
其中，胶囊制剂生产过程的中间体包括预混工序所得软材细粉、湿法制粒工序所得湿颗粒、流化床干燥工序所得干燥颗粒、整粒工序所得整粒颗粒和总混工序所得总混颗粒。
具体地，所述不同批次胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
湿法制粒工序的湿颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数和干燥失重参数；
流化床干燥工序的干燥颗粒粉粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
整粒工序的整粒颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
总混工序的总混颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
胶囊填充工序的装量偏差。
优选地，所述中间体物理质量属性包括干燥颗粒的D50值和整粒颗粒中粒径不超过50μm百分比。
所述步骤二具体包括：
构建中间体物理质量属性数据集Z1，Z2，Z3，Z4，Z5，形成粉体的物理质量属性集5个矩阵之后，从n个粉体物理质量属性中选取ki(ki≤n)个粉体物理质量属性(m表示批次数，n表示物理质量属性的个数)，由此构建针对胶囊制剂中间体粉末的软材细粉物理质量属性集Z1(m×n1)，湿颗粒物理质量属性集Z2(m×n2)，干燥颗粒物理质量属性集Z3(m×n3)，整粒细粉物理质量属性集Z4(m×n4)，总混颗粒物理质量属性集Z5(m×n5)，可以看出，Z1为m行n1列的矩阵，Z2为m行n2列的矩阵，Z3为m行n3列的矩阵，Z4为m行n4列的矩阵，Z5为m行n5列的矩阵。
在上述测试步骤形成胶囊制剂中间体物理质量属性数据子集之后，从各生产过程中间体物理质量属性数据子集中选择全部或部分物理质量属性，组合构建生产过程中间体物理质量属性数据集矩阵X(m×k)，其中k为选择的物理质量属性加和数目，k≤(n1+n2+n3+n4+n5)，可以看出X为m行k列的矩阵。
对上述粉体物理质量属性矩阵X(m×k)进行特定的预处理最终得到中间体物理质量属性矩阵X’，预处理方法可以选自归一化，中心化或均值标准化。
所述步骤三具体包括：
在上述参数矩阵构建步骤之后，测定m个批次胶囊装量偏差，由此构成胶囊装量偏差矩阵Y(m×1)，可以理解，矩阵Y是单列矩阵，该单列中每一个数字表示每一个样品的装量偏差。其中，胶囊装量偏差的计算方法为取胶囊6～30粒，求出每粒内容物的装量，计算胶囊装量的偏差。该偏差为平均偏差、相对平均偏差、标准偏差或相对标准偏差。
所述步骤四具体包括：
以胶囊装量偏差矩阵Y(m×1)为因变量，以中间体物理质量属性矩阵X’为自变量，构建胶囊装量偏差预测模型Y＝f(X’)；根据该模型中的因变量和自变量矩阵，可以通过相应软件(例如Matlab软件，SIMCA软件)得到胶囊装量偏差预测模型Y＝f(X’)，从而对胶囊制剂装量偏差进行测试；其中，所述预测模型选自偏最小二乘(PLS)模型、多项式回归模型、多元线性回归(MLR)模型、人工神经网络或支持向量机模型，更优选地，所述预测模型为偏最小二乘(PLS)模型或多元线性回归(MLR)模型模型。
本发明还提出了一种利用前述任一方法建立的模型对胶囊制剂装量偏差进行检测的方法，其特征在于，该方法包括：
步骤一、测定不同批次胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性；
步骤二、构建中间体物理质量属性数据集，并进行数据预处理；
步骤三、测定各批次胶囊制剂装量偏差；
步骤四、以胶囊制剂装量偏差为“输出”，以预处理后的中间体物理质量属性数据集为“输入”，建立“输入”和“输出”的关联模型；
步骤五、收集待测胶囊制剂样品的的中间体物理质量属性，根据所建立的“输入”和“输出”的关联模型求得待测胶囊制剂样品的装量偏差。
进一步地，所述步骤一中胶囊制剂生产过程包括预混、湿法制粒、流化床干燥、整粒、总混和胶囊填充工序。
具体地，所述中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
湿法制粒工序的湿颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数和干燥失重参数；
流化床干燥工序的干燥颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
整粒工序的整粒颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
总混工序的总混颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
胶囊填充工序的装量偏差。
具体地，所述步骤二中的预处理方法可以选自归一化，中心化或均值标准化。
具体地，所述步骤四中，所述预测模型选自偏最小二乘(PLS)模型、多项式回归模型、多元线性回归(MLR)模型、人工神经网络或支持向量机模型，更优选地，所述预测模型为偏最小二乘(PLS)模型或多元线性回归(MLR)模型。
进一步地，所述待测胶囊制剂样品的中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
湿法制粒工序的湿颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、和干燥失重参数；
流化床干燥工序的干燥颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
整粒工序的整粒颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
总混工序的总混颗粒粉体粒径(D10、D50、D90)、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数；
胶囊填充工序的装量偏差。
优选地，所述待测胶囊制剂样品的中间体物理质量属性选自：干燥颗粒的D50值和整粒颗粒中粒径不超过50μm百分比。
进一步地，前述装量偏差优选为相对标准偏差。胶囊制剂优选为桂枝茯苓胶囊。
本发明还提出了一种胶囊制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括：
预混、湿法制粒、流化床干燥、整粒、总混和胶囊填充工序；其中，干燥颗粒的D50值和整粒颗粒中粒径不超过50μm百分比均为恒定设置。所述恒定设置是指：这些参数均被控制在相对稳定的范围内，以保证胶囊制剂产品的装量差异的相对恒定。
本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的应用数学建模方法，定量地建立了胶囊制剂中间体物理性质与胶囊装量偏差的关系，能够较为精确地预测胶囊制剂装量的偏差，由此有利于进一步理解胶囊制剂的生产过程，通过对筛选出各工序的重要参数，方便对胶囊装量高风险因素进行事前干预并开展生产过程质量控制的持续改进，从而生产出具有稳定装量偏差的胶囊制剂。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明。
实施例-1：基于中间体物理性质定量预测胶囊制剂的装量偏差
本实施案例采用了25批桂枝茯苓胶囊的中间体的物理性质，并运用偏最小二乘模型对胶囊制剂的装量的偏差进行定量预测。所述的中间体为软材细粉，湿颗粒，干燥颗粒，整粒颗粒和总混颗粒。该胶囊制剂制备过程如实施例3所示。
1.样品收集
收集桂枝茯苓胶囊生产过程中间体(制剂批号：180610、180611、180612、180613、180614、180701、180702、180703、180702、180801、180802、180803、180804、180805、180806、180807、180808、180809、180810、180811、180812、180813、180814、180815、180816)江苏康缘药业股份有限公司生产。
2.物理质量属性的测定
2.1仪器
激光粒度分布仪(BT-2001，丹东百特仪器有限公司)，粉体流动性测定仪(BEP2，英国Copley公司)，振实密度仪(HY-100，丹东市浩宇科技有限公司)，快速水分测定仪(MA35，德国Sartorius公司)。
2.2物理质量属性数据的采集方法：
(1)松装密度(Da)：取洁净、干燥的100ml量筒，将50g待测颗粒缓慢地加入到量筒中，轻轻抹平表面，读取待测颗粒的体积(Va)。
(2)振实密度(Dc)：将上述盛有待测粉末的量筒固定在振实密度仪上，经1250次振动后读取待测粉末的体积(Vc)。
(3)使用干法图像粒度粒形分析仪测定颗粒D10，D50和D90，并计算粒径分布宽度(span)，公式如下:
Figure BDA0002093976730000071
(4)对均齐度指数(Iθ)：使用激光粒度分布仪，取适量待测粉末，置于激光粒度仪干法进样器中，以空气为分散媒介，测定粉末的粒径分布，计算每个粒径范围内待测粉末所占的百分比。所选取的粒径分别为355μm、212μm、100μm、50μm，计算公式如下：
Figure BDA0002093976730000081
其中，Fm为颗粒粒径在多数范围的质量百分比，Fm-1为多数粒径范围下一层筛子截留颗粒的质量百分比，Fm+1为多数粒径范围上一层筛子截留颗粒的质量百分比，dm为多数粒径范围的颗粒平均粒径，dm-1为多数粒径范围下一层筛子截留颗粒平均粒径，dm+1为多数粒径范围上一层筛子截留颗粒平均粒径，n为所确定的粒径范围个数。
(5)粒径<50μm百分比(％Pf)：使用激光粒度分布仪，取适量待测粉末，置于激光粒度仪干法进样器中，以空气为分散媒介，计算粒径<50μm百分比。
(6)豪斯纳比(IH)：由松装密度和振实密度计算而得公式如下：
Figure BDA0002093976730000085
(7)休止角(α)：使用流动性测定仪，采用固定底面积法，底面为直径100mm的圆盘，从特殊喷嘴直径为10mm漏斗的上方缓慢加人待测粉末，使其逐渐堆积在圆盘上直到锥形不再变化，测定锥体高h和底面圆盘半径d，休止角计算公式如下:
Figure BDA0002093976730000082
(8)流动时间(t”)：使用流动性测定仪，将50.0g待测颗粒加入到喷嘴直径为10mm的漏斗中，打开通道并开始计时，记录颗粒全部通过漏斗的时间。
(9)颗粒间孔隙率(Ie)：由松装密度和振实密度计算而得，公式如下：
Figure BDA0002093976730000083
(10)卡尔指数(IC)：由松装密度和振实密度计算而得，公式如下：
Figure BDA0002093976730000084
(11)内聚力指数(Icd)：待测粉末在偏心压力下经压缩所得片剂的平均硬度。
(12)干燥失重(％HR)：使用快速水分测定仪，将约2g的待测颗粒平铺于样品盘中，于105℃下加热10min，根据仪器显示的终读数即得。
(13)吸湿性(％H)：取干燥的具塞玻璃称量瓶事先放置于(22±2)℃恒温干燥器(下部放置氯化钠的饱和溶液)中，12h后精密称重(m1)。取待测颗粒适量，平铺于称量瓶底部，厚度约为1mm，精密称重(m2)。将称量瓶敞口，与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h后盖好称量瓶盖，精密称重(m3)，计算公式：
Figure BDA0002093976730000091
(14)装量偏差：取胶囊6～30粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊或内容物为半固体或液体的硬胶囊囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物装量，计算胶囊装量的偏差。该偏差为平均偏差、相对平均偏差、标准偏差或相对标准偏差。3.中间体物理质量属性矩阵的构建
测定25批天桂枝茯苓胶囊生产过程中间体物理质量属性，构建中间体物理质量属性数据集。其中，中间体物理质量属性包括：混合工序所得软材细粉物理质量属性数据子集矩阵Z1(25×15)；湿法制粒工序所得湿颗粒物理质量属性数据子集矩阵Z2(25×14)；干燥工序所得干燥颗粒物理质量属性数据子集矩阵Z3(25×15)；整粒工序所得整粒颗粒物理质量属性数据子集矩阵Z4(25×15)；总混工序所得总混颗粒物理质量属性数据子集矩阵Z5(25×15)。5个工序的物理质量属性数据子集矩阵组合构建生产过程中间体物理质量属性数据集矩阵X(25×74)，并进行均值标准化预处理得到矩阵X’(25×74)。
其中，上述中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉D10、D50、D90、粒径分布宽度、粒径<50μm百分比、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、干燥失重和吸湿性参数；
湿法制粒工序的湿颗粒D10、D50、D90、粒径分布宽度、粒径<50μm百分比、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间和干燥失重参数；
流化床干燥工序的干燥颗粒D10、D50、D90、粒径分布宽度、粒径<50μm百分比、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、干燥失重和吸湿性参数；
整粒工序的整粒颗粒D10、D50、D90、粒径分布宽度、粒径<50μm百分比、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、干燥失重和吸湿性参数；
总混工序的总混颗粒D10、D50、D90、粒径分布宽度、粒径<50μm百分比、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、干燥失重和吸湿性参数；
胶囊填充工序的装量偏差。
4.胶囊装量偏差的定量预测模型的建立
4.1:本案例中采用2015版药典方法测量25批胶囊制剂的装量，取胶囊10粒，求出每粒内容物的装量，计算胶囊的装量相对标准偏差为胶囊的装量偏差。
4.2:将上述胶囊制剂装量的偏差构建矩阵，矩阵为Y(25×1)。
4.3:以矩阵Y作为因变量，以中间体物理质量属性数据集矩阵X’作为自变量建立PLS模型，建模结果见表1所示：
表1基于中间体物理性质定量预测装量偏差的建模结果
LVs R<sup>2</sup><sub>xcum</sub>(％) R<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％) Q<sup>2</sup><sub>Ycum</sub>(％)
1 27.7 42.6 29.4
2 45.9 61 42.2
5.基于模型预测胶囊制剂的装量偏差
以新生产批次的胶囊制剂作为外部验证，应用上述4所建的模型预测其胶囊的装量偏差。
5.1：按照步骤1的方法测试胶囊制剂中间体物理质量属性。
5.2：按照步骤2的方法计算得到胶囊制剂中间体物理质量属性数据集矩阵L。
5.3：将中间体物理质量属性矩阵L代入步骤3所建立的PLS预测模型，预测出新的桂枝茯苓胶囊新生产批次的装量偏差的相对预测偏差0.88％-4.50％(相对预测偏差＝(abs(真实值-预测值)/真实值)*100％。结果如下表2所示。
通过预测值与实际值比较发现，基于模型预测出的胶囊制剂装量的偏差与实际值较为接近，具有一定的预测性能，能够在一定程度上事先控制，以便事前干预。
表2基于中间体物理性质定量预测装量偏差模型预测结果
Figure BDA0002093976730000111
实施例-2：基于多元线性回归模型预测胶囊制剂装量的偏差
选择25批桂枝茯苓胶囊的2个关键物料属性，运用多元线性回归模型对桂枝茯苓胶囊装量偏差进行预测。所述的关键物料属性为干燥颗粒的中粒径值(D50)和整粒颗粒的小于50μm的百分比。研究发现，上述两个物理质量属性对于胶囊制剂制粒填充过程的影响显著高于其他物理质量属性，且能够有效降低噪音，获得更准确的预测结果。
1.样品收集
收集桂枝茯苓胶囊生产过程中间体(制剂批号：180610、180611、180612、180613、180614、180701、180702、180703、180702、180801、180802、180803、180804、180805、180806、180807、180808、180809、180810、180811、180812、180813、180814、180815、180816)江苏康缘药业股份有限公司生产。
2.物理质量属性测试
对18批胶囊制剂中间体的物理性质进行表征，从74个物理质量属性指标中选取2个物理性质参数，包括中间体干燥颗粒的中粒径值(D50)和中间体整粒颗粒的不超过50μm的百分比(pf)，构建胶囊制剂中间体关键物料属性数据集X(18×2)。
2.1仪器
激光粒度分布仪(BT-2001，丹东百特仪器有限公司)。
2.2物理质量属性数据的采集方法
(1)使用干法图像粒度粒形分析仪测定干燥颗粒的中粒径值(D50)和整粒颗粒的小于50μm的百分比。
(2)装量偏差：取胶囊6～30粒，分别精密称定重量，倾出内容物(不得损失囊壳)，硬胶囊囊壳用小刷或其他适宜的用具拭净；软胶囊或内容物为半固体或液体的硬胶囊囊壳用乙醚等易挥发性溶剂洗净，置通风处使溶剂挥尽，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物装量，计算胶囊装量的偏差。该偏差为平均偏差、相对平均偏差、标准偏差或相对标准偏差。
3.中间体物理质量属性矩阵的构建
根据2构建胶囊制剂中间体关键物料属性数据集矩阵X(18×2)，并进行均值标准化预处理得矩阵X’(18×2)。
4.胶囊装量偏差的定量预测模型的建立
4.1:本案例中采用2015版药典方法测量18批胶囊制剂的装量，取胶囊10粒，求出每粒内容物的装量，计算胶囊的装量相对标准偏差为胶囊的装量偏差。
4.2:将上述胶囊制剂装量的偏差构建矩阵，矩阵为Y(18×1)。
4.3:以矩阵Y作为因变量，以胶囊制剂中间体关键物料属性数据集矩阵X’作为自变量，采用多元线性回归建立胶囊装量偏差预测模型，建模结果为：
Y＝0.0311-1.45×10^(-3)×D50(干燥颗粒)+1.76×10^(-3)×pf(整粒颗粒)
模型R2 adj为0.5154，表明建模效果良好，有一定的预测能力。
5.基于多元线性回归模型预测胶囊制剂的装量偏差
5.1：按照2.2的方法测试新生产批次的胶囊制剂中间体的2个关键物料属性。
5.2：按照3的方法得到新生产批次的胶囊制剂中间体关键物料属性矩阵L(18×2)。
5.3：将中间体关键物料属性矩阵L代入3所建立的多元线性回归预测模型中，预测出新的桂枝茯苓胶囊新生产批次的装量偏差的相对预测偏差1.65％-4.51％(相对预测偏差＝(abs(真实值-预测值)/真实值)*100％。结果如下表3所示。通过预测值与实际值比较发现，基于多元线性回归模型预测出的胶囊制剂装量的偏差与实际生产的时间较为接近，具有一定的预测性能，能够在一定程度上事先控制，以便事前干预。
表3基于多元线性回归模型定量预测装量偏差模型预测结果
Figure BDA0002093976730000131
实施例-3：一种具有稳定装量差异的胶囊制剂的制备方法
以桂枝茯苓胶囊为例，本发明胶囊制剂制备方法如下：
取茯苓，粉碎成细粉；牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，分取挥发性成分，备用；药渣与桂枝、白芍、桃仁及剩余的茯苓用90％乙酵提取二次,合并提取液，回收乙醇至无酵味，减压浓缩至适量；药渣再加水煎煮二次，滤过，合并滤液，减压浓缩至适量，上述二种浓缩液，与茯苓细粉混匀，干燥后混合，为软材细粉；将软材细粉与适量糊精置于制粒锅中，倒入合适量的乙醇，进行湿法制粒，出锅后进整粒机整粒得湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥锅内，干燥30分钟，至水分含量3～5％,是为干燥颗粒，待干燥颗粒冷却至40℃时，加入丹皮酚混合均匀；混合丹皮酚之后的干燥颗粒经整粒机整粒，得整粒颗粒；整粒颗粒转移至双立柱混合机中混合均匀，得总混颗粒；总混颗粒装入囊壳，抛光后得胶囊。
按上述制备方法，制备20批样品，其中，关键物料属性胶囊制剂中间体干燥颗粒的中粒径值(D50)和中间体整粒颗粒的不超过50μm的百分比分别控制在47.25-68.48％和38.31-50.21％。其它参数根据实际情况设置或调整，不作特殊控制。测定20批样品的装量差异。
由表4可见，通过控制上述参数，多批样品中装量差异很稳定。这表明通过控制上述参数能制得稳定的装量差异的产品。
表4多批样品的装量偏差
Figure BDA0002093976730000141
综上所述，由上文描述，尤其是本申请所提供的实施例所言，根据本发明的应用数学建模方法，定量地建立了胶囊制剂中间体物理性质与胶囊装量偏差的关系，能够较为精确地预测胶囊制剂装量的偏差，由此有利于进一步理解胶囊制剂的生产过程，当采用本发明方法预测到新的批次的胶囊制剂的装量偏差较大时，方便对胶囊装量高风险因素进行事前干预并开展生产过程质量控制的持续改进。
需要注意的是，以上所述仅意在清楚描述本发明，并不用于限制本发明的特定范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以进行各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种胶囊制剂装量偏差的检测方法，其特征在于，该方法包括：
步骤一、测定不同批次胶囊制剂生产过程中间体物理质量属性；
步骤二、构建中间体物理质量属性数据集，并进行数据预处理；
步骤三、测定各批次胶囊制剂装量偏差；
步骤四、以胶囊制剂装量偏差为“输出”，以预处理后的中间体物理质量属性数据集为“输入”，建立“输入”和“输出”的关联模型；
步骤五、收集待测胶囊制剂样品的中间体物理质量属性，根据所建立的“输入”和“输出”的关联模型求得待测胶囊制剂样品的装量偏差；
所述中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，预混工序的软材细粉粉体粒径为D10、D50、D90；
湿法制粒工序的湿颗粒粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数和干燥失重参数，湿法制粒工序的湿颗粒粒径为D10、D50和D90；
流化床干燥工序的干燥颗粒粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，流化床干燥工序的干燥颗粒粒径为D10、D50、D90；
整粒工序的整粒颗粒粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，整粒工序的整粒颗粒粒径为D10、D50和D90；
总混工序的总混颗粒粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，总混工序的总混颗粒粒径为D10、D50和D90；
胶囊填充工序的装量偏差。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤一中胶囊制剂生产过程包括预混、湿法制粒、流化床干燥、整粒、总混和胶囊填充工序。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤二中的数据预处理方法选自归一化，中心化或均值标准化。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述步骤四中，所述关联模型选自偏最小二乘模型、多项式回归模型、多元线性回归模型、人工神经网络或支持向量机模型。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述待测胶囊制剂样品的中间体物理质量属性包括：
预混工序的软材细粉粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，预混工序的软材细粉粉体粒径为D10、D50和D90；
湿法制粒工序的湿颗粒粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数和干燥失重参数，湿法制粒工序的湿颗粒粉体粒径为D10、D50和D90；
流化床干燥工序的干燥颗粒粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，流化床干燥工序的干燥颗粒粉体粒径为D10、D50和D90；
整粒工序的整粒颗粒粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，整粒工序的整粒颗粒粉体粒径为D10、D50和D90；
总混工序的总混颗粒粉体粒径、粒径分布宽度、相对均齐度、松密度、振实密度、豪斯纳比、卡尔指数、颗粒间孔隙率、休止角、流动时间、内聚力指数、干燥失重和吸湿性参数，总混工序的总混颗粒粉体粒径为D10、D50和D90；
胶囊填充工序的装量偏差。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其特征在于，所述待测胶囊制剂样品的中间体物理质量属性选自：干燥颗粒的D50值和整粒颗粒中粒径不超过50μm百分比。
7.根据权利要求1-6任一所述的检测方法，其特征在于，所述胶囊制剂为桂枝茯苓胶囊。
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