CN112704644B - 一种药材粉末和/或药材提取物粉末直接填充硬胶囊装量控制的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种粉末填充硬胶囊装量控制的方法，包括测定填充粉体的振实密度、流动性、相对临界湿度；根据测定结果控制环境温湿度；根据测定的振实密度、装量和计量盘厚度，选择合适的计量盘；试机，从计量盘第5工位开始逆序对计量孔内的粉柱进行压实，直到装量合格，得到优化的硬胶囊填充参数；按照所述优化的硬胶囊填充参数进行正式填充，填充过程中对胶囊装量进行随机监控。本发明提供的方法能够快速完成粉末硬胶囊填充的调试工作，且能保证大生产时装量稳定，保证临床患者用药安全。
Description
技术领域
本发明属于制药和质量控制技术领域，具体涉及一种基于质量源于设计(QbD)理念的药材粉末和/或药材提取物粉末直接填充硬胶囊装量控制的方法。
背景技术
硬胶囊剂是将药物活性成分加辅料、中药材提取物、中药材提取物加中药原药粉或辅料制备的均匀的粉末或颗粒，填充于硬胶囊中而制成的剂型。硬胶囊剂因其在隔味和缓释等方面的独特优势，早已被患者接受，成为主流剂型之一。全自动硬胶囊充填机，作为制药行业的一种定型设备，近年来已被广泛应用于硬胶囊剂的生产工序。
全自动硬胶囊充填机由空胶囊下料装置、胶囊分送装置、粉剂下料装置、计量盘机构、胶囊充填封合机构、箱内主传动机构和电器控制系统等组成。其中，计量盘是决定装量的模具，包括盘体，盘体上均匀排列的6组计量孔，每组计量孔可以是单排的也可以是双排的(如图1所示)。计量孔内装药量对应胶囊装药量。计量盘被一个6工位的间歇运动机构带动。运转时，在第1、2工位上胶囊料桶内的胶囊通过胶囊漏斗逐个地进入送囊板内，先由水平叉推至校正座外端，再由垂直叉及真空吸力顺入模孔中，在真空吸力的作用下将帽、体分离；第3工位在轨道的作用下，下模块下降并向外运动；第4工位充填；于此同时，在计量盘间歇旋转的同时，五组填充杆(又称冲杆、夯实杆、充填杆)从第1工位开始以递减的压力依次夯实计量盘孔内药粉，并在填充工位(一般是第6工位)把药柱推入到胶囊体内。
目前在药材粉末(又称中药生粉)或者经提取浓缩干燥所得药材提取物粉末(又称为干浸膏粉)不经制粒直接装胶囊过程中仍采用传统的以经验判断为主的填充方法。以具有双排计量孔的计量盘为例，在填充过程中先通过第1至第5工序的填充杆对计量盘内的中药生粉或者干浸膏粉进行递减式施压，在第6工序进行胶囊填充。填充后检验人员从胶囊内外圈出口按照先后顺序依次取约50粒胶囊，随机取10粒计算平均装量，判断装量的整体趋势。后续将50粒胶囊进行逐粒称重，判断有无超出内控标准范围的胶囊。如发现有胶囊不符合内控标准，首先会依次对第1至第5工序的填充杆施压程度进行调整，然后再按照上述监控方法进行装量监控。如果通过填充杆施压调节无法满足装量要求，则调节计量盘上方粉层厚度及刮板角度；如果仍无法达到装量的要求，则需更换计量盘。更换计量盘后重复对第1至第5工序的施压程度、粉层厚度、刮板角度等参数进行调整直至内容物装量符合要求。采用这种以经验判断为主的调节方式，存在诸多缺点：第一，耗时较长，在不更换计量盘的情况下完成调试需大概3小时左右；如更换计量盘则时间会成倍增加。第二，物料消耗较多，物料会随着调试时间的持续呈正比增加。在这种装量调试模式下，生产厂家不仅得不到调试设备的一般规律，人力、物料、时间的浪费更为厂家添加了负担。因此目前急需探索出一种耗时短、用料少且能稳定重复的调试方法，用于中药生粉或者干浸膏粉的硬胶囊填充工艺。
2004年，质量源于设计(QbD)理念已在国际制药行业中推行，其定义为：以预先确定的药品质量目标，基于合理的科学依据和质量风险管理，加强对药品及其生产过程理解和控制的一种生产过程开发方式。QbD注重在药品的设计和生产中，基于对药品及其生产过程的充分了解，全面考虑可能对药品质量产生影响的各种风险因素，通过对风险控制确保药品质量，同时持续地对生产过程进行改进，该理念贯穿整个制药过程。2002年提出的PAT(Process Analytical Technology)是促进QbD实施的重要工具之一，其核心是通过增加对药品生产过程的理解，有效控制工艺过程，使风险最小化，提高产品质量。
发明内容
为了克服现有技术的不足，发明人尝试将QbD、PAT理念与统计模型运用至硬胶囊填充这一工序。针对药材粉末或药材提取物粉末直接装胶囊时容易出现计量盘调试时间长、装量差异大等问题，通过对粉体的性质进行研究，掌握其物理参数及其可能对胶囊填充装量引入的风险；同时对胶囊填充机进行原理剖析，详细了解在填充过程中填充粉体与填充机的相互作用，从而获得了一种药材粉末和/或药材提取物粉末填充硬胶囊装量控制的方法。
本发明的目的在于提供一种粉末直接填充硬胶囊装量控制的方法，包括如下步骤：
(1)按照规定的方法测定待填充的粉末的振实密度、流动性和相对临界湿度；
(2)根据测定结果控制环境温湿度；
(3)根据测定的振实密度，已知的计量盘厚度和计量孔截面积计算计量孔体积及对应的装量，选择合适的计量盘；
(4)试机，在计量盘第5工位对计量孔内的粉柱进行压实，在第1、第2、第3和第4工位不进行施压；
(5)随机取不少于100粒胶囊分别测定装量，对装量分布进行统计；如果装量分布超过m±x％，逆序调整施压工位；其中，m为规定装量，x％为生产厂家内控范围；
(6)试机，重复第(5)步的操作，直到装量合格，得到优化的硬胶囊填充参数；
(7)按照所述优化的硬胶囊填充参数进行正式填充，填充过程中对胶囊装量进行随机监控。
优选地，以粉体的休止角来表征所述粉体的流动性。
优选地，所述步骤(4)通过如下操作实现：
将第5工位的填充杆调节至与计量盘上平面持平，第1、第2、第3和第4工位的填充杆调至最高位。
优选地，所述计量盘的每组计量孔为内外两排时，所述步骤(5)的操作是：
在内排计量孔得到的内圈胶囊和外排计量孔得到的外圈胶囊中分别随机取不少于100粒胶囊，测定装量，分别统计内圈和外圈胶囊的装量分布；对于装量分布超过m±x％的内排和/或外排计量孔，相应逆序调整施压工位；其中，m为规定装量，x％为生产厂家内控范围。
优选地，所述步骤(5)中，所述逆序调整施压工位是指按照第4、第3、第2和第1工位的顺序，每次将一个工位的填充杆下调2～8mm，然后进行所述步骤(6)。
优选地，所述待填充的粉末选自经化学合成得到的活性原料粉末、所述活性原料与辅料制成的粉末、药材直接粉碎得到的生药粉、经提取得到的药材提取物粉末和所述药材提取物粉末与辅料制成的粉末中的一种或几种。
更优选地，所述待填充的粉末为药材直接粉碎得到的生药粉和经提取得到的药材提取物粉末中的一种或两种。
本发明还有一个目的在于提供上述方法在强肝胶囊、博尔宁胶囊和西黄胶囊填充工序装量控制中的应用。
以装量0.4g的胶囊为例，在工业化生产中，胶囊填充机生产能力为3500粒/min，每分钟需要约1.4kg的粉末。因此，如果试机运行的时间能够缩短，将极大地节约物料，降低生产成本。
本发明的方法，对每个实际生产品种进行物料物理特性测定，从而能够制定各品种专属参数，在试机及调整时间相较传统经验法能够至少缩短2小时。本发明通过测定不同物料的相对临界湿度从而严格控制环境温湿度，有效避免因物料吸湿造成质量发生变化，胶囊填充机停车事件的发生。此外，本发明将原来随机取样量扩大至不少于100粒；且对于具有双排计量孔的计量盘按照计量孔位置分别取样，摒弃了传统的以平均装量和标准差(RSD)作为判断装量是否准确的标准，以统计模型进行装量的监测，使结果能更准确的指导参数调整，有效避免因数据不可靠导致趋势判断错误而给出错误的调节方案。总之，通过本发明的方法可以有效避免物料浪费、缩短试机时间、节约成本、提高效率，提高胶囊装量稳定性，保证成品能够安全有效的服务于患者。
附图说明
下面，结合附图对本发明做进一步说明。
图1的照片示出的是计量盘；其中：1A示出的是具有单排计量孔的计量盘，1B示出的是具有双排计量孔的计量盘。
图2是统计模型趋势图，是实施例1中对第一次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图3是统计模型趋势图，是实施例1中对第二次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图4是统计模型趋势图，是实施例1中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图5是统计模型趋势图，是对比例1中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。图中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
图6是统计模型趋势图，是实施例2中对第一次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图7是统计模型趋势图，是实施例2中对第二次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图8是统计模型趋势图，是实施例2中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图9是统计模型趋势图，是对比例2中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。图中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
图10是统计模型趋势图，是实施例3中对第一次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图11是统计模型趋势图，是实施例3中对第二次试机得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图12是统计模型趋势图，是实施例4中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。其中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
代表内圈胶囊，
代表外圈胶囊。
图13是统计模型趋势图，是对比例3中对正式生产过程中得到的内圈和外圈胶囊进行装量监测时，以随机取样的胶囊和各自的总重量作图得到的。图中，横坐标是胶囊个数，纵坐标是胶囊总重量，
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料、设备等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分试剂和设备来源情况如下：
全自动胶囊填充机：北京翰林航宇科技发展股份公司，NJP-3500B。
在本说明书中，“待填充粉末”、“待填充粉体”、“粉体”和“粉末”可以互相替换，代表相同的含义，即可以用于胶囊填充的，经化学合成得到的活性原料粉末、所述活性原料与辅料制成的粉末、药材直接粉碎得到的生药粉、经提取得到的药材提取物粉末和所述药材提取物粉末与辅料制成的粉末中的一种或几种。特别优选地，所述“待填充粉末”和“待填充粉体”是指可以用于胶囊填充的，药材直接粉碎得到的生药粉和经提取得到的药材提取物粉末中的一种或两种。
以下实施例中待填充粉体的来源分别是：
强肝胶囊待填充粉体，通过如下方法制备：
称取茵陈250重量份，板蓝根125重量份，当归125重量份，白芍125重量份，丹参250重量份，郁金125重量份，黄芪250重量份，党参125重量份，泽泻125重量份，黄精125重量份，地黄125重量份，山药125重量份，山楂100重量份，六神曲100重量份，秦艽100重量份和甘草100重量份；以上十六味，加水煎煮三次，第一次1.5小时，第二、三次各1.0小时，合并煎液，滤过，滤液加氨试液调节PH值至8，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.25(75℃)的稠膏，在75℃以下干燥，粉碎成80目细粉，置于混合机，转速为6rpm/min，正转混合时间25min，反转混合时间25min，即得。
博尔宁胶囊待填充粉体，通过如下方法制备：
称取炙黄芪30重量份、女贞子(酒制)26.4重量份、光慈菇11.55重量份、马齿苋7.95重量份、重楼11.55重量份、龙葵10.05重量份、紫苏子(炒)15重量份、鸡内金(炒)13.95重量份、大黄9重量份、冰片2.55重量份和僵蚕(炒)12重量份；除冰片外，其余十味药材粉碎成80目细粉；另取冰片研细(80目)，与所述细粉置于混合机中进行混合，转速为7rpm/min，正转混合时间15min，反转混合时间15min，即得。
西黄胶囊待填充粉体，通过如下方法制备：
称取体外培育牛黄3.44重量份、人工麝香17.2重量份、醋乳香114.68重量份和醋没药114.68重量份；乳香、没药粉碎成80目细粉，备用；将体外培育牛黄和人工麝香研细(80目)，与所述乳香细粉和没药细粉配研，共同加入提升混合机中，开启混合机，转速为10rpm/min，正转混合时间15min，反转混合时间15min，即得。
下述实施例中待填充粉体的振实密度通过如下方法测定：
采用100ml量筒，将粉体缓缓加入量筒上方漏斗中，粉体沿量筒内壁落下，直至体积约为100ml，在粉体加入过程中不断施加任何外力对筒壁进行敲击，直至体积不再减少后进行称重计算，所得密度即为振实密度。
下述实施例中待填充粉体的休止角采用注入法测定，具体操作为：
使用休止角测定仪，将粉体从漏斗上方缓缓加入，从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体，测量高度及半径，tanθ＝h/r，即得休止角。
下述实施例中填充粉体的相对临界湿度通过如下方法测定：
称取待填充粉体适量，平铺在干燥至恒重的称量瓶中，干燥至恒，重精密称定，打开瓶盖，置盛有饱和氯化钠(相对湿度75％)的玻璃干燥器中，于25℃的恒温箱中保存，分别于2、4、8、12、24或其他时间段取出称量瓶，精密称定，计算吸湿百分率，以吸湿百分率对时间作图即得吸湿曲线，找到吸湿平衡时对应的时间T天(或小时)，确定平衡时间后，称取6份相同质量的填充粉体，同上操作，置盛有不同湿度的玻璃干燥器中，于25℃的恒温箱中保存T天，取出称量瓶，精密称定，以吸湿量对相对湿度作图的吸湿平衡曲线，在拐点作两切线，切线交点对应的相对湿度，即为相对临界湿度(CRH)。
m1＝干燥至恒重培养皿重量，
m2＝粉体和培养皿重量，
m3＝吸湿后粉体和培养皿重量。
实施例1：本发明所述方法在强肝胶囊填充工序装量控制中的应用
1.取强肝胶囊待填充粉体适量测定振实密度、休止角和相对临界湿度。结果见表1。
表1.强肝胶囊待填充粉体物理特性测定结果
| 振实密度(g/ml) | 休止角(°) | 相对临界湿度(％) | |
| 强肝胶囊待填充粉体 | 0.698 | 40 | 50 |
表1结果显示，强肝胶囊待填充粉体休止角40°可见其流动性良好，适用于胶囊填充机。
2.控制环境温度
强肝胶囊待填充粉体相对临界湿度为50％，表示环境湿度超过50％，该物料即快速从空气中获取水分，发生粘结现象，严重影响胶囊填充。故环境湿度严格控制在50％以下，拟定湿度控制在45％，环境温度符合公司GMP车间要求，即16℃～26℃，拟定温度为25℃。
3.选择合适的计量盘
强肝胶囊待填充粉体振实密度为0.49g/ml，根据不同厚度计量盘的计量孔的孔径及孔截面积进行装量计算，结果见表2。
表2不同厚度计量盘的装量
强肝胶囊规格为0.4g/粒，上述数据显示使用19#计量盘最合适。
4.第一次试机
在填充过程中由于机械本身的振动幅度达不到测定振实密度时的敲击程度，故需要进行计量孔内的粉体压实。拟在第5工位对粉体进行压实，在第1，第2，第3，第4工位不进行施压。
按照上述拟定方案，车间温湿度控制在25℃/45％，使用每组计量孔具有内外两排计量孔的19#计量盘，将第1，第2，第3，第4工位填充杆调至最高位，将第5组填充杆调至与计量盘上平面持平的位置，其他参数按照常规值设定。
5.调整
内控装量差异控制在±4％，即0.376～0.424g之间，胶囊壳平均重量为0.1g，即监测单个胶囊重量需在0.476～0.524g之间。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图2。
图2清晰地示出取样的外圈装量均符合内控标准，内圈装量基本不符合内控标准，需要进行内圈调整使其装量提升。
通过第一次试机的结果，拟定在计量盘的第4工位也对计量孔内的粉体进行施压，在保持第5工位填充杆位置不变的情况下，将第4工位的填充杆下降5mm。
6.再次开机进行试机填充。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图3。
图3显示，经调整后，内圈装量得到明显提升，符合内控标准，且趋势较为稳定；外圈数据无变化，说明外排的填充参数设定合理。
7.正式生产
按照前述得到的优化的强肝胶囊填充参数，正式开始大规模生产。在生产过程中，分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图4。
图4显示装量持续稳定，均在内控范围内。
本实施例中，从开始测定强肝胶囊填充粉体的物理特性到开始正式生产，共耗时0.5小时，消耗待填充粉体10kg。
对比例1：以传统方法进行强肝胶囊填充工序装量控制
在填充过程中先使用常规计量盘18#进行第一次试机，将第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+，)设置为+5mm、+3mm、+2mm、+1mm、0mm，在第6工序进行胶囊填充，填充后检验人员从胶囊出口按照先后顺序依次分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各50粒，随机各取10粒计算平均胶囊重量(内控要求平均胶囊重量应在476mg～524mg)，判断装量的整体趋势，后续将50粒胶囊进行逐粒称重，结果：内圈平均胶囊重量为512mg，在内控范围内但偏高，外圈平均胶囊重量为542mg，已不符合内控要求；内圈胶囊重量范围为473mg～548mg，外圈胶囊重量范围为524mg～576mg。根据上述数据进行第二次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+4mm、+2mm、+1mm、+0mm、0mm。结果：内圈平均胶囊重量为503mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为524mg，接近内控上限；内圈胶囊重量范围为474mg～529mg，仍有胶囊重量不符合内控要求，外圈胶囊重量范围为513mg～556mg，有较多胶囊重量超出内控上限。根据数据，进行第三次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+2.5mm、+1mm、+0mm、+0mm、0mm。结果：内圈平均胶囊重量为497mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为516mg，在内控范围内，但偏高；内圈胶囊重量范围为478mg～516mg，均符合内控要求，外圈胶囊重量范围为497mg～540mg，仍有部分胶囊重量超出内控上限。根据数据，进行第四次试机，第2至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+1mm、+0mm、+0mm、0mm，第1工序的内排填充杆高度设置为+2.5mm，外排填充杆高度设置为+1mm。结果：内圈平均胶囊重量为499mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为510mg，在内控范围内；内圈胶囊重量范围为480mg～514mg，均符合内控要求，外圈胶囊重量范围为494mg～523mg，均合格，但有少数接近内控上限，且内外圈差异较大。根据数据，进行第五次试机，第2至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+1mm、+0mm、+0mm、0mm，第1工序的内排填充杆高度设置为+2.5mm，外排填充杆高度设置为+0mm。结果：内圈平均胶囊重量为500mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为502mg，在内控范围内；内圈胶囊重量范围为480mg～516mg，均符合内控要求，外圈胶囊重量范围为479mg～517mg，均合格，且内外圈差异减小。该试机过程耗时约为4小时，消耗待填充粉末75kg。
在试机完成后，分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各500粒，称取每个胶囊的总重量，分别计算内圈和外圈胶囊的平均重量及标准差(RSD)，结果见表3。
表3内圈和外圈胶囊平均装量及标准差
随机取胶囊100粒(不区分内圈和外圈)，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图5。
表3的数据虽然显示内圈、外圈的胶囊的平均重量和标准差均符合内控标准。但是图5显示装量差异波动较大，有较多数据在内控范围边缘。因此，以小样本的胶囊平均重量和标准差不能反映胶囊填充装量的实际情况，效果远不及本发明的方法。
综上，本对比例表明，即使经过多次调整，传统方法仍不能很好地控制强肝胶囊填充工序装量。
实施例2：本发明所述方法在博尔宁胶囊填充工序装量控制中的应用
1.取博尔宁胶囊待填充粉体适量测定振实密度、休止角和相对临界湿度。结果见表4。
表4博尔宁胶囊填充粉体物理特性测定结果
| 振实密度(g/ml) | 休止角(°) | 相对临界湿度(％) | |
| 博尔宁胶囊填充粉体 | 0.520 | 33 | 26 |
表4结果显示，博尔宁胶囊待填充粉体休止角33°可见其流动性良好，适用于胶囊填充机。
2.控制环境温度
博尔宁胶囊带填充粉体相对临界湿度为56％，表示环境湿度超过56％，该物料即快速从空气中获取水分，发生粘结现象，严重影响胶囊填充。故环境湿度严格控制在56％以下，拟定湿度控制在50％，环境温度符合公司GMP车间要求，即16℃～26℃，拟定温度为25℃。
3.选择合适的计量盘
博尔宁胶囊待填充粉体振实密度为0.520g/ml，根据不同厚度计量盘的计量孔的孔径及孔截面积进行装量计算，结果见表5。
表5不同厚度计量盘的装量
博尔宁胶囊规格为0.15g/粒，上述数据显示使用厚度为8mm计量盘最合适。
4.第一次试机
在填充过程中由于机械本身的振动幅度达不到测定振实密度时的敲击程度，故需要进行计量孔内的粉体压实。拟在第5工位对粉体进行压实，在第1，第2，第3，第4工位不进行施压。
按照上述拟定方案，车间温湿度控制在25℃/50％，使用每组计量孔具有内外两排计量孔的厚度8mm计量盘，将第1，第2，第3，第4工位填充杆调至最高位，将第5组填充杆调至与计量盘上平面持平的位置，其他参数按照常规值设定。
5.调整
内控装量差异控制在±5％，即0.143～0.158g之间，胶囊壳平均重量为0.1g，即监测单个胶囊重量需在0.243～0.258g之间。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图6。
图6清晰地示出取样的外圈装量均符合内控标准，内圈装量基本不符合内控标准，需要进行内排调整，使其装量提升。
通过第一次试机的结果，拟定在计量盘的第4工位对计量孔内的粉体进行施压，在保持第5工位填充杆位置不变的情况下，将第4工位的填充杆下降8mm。
6.再次开机进行试机填充。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图7。
图7显示，经调整后，内圈装量得到明显提升，符合内控标准，且趋势较为稳定；外圈数据无变化，说明外排的填充参数设定合理。
7.正式生产
按照前述得到的优化的博尔宁胶囊填充参数，正式开始大规模生产。在生产过程中，分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图8。
图8显示装量持续稳定，均在内控范围内。
本实施例中，从开始测定博尔宁胶囊待填充粉体的物理特性到开始正式生产，共耗时20min，消耗待填充粉体3.5kg。
对比例2：以传统方法进行博尔宁胶囊填充工序装量控制
因博尔宁待填充粉末表现较为疏松，判断其可压性强，故在填充过程中先使用常规计量盘7#进行第一次试机，将第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+10mm、+8mm、+6mm、+4mm、2mm，在第6工序进行胶囊填充，填充后检验人员从胶囊出口按照先后顺序依次分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各50粒，随机各取10粒计算平均胶囊重量(内控要求平均胶囊重量应在243mg～258mg)，判断装量的整体趋势，后续将50粒胶囊进行逐粒称重。结果：内圈平均胶囊重量为269mg，外圈平均胶囊重量为279mg，均不符合内控要求，装量偏高；检查内容物发现有结块现象，判断原因为填充杆压力较大；内圈胶囊重量范围为258mg～280mg，外圈胶囊重量范围为263mg～296mg。根据上述数据进行第二次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+8mm、+6mm、+4mm、+2mm、0mm。结果：内圈平均胶囊重量为261mg，外圈平均胶囊重量为268mg，均超出内控范围；内容物有结块现象；内圈胶囊重量范围为250mg～269mg，较多胶囊重量不符合内控要求，外圈胶囊重量范围为252mg～283mg，有较多胶囊重量超出内控上限。根据数据，进行第三次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+3mm、+1mm、+0mm、+0mm、0mm。结果：内圈平均胶囊重量为249mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为252mg，在内控范围内，但偏高；内圈胶囊重量范围为236mg～256mg，外圈胶囊重量范围为242mg～263mg，部分胶囊重量超出内控上限；有部分胶囊内容物仍出现结块，判断原因可能为计量盘厚度小，在施压情况下物料产生结块。根据数据，进行第四次试机，将计量盘更换为8#计量盘，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+3mm、+0mm、+0mm、+0mm、0mm。结果：内圈平均胶囊重量为243mg，外圈平均胶囊重量为244mg，在内控范围内，但整体装量偏低；内圈胶囊重量范围为231mg～249mg，有胶囊低于内控范围低限，外圈胶囊重量范围为236mg～255mg，装量不稳定且有较多胶囊不符合内控要求。根据数据，进行第五次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+5mm、+2mm、+0mm、0mm、+0mm。结果：内圈平均胶囊重量为249mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为252mg，在内控范围内；内圈胶囊重量范围为243mg～256mg，均符合内控要求，外圈胶囊重量范围为243mg～257mg，均合格，且内外圈差异减小。该试机过程耗时约为5小时，试机物料使用20kg。
在试机完成后，分别随机取计量孔内圈填充和外圈填充的胶囊各50粒，称取每个胶囊的总重量，分别计算内圈和外圈胶囊的平均重量及标准差(RSD)，结果见表6。
表6内圈和外圈胶囊平均装量及标准差
分别随机取胶囊100粒(不区分内圈和外圈)，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图9。
表6的数据虽然显示内圈、外圈的胶囊的平均重量和标准差均符合内控标准。但是图9显示装量差异波动较大，有较多数据在内控范围边缘。因此，以小样本的胶囊平均重量和标准差不能反映胶囊填充装量的实际情况，效果远不及本发明的方法。
综上，本对比例表明，即使经过多次调整，传统方法仍不能很好地控制博尔宁胶囊填充工序装量。
实施例3：本发明所述方法在西黄胶囊填充工序装量控制中的应用
1.取西黄胶囊待填充粉体适量测定振实密度、休止角和相对临界湿度。结果见表7。
表7西黄胶囊待填充粉体物理特性测定结果
| 振实密度(g/ml) | 休止角(°) | 相对临界湿度(％) | |
| 博尔宁胶囊填充粉体 | 0.770 | 35 | 51 |
表7结果显示，西黄胶囊待填充粉体休止角35°可见其流动性良好，适用于胶囊填充机。
2.控制环境温度
西黄胶囊待填充粉体相对临界湿度为51％，表示环境湿度超过51％，该物料即快速从空气中获取水分，发生粘结现象，严重影响胶囊填充。故环境湿度严格控制在51％以下，拟定湿度控制在40％，环境温度符合公司GMP车间要求，即16℃～26℃，拟定温度为25℃。
3.选择合适的计量盘
西黄胶囊待填充粉体振实密度为0.770g/ml，根据不同厚度计量盘的计量孔的孔径及孔截面积进行装量计算，结果见表8。
表8不同厚度计量盘的装量
西黄胶囊规格为0.25g/粒，上述数据显示使用厚度为13mm的计量盘最合适。
4.第一次试机
在填充过程中由于机械本身的振动幅度达不到测定振实密度时的敲击程度，故需要进行计量孔内的粉体压实。拟在第5工位对粉体进行压实，在第1，第2，第3，第4工位不进行施压。
按照上述拟定方案，车间温湿度控制在25℃/40％，使用每组计量孔具有内外两排计量孔的厚度13mm计量盘，将第1，第2，第3，第4工位填充杆调至最高位，将第5组填充杆调至与计量盘上表面持平的位置，其他参数按照常规值设定。
5.调整
内控装量差异控制在±4％，即0.243g～0.263g之间，胶囊壳平均重量为0.1g，即监测单个胶囊重量需在0.343～0.363g之间。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图10。
图10清晰地示出取样的外圈装量均符合内控标准，内圈装量基本不符合内控标准，需要进行内排调整，使其装量提升。
通过第一次试机的结果，拟定在计量盘的第4工位对计量孔内的粉体进行施压，在保持第5工位填充杆位置不变的情况下，将第4工位的填充杆下降7.5mm。
6.再次开机进行试机填充。分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图11。
图11显示，经调整后，内圈装量得到明显提升，符合内控标准，且趋势较为稳定；外圈数据无变化，说明外排的填充参数设定合理。
7.正式生产
按照前述得到的优化的西黄胶囊填充参数，正式开始大规模生产。在生产过程中，分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各100粒，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图12。
图12显示装量持续稳定，均在内控范围内。
本实施例中，从开始测定西黄胶囊填充粉体的物理特性到开始正式生产，共耗时20min，消耗粉体4kg。
对比例3：以传统方法进行西黄胶囊填充工序装量控制
采用传统的以经验判断为主的填充方法，在填充过程中先使用常规计量盘13#进行第一次试机，将第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+5mm、+3mm、+2mm、+1mm、0mm，在第6工序进行胶囊填充，填充后检验人员从胶囊出口按照先后顺序依次分别随机取内排计量孔填充得到的内圈胶囊和外排计量孔填充得到的外圈胶囊各50粒，随机各取10粒计算平均胶囊重量(内控要求平均胶囊重量应在343mg～363mg)，判断装量的整体趋势，后续将50粒胶囊进行逐粒称重。结果：内圈平均胶囊重量为320mg，外圈平均胶囊重量为325mg，均不符合内控要求；内圈胶囊重量范围为309mg～335mg，外圈胶囊重量范围为313mg～351mg。根据上述数据进行第二次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+7mm、+5mm、+3mm、+2mm、1mm。结果：内圈平均胶囊重量为330mg，外圈平均胶囊重量为335mg，均不符合规定；内圈胶囊重量范围为321mg～346mg，外圈胶囊重量范围为318mg～360mg，装量整体偏低。根据数据，进行第三次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+10mm、+8mm、+5mm、+2mm、+2mm。结果：内圈平均胶囊重量为338mg，不符合要求，外圈平均胶囊重量为350mg，在内控范围内；内圈胶囊重量范围为329mg～355mg，外圈胶囊重量范围为340mg～366mg，仍有部分胶囊重量低于内控低限。根据数据，进行第四次试机，第1至第5工序的填充杆高度(以与计量盘上平面高度持平记为0mm，进入计量盘的深度记为+)设置为+10mm、+10mm、+8mm、+5mm，+0mm。结果：内圈平均胶囊重量为353mg，在内控范围内，外圈平均胶囊重量为354mg，在内控范围内；内圈胶囊重量范围为345mg～363mg，均符合内控要求，外圈胶囊重量范围为346mg～362mg，均合格。该试机过程耗时约为2小时，试机物料使用23kg。
在试机完成后，分别随机取计量孔内圈填充和外圈填充的胶囊各50粒，称取每个胶囊的总重量，分别计算内圈和外圈胶囊的平均重量及标准差(RSD)，结果见表9。
表9内圈和外圈胶囊平均装量及标准差
分别随机取胶囊100粒(不区分内圈和外圈)，称取每个胶囊的总重量，做统计模型趋势图，见图13。
表9的数据虽然显示内圈、外圈的胶囊的平均重量和标准差均符合内控标准。但是图13显示装量差异波动较大，有较多数据在内控范围边缘。因此，以小样本的胶囊平均重量和标准差不能反映胶囊填充装量的实际情况，以该方法指导装量调整，效果远不及本发明的方法。
综上，本对比例表明，即使经过多次调整，传统方法仍不能很好地控制西黄胶囊填充工序装量。
总之，基于QbD、PAT理念与统计模型，本发明提供了一种药材粉末和/或药材提取物粉末直接填充硬胶囊装量控制的方法。该方法解决了传统方法装胶囊时容易出现计量盘调试时间长、装量差异大等问题，从而可以有效避免物料浪费、缩短试机时间、节约成本、提高效率，并且提高了胶囊装量稳定性，保证成品能够安全有效的服务于患者。
Claims (8)
1.一种粉末直接填充硬胶囊装量控制的方法，包括如下步骤：
(1)按照规定的方法测定待填充的粉末的振实密度、流动性和相对临界湿度；
(2)根据测定结果控制环境温湿度；
(3)根据测定的振实密度，已知的计量盘厚度和计量孔截面积计算计量孔体积及对应的装量，选择合适的计量盘；
(4)试机，在计量盘第5工位对计量孔内的粉柱进行压实，在第1、第2、第3和第4工位不进行施压；
(5)随机取不少于100粒胶囊分别测定装量，对装量分布进行统计；如果装量分布超过m±x％，逆序调整施压工位；其中，m为规定装量，x％为生产厂家内控范围；
(6)试机，重复第(5)步的操作，直到装量合格，得到优化的硬胶囊填充参数；
(7)按照所述优化的硬胶囊填充参数进行正式填充，填充过程中对胶囊装量进行随机监控。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以粉体的休止角来表征所述粉体的流动性。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)通过如下操作实现：
将第5工位的填充杆调节至与计量盘上平面持平，第1、第2、第3和第4工位的填充杆调至最高位。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述计量盘的每组计量孔为内外两排时，所述步骤(5)的操作是：
在内排计量孔得到的内圈胶囊和外排计量孔得到的外圈胶囊中分别随机取不少于100粒胶囊，测定装量，分别统计内圈和外圈胶囊的装量分布；对于装量分布超过m±x％的内排和/或外排计量孔，相应逆序调整施压工位；其中，m为规定装量，x％为生产厂家内控范围。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，所述逆序调整施压工位是指按照第4、第3、第2和第1工位的顺序，每次将一个工位的填充杆下调2～8mm，然后进行所述步骤(6)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述待填充的粉末选自经化学合成得到的活性原料粉末、所述活性原料与辅料制成的粉末、药材直接粉碎得到的生药粉、经提取得到的药材提取物粉末和所述药材提取物粉末与辅料制成的粉末中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述粉末为药材直接粉碎得到的生药粉和经提取得到的药材提取物粉末中的一种或两种。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法在强肝胶囊、博尔宁胶囊和西黄胶囊填充工序装量控制中的应用。
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Denomination of invention: A method for controlling the amount of hard capsules directly filled with medicinal powder and/or medicinal extract powder Granted publication date: 20220906 Pledgee: China CITIC Bank Co.,Ltd. Shijiazhuang Branch Pledgor: SHIJIAZHUANG DONGFANG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Registration number: Y2024980010804 |