CN1951471A - 一种蛇胆川贝液体胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗风热咳嗽的蛇胆川贝液体胶囊及其制备方法，该液体胶囊由硬胶囊外壳和内容物组成，内容物由下列重量份的原料制成：蛇胆汁44～54份，川贝母265～325份，聚乙二醇400 378～462份，其制备方法是川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，干燥，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400及水适量，制成液体胶囊。本发明蛇胆川贝液体胶囊具有稳定性好、密封性好、含量准确、崩解时限短、外形美观、携带方便、服用量小，可实现产业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种液体胶囊的制备方法，具体涉及一种治疗风热咳嗽的蛇胆川贝液体胶囊的制备方法。
背景技术
蛇胆川贝散、蛇胆川贝液和蛇胆川贝胶囊是目前用于治疗咳嗽、痰多的常用中成药之一，处方中含有川贝母、蛇胆等中药，具有祛风止咳、除痰散结等功效，可用于治疗风热咳嗽、痰多气喘、胸闷、咳嗽不爽或久咳不止等病症。中国药典2005年版一部收载了蛇胆川贝散，部颁中药成方制剂(第九册)收载了蛇胆川贝液，部颁中药成方制剂(第六册)收载了蛇胆川贝胶囊。
蛇胆川贝散因药材系直接粉碎入药，未经提取，故具有服用量大，且起效缓慢，易滋长微生物，有效期相对较短等缺点。
蛇胆川贝液由于是糖浆剂，存在工艺复杂，服用量大，运输不便等缺点；而且由于含糖量高，容易滋长微生物、有效期短，并且对于需要禁止或控制糖分摄入量的患者(如糖尿病患者)也不宜使用。
蛇胆川贝胶囊存在以下缺点：工艺复杂；崩解较为缓慢，一般在15分钟以上，在一定程度上影响其生物利用度，起效较慢；服用量较大。
专利申请号为03141739的中国发明专利公开了一种液体胶囊及其制备方法，将药物活性成分用液体包裹起来，填充于胶囊外壳制得，具有生物利用度高、密封性好、含量准确等特点，药物经与油混合，用油包覆其表面现象，可增加其稳定性，液体胶囊省去了装胶囊前的许多步骤，所需的设备投入少，同时省去了生产软胶囊时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺。且这种全透明液体胶囊剂具有良好的耐热、耐湿性以及坚韧度，有良好的稳定性，尤其适用于味道或气味不佳的或易氧化变色的液体药物、难溶性药物或保健品加工制成液体胶囊剂。但是，各种中药制剂成分复杂，君药、臣药、辅料的选择及用量对药效均有直接影响，制成液体胶囊是否能保持原有药效及能否长期保持稳定是各类中药制剂工艺的关键。
公开号为CN1814156的发明专利申请公开了一种治疗肺热咳嗽及痰多的液体胶囊及其制备方法，但其中蛇胆汁的干燥温度为80℃且干燥时间没有明确说明，《蛇胆汁中牛磺胆酸含量测定方法的比较研究》(中国现代应用药学杂志2000年6月第17卷第3期)和《牛磺胆酸钠在不同介质中及灭菌过程中的稳定性研究》(中国中药杂志1999年第24卷第2期)中说明了蛇胆中的主要药用成份为牛磺胆酸且牛磺胆酸长时间放置在过高的温度下会导致牛磺胆酸变质，从而影响了药物的疗效。
发明内容
本发明提供了一种服用量小、崩解时限小、质量稳定、可控、均一的治疗风热咳嗽的蛇胆川贝液体胶囊及其制备方法。
本发明采用的两种主要原料为川贝母和蛇胆。
川贝母：百合科植物川贝母Fritillaria cirrhosa D.Don、暗紫贝母Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C.Hsia、甘肃贝母Fritillaria przewalskiiMaxim.或梭砂贝母Fritillaria delavayi Franch.的干燥鳞茎。前三者按性状不同分为习称“松贝”和“青贝”，后者习称“炉贝”。夏、秋二季或积雪融化时采挖，除去须根、粗皮及泥沙，晒干或低温干燥。其有效成分主要为生物碱，川贝母含川贝碱(fritimine)、西贝素(sipeimine)、浙贝母素(verticine)、去氢浙贝母碱(verticinone)、异浙贝母碱(isoverticine)等，暗紫贝母含松贝辛、松贝甲素，甘肃贝母含岷贝碱甲、岷贝碱乙等，梭砂贝母含梭砂贝母碱、梭砂贝母酮碱、西贝母碱、川贝母酮碱、浙贝母素碱、去氢浙贝母碱、异浙贝母碱等。经鉴定，所购药材为川贝母，习称“松贝”，经检验符合《中华人民共和国药典》2005年版一部的规定。
蛇胆：眼镜蛇科动物金环蛇Bungarus fasciatus(Schneider)、银环蛇Bungarus multicincus Blyth、游蛇科动物三索锦蛇Elaphe radiate(Schlegel)、百花锦蛇Elaphe moellendorffi(Boettger)、灰鼠蛇Ptyas korros(Schlegel)、滑鼠蛇Ptyas mucosus(Linnaceus)或蝰科等动物多种蛇的胆，多于春秋二季捕捉，剖取蛇胆，保存于等量的含乙醇50％以上的白酒中。主要含有去氧胆酸和胆汁酸的牛磺胆酸结合物。用时除去胆衣，以净蛇胆汁投料，连同等量酒液使用。经检验符合广西地方药材标准的规定。
一种蛇胆川贝液体胶囊，由硬胶囊外壳和内容物组成，所述的内容物由下列重量份的原料制成：蛇胆汁44～54份，川贝母265～325份，聚乙二醇(400)378～462份。
所述的内容物优选为由下列重量份的原料制成：蛇胆汁49重量份，川贝母295重量份，聚乙二醇(400)420份。
一种蛇胆川贝液体胶囊的制备方法，包括以下步骤：
所述的蛇胆川贝液体胶囊的制备方法，按重量份配比称取原料，将川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，55～65℃减压干燥6小时，粉碎成细的混合粉，加入聚乙二醇400和适量的水混匀，填充入胶囊，封口，即得。
所述的混合粉、聚乙二醇400、水的重量比为1∶1.4∶0.06。
本发明为新中药制剂，处方中川贝母和蛇胆汁都为贵重药材，川贝母直接以生粉入药，且蛇胆汁含一定浓度的乙醇，为了减少干燥温度对所含有效成分的影响和实际需要，因此工艺选择减压干燥，温度定为55～65℃。通过大量实验综合考虑实际需要及生产成本，确定了制备工艺中产品的干燥时间为6小时。
本发明的剂型为液体胶囊，为防止药物与基质分层，满足填充时生产需要，内容物需要一定的粘稠度和适宜的流动性，同时结合本发明的制备工艺情况，确定选用聚乙二醇400作为基质。通过实验发现加入适量的水来调节水分平衡，可以防止胶囊壳脱水硬化。以粘稠度、流动性、沉降体积比、理论粒重为考察目标，综合衡量实验结果的各评价指标，对混合粉、聚乙二醇400和水的混合比例进行优选，确定混合粉∶聚乙二醇400∶水＝1∶1.4∶0.06。
本发明通过对蛇胆川贝液体胶囊内容物的配比、加工工艺、辅料种类和用量的筛选，得到了蛇胆川贝液体胶囊内容物的最佳组成和制备方法，本发明产品在胃肠道中崩解快、显效快、吸收好，同时采用液体胶囊这一中药剂型，避免了软胶囊所产生的废胶皮和难于清洗的问题，生产自动化程度高，材料成本低，具有储藏、携带、服用方便的优点，同时质量更加稳定，又由于液体胶囊不含糖，可以适合更多的患者服用。
具体实施方式
实施例1
蛇胆汁44克 川贝母265克
以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，60℃减压干燥6小时，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400约462克及水11ml，混匀，填充，封口，制成1000粒液体胶囊。
实施例2
蛇胆汁44克 川贝母325克
以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，55℃减压干燥6小时，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400约378克及水26ml，混匀，填充，封口，制成1000粒液体胶囊。
实施例3
蛇胆汁49克 川贝母295克
以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，60℃减压干燥6小时，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400约420克及水18ml，混匀，填充，封口，制成1000粒液体胶囊。
实施例4
蛇胆汁54克 川贝母265克
以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，65℃减压干燥6小时，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400约462克及水16ml，混匀，填充，封口，制成1000粒液体胶囊。
实施例5
蛇胆汁54克 川贝母325克
以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，60℃减压干燥6小时，粉碎成细粉，加入聚乙二醇400约378克及水20ml，混匀，填充，封口，制成1000粒液体胶囊。
干燥时间优化实验
取川贝母细粉59克，加蛇胆汁9.8克，混合均匀，放入减压干燥箱中进行干燥，干燥温度设定为60℃，真空度约为0.09Mpa，并开始计时。分别在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时取样，采用烘干法进行水分测定。取样量：约5克，照中国药典2005年版一部水分测定法第一法操作。实验结果见表1。
表1 干燥时间优化实验
| 实验号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 干燥时间(h) | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h |
| 水分含量(％) | 21.25 | 18.32 | 14.71 | 11.53 | 10.26 |
结论：通过以上实验，综合考虑实际需要及生产成本，以实验4的干燥时间较为适宜，因此确定产品的干燥时间为6小时。
辅料配比优化实验
本发明的剂型为液体胶囊，为防止药物与基质分层，满足填充时生产需要，内容物需要一定的粘稠度和适宜的流动性，同时结合本制剂的工艺情况，故选用聚乙二醇400作为基质。根据相关文献及实际生产经验，并加入适量的水来调节水分平衡，防止胶囊壳脱水硬化。按表2所列不同配比进行实验。实验结果见表3。
表2 聚乙二醇400配比优化实验
| 实验号 | 混合粉∶聚乙二醇400(重量比) | 混合粉用量(克) | 聚乙二醇400用量(克) | 水用量(ml) |
| 1 | 1∶1.0 | 50.00 | 50.00 | 2.50 |
| 2 | 1∶1.2 | 50.00 | 60.00 | 2.75 |
| 3 | 1∶1.4 | 50.00 | 70.00 | 3.00 |
| 4 | 1∶1.6 | 50.00 | 80.00 | 3.25 |
| 5 | 1∶1.8 | 50.00 | 90.00 | 3.50 |
表3 聚乙二醇400配比优化实验结果
| 实验号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 粘稠度 | 稠 | 较稠 | 适宜 | 适宜 | 较稀 |
| 流动性 | 不能流动 | 稍差 | 好 | 好 | 好 |
| 沉降体积比 | 1.00 | 0.98 | 0.97 | 0.95 | 0.92 |
| 理论粒重(g) | 0.6150 | 0.6765 | 0.7380 | 0.7995 | 0.8610 |
| 0#胶囊试装 | 较空 | 适宜 | 适宜 | 较满 | 过满 |
结果发现：实验3的效果比较理想，优选配比为混合粉∶聚乙二醇400∶水的比例为1∶1.4∶0.06。表2、3中的混合粉指：将川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，55～65℃减压干燥6小时，粉碎成细的混合粉。
制备工艺效果实验
按照实施例3制备蛇胆川贝液体胶囊，生产7批样品，通过对每批小试样品各项指标的评价，考察制剂工艺的稳定性。结果见表4。
表4 制备工艺效果实验结果
| 批号 | 药材量(g) | 混合粉量(g) | 辅料用量(g) | 含量测定(mg/g) | 产量(粒) | 得率(％) |
| 20050117 | 344.00 | 287.52 | 419.78 | 1.2402 | 937 | 93.7 |
| 20050118 | 344.00 | 279.34 | 407.84 | 1.2362 | 926 | 92.6 |
| 20050119 | 344.00 | 281.46 | 410.93 | 1.2427 | 918 | 91.8 |
| 20050120 | 344.00 | 291.71 | 425.90 | 1.2436 | 931 | 93.1 |
| 20050121 | 344.00 | 288.14 | 420.68 | 1.2265 | 923 | 92.3 |
| 20050122 | 344.00 | 283.72 | 414.23 | 1.2291 | 930 | 93.0 |
| 20050123 | 344.00 | 283.84 | 414.41 | 1.2206 | 925 | 92.5 |
表4中的药材量指蛇胆和川贝原料药的总重量；混合粉指：将川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，55～65℃减压干燥6小时，粉碎成细的混合粉；辅料指聚乙二醇400。
结论：通过以上七批样品的实验数据可以看出，每批样品中各项指标比较接近，表明制剂工艺合理可行，产品质量稳定可控。
稳定性实验
1、加速稳定性效果实验
取实施例3制备的蛇胆川贝液体胶囊，进行稳定性效果实验。
仪器：YSEI-SH-01 N(C)型恒温恒湿实验箱。
条件：温度40℃，相对湿度75％。
将实施例3制备的蛇胆川贝液体胶囊按上市药品包装后放入恒温恒湿实验箱中6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见表5、6、7。
表5 稳定性加速效果实验(20050311)
表6 稳定性加速效果实验(20050312)
表7 稳定性加速效果实验(20050313)
2、长期实验
将实施例3制备的蛇胆川贝液体胶囊按市售包装，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。在实验期间，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、9个月、12个月末取样一次，按稳定性考察项目进行检测，以考察制剂的稳定性。结果见表8、9、10。
表8 稳定性长期效果实验(20050311)
表9 稳定性长期效果实验(20050312)
表10 稳定性长期效果实验(20050313)
Claims (4)
1、一种蛇胆川贝液体胶囊，由硬胶囊外壳和内容物组成，其特征在于：所述的内容物由下列重量份的原料制成：
蛇胆汁 44～54份
川贝母 265～325份
聚乙二醇400 378～462份。
2、根据权利要求1所述的蛇胆川贝液体胶囊，其特征在于：所述的内容物由下列重量份的原料制成：
蛇胆汁 49份
川贝母 295份
聚乙二醇400 420份。
3、根据权利要求1、2所述的蛇胆川贝液体胶囊的制备方法，其特征在于：按所述的重量份配比称取原料，将川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，55～65℃减压干燥6小时，粉碎成细的混合粉，加入聚乙二醇400和适量的水混匀，填充入胶囊，封口，即得。
4、根据权利要求3所述的的制备方法，其特征在于：所述的混合粉、聚乙二醇400、水的重量比为1∶1.4∶0.06。
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