CN104997869B - 利尔眠片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利尔眠片的制备方法，该制备方法包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型，其中，肉桂粉制备过程为选择品质好的肉桂除杂清洗、切片干燥、粉碎后得到肉桂细粉备用；黄连干膏制备过程为选择品质好的黄连除杂清洗、切片，再进行两次煎煮水提，将两次煎液混合后减压浓缩成稠膏，再真空干燥成黄连干膏后备用；制剂成型过程为将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再次粉碎后得利尔眠药粉，加热润湿剂制利尔眠颗粒，将利尔眠颗粒干燥、压片、包衣后制得利尔眠片。利用本发明的利尔眠片的制备方法制备的利尔眠片具有剂量准确、质量稳定、成本低的特点。

Description

利尔眠片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药品的制备方法，更具体地说，尤其涉及一种利尔眠片的制备方法。

背景技术

利尔眠胶囊系《国家药品标准》WS-10171(ZD-0171)-2002中收载的品种，其功能主治为：清心降火，交通心肾，用于心肾不交，失眠多梦，心悸不宁。由于利尔眠胶囊存在剂量控制不够精确、质量不够稳定的缺点，并且生产成本较高。而片剂药物具有剂量准确、质量稳定、携带及服用方便、生产产量大、成本低等优点。针对传统的利尔眠药剂制备过程，对药物的有效成分提取效率需要进一步提高。因此，如何把利尔眠药剂制备成更稳定的片剂，使其剂量更加准确，生产成本更低，并且能进一步完善传统的利尔眠药剂提取工艺中的一些工艺参数，以达到提高药物的提取效率的作用，使其能够发挥更大功效成为了利尔眠药剂的工艺改进的新的发展方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利尔眠片的制备方法，利用该方法制备的利尔眠片具有剂量准确、质量稳定、成本低的特点。

本发明采用的技术方案如下：

一种利尔眠片的制备方法，，包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型，所述的肉桂粉制备包括以下制备步骤：

(1)选择品质好的肉桂，除杂质后放入洗药装置中清洗；

(2)将清洗后的肉桂放入置往复式切药机中切成肉桂厚片，将肉桂厚片干燥；

(3)将干燥后的肉桂厚片放入粉碎装置粉碎，过目筛后得肉桂细粉备用；

所述的黄连干膏制备包括以下制备步骤：

(1)选择品质好的黄连，除杂质后放入洗药装置中清洗；

(2)将清洗后的黄连干燥后切成黄连薄片；

(3)将黄连薄片加水进行第一次煎煮一定时间后，将煎液倒出，再加水进行第二次煎煮一定时间后，将煎液倒出，将两次煎液合并后过滤；

(4)将过滤后的滤液减压浓缩成黄连稠膏，再将黄连稠膏真空干燥成黄连干膏后备用；

所述的制剂成型包括以下制备步骤：

(1)将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再放入粉碎装置粉碎后得利尔眠药粉；

(2)往利尔眠药粉加入润湿剂，使用目筛制得利尔眠颗粒后干燥；

(3)将干燥后的利尔眠颗粒压片、包衣后制得利尔眠片。

进一步的，在肉桂制备的步骤(2)中，将肉桂切成1.0～2.0㎝的肉桂厚片，将肉桂厚片在60℃以下干燥。

进一步的，在肉桂制备的步骤(3)中，使用的粉碎装置为锤机式粉碎机或者万能粉碎机粉碎，将粉碎后的肉桂粉过80目筛。

进一步的，在黄连干膏制备的步骤(3)中，第一次煎煮时加7倍水量，煎煮3小时。

进一步的，在黄连干膏制备的步骤(3)中，第二次煎煮时加5倍水量，煎煮2小时。

进一步的，在黄连干膏制备的步骤(4)中，将过滤后的滤液浓缩至相对密度为1.32～1.35(55～60℃)的稠膏，浓缩时温度为60～70℃，真空度为0.06～0.08Mpa。

进一步的，在黄连干膏制备的步骤(4)中，将黄连稠膏干燥成黄连干膏时，干燥温度为60℃，真空度为0.07～700.09Mpa。

进一步的，在制剂成型的步骤(1)中，肉桂细粉和黄连干膏的重量比例为1:1。

进一步的，在制剂成型的步骤(2)中，所用的润湿剂为3％PVPK3050％乙醇，用量为药粉重量的45％，使用30目筛制粒。

进一步的，在制剂成型的步骤(2)中，将利尔眠颗粒干燥时，干燥温度不超过60℃，干燥后利尔眠颗粒含水量控制在5～6％。

与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：

本发明一种利尔眠片的制备方法，该制备方法包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型，其中，肉桂粉制备过程为选择品质好的肉桂除杂清洗、切片干燥、粉碎后得到肉桂细粉备用；黄连干膏制备过程为选择品质好的黄连除杂清洗、切片，再进行两次煎煮水提，将两次煎液混合后减压浓缩成稠膏，再真空干燥成黄连干膏后备用；制剂成型过程为将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再次粉碎后得利尔眠药粉，加热润湿剂制利尔眠颗粒，将利尔眠颗粒干燥、压片、包衣后制得利尔眠片。本发明的利尔眠片的制备方法通过分别制备肉桂粉和黄连干膏后再混合制成片剂，这样，避免了肉桂中挥发性成份桂皮醛在黄连稠膏干燥过程中的挥发流失，更进一步的保留了药剂中的有效成分，制备的利尔眠片具有剂量准确、质量稳定、成本低的特点。

附图说明

图1是利尔眠颗粒在不同浓度硫酸及不同盐过饱和溶液的吸湿率曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

本发明的利尔眠片的制备方法包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型。

1、所述的肉桂粉制备包括以下制备步骤：

1.1选择品质好的肉桂，除杂质后放入洗药装置中清洗。

1.2将清洗后的肉桂放入置往复式切药机中切成肉桂厚片，将肉桂厚片干燥。其中，将肉桂切成1.0～2.0㎝的肉桂厚片时，这样厚度的肉桂厚片干燥效果最佳。切片后将肉桂厚片在60℃以下干燥，能有效防止肉桂中的挥发成分的流失。

1.3将干燥后的肉桂厚片放入粉碎装置粉碎，过目筛后得肉桂细粉备用，将粉碎后的肉桂粉过目筛后，能控制肉桂粉的颗粒大小；粉碎后的肉桂粉过80目筛，能够使出粉效果最好。

1.3.1为了使肉桂的粉碎效果最好，将多种粉碎方法及粉碎装置做试验，观察出粉率，以找到最佳的粉碎装置。

目前常用的药材粉碎方法有撞击法、挤压法、研磨法及锉削法等。肉桂质地较硬且脆，根椐它的物理特性考虑，应选择撞击法进行粉碎。而通过撞击法实现粉碎的装置有：锤机式粉碎机、万能粉碎机及万能磨粉机。由于本品为片剂，生药粉应粉碎得细，既可保证片子表面光滑，又有利于片剂的崩解，还可以提高病人对生药粉的吸收利用。故取肉桂三份，每份1000g，分别采用锤机式粉碎机、万能粉碎机及万能磨粉机进行粉碎试验，以一次出粉率作为指标，以筛选最佳的粉碎方法。结果见表1：

表1：粉碎方法的选择

实验结果表明：肉桂使用锤机式粉碎机及万能粉碎机粉碎时，其出粉率均较高，而使用万能磨粉机时其出粉率偏低，由此在生产时两种粉碎机的使用效果最佳。

2、所述的黄连干膏制备包括以下制备步骤：

2.1选择品质好的黄连，除杂质后放入洗药装置中清洗。

2.2将清洗后的黄连干燥后切成黄连薄片，先将黄连切薄片后再煎煮，能使水提的效果更好。

2.3将黄连薄片加7倍水量进行第一次煎煮3小时后，将煎液倒出，再加加5倍水量进行第二次煎煮2小时后，将煎液倒出，将两次煎液合并后过滤。经过了对黄连的两次煎煮后，黄连中的有效成分基本上都已析出至煎液中。

2.4将过滤后的滤液减压浓缩成黄连稠膏，再将黄连稠膏真空干燥成黄连干膏后备用。

2.4.1.为了使黄连滤液的浓缩效果最好，将黄连煎液置于常温常压状态和低温低压状态下做浓缩试验，观察浓缩效果，找到最佳的浓缩方式。

取黄连1050g，按水提工艺进行提取，过滤。所得水提液平均分成二份，分别在100℃下进行常压浓缩、60～70℃的温度下进行减压浓缩，并浓缩至相对密度1.20左右(80℃)的稠膏，记录各份浓缩液浓缩的温度、时间及状况。取上述二份稠膏于同一条件下烤干，进行盐酸小檗碱含量测定。以浓缩时间、浓缩状况、盐酸不檗碱的含量为指标优选最佳的浓缩条件。结果见表2。

表2：利尔眠片水提液浓缩条件考察表

从表2中可以得出，减压浓缩与常压浓缩比较，减压浓缩由于温度较低，对盐酸小檗碱的含量影响小，且减压浓缩时间较短，故为了节约时间，提高生产效率，保证成品质量，在本发明的利尔眠片的制备方法中，水提液浓缩采用减压浓缩，浓缩时温度为60～70℃，真空度为0.06～0.08Mpa。

2.4.2.为了使黄连稠膏的干燥效果最好，在相同的温度调节下，将黄连稠膏分别置于温常压状态和低温低压状态下做干燥试验，观察干燥效果，找到最佳的干燥方式。

取处方量的药材共1050g，按前面所选取的工艺提取，将所得提取液进行如4.1所优选的条件下减压浓缩至稠膏，最后得到稠膏约348g，取稠膏4份，每份87g，取其中两份相同条件下铺层，一份于电热恒温干燥箱中60℃左右干燥，另一份于真空干燥箱中(温度60℃，真空度为0.07～0.09Mpa)干燥，记录干燥时间，观察干膏外观。结果见表3：

表3：干燥方式优选表

从表3可知:干燥方式对干膏的状况、干燥时间及干膏中盐酸小檗碱的得量影响大，对干膏得率无影响。常压干燥时，干燥时间较长，所得干膏不松脆，颜色深。选用真空干燥时间短，干燥效率高，所得的干膏较松脆，颜色浅，利于粉碎，有效成分破坏少。为了提高效率，节约时间，在本发明的利尔眠片的制备方法中，黄连稠膏干燥方式选用真空干燥，干燥温度为60℃，真空度为0.07～700.09Mpa。

3、所述的制剂成型包括以下制备步骤：

3.1将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再放入粉碎装置粉碎后得利尔眠药粉。

3.1.1为了使利尔眠药剂中的有效成分保留得更好，将肉桂细粉加入黄连稠膏中干燥和不加入黄连稠膏干燥，观察干燥效果，找出最佳的工艺过程。

利用4.2中试验剩余的两份稠膏，选择其中一份加入37.5g肉桂药材的细粉，另一份不加入药材细粉，相同条件铺层，于真空干燥箱中温度为60℃，真空度为0.07～700.09Mpa的条件下干燥。记录干燥时间，观察干膏状况，称重(除生药粉重),并比较干燥前稠密膏加肉桂细粉与干燥后再加肉桂细粉两种干燥方式，肉桂中的桂皮醛薄层层析(取样量与点样量相同)状况，来优选最佳的干燥条件，结果见表4：

表4：是否加肉桂粉干燥考察表

从表4中可以看出，是否加肉桂细粉干燥对干膏得率无影响，但对肉桂中挥发性成份桂皮醛及干燥时间有影响。加肉桂细粉置稠膏中干燥，干燥时间相对较短，吸湿性相对较小，但薄层层析时所得桂皮醛斑点较小，不明显，说明部份挥发油已经挥发了。故在本发明的利尔眠片的制备方法中，黄连稠膏在干燥时，不宜往稠膏中加入肉桂细粉共同干燥，采用黄连水提干膏单独干燥，干膏再加入肉桂细粉混合。

3.1.2根据《国家药品标准》中记载的利尔眠胶囊每粒装0.35g，其是肉桂细粉0.175g，黄连水提干膏约0.175g。由于辅料用量以少为宜，且本品干膏与生药粉约为1:1,故选择3个配方，以蔗糖为填充剂，60％乙醇制粒、干燥、压片，以压片情况、片子崩解时间为考察指标，选择一个最适辅料用量。结果见表5。

表5：辅料用量的优选

配比号	干膏：肉桂粉：蔗糖	压片情况	崩解时间(min)
				1	1：1：0	好压片，压子硬度合适	21
2	1：1：0.25	好压片，压子硬度合适	28
				3	1：1：0.5	好压片，压子硬度较大	36

从表5的结果表明：配方1中不加辅料，好压片，崩解时间较短，由于服用体积以小为佳，本发明的利尔眠片的制备方法中，确定不加填充剂，以肉桂细粉作为填充剂，肉桂细粉和黄连干膏的重量比例为1:1。

3.2往利尔眠药粉加入润湿剂，使用目筛制得利尔眠颗粒后干燥。

3.2.1由于本品含部分生药粉，水提干膏粘性不强，故应选择稀乙醇或加PVPK30稀乙醇作润湿剂。以下将采用相同配方的药粉(按前面优选的辅料配比)共300g，分成三等份，分别以50％乙醇、1％PVPK3050％乙醇、3％PVPK3050％乙醇溶液作润湿剂，制粒、相同条件下干燥至含水量约6％，压片。以制粒情况、颗粒合格率及崩解时间为评定指标，结果见表6。

颗粒合格率的测定:根据生产实际,压片颗粒应由粗细不同层次组成,以30目～60目的颗粒比例越大,颗粒可压性越好,故我们测定了通过30目筛而不能通过60目筛的颗粒重量,并按下式计算颗粒合格率(％)

表6：制粒用润湿剂的考察表

从表6可以看出，用50％乙醇、1％PVPK3050％乙醇制粒，虽无成团和结块现象，好制粒，但制得的颗粒较松，细粉较多。因此，在本发明的利尔眠片的制备方法中，选用3％PVPK3050％乙醇为润湿剂，制得的颗粒大小均匀，松紧合适，颗粒合格率高，压的片子崩解时间短。

3.2.2在制粒时润湿剂的用量直接影响颗粒的大小、松紧及细粒度，并影响分散片的崩解时间，实验中以3％PVPK3050％乙醇为湿润剂，采用不同的用量，30目筛制粒，相同条件下干燥，30目筛整粒，压片，以片子外观、崩解时间为指标，结果见表7。

表7：湿润剂用量考察表

从表7的结果表明：制粒时3％PVPK3050％乙醇用量对片子的崩解时间影响不大，但对片子的外观有影响，润湿剂用量为药粉重量的45％(ml/g)为宜，用30目筛整粒，制成的颗粒大小均匀，片子外观较好，颗粒合格率高，片重差异小。

在本发明的利尔眠片的制备方法中，湿颗粒制成后应迅速干燥，干燥温度不宜过高，应控制在60℃以下，以免挥发油损失，干燥后利尔眠颗粒含水量控制在5～6％。

3.3将干燥后的利尔眠颗粒压片、包衣后制得利尔眠片。

3.3.1通过多次压片试验确定干颗粒质量如下：

①含水量：干燥后利尔眠颗粒含水量控制在5～6％，以免含水量过低，压片时裂片。

②粗细度：控制利尔眠颗粒中20目～60目的粉粒以80％～90％为宜。

③颗粒的松紧度：干颗粒以手指松捻能碎成有粗糙感的细粉为宜。

④润滑剂的用量：颗粒在压片前必须加润滑剂，否则流动性差，压片时易粘冲。较常用的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉。在本发明的利尔眠片的制备方法中，选择润滑效果好的硬脂酸镁，并对其用量进行筛选，结果见表8：

表8：硬脂酸镁用量选择试验

试验号	硬脂酸镁加入量(％)	压片情况	片子外观
				1	0	粘冲	表面不光滑

2	0.5	不粘冲	表面光滑
				3	1.0	不粘冲，部分裂片	表面光滑

从表8的试验结果表明：硬脂酸镁的加入量为0.5％，压片情况好，所得片子表面光滑，压片时不粘冲。

3.3.2压片前利尔眠颗粒的流动性和压片能否顺利进行及片重差异大小有密切关系。休止角是反应颗粒流动性的指标。休止角测定采用固定漏斗法，将3只串联并固定于水平放置的坐标纸上1cm高度，分别将利尔眠颗粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中，直到最下面漏斗形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tanα＝h/r)，结果见表9。

表9：休止角考察表

实验号	颗粒底部半径(cm)	休止角(o)	流动性评价
				1	1.83	28.65	较好
2	1.87	28.20	较好
				3	1.81	28.94	较好
平均值	1.84	28.60	较好

从表9的结果表明：在本发明的利尔眠片的制备方法中，压片时利尔眠颗粒的休止角较小，平均为28.60°，流动性较好。

3.3.3利尔眠片压片前制备的利尔眠颗粒为干膏加生药粉制成的颗粒，其具有一定的吸湿性，如操作不当，颗粒吸湿后会对压片产生粘冲等不良影响，压成的片剂成品易吸湿、霉变等。故需定量研究湿度对本发明的利尔眠片的影响，为生产环境提供试验数据。利尔眠颗粒临界相对湿度测定结果如下：

在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm已干燥至恒重的利尔眠颗粒，准确称量后置于分别盛有3种不同浓度硫酸及4种不同盐的饱和溶液干燥器内(称量瓶盖打开)，于25℃恒温培养箱内保持60小时后，称重，计算吸湿百分率，结果见表10。

表10：临界相对湿度考察表

RH％为不同浓度硫酸及不同盐过饱和溶液的相对湿度。根据表10中试验中的吸湿度，得吸湿率曲线图，如图1。

参照图1所示，曲线两端的切线，两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度(CRH)，此颗粒的临界相对湿度(CRH)为61％。故本发明的利尔眠片的压片环境温度应控制在25℃左右，湿度应控制在61％以下，以保证本品的质量。

3.3.4本发明的利尔眠片为含部分生药粉的中药浸膏片，有一定的吸湿性，为了防止片剂吸潮，并使片子更美观，本发明的利尔眠片宜包胃溶型的薄膜衣，薄膜衣片对于大生产而言，操作更为简便，病人更易接受。现对薄膜包衣工艺进行研究，方法如下：

包衣设备及条件：使用JGB-150C型高效包衣锅，转速30r/min，喷枪，热风温度为50±5℃,空气压缩机压力0.4Mpa。

包衣材料及规格：使用胃溶型(XLAWG)薄膜包衣材料，由天津市爱勒易有限公司生产，溶剂为70％乙醇。

包衣溶液的配制：

包衣粉量＝片芯重量×2％；溶液固含量为8％。

将一定量的包衣材料缓缓加入装有70％乙醇的烧杯中，过加边搅拌，等投料完毕后(要求在15分钟内加完)，继续搅拌45分钟，用200目滤布过滤，即可。

素片要求：无细粉、碎片，片芯光洁，硬度为4kg左右，水份<7％。

先预热包衣锅，再将合格的素片置包衣锅内，开动包衣锅，利用50℃左右的热风将片芯预热到40℃。启动空压机，要求压力≥0.4Mpa/cm2，开始用喷枪洒混悬液，喷雾速度与干燥速度配合，层层包衣至包衣材料完全掩盖底色即可。

本发明一种利尔眠片的制备方法，该制备方法包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型，其中，肉桂粉制备过程为选择品质好的肉桂除杂清洗、切片干燥、粉碎后得到肉桂细粉备用；黄连干膏制备过程为选择品质好的黄连除杂清洗、切片，再进行两次煎煮水提，将两次煎液混合后减压浓缩成稠膏，再真空干燥成黄连干膏后备用；制剂成型过程为将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再次粉碎后得利尔眠药粉，加热润湿剂制利尔眠颗粒，将利尔眠颗粒干燥、压片、包衣后制得利尔眠片。本发明的利尔眠片的制备方法通过分别制备肉桂粉和黄连干膏后再混合制成片剂，这样，避免了肉桂中挥发性成份桂皮醛在黄连稠膏干燥过程中的挥发流失，更进一步的保留了药剂中的有效成分，制备的利尔眠片具有剂量准确、质量稳定、成本低的特点。

实施例

制剂处方：

试验例

对利尔眠胶囊剂与利尔眠片剂在服用量、制法、性状、鉴别及含量等方面进行比较，结果见表11：

表11：片剂与胶囊剂比较表

根据表11对比数据表明：利尔眠胶囊剂与利尔眠片剂在日服生药量、日服次数、制法等方面基本一致，但利尔眠片剂的质量标准比原胶囊剂有所提高，且片剂便于贮藏、运输、携带和使用，病人易于接受。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种利尔眠片的制备方法，其特征在于，包括肉桂粉制备、黄连干膏制备及制剂成型，所述的肉桂粉制备包括以下制备步骤：

(1)选择品质好的肉桂，除杂质后放入洗药装置中清洗；

(2)将清洗后的肉桂放入置往复式切药机中切成1.0～2.0㎝的肉桂厚片，将肉桂厚片干燥；

(3)将干燥后的肉桂厚片放入粉碎装置粉碎，过80目筛后得肉桂细粉备用；

所述的黄连干膏制备包括以下制备步骤：

(1)选择品质好的黄连，除杂质后放入洗药装置中清洗；

(2)将清洗后的黄连干燥后切成黄连薄片；

(3)将黄连薄片加水进行第一次煎煮一定时间后，将煎液倒出，再加水进行第二次煎煮一定时间后，将煎液倒出，将两次煎液合并后过滤；

(4)将过滤后的滤液减压浓缩成黄连稠膏，再将黄连稠膏真空干燥成黄连干膏后备用；

将黄连稠膏干燥成黄连干膏时，干燥温度为60℃，真空度为0.07～700.09Mpa；

所述的制剂成型包括以下制备步骤：

(1)将肉桂细粉和黄连干膏按比例混合，再放入粉碎装置粉碎后得利尔眠药粉；

(2)往利尔眠药粉加入润湿剂，使用30目筛制得利尔眠颗粒后干燥；

(3)将干燥后的利尔眠颗粒压片、包衣后制得利尔眠片。

2.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在肉桂制备的步骤(2)中，将肉桂厚片在60℃以下干燥。

3.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在肉桂制备的步骤(3)中，使用的粉碎装置为锤机式粉碎机或者万能粉碎机粉碎。

4.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在黄连干膏制备的步骤(3)中，第一次煎煮时加7倍水量，煎煮3小时。

5.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在黄连干膏制备的步骤(3)中，第二次煎煮时加5倍水量，煎煮2小时。

6.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在黄连干膏制备的步骤(4)中，将过滤后的滤液浓缩至55～60℃时相对密度为1.32～1.35的稠膏，浓缩时温度为60～70℃，真空度为0.06～0.08Mpa。

7.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在制剂成型的步骤(1)中，肉桂细粉和黄连干膏的重量比例为1:1。

8.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在制剂成型的步骤(2)中，所用的润湿剂为3％PVPK3050％乙醇，用量为药粉重量的45％。

9.根据权利要求1所述的利尔眠片的制备方法，其特征在于，在制剂成型的步骤(2)中，将利尔眠颗粒干燥时，干燥温度不超过60℃，干燥后利尔眠颗粒含水量控制在5～6％。