CN103655512B - 一种硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供了一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法。本发明通过对活性成分硝酸芬替康唑超微粉碎处理制成制剂后药物粒径小，超大比表面积使得药物容易穿透组织间隙提高药物吸收，提高生物利用度，迅速产生药物作用。活性成分均匀分散于基质中稳定性增加。

Description

一种硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种新的硝酸芬替康唑制剂，更具体而言，涉及一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法。

背景技术

硝酸芬替康唑是由意大利Rocordati公司研制开发的局部抗真菌药，用于手足癣、体股癣、花斑糠疹及念珠菌感染等病症的治疗。硝酸芬替康唑在国外注册的商品名为Lomexin，于1987年首次在意大利上市，而后在英国、德国、澳大利亚、法国、韩国等国上市，其剂型有霜剂、溶液剂、气雾剂及软明胶阴道栓剂等。硝酸芬替康唑的抗菌谱广，对皮肤真菌、酵母菌和引起皮肤真菌病的其他真菌等均有效。硝酸芬替康唑在低浓度时有抑菌作用，高浓度时有杀菌作用，已被收载于英国药典(BP1998)，具有广阔的临床应用前景。

硝酸芬替康唑主要针对女性阴道炎、月经感染、阴茎头炎、阴茎头包皮炎、甲床炎及甲沟炎等。硝酸芬替康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明硝酸芬替康唑具有广谱抗真菌作用。硝酸芬替康唑对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。硝酸芬替康唑适用于女性阴道细菌及念珠菌感染，适用于各种女性生殖系统感染的治疗。

武汉康裕医药科技有限公司专利号为200810047613.5硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法的专利，其发明的硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法为将液体石蜡、卵磷脂和熔化的凡士林充分搅匀，再冷却至50-60℃下，加入硝酸芬替康唑细粉，搅拌均匀并过胶体磨混匀，备用。该发明的硝酸芬替康唑阴道软胶囊及其制备方法中活性成分硝酸芬替康唑粒度为120目。由于硝酸芬替康唑为在水中难溶性药物，直接分散在水溶性基质中，造成药物吸收差，因此粒度会影响药物的吸收及生物利用度，该专利活性成分硝酸芬替康唑粒度为120目相对粒度较大，药物溶出及渗透较慢，影响生物利用度。

发明内容

针对已有制剂的制备方法存在的不足，本发明采用了微粉化技术对活性成分硝酸芬替康唑进行超微粉碎处理。微粉化技术是近20年迅速发展起来的一项高新技术，能把原材料加工成微米至纳米级的微粉。气流超微粉碎技术是超微粉碎的一种，其利用物料在高速气流的作用下获得巨大能量，在粉碎室内造成物料颗粒之间的高速碰撞摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将物料加工成极细的细粉，用于改善药物制剂存在溶出度差的缺陷的应用。本发明采用超微粉碎方法，将药物活性成分硝酸芬替康唑制成微粉。由于硝酸芬替康唑的粒度减小，表面积增加，硝酸芬替康唑药物可形成较高的局部浓度；此外，由于药物表面积增大，黏附性增强，在吸收部位的滞留时间延长；可以提高药物的透膜能力和稳定性，有利于提高药物的生物利用度。

因此，本发明一个目的是提供一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，所述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊溶出度好，生物利用度高，并且制备工艺简单。

本发明另一个目的是提供一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法。

根据本发明的一个方面，提供了一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其中，所述软胶囊包括软胶囊内容物和软胶囊囊壳，其中：

软胶囊内容物包含：

硝酸芬替康唑微粉  100～600重量份（优选为200～400重量份）

辅料              200～1200重量份（优选为200～800重量份）

软胶囊囊壳包含：

本发明中，优选地，所述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑：200mg～600mg。

其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒径为20微米以下，优选15微米以下，更优选10微米以下。

本发明中，优选地，所述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的软胶囊内容物中，每粒的硝酸芬替康唑微粉与辅料重量比为：1:1.0～2.0。

本发明中，优选地，所述辅料包括选自饱和脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇2000～6000、液体石蜡、大豆油、蜂蜡、石蜡、白凡士林、胶体二氧化硅、乙基纤维素、大豆卵磷脂、吐温-80、脂肪酸甘油酯和氢化蓖麻油中的一种或多种。

本发明中，优选地，所述防腐剂包括选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。

本发明中，优选地，所述遮光剂为二氧化钛。

根据本发明的一个方面，提供了上述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法，所述方法包括以下步骤：

软胶囊内容物的配制：将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成粒径为20微米以下，优选15微米以下，更优选10微米以下的微粉，备用；将配方量的辅料混合加入胶体磨研磨均匀，制成基质；加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，即得；

软胶囊囊壳液的配制：在化胶罐中水浴温度设定为60-80℃，加入配方量的纯化水升温至50-70℃，加配方量的明胶颗粒搅拌至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、配方量的防腐剂、配方量的遮光剂搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用；

形成软胶囊：将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量采用压制法进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

本发明中，优选地，所述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑：200mg～600mg。

本发明中，优选地，所述辅料包括选自饱和脂肪酸甘油三酯、聚乙二醇2000～6000、液体石蜡、大豆油、蜂蜡、石蜡、凡士林、胶体二氧化硅、乙基纤维素、大豆卵磷脂、吐温-80、脂肪酸甘油酯和氢化蓖麻油中的一种或多种。

本发明中，优选地，所述防腐剂包括选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。

本发明中，优选地，所述遮光剂为二氧化钛。

本发明中，优选地，采用气流粉碎机将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。

为实现上述发明目的，本发明进一步地采用气流粉碎机将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。气流粉碎机的工作原理为压缩空气经过滤干燥后，通过拉瓦尔喷嘴高速喷射入粉碎腔在多股高压气流的交汇点处物料被反复碰撞、摩擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在风机抽力作用下随气流运动至分级区，在高速旋转的分级涡轮产生的强大离心力作用下，使粗细物料分离，符合粒度要求的细粒通过分级轮进入旋风分离器和除尘器收集，粗颗粒下降至粉碎区继续粉碎。气流粉碎机粉碎粒度范围为325目-6250目（3—40微米），通过对药物活性成分硝酸芬替康唑进行超微粉碎至微米级微粒分散到基质中制成软胶囊的新的制备方法，从而使药物能容易透过组织产生疗效，提高生物利用度，增加药物制剂稳定性。

本发明通过对活性成分硝酸芬替康唑超微粉碎处理制成制剂后药物粒径小，超大比表面积使得药物容易穿透组织间隙提高药物吸收，提高生物利用度，迅速产生药物作用。活性成分均匀分散于基质中稳定性增加。

附图说明

图1为显示对本发明实施1的微粉化硝酸芬替康唑软胶囊、意大利原研上市样品Lomexin与按专利200810047613.5制备的产品的溶出度进行对比试验分析的结果的图。

图2为显示本发明的实施例1、实施例2、实施例6、实施例7和实施例8的微粉化硝酸芬替康唑软胶囊的溶出度的图。

具体实施方式

本发明的实施方法中的主要成分硝酸芬替康唑为经超微粉碎粒度为不小于600目（粒径为20微米以下）的微粉。

本发明的实施例中均采用气流粉碎机将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。

超微粉硝酸芬替康唑阴道软胶囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑为200mg～600mg。

通过以下具体实施例实现对本发明的进一步具体说明。

硝酸芬替康唑  本公司开发研制

MQW03气流粉碎机  潍坊埃尔派粉体技术设备有限公司

ZTHT-100软胶囊压制机  北京中天汇通科技有限公司

实施例1

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成800目（粒径为15微米以下）的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与氢化大豆油混合加入胶体磨研磨溶解后加入到配方量的40-45℃融化的白凡士林中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入配方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、对羟基苯甲酸乙酯、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例2

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成600目（粒径为20微米以下）的微粉，将配方量的饱和脂肪酸甘油三酯与胶体二氧化硅加入胶体磨研磨，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

明胶液配制为在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入配方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、对羟基苯甲酸乙酯、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例3

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成600目（粒径为20微米以下）的微粉，将配方量的PEG6000、吐温80与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为70℃，加入处方量的纯化水升温至50℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、对羟基苯甲酸乙酯、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例4

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成1200目(粒径为10微米以下)的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解后加入到配方量的40-45℃融化的白凡士林中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为70℃，加入配方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、山梨酸钾、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例5

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成600目（粒径为20微米以下）的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解后加入到配方量的40-45℃融化的蜂蜡中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入配方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、苯甲酸钠、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例6

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成800目（粒径为15微米以下）的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解后加入到配方量的40-45℃融化的白凡士林中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入配方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、羟苯乙酯、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例7

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成800目（粒径为15微米以下）的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解后加入乙基纤维素，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入处方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、苯甲酸钠、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例8

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成800目（粒径为15微米以下）的微粉，将配方量的大豆卵磷脂与液体石蜡混合加入胶体磨研磨溶解后加入到配方量的40-45℃融化的蜂蜡中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入处方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、对羟基苯甲酸乙酯、二氧化钛搅拌均匀，后将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实施例9

将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成1200目（粒径为10微米以下）的微粉，将配方量的吐温80与液体石蜡混合溶解后加入到配方量的40-45℃融化的白凡士林中，混合均匀后加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，制得软胶囊内容物。

在化胶罐中水浴温度设定为80℃，加入处方量的纯化水升温至60℃，加配方量的明胶颗粒搅拌一小时至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、羟苯乙酯、二氧化钛搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用，将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

实验实施例

对本发明的微粉化硝酸芬替康唑软胶囊、意大利原研上市样品与按照专利200810047613.5制备的产品的溶出度进行对比试验分析。

测定法：取本发明实施例1制得的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊、意大利原研上市样品Lomexin与按照200810047613.5专利制备的产品，按照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第一法），以盐酸（9→1000）1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30、45、60分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，同时补加10ml溶出介质，用溶出介质稀释制成每1ml中约含硝酸芬替康唑20μg的溶液，作为供试品溶液。按照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在252nm的波长处测定吸光度；另取硝酸芬替康唑对照品（中国生物制品检定所，批号201205011）适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含20ug的对照品溶液，同法测定，计算溶出量。

实验结果：本发明实施例1制得的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊、意大利原研上市样品Lomexin及按照专利200810047613.5制备的产品溶出对比试验，结果表明经微粉化处理原料制成的样品比原研上市样品Lomexin和按照专利200810047613.5制备的产品溶出明显提高，从而使药物能更快释放到治疗部位，更快的达到治疗效果。溶出度测定结果如图1示。

微粉化硝酸芬替康唑软胶囊实施例1、实施例2、实施例6、实施例7、实施例8按上述测定法进行溶出度测定。溶出度测定结果如图2示。

Claims (8)

1.一种微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其特征在于，所述软胶囊包括软胶囊内容物和软胶囊囊壳，其中：

所述软胶囊内容物包含：重量比为1:1.0-2.0的硝酸芬替康唑微粉与辅料，

所述软胶囊囊壳包含：

其中，微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊每粒含活性成分硝酸芬替康唑微粉500mg-600mg，辅料为选自液体石蜡、蜂蜡、白凡士林、乙基纤维素、大豆卵磷脂和/或吐温80组成的组合物；所述硝酸芬替康唑微粉的粒径为15微米以下；所述微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法包括以下步骤：

软胶囊内容物的配制：将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成粒径为15微米以下，备用；将配方量的辅料混合加入胶体磨研磨均匀，制成基质；加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，即得；

软胶囊囊壳液的配制：在化胶罐中水浴温度设定为60-80℃，加入配方量的纯化水升温至50-70℃，加配方量的明胶颗粒搅拌至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、配方量的防腐剂、配方量的遮光剂搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用；

形成软胶囊：将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量采用压制法进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

2.根据权利要求1所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其特征在于，所述软胶囊包括软胶囊内容物和软胶囊囊壳，其中：

所述软胶囊囊壳包含：

其中，所述硝酸芬替康唑微粉的粒径为15微米以下。

3.根据权利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其特征在于，所述硝酸芬替康唑微粉的粒径为10微米以下。

4.根据权利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其特征在于，所述防腐剂包括选自羟苯乙酯、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊，其特征在于，所述遮光剂为二氧化钛。

6.权利要求1或2所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

软胶囊内容物的配制：将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成粒径为15微米以下，备用；将配方量的辅料混合加入胶体磨研磨均匀，制成基质；加入上述硝酸芬替康唑微粉搅拌均匀，过胶体磨研磨均匀，即得；

软胶囊囊壳液的配制：在化胶罐中水浴温度设定为60-80℃，加入配方量的纯化水升温至50-70℃，加配方量的明胶颗粒搅拌至明胶溶化完全，向其中加入配方量的甘油、配方量的防腐剂、配方量的遮光剂搅拌均匀后，将温度调节为55℃，抽真空脱气泡，备用；

形成软胶囊：将上述软胶囊内容物加入软胶囊机料斗中，开动软胶囊机调节好胶带厚度及内容物装量采用压制法进行压制软胶囊，制成微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊。

7.根据权利要求6所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法，其特征在于：将配方量的硝酸芬替康唑进行超微粉碎成粒径为10微米以下。

8.根据权利要求7所述的微粉化硝酸芬替康唑阴道软胶囊的制备方法，其特征在于，采用气流粉碎机将药物活性成分硝酸芬替康唑粉碎成微粉。