CN105998012B - 一种糖尿病治疗药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种依帕司他片剂及其制备方法与用途。本发明的依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他30～70重量份，填充剂30～70重量份，粘合剂5～25重量份，表面活性剂1～10重量份，崩解剂1～10重量份，润滑剂0.1～5重量份，成膜材料1～30重量份，遮光剂1～10重量份，增塑剂0.1～3重量份。本发明制备得到的依帕司他片剂，不仅平均溶出度较高(大于95％)，而且溶出度的片间差异较小(RSD小于3％)，质量明显提高；其制备方法，不仅明显减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，提高了颗粒中依帕司他的含量及产率，而且提高了制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度，降低了溶出度的片间差异。

Description

一种糖尿病治疗药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依帕司他片剂及其制备方法与用途。

背景技术

近年来，随着人们日常生活水平的提高和生活压力的增大，糖尿病患病率急剧上升。糖尿病若未得到及时诊断和正规治疗，可引起多种慢性并发症。据统计，糖尿病病人中有1/2以上者并发血管及神经病变，约有30％并发增生性视网膜病，其中1-2％可能发展至失明。

自20世纪70年代以来，醛糖还原酶(AR)抑制剂的研究成为糖尿病慢性并发症尤其是周围神经病变领域治疗研究的新热点。依帕司他(epalrestat)，化学名：5-[(1Z,2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯亚基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸，一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，对醛糖还原酶具有选择性抑制作用，由日本小野药品工业株式会社开发并于20世纪90年代在日本和欧洲上市，2003年在中国上市，是目前世界范围内上市的唯一个醛糖还原酶抑制剂。临床实验证明，口服依帕司他片50mg×3次/日×12周能明显改善糖尿病周围神经病变患者的主观症状和体征，使正中神经及腓总神经的传导速度均有显著加快。

中国专利文献CN1692903A公开了一种依帕司他片，原辅料重量组成为：依帕司他15％～65％、乳糖10％～80％、微晶纤维素10％～80％、低取代羟丙基纤维素1％～10％、羧甲淀粉钠1％～10％、硬脂酸镁0.1％～3％；其制备方法为：按照原辅料重量称取过筛的依帕司他、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素在湿法混合制粒机中混合均匀，用羟丙甲基纤维素制软材，筛制湿颗粒，在热风循环烘箱中55℃～65℃干燥，控制水份小于3％，过筛整粒后与处方量羧甲淀粉钠、硬脂酸镁终混，测颗粒含量、压片、包衣、检验、包装。然而，通过研究发现，上述依帕司他片不仅平均溶出度较低，而且溶出度的片间差异较大。

因此，研究新的依帕司他片剂及其制备方法具有重要意义。

发明内容

因此，本发明要解决的是现有的依帕司他片的平均溶出度较低、片间溶出度的差异较大的技术问题，从而提出一种依帕司他药物组合物，进而提供其制备方法与用途。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供一种依帕司他药物组合物，其原辅料包括：

依帕司他30～70重量份，填充剂30～70重量份，粘合剂5～25重量份，表面活性剂1～10重量份。

优选地，本发明上述依帕司他药物组合物中，所述表面活性剂选自脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

进一步优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆或聚山梨酯。

进一步优选地，所述表面活性剂为泊洛沙姆188或聚山梨酯80。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的至少一种；所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素中的至少一种。

进一步优选地，所述填充剂为甘露醇；所述粘合剂为羟丙基纤维素。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物中，其原辅料还包括：崩解剂1～10重量份，润滑剂0.1～5重量份，粘合剂溶剂适量；

所述崩解剂选自交联羧甲基钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化硅中的至少一种；

所述粘合剂溶剂选自乙醇、水中的至少一种。

进一步优选地，所述崩解剂为交联羧甲基钙；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述粘合剂溶剂为40％～60％乙醇水溶液或水。

进一步优选地，所述粘合剂溶剂为50％乙醇水溶液。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物中，其原料原辅料还包括：成膜材料1～30重量份，遮光剂1～10重量份，增塑剂0.1～3重量份；

所述成膜材料为羟丙基甲基纤维素；所述遮光剂为二氧化钛；所述增塑剂为聚乙二醇。

优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他30～70重量份，甘露醇30～70重量份，羟丙基纤维素1～10重量份，泊洛沙姆188 1～10重量份。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他50重量份，甘露醇44～50重量份，羟丙基纤维素5重量份，泊洛沙姆188 3～9重量份。

优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他30～70重量份，甘露醇30～70重量份，羟丙基纤维素1～10重量份，泊洛沙姆188 1～10重量份，交联羧甲基钙1～10重量份，硬脂酸镁0.1～5重量份，水适量，50％乙醇水溶液适量。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他50重量份，甘露醇44～50重量份，羟丙基纤维素5重量份，泊洛沙姆188 3～9重量份，交联羧甲基钙6重量份，硬脂酸镁1重量份，水适量，50％乙醇水溶液适量。

优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他30～70重量份，甘露醇30～70重量份，羟丙基纤维素1～10重量份，泊洛沙姆188 1～10重量份，交联羧甲基钙1～10重量份，硬脂酸镁0.1～5重量份，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素1～30重量份，二氧化钛1～10重量份，聚乙二醇0.1～3重量份。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，其原辅料包括：依帕司他50重量份，甘露醇44～50重量份，羟丙基纤维素5重量份，泊洛沙姆188 3～9重量份，交联羧甲基钙6重量份，硬脂酸镁1重量份，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素9重量份，二氧化钛5.3重量份，聚乙二醇0.7重量份。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物，所述药物组合物为片剂。

本发明还提供一种上述依帕司他药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将处方量的粘合剂和处方量的表面活性剂混合均匀；

将处方量的依帕司他和处方量的填充剂混合均匀；

压片。

本发明还提供一种上述依帕司他药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将处方量的粘合剂和处方量的表面活性剂加入至适量的粘合剂溶剂中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的填充剂用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的崩解剂和处方量的润滑剂，混合均匀，压片。

本发明还提供一种上述依帕司他药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将处方量的粘合剂和处方量的表面活性剂加入至适量的粘合剂溶剂中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的填充剂用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的崩解剂和处方量的润滑剂，混合均匀，压片；

分别加入处方量的成膜材料、处方量的遮光剂和处方量的增塑剂至适量溶剂中，混合均匀，包衣，即得。

优选地，本发明上述依帕司他药物组合物的制备方法，还包括以下步骤：分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛。

进一步优选地，本发明上述依帕司他药物组合物的制备方法，粉碎过筛后，依帕司他的粒径(D90)为10～20μm。

进一步优选地，粉碎过筛后，依帕司他的粒径(D90)为15μm。

本发明还提供上述制备方法制备得到的依帕司他片剂。

本发明还提供上述依帕司他药物组合物或上述制备方法制备得到的依帕司他药物组合物在制备醛糖还原酶抑制剂或制备治疗糖尿病性神经病变的药物中的用途。

本发明通过研究发现，将依帕司他粉碎至粒径(D90)为10～20μm，同时采用流化床制粒法进行制粒，不仅使得制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度明显提高，而且片间的溶出度差异减小，质量明显提高。然而，该制备方法中的流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留较多、颗粒含量及产率较低；通过分析认为，这是由于依帕司他粉碎后的粒径(D90)过小，导致颗粒间产生静电作用，从而吸附于流化床锅壁及鼓袋上，造成流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留较多、颗粒含量及产率较低。本发明进一步研究发现，在原有的依帕司他片剂的处方的基础上，加入适量的表面活性剂，优选加入泊洛沙姆188，可以减弱颗粒间的静电作用、明显降低流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，从而提高了颗粒中依帕司他的含量及产率。

本发明的技术方案具有如下优点：

(1)本发明依帕司他药物组合物，充分考虑各原辅料的组成和配比，各原辅料在其特定的配比下相互作用，使得制备得到的依帕司他片剂，不仅平均溶出度较高(大于95％)，而且溶出度的片间差异较小(RSD小于3％)，质量明显提高；

(2)本发明依帕司他片剂的制备方法，将依帕司他粉碎至粒径(D90)为10～20μm，同时采用流化床制粒法进行制粒，不仅明显减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，提高了颗粒中依帕司他的含量及产率，而且提高了制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度，降低了溶出度的片间差异。

具体实施方式

实施例1

本实施例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

依帕司他50mg，甘露醇50mg，羟丙基纤维素5mg，泊洛沙姆1883mg，交联羧甲基钙6mg，硬脂酸镁1mg，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素9mg，二氧化钛5.3mg，聚乙二醇0.7mg；

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为15μm；

将处方量的羟丙基纤维素和处方量的泊洛沙姆188加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

实施例2

本实施例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

依帕司他50mg，甘露醇44mg，羟丙基纤维素5mg，泊洛沙姆1889mg，交联羧甲基钙6mg，硬脂酸镁1mg，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素9mg，二氧化钛5.3mg，聚乙二醇0.7mg；

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为15μm；

将处方量的羟丙基纤维素和处方量的泊洛沙姆188加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

实施例3

本实施例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

依帕司他50mg，甘露醇48mg，羟丙基纤维素5mg，泊洛沙姆1885mg，交联羧甲基钙6mg，硬脂酸镁1mg，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素9mg，二氧化钛5.3mg，聚乙二醇0.7mg；

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为15μm；

将处方量的羟丙基纤维素和处方量的泊洛沙姆188加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇用所述溶液中通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

实施例4

本实施例依帕司他片剂，其原辅料组成为：依帕司他50mg，甘露醇50mg，羟丙基纤维素5mg，交联羧甲基钙6mg，硬脂酸镁1mg，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素9mg，二氧化钛5.3mg，聚乙二醇0.7mg；

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为15μm；

将处方量的羟丙基纤维素加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

实施例5

本实施例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

依帕司他50mg，甘露醇50mg，羟丙基纤维素5mg，羟丙基甲基纤维素9mg，交联羧甲基钙6mg，硬脂酸镁1mg，水适量，50％乙醇水溶液适量，二氧化钛5.3mg，聚乙二醇0.7mg；

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为110μm；

将处方量的羟丙基纤维素加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

对比例1

本对比例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

本对比例依帕司他片剂的原辅料组成与实施例1依帕司他片剂的原辅料组成的区别仅在于：无泊洛沙姆188，其余原辅料的组成和重量均与实施例1相同；(注：此处方组成为日本小野原研依帕司他片的配方组成)

其制备方法包括以下步骤：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，依帕司他的粒径(D90)为110μm；

将处方量的羟丙基纤维素加入至适量的水中，搅拌至溶解，得羟丙基纤维素水溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇混合均匀，采用湿法制粒，用羟丙基纤维素水溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

对比例2

本对比例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

本对比例依帕司他片剂的原辅料组成与对比例1依帕司他片剂的原辅料组成相同；

本对比例依帕司他片剂的制备方法与对比例1依帕司他片剂的制备方法的区别仅在于：依帕司他的粒径(D90)为15μm，其余实验条件和操作步骤均与对比例1相同。

对比例3

本对比例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

本对比例依帕司他片剂的原辅料组成与实施例1依帕司他片剂的原辅料组成的区别仅在于：将泊洛沙姆188 3mg替换为十二烷基硫酸钠3mg，其余原辅料的组成和重量均与实施例1相同；

本对比例依帕司他片剂的制备方法与实施例1依帕司他片剂的制备方法的区别仅在于：将泊洛沙姆188 3mg替换为十二烷基硫酸钠3mg，其余实验条件和操作步骤均与实施例1相同。

对比例4

本对比例依帕司他片剂，其原辅料组成为：

本对比例依帕司他片剂的原辅料组成与实施例1依帕司他片剂的原辅料组成的区别仅在于：将泊洛沙姆188 3mg替换为聚山梨酯80 3mg，其余原辅料的组成和重量均与实施例1相同；

本对比例依帕司他片剂的制备方法与实施例1依帕司他片剂的制备方法的区别仅在于：将泊洛沙姆188 3mg替换为聚山梨酯80 3mg，其余实验条件和操作步骤均与实施例1相同。

实验例1溶出度实验

分别以实施例1-5和对比例1-4制备得到的依帕司他片剂为供试品，测定其溶出度，实验结果如表1所示。

表1 溶出度实验结果

由表1可知，(1)实施例1制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度明显高于对比例1制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度，且实施例1制备得到的依帕司他片剂的溶出度的片间差异(RSD)明显小于对比例1制备得到的依帕司他片剂的溶出度的片间差异(RSD)；这表明，用流化床制粒工艺且加入泊洛沙姆188可以明显提高制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度、且减小片间差异(RSD)；

(2)对比例2制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度明显高于对比例1制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度；这表明，减小依帕司他的粒径D90可以明显提高制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度；

(3)实施例4的依帕司他片剂的溶出度的片间差异明显小于对比例2的依帕司他片剂的溶出度的片间差异，这表明，流化床制粒较湿法制粒均匀，但实施例4制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度明显低于对比例2制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度；这表明，实施例4在制粒过程中依帕司他损失较多；

(4)实施例1制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度明显高于实施例4制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度，且实施例1制备得到的依帕司他片剂的溶出度的片间差异(RSD)明显小于实施例4制备得到的依帕司他片剂的溶出度的片间差异(RSD)；这表明，在流化床制粒工艺中加入泊洛沙姆188能够明显改善依帕司他损失的现象并且使得片剂溶出度好；

(5)实施例5的依帕司他片剂的溶出片间差异(RSD)明显小于对比例1的依帕司他片剂的溶出片间差异(RSD)；这表明，流化床制粒工艺更适用于依帕司他片。

实验例2颗粒中依帕司他的含量实验

分别以实施例1-4和对比例3-4制备得到的依帕司他颗粒为供试品，测定颗粒中依帕司他的含量，实验结果如表2所示。

表2 颗粒中依帕司他的含量实验结果

由表2可知，(1)实施例1制备得到的颗粒中依帕司他的含量明显高于实施例4制备得到的颗粒中依帕司他的含量，而且减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留；这表明，加入泊洛沙姆188可以明显提高颗粒中依帕司他的含量，从而提高最终制备得到的依帕司他片剂的质量，且可以减少流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，从而提高依帕司他片剂的产率；

(2)实施例1制备得到的颗粒中依帕司他的含量明显高于对比例3制备得到的颗粒中依帕司他的含量，而且减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留；这表明，泊洛沙姆188比十二烷基硫酸钠提高颗粒中依帕司他的含量的效果、提高提高最终制备得到的依帕司他片剂的质量的效果更明显，且减少流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留、提高依帕司他片剂产率的效果更明显；

(3)实施例1制备得到的颗粒中依帕司他的含量明显高于对比例4制备得到的颗粒中依帕司他的含量，而且减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留；这表明，泊洛沙姆188比聚山梨酯80提高颗粒中依帕司他的含量的效果、提高最终制备得到的依帕司他片剂的质量的效果更明显，且减少流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留、提高依帕司他片剂产率的效果更明显；

(4)实施例1-3制备得到的颗粒中依帕司他的含量均大于99％，提高了最终制备得到的依帕司他片剂的质量，而且明显减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，提高了依帕司他片剂的产率。

综上，本发明制备得到的依帕司他片剂，不仅平均溶出度较高(大于95％)，而且溶出度的片间差异较小(RSD小于3％)，质量明显提高；本发明依帕司他片剂的制备方法，不仅明显减少了流化床锅壁及鼓袋上的混粉残留，提高了颗粒中依帕司他的含量及产率，而且提高了制备得到的依帕司他片剂的平均溶出度，降低了溶出度的片间差异。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (2)

1.一种依帕司他药物组合物，其特征在于，由以下原辅料制备得到：

依帕司他30～70重量份，甘露醇30～70重量份，羟丙基纤维素5～25重量份，泊洛沙姆188 1～10重量份，交联羧甲基钙1～10重量份，硬脂酸镁0.1～5重量份，水适量，50％乙醇水溶液适量，羟丙基甲基纤维素1～30重量份，二氧化钛1～10重量份，聚乙二醇0.1～3重量份；

所述的依帕司他药物组合物通过如下方法制备得到：

分别取处方量的原辅料，分别粉碎过筛，其中，依帕司他粉碎过筛至D90粒径为15μm；

将处方量的羟丙基纤维素和处方量的泊洛沙姆188加入至适量的水中，搅拌至溶解，得溶液；

将处方量的依帕司他和处方量的甘露醇用所述溶液通过流化床制粒法进行制粒，干燥，整粒；

分别加入处方量的交联羧甲基钙和处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片；

分别加入处方量的羟丙基甲基纤维素、处方量的二氧化钛和处方量的聚乙二醇至适量50％乙醇水溶液中，混合均匀，包衣，即得。

2.一种权利要求1所述的依帕司他药物组合物在制备治疗糖尿病性神经病变的药物中的用途。