CN105147605A - 黄体酮纳米组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄体酮纳米组合物，含有所述黄体酮纳米组合物的上药微丸，制备所述黄体酮纳米组合物和上药微丸的方法，含有所述黄体酮纳米组合物和/或上药微丸的制剂，例如胶囊、片剂或冻干粉剂，以及所述黄体酮纳米组合物和上药微丸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防因黄体缺乏引起的疾病，或用于体外受精后的激素补充疗法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种黄体酮纳米组合物，含有所述黄体酮纳米组合物的上药微丸，制备所述黄体酮纳米组合物和上药微丸的方法，含有所述黄体酮纳米组合物和/或上药微丸的制剂，例如胶囊、片剂或冻干粉剂，以及所述黄体酮纳米组合物和上药微丸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防因黄体缺乏引起的疾病，或用于体外受精后的激素补充疗法。
背景技术
黄体酮(Progesterone)是在黄体期由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，也可通过胎盘和肾上腺产生，化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮，1934年首先人工合成出售。
黄体酮的药理作用主要为：1)与其他雌激素一起参与人体下丘脑-垂体-卵巢轴的激素调节，精细地介入排卵性月经周期，2)能促进子宫黏膜的增殖分泌，完成受孕准备，3)有保胎作用。黄体酮对成年女性因黄体分泌功能不良引起的疾病有一定疗效，是妇产科临床常用药物之一，广泛用于治疗黄体功能不全、月经失调、先兆流产、习惯流产、经前期综合征和继发性闭经，同时也用于体外授精后的激素补充疗法(HormoneReplacementTherapy，HRT)(deZieglerD，FanchinR.Progesteroneandprogestins：applicationsingynecology[J].Steroids，2000，65：671)。
然而，黄体酮在水中溶解度极小，临床应用的主要剂型是黄体酮注射液，是将黄体酮溶于大豆油与苯甲醇的混合溶剂中制成的。由于黄体酮需要长期给药，肌注给药需专业医护人员进行，使用不便，并且在临床上肌注黄体酮有时会引起严重的变态反应(TavaniotouA，SmitzJ，BonrgainC，etal.Comparisonbetweendifferentroutesofprogesteroneadministrationsaslateralphasesupportininfertilitytreatments[J].HumReprodUpdate，2000，6(2)：139)，例如注射部位出现红肿、痒、痛、结节等，长期肌注易造成注射部位皮下组织萎缩，临床应用中患者顺应性较差。
目前，临床应用的黄体酮剂型还包括黄体酮口服胶囊和黄体酮阴道栓等。尽管黄体酮的最佳治疗剂量及用药途径尚有争议(PabuccuR，AkarME.Lutealphasesupportinassistedreproductivetechnology[J].CurrOpinObstetGynecol，2005，17(3)：277)，但相较之下，口服途径给药更为方便，患者的顺从性明显优于其他途径(ChakravartyBN，ShirazeeHH，DamP，etal.Oraldydrogesteroneversusintravaginalmicronisedprogesteroneaslutealphasesupportinassistedreproductivetechnology(ART)cycles：resultsofarandomisedstudy[J].JSteroidBiochemMolBiol，2005，97(5)：416)。因此，口服黄体酮作为一种提供黄体支持的方式，使用更方便，更具有推广意义，值得在临床中广泛应用。但溶解性较差及快速的肝脏代谢等问题影响黄体酮口服途径的生物利用度(Themorphologicalandfunctionaldevelopmentofthefetus，19thedition.CunninghamFG，MacDonaldPC，GantNF，etal.EastNorwalk，CT：AppletonandLange，1993：165-207)。
相关研究表明，黄体酮口服给药生物利用度低的问题可以采用将其微粉化的形式得到改善(SmitzJ，DevroeyP，FaguerB，etal.Aprospectiverandomizedcomparisonofintramuscularorintravaginalnaturalprogesteroneasalutealphaseandearlypregnancysupplement.HumReprod1992，7：168)。将黄体酮微粉化至粒径10μm可增加药物的有效表面积，从而提高黄体酮的水溶解率和小肠吸收。黄体酮油状胶囊为在明胶胶囊内填充微粉化黄体酮的油装混悬液，其已被证明可进一步提高微粉化黄体酮的肠道吸收(AntoineJM，Salat-BarouxJ，AlvarezS，etal.OvarianstimulationusinghumanmenopausalgonadotrophinswithorwithoutLHRHanaloguesinalongprotocolforin-vitrofertilization：aprospectiverandomizedcomparison.HumReprod1990，5：565)。该剂型于1980年首次出现在法国，现在已经以商品名Progestan在超过35个国家销售，但其生物利用度依赖于油状悬浮液中黄体酮的粒径大小及油性辅料的性质(HargroveJT，MaxsonWS，WentzAC.Absorptionoforalprogesteroneisinfluencedbyvehicleandparticlesize.AmJObstetGynecol.1989，161：948)。微粉化黄体酮口服给药后，剂量的50％到60％被吸收(Dataonfile.SolvayPharmaceuticals，Inc.，Marietta，Georgia)，与传统注射油剂相比，绝对生物利用度为6％至8％之间(OttossonUB，CarlstromK，DamberJE，etal.Serumlevelsofprogesteroneandsomeofitsmetabolitesincludingdeoxycorticosteroneafteroralandparenteraladministration.BrJObstetGynaecol.1984，91：1111)，由于口服剂型较低的生物利用度及高昂的价格，临床应用较少。
因此，设计安全有效且使用方便的黄体酮新制剂具有重要的临床价值。在20世纪末，纳米晶体药物作为一种纳米颗粒药物传递系统得到发展，其特点为：1)不受包封率的制约，药物剂量可调范围宽：因为将药物直接纳米化，无需借助载体材料，所以不存在包封率及载药量的障碍，容易满足临床需求，大剂量药物(治疗剂量＞500mg)亦可制备成纳米制剂；2)剂型多样化：纳米混悬液通过喷雾干燥、冷冻干燥和流化床干燥等方法可进一步固化，制备成胶囊、片剂等固体剂型，或冻干粉剂等注射剂型；3)纳米粒径精确可控：粒径大小是纳米制剂的重要参数，与增溶效果和口服吸收生物利用度密切相关。由于药物自身纳米化，实测值为药物粒子的粒径，可真实反映纳米化药物的粒子大小；4)制备方法操作简单，易于工业化大生产，常规设备如高压均质机、高压微射流或湿磨机等均可以制备纳米晶体药物。
作为一种新的制剂技术，纳米晶体药物能够提高低溶解度药物的口服生物利用度，也可以将纳米晶体通过多种手段固化用于口服给药。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中使用的，术语“黄体酮”(progesterone)亦被称为孕酮、孕甾酮、黄体甾酮、黄体激素、助孕激素、助孕素或助孕酮，是一种涉及女性月经周期、妊娠和对人类和其他动物的胚胎有影响的类固醇，其化学式为C21H30O2，结构式为：
如本文中使用的，术语“颗粒”是指以离散颗粒、丸粒、珠粒或团粒存在为特征的物质状态，而不管其大小、形状或形态如何。
如本文中使用的，术语“纳米颗粒”是指尺寸(即颗粒的最长维度中的直径)在纳米级的颗粒，例如尺寸不大于3,000nm，不大于2,000nm，不大于1,000nm或不大于500nm的颗粒。
如本文中使用的，术语“纳米组合物”是指包含如上述定义的纳米颗粒的组合物。
如本文中使用的，术语“纳米晶体”与术语“纳米颗粒”具有相同的含义，且可替代使用，其强调“纳米”状态，而非强调“晶体”形式，并且不排除非晶体形式，如无定形态。
如本文中使用的，术语“稳定剂”是指能够保持或增强组合物的稳定性能的物质。本发明所述的稳定剂包括立体稳定剂和电荷稳定剂。
如本文中使用的，术语“立体稳定剂”是指在分散体系中能有效吸附到颗粒表面，并在颗粒相互接触时，能通过空间位阻效应迫使颗粒分开的物质。本发明所述的立体稳定剂包括但不限于：纤维素类，例如羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；胶树类，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶；糖类，例如葡萄糖、果糖、蔗糖；海藻酸钠；聚维酮；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，例如泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-237、泊洛沙姆-407。
如本文中使用的，术语“电荷稳定剂”是指在分散体系中能有效吸附到颗粒表面，并在颗粒相互接触时，能通过静电排斥作用迫使颗粒分开的物质。本发明所述的电荷稳定剂包括但不限于：十二烷基硫酸钠、多库酯钠、精氨酸盐等。
如本文中使用的，术语“上药微丸”是指将药物涂覆于丸芯上得到的直径小于2.5mm的圆球状实体。
如本文中使用的，术语“混悬液”是指难溶性固体以微粒状态分散于液体分散介质中形成的液态分散体系。
如本文中使用的，术语“纳米混悬液”是指包含如上述定义的纳米颗粒和/或如上述定义的上药微丸的混悬液。
如本文中使用的，术语“分散体系”是指一种或几种物质分散到另一种物质中所形成的体系。
如本文中使用的，术语“分散介质”是指在分散体系中，分散其他物质的物质。本发明所述的分散介质包括但不限于：含水介质，例如水、蔗糖水溶液、磷酸缓冲溶液；有机介质，例如乙醇、植物油(例如花生油)、吐温80等。
如本文中使用的，术语“粒径”即“等效粒径”，是指当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时，就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径(或粒度分布)。
如本文中使用的，术语“平均粒径”是指对于一个由大小和形状不相同的粒子组成的实际粒子群，与一个由均一的球形粒子组成的假想粒子群相比，如果两者的粒径全长相同，则称此球形粒子的直径为实际粒子群的平均粒径。平均粒径的测量方法是本领域技术人员已知的，例如光散射法；平均粒径的测量仪器包括但不限于Malvern纳米粒度仪和/或ZETA电位仪(例如：NANO-ZS90粒度仪)。
如本文中使用的，术语“室温”是指25±5℃。
如本文中使用的，术语“稳定的”是指随着时间过去，黄体酮颗粒没有因为颗粒相互间的引力而发生显著絮凝或凝聚，和/或粒径明显增加，所述“显著絮凝或凝聚”是指肉眼可见的絮凝或凝聚，所述“粒径明显增加”是指在室温下放置时间不长于七天的情况下，粒径增加大于50％。
如本文中使用的，术语“约”应该被本领域技术人员理解，并将随其所用之处的上下文而有一定程度的变化。如果根据术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”的意思是不超过所述特定数值或范围的正负10％。
如本文中使用的，术语“黄体酮包衣分散体”是指在制备黄体酮上药微丸的过程中，涂覆在空白丸芯上的、包含如上定义的黄体酮纳米组合物的分散体系。优选地，所述黄体酮包衣分散体还包含至少一种微丸助溶剂。
如本文中使用的，术语“微丸助溶剂”是指有助于干燥后的上药微丸重新分散的物质，例如：蔗糖、葡萄糖、甘露醇等。
本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种黄体酮纳米组合物。本发明人发现，通过例如选择合适的配方，特别是合适的稳定剂组方，得到的黄体酮纳米晶体的粒径小，稳定性好，且不易析出，黄体酮的溶解度显著提高，由此提供了下述发明：
在一个方面，本发明涉及一种黄体酮纳米组合物，其包含黄体酮纳米颗粒、立体稳定剂和电荷稳定剂。
在一个优选的实施方案中，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类中的任意一种或多种；优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；更优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素和/或泊洛沙姆。
在一个优选的实施方案中，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐中的任意一种或多种；优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个优选的实施方案中，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为1-30∶1-10；优选为1-30∶1-5；更优选为10-30∶1-5；进一步优选为10-20∶1-2，例如，10-16∶1、16-20∶1、10-16∶2、16-20∶2；例如：16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述立体稳定剂的重量之比为1-10∶1-20；优选为1-10∶1-10；更优选为1-10∶1-5，例如，1-5∶1-5、1-10∶1-3、10∶1-3、10∶1.5-2.5；例如10∶1.5、10∶1.6、10∶1.7、10∶1.8、10∶1.9、10∶2、10∶2.1、10∶2.2、10∶2.3、10∶2.4、10∶2.5。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为2-200∶1-2；优选为50-100∶1-2，例如50-100∶1、50-100∶2、70-100∶1；例如50∶1、100∶1、70∶1、70∶2。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为10-800nm；优选为50-500nm；更优选为100-400nm，例如100-200nm、200-300nm、300-400nm、100-150nm、150-200nm、200-250nm、250-300nm、300-350nm、350-400nm、200-210nm、300-310nm、350-360nm、370-380nm。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米组合物还包括分散介质；优选地，所述分散介质为含水介质、花生油、吐温80；特别优选地，所述分散介质为水。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米组合物为黄体酮纳米混悬液。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为0.1％-15％(W/V，g/ml)；优选为1％-13％(W/V，g/ml)；更优选为3％-11％(W/V，g/ml)；特别优选为6％-10％(W/V，g/ml)，例如6％、6.5％，7％、7.5％，8％、8.5％、9％、9.5％、10％。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为羟丙基纤维素；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为羟丙基甲基纤维素；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为泊洛沙姆-188；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为泊洛沙姆-407；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为聚维酮；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在以上具体的实施方案中，优选地，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为16-20∶1，例如：16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1。优选地，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述立体稳定剂的重量之比为10∶1.5-2.5，例如10∶1.5、10∶1.6、10∶1.7、10∶1.8、10∶1.9、10∶2、10∶2.1、10∶2.2、10∶2.3、10∶2.4、10∶2.5。优选地，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为50-100∶1，例如50∶1、70∶1、100∶1。优选地，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为100-400nm，例如100-200nm、200-300nm、300-400nm、100-150nm、150-200nm、200-250nm、250-300nm、300-350nm、350-400nm、200-210nm、300-310nm、350-360nm、370-380nm。优选地，所述分散介质为水。优选地，所述黄体酮纳米组合物为黄体酮纳米混悬液。优选地，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为6-10％，例如6％、6.5％，7％、7.5％，8％、8.5％、9％、9.5％、10％。
另一方面，本发明涉及一种黄体酮上药微丸，其包含如上述定义的任意一种黄体酮纳米组合物和丸芯，所述黄体酮纳米组合物涂覆于所述丸芯上。
在一个优选的实施方案中，所述丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和羟丙纤维素丸芯中的任意一种或多种；优选地，所述丸芯选自蔗糖丸芯和/或微晶纤维素丸芯；更优选地，所述丸芯选自微晶纤维素丸芯。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米组合物与丸芯的重量比为1-20∶1-10；优选为1-20∶1-5，更优选为1-10∶1-5；特别优选为1-10∶1-2；例如，3∶1、4∶1、4.5∶1、5∶1、7∶1、10∶1。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮上药微丸的直径小于2.5mm，例如小于2.3mm、小于2.0mm、小于1.5mm、小于1.0mm。
另一方面，本发明涉及一种黄体酮胶囊、片剂或冻干粉剂，其包含如上述定义的任意一种黄体酮纳米组合物，和/或如上述定义的任意一种黄体酮上药微丸。
又一方面，本发明涉及一种制备黄体酮纳米组合物(例如上文中描述的黄体酮纳米组合物)的方法，所述方法包括在立体稳定剂和电荷稳定剂存在的条件下，将黄体酮加工为黄体酮纳米颗粒。
在一个优选的实施方案中，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、普朗尼克、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类中的任意一种或多种；优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；更优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素和/或泊洛沙姆。
在一个优选的实施方案中，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐中的任意一种或多种；优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个优选的实施方案中，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为1-30∶1-10；优选为1-30∶1-5；更优选为10-30∶1-5；进一步优选为10-20∶1-2，例如，10-16∶1、16-20∶1、10-16∶2、16-20∶2；例如：16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮的重量与所述立体稳定剂的重量之比为1-10∶1-20；优选为1-10∶1-10；更优选为1-10∶1-5，例如，1-5∶1-5、1-10∶1-3、10∶1-3、10∶1.5-2.5；例如10∶1.5、10∶1.6、10∶1.7、10∶1.8、10∶1.9、10∶2、10∶2.1、10∶2.2、10∶2.3、10∶2.4、10∶2.5。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为2-200∶1-2；优选为50-100∶1-2，例如50-100∶1、50-100∶2、70-100∶1；例如50∶1、100∶1、70∶1、70∶2。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为10-800nm；优选为50-500nm；更优选为100-400nm，例如100-200nm、200-300nm、300-400nm、100-150nm、150-200nm、200-250nm、250-300nm、300-350nm、350-400nm、200-210nm、300-310nm、350-360nm、370-380nm。
在一个优选的实施方案中，所述制备方法在分散介质存在的条件下进行；优选地，所述分散介质为含水介质、花生油、吐温80；特别优选地，所述分散介质为水。
在一个优选的实施方案中，所述方法欲制备的对象为黄体酮纳米混悬液，并且所述方法包括：将黄体酮分散于分散介质中，形成黄体酮纳米混悬液。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为0.1％-15％(W/V，g/ml)；优选为1％-13％(W/V，g/ml)；更优选为3％-11％(W/V，g/ml)；特别优选为6％-10％(W/V，g/ml)，例如6％、6.5％，7％、7.5％，8％、8.5％、9％、9.5％、10％。
在一个优选的实施方案中，所述加工包括湿磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术；优选地，所述加工为湿磨。所述加工需要的各种条件，例如搅拌速率、研磨速率、温度、投料顺序等，可以由本领域技术人员根据本领域的现有技术在可靠的判断范围内确定。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为羟丙基纤维素；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为羟丙基甲基纤维素；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为泊洛沙姆-188；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为泊洛沙姆-407；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在一个具体的实施方案中，所述立体稳定剂为聚维酮；所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠。
在以上具体的实施方案中，优选地，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为16-20∶1，例如：16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1。优选地，所述黄体酮的重量与所述立体稳定剂的重量之比为10∶1.5-2.5，例如10∶1.5、10∶1.6、10∶1.7、10∶1.8、10∶1.9、10∶2、10∶2.1、10∶2.2、10∶2.3、10∶2.4、10∶2.5。优选地，所述黄体酮的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为50-100∶1，例如50∶1、70∶1、100∶1。优选地，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为100-400nm，例如100-200nm、200-300nm、300-400nm、100-150nm、150-200nm、200-250nm、250-300nm、300-350nm、350-400nm、200-210nm、300-310nm、350-360nm、370-380nm。优选地，所述分散介质为水。优选地，所述方法欲制备的对象为黄体酮纳米混悬液，并且所述方法包括：将黄体酮分散于分散介质中，形成黄体酮纳米混悬液。优选地，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为6-10％，例如6％、6.5％，7％、7.5％，8％、8.5％、9％、9.5％、10％。优选地，所述加工为湿磨。
在一个具体的实施方案中，所述方法包括下述步骤：
(1)在室温条件下，将含有立体稳定剂和电荷稳定剂的水性混合物在500rpm-1500rpm的搅拌速率下搅拌混匀；
(2)将黄体酮在500rpm-1500rpm的搅拌速率下加入到(1)的混合物中，之后继续在500rpm-1500rpm之间高速搅拌1-15min；
(3)将步骤(2)得到的混合物加入到湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，低温(10-25℃)研磨60-120min，得到黄体酮纳米混悬液。
又一方面，本发明涉及一种制备黄体酮上药微丸的方法，包括将黄体酮包衣分散体涂覆在空白丸芯上，所述黄体酮包衣分散体包含如上定义的黄体酮纳米组合物。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮包衣分散体还包含至少一种微丸助溶剂；优选地，所述微丸助溶剂为蔗糖。
在一个优选的实施方案中，所述黄体酮包衣分散体中，微丸助溶剂与黄体酮纳米颗粒的重量比为1-10∶1-10；优选为1-10∶1-5；更优选为1-5∶1-5；特别优选为1-2∶1-2；例如，1∶1、2∶1、1∶2。
在一个优选的实施方案中，所述方法通过流化床喷雾干燥技术进行。
再一方面，本发明涉及立体稳定剂和电荷稳定剂在制备如上述定义的任意一种黄体酮纳米组合物中的用途，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、普朗尼克、聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类；所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐。
又一方面，本发明涉及如上定义的任意一种黄体酮纳米组合物或任意一种黄体酮上药微丸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防因黄体缺乏引起的疾病，或用于体外受精后的激素补充疗法。
在一个优选的实施方案中，所述因黄体缺乏引起的疾病选自月经失调、先兆流产、习惯流产、经前综合征和继发性闭经。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明所述的黄体酮纳米组合物具有以下进步：1)黄体酮纳米颗粒的粒径较小，粒径分布较窄；2)黄体酮纳米颗粒稳定性好，不易析出；3)黄体酮的溶解度和生物利用度显著提高，改善了普通口服黄体酮生物利用度较差的问题。本发明所述的黄体酮纳米组合物能够用于治疗和/或预防因黄体缺乏引起的疾病，或用于体外受精后的激素补充疗法。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1A-B显示了通过光散射法测得的由实施例2制备的黄体酮纳米混悬液(2)中黄体酮纳米颗粒的粒径。图1A中，横坐标为颗粒尺寸，纵坐标为散射光强。图1A显示，黄体酮纳米颗粒的粒径呈单一分布。图1B显示，颗粒的平均粒径(Z-Average)为209.8nm，多分散指数(PdI)为0.184，峰值处的粒径为260.9nm，峰宽(Width)为104.9nm。结果表明，黄体酮纳米混悬液(2)中，黄体酮纳米颗粒的平均粒径约200nm，且分散性良好。
图2A-B显示了通过光散射法测得的实施例7制备的黄体酮上药微丸加水复溶后的粒径。图2A中，横坐标为颗粒尺寸，纵坐标为散射光强。图2A显示，粒径呈单一分布。图2B显示，颗粒的平均粒径(Z-Average)为284.8nm，多分散指数(PdI)为0.156，峰值处的粒径为306.4nm，峰宽(Width)为101.2nm。结果表明，实施例7制备的黄体酮上药微丸加水复溶后，黄体酮纳米颗粒的平均粒径约280nm，且分散性良好。
图3A为实验例4中，大鼠灌胃黄体酮纳米混悬液(9)后，体内黄体酮的血药浓度随时间变化的曲线。
图3B为实验例4中，大鼠灌胃黄体酮市售微粉化胶囊内容物混悬液后，体内黄体酮的血药浓度随时间变化的曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
仪器与试剂
仪器：Nano-ZS90粒度仪，Malvern公司，英国；研磨机，-MillLab，德国。
试剂：黄体酮原料药，浙江仙琚制药股份有限公司；羟丙基纤维素(HPC)，SL型，日本曹达株式会社；十二烷基硫酸钠，北京凤礼精求商业贸易有限公司；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，E5型，美国陶氏化学公司；泊洛沙姆-188，BASF公司，德国；泊洛沙姆-407，BASF公司，德国。
实施例1：黄体酮纳米混悬液(1)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(1)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为201.1nm。
实施例2：黄体酮纳米混悬液(2)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(2)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为209.8nm。
实施例3：黄体酮纳米混悬液(3)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(3)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为303.7nm。
实施例4：黄体酮纳米混悬液(4)的制备
处方组成：
按上述配比，在室温条件下，将泊洛沙姆-188和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(4)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为357.9nm。
实施例5：黄体酮纳米混悬液(5)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将泊洛沙姆-407和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(5)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为370.3nm。
实施例6：黄体酮纳米混悬液(6)的制备
处方组成：
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将聚维酮和十二烷基硫酸钠两种稳定剂溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(6)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为204.2nm。
对比例1：黄体酮纳米混悬液(7)的制备
处方组成：
黄体酮7.5g
羟丙基纤维素1.5g
纯水100ml
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将羟丙基纤维素溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(7)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为287.8nm。
对比例2：黄体酮纳米混悬液(8)的制备
处方组成：
黄体酮7.5g
十二烷基硫酸钠0.075g
纯水100ml
制备方法：
按上述配比，在室温条件下，将十二烷基硫酸钠溶于60ml水中，形成的水性混合物在500rpm下搅拌混匀。将黄体酮在500rpm搅拌的条件下加入上述混合物中，之后继续在500rpm下搅拌10min。将得到的混合物加入湿磨机中，以40ml水冲洗容器，加入湿磨机中，在转速1500rpm-4000rpm，控温10℃-25℃条件下研磨90min，得到黄体酮纳米混悬液(8)，其中黄体酮纳米颗粒的粒径为351.7nm。
实施例7：黄体酮上药微丸的制备
在黄体酮纳米混悬液(2)中加入与黄体酮重量比为1∶1的蔗糖，搅拌混合均匀后，得到黄体酮包衣分散体，使用流化床喷雾干燥技术对空白丸芯上药，得到黄体酮上药微丸。
使用直径为0.5-0.7mm的微晶纤维素丸芯进行上药，微晶纤维素丸芯与黄体酮包衣分散体的投料比为：1∶4.5(重量比)，所用设备和工艺参数如下：
设备：多功能流化床(WBF-II英格流化床，重庆英格造粒上药技术有限公司)
参数：
风量：30-40m3/h，雾化压力：2.0kg/cm2，物料温度：30-40℃，进液速度：1-7rpm，干燥温度：40℃，干燥时间：10min。
实验例1：粒径测量实验(1)
1.实验材料
样品：黄体酮纳米混悬液(2)、纯水
仪器：Nano-ZS90粒度仪
2.实验方法
取0.2ml黄体酮纳米混悬液(2)置于西林瓶中，加入10ml纯水稀释五十倍，得到有蓝色乳光的澄清溶液，用Nano-ZS90粒度仪测定样品的粒径和粒径分布。
3.实验结果
黄体酮纳米混悬液(2)的粒径测量结果见图1。
图1A-B显示了通过光散射法测得的黄体酮纳米混悬液(2)中黄体酮纳米颗粒的粒径。图1A中，横坐标为颗粒尺寸，纵坐标为散射光强。图1A显示，黄体酮纳米颗粒的粒径呈单一分布。图1B显示，颗粒的平均粒径(Z-Average)为209.8nm，多分散指数(PdI)为0.184，峰值处的粒径为260.9nm，峰宽(Width)为104.9nm。结果表明，黄体酮纳米混悬液(2)中，黄体酮纳米颗粒的平均粒径约200nm，且分散性良好。
实验例2：粒径测量实验(2)
1.实验材料
样品：实施例7制备的黄体酮上药微丸、纯水。
仪器：Nano-ZS90粒度仪。
2.实验方法
取0.1g黄体酮上药微丸，黄体酮含量为200mg/g，加入10ml纯水复溶，超声使分散均匀，除去不溶的丸芯后，得到有蓝色乳光的澄清溶液，用Nano-ZS90粒度仪测定黄体酮纳米颗粒的粒径和粒径分布。
实验结果
实施例7制备的黄体酮上药微丸加水复溶后的粒径测量结果见图2。
图2A-B显示了通过光散射法测得的实施例7制备的黄体酮上药微丸加水复溶后的粒径。图2A中，横坐标为颗粒尺寸，纵坐标为散射光强。图2A显示，粒径呈单一分布。图2B显示，颗粒的平均粒径(Z-Average)为284.8nm，多分散指数(PdI)为0.156，峰值处的粒径为306.4nm，峰宽(Width)为101.2nm。结果表明，实施例7制备的黄体酮上药微丸加水复溶后，黄体酮纳米颗粒的平均粒径约280nm，且分散性良好。
结果表明，由本发明提供的黄体酮纳米组合物制得的黄体酮上药微丸中，黄体酮仍然是纳米颗粒的形式；在复溶后，黄体酮纳米颗粒的分散性良好。
实验例3：稳定性实验
1.实验材料
样品：黄体酮纳米混悬液(1)-(8)、纯水。
仪器：Nano-ZS90粒度仪。
2.实验方法
黄体酮纳米混悬液(1)-(8)在室温条件下放置，分别在第0天、1天、3天、5天、7天测定各样品的粒径和粒径分布。
测量前，取各样品0.5m1分别置于西林瓶中，加入10ml纯水，得到有蓝色乳光的澄清溶液，用Nano-ZS90粒度仪测定粒径和粒径分布。
3.实验结果
利用各黄体酮纳米混悬液的粒径测量结果表征各个样品的稳定性，结果如表1-8所示。
表1黄体酮纳米混悬液(1)稳定性实验数据
表2黄体酮纳米混悬液(2)稳定性实验数据
表3黄体酮纳米混悬液(3)稳定性实验数据
表4黄体酮纳米混悬液(4)稳定性实验数据
表5黄体酮纳米混悬液(5)稳定性实验数据
表6黄体酮纳米混悬液(6)稳定性实验数据
表7黄体酮纳米混悬液(7)稳定性实验数据
表8黄体酮纳米混悬液(8)稳定性实验数据
结果表明：黄体酮纳米混悬液(1)-(6)中，黄体酮纳米颗粒的粒径分布窄，且稳定性好。其中，黄体酮纳米混悬液(2)在室温放置7天后，其中黄体酮纳米颗粒的粒径也仅为250nm，为最优的实施方案。而单独使用立体稳定剂或电荷稳定剂，得到的黄体酮纳米混悬液(7)和(8)，黄体酮纳米颗粒的粒径分布较宽，PDI均在0.3以上，且放置7天后，粒径增加明显，粒径分布更宽，说明其中的黄体酮纳米颗粒更容易析出，稳定性较差。
实验例4：黄体酮纳米混悬液的体内评价研究
1.实验材料
试验用样品：
(1)实施例7制备的黄体酮上药微丸
制备方法：
实施例7制备的黄体酮上药微丸，其中黄体酮的含量为200mg/g，用纯水复溶，并且稀释至黄体酮浓度为4mg/ml，得到黄体纳米混悬液(9)。
(2)市售黄体酮微粉化胶囊(购自浙江仙琚制药股份有限公司，货号：121205，黄体酮含量为50mg/粒)
制备方法：
取市售黄体酮微粉化胶囊的内容物，加入0.4％羧甲基纤维素钠水溶液，500rpm搅拌至均匀混悬状态，稀释至黄体酮浓度为4mg/ml。
实验动物：SD大鼠，雌性去势，体重200-300g。
2.实验方法
(1)给药方案与样品采集
取雌性去势SD大鼠7只(200-300g)，给药前禁食12h，自由饮水，按照3.764mg/200g体重的剂量灌胃黄体纳米混悬液(9)。间隔清洗一周后，按照相同的剂量灌胃黄体市售酮微粉化胶囊内容物混悬液。分别于给药后0h、0.03h、0.08h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h，眼眶静脉丛取血约0.5ml置于肝素化EP管中，高速离心10min(10000rpm)，取上清血浆，于-4℃冷冻保存。
(2)血浆的处理方法
精密量取血浆500μl，加入1.5mLEP管中。于EP管中加入10μl醋酸甲地孕酮内标溶液(500ng/ml)。加入1ml乙醚，涡旋3min，离心(14000rpm，5min)；转移上层有机相至洁净的EP管中，在离心浓缩仪上于37℃挥干溶剂。残渣用100μL流动相(乙腈-0.1％甲酸(90/10，v/v))溶解，涡旋1min，离心5min(14000rpm)，取上清液至自动进样器的样品管中，进样，进行液相色谱-质谱/质谱法(LC-MS/MS)分析。
(3)血浆的测定方法
采用LC-MS/MS，内标为醋酸甲地孕酮，流动相：乙腈-0.1％甲酸(90/10，v/v)；流速：0.2ml/min；进样体积：5μl；柱温：25℃。
3.实验结果
大鼠分别按照3.764mg/200g体重的剂量灌胃黄体酮纳米混悬液(9)和黄体酮市售微粉化胶囊内容物混悬液后，在不同时间点测量各大鼠体内黄体酮在血浆中的浓度并计算平均值，结果见表9。
图3A为大鼠灌胃黄体酮纳米混悬液(9)后，大鼠体内黄体酮的平均血药浓度随时间变化的曲线；图3B为大鼠灌胃黄体酮市售微粉化胶囊内容物混悬液后，大鼠体内黄体酮的平均血药浓度随时间变化的曲线。
从表9和图3A、图3B可知，大鼠灌胃黄体酮纳米混悬液(9)后，血药浓度于0.03h达到峰值；而大鼠灌胃黄体酮市售微粉化胶囊内容物混悬液后，血药浓度于0.08h达到峰值；大鼠灌胃黄体酮纳米混悬液(9)后，血药浓度的峰值更高；0.75h以后二者血药浓度无显著差别。以上结果表明：与市售制剂相比，本发明的黄体酮纳米组合物具有更高的血药浓度峰值以及更短的血药浓度达峰时间，因而起效更为迅速。
表9大鼠灌胃制剂后不同时间血浆中药物浓度(n＝7)
计算各组的药代动力学参数，结果如表10所示。表中各缩写代表含义如下：
Ke：消除速率常数；
t1/2：半衰期；
Tmax：各个大鼠血药浓度达峰时间的平均值；
Cmax：各个大鼠血药浓度峰值的平均值；
AUC：血药浓度-时间曲线下面积；
MRT：平均滞留时间。
表10的结果显示：两种制剂的t1/2相当，黄体酮纳米混悬液(9)的AUC0-t大约是市售制剂的1.14倍，此外，黄体酮纳米混悬液(9)的Cmax(ng/mL)是市售制剂的5.79倍。
采用Graphpad-Prism软件对两种制剂的药动学参数进行统计分析，得到两种制剂药代关键参数比值的90％置信区间，如表11所示。实验数据以均值±标准差(x±s)表示。从表11可以看出，Cmax和AUCmax比值的90％置信区间分别为62.92-342.12％和98.07-144.85％。根据FDA生物等效性评价标准，通常认为比值的90％置信区间为80.00％-125.00％时，进行比较的两种药物等效。因此，根据表11的数据可得出结论：即本发明的黄体酮纳米组合物与市售制剂生物不等效，且本发明的黄体酮纳米组合物的生物利用度明显提高。
表10大鼠灌胃两种制剂后体内药代动力学参数(n＝7)
表11两种制剂药代关键参数比值的置信区间(n＝7)
综上，相对于市售制剂，本发明的黄体酮纳米组合物稳定性更好，生物利用度明显提高，明显改善了口服黄体酮生物利用度差的问题，对增加黄体酮的疗效具有显著的意义。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (8)
1.一种黄体酮纳米组合物，其包含黄体酮纳米颗粒、立体稳定剂和电荷稳定剂；
例如，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类中的任意一种或多种；优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；更优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素和/或泊洛沙姆；
例如，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐中的任意一种或多种；优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠；
例如，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为1-30∶1-10；优选为1-30∶1-5；更优选为10-30∶1-5；进一步优选为10-20∶1-2，例如，10-16∶1、16-20∶1、10-16∶2、16-20∶2；
例如，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述立体稳定剂的重量之比为1-10∶1-20；优选为1-10∶1-10；更优选为1-10∶1-5，例如，1-5∶1-5、1-10∶1-3、10∶1-3、10∶1.5-2.5；
例如，所述黄体酮纳米颗粒的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为2-200∶1-2；优选为50-100∶1-2，例如50-100∶1、50-100∶2、70-100∶1；
例如，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为10-800nm；优选为50-500nm；更优选为100-400nm；
例如，所述黄体酮纳米组合物还包括分散介质；优选地，所述分散介质为含水介质、花生油、吐温80；特别优选地，所述分散介质为水；
例如，所述黄体酮纳米组合物为黄体酮纳米混悬液；
例如，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为0.1％-15％(W/V，g/ml)；优选为1％-13％(W/V，g/ml)；更优选为3％-11％(W/V，g/ml)；特别优选为6％-10％(W/V，g/ml)。
2.一种黄体酮上药微丸，其包含如权利要求1所述的黄体酮纳米组合物和丸芯，所述黄体酮纳米组合物涂覆于所述丸芯上；
例如，所述丸芯选自蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和羟丙纤维素丸芯中的任意一种或多种；优选地，所述丸芯选自蔗糖丸芯和/或微晶纤维素丸芯；更优选地，所述丸芯选自微晶纤维素丸芯；
例如，所述黄体酮纳米组合物与所述丸芯的重量比为1-20∶1-10；优选为1-20∶1-5，更优选为1-10∶1-5；特别优选为1-10∶1-2。
3.一种黄体酮胶囊、片剂或冻干粉剂，包含如权利要求1所述的黄体酮纳米组合物，和/或如权利要求2所述的黄体酮上药微丸。
4.一种制备黄体酮纳米组合物的方法，所述方法包括在立体稳定剂和电荷稳定剂存在的条件下，将黄体酮加工为黄体酮纳米颗粒；
例如，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、普朗尼克、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类中的任意一种或多种；优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素、泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；更优选地，所述立体稳定剂选自羟丙基纤维素和/或泊洛沙姆；
例如，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐中的任意一种或多种；优选地，所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠；
例如，所述立体稳定剂与电荷稳定剂的重量比为1-30∶1-10；优选为1-30∶1-5；更优选为10-30∶1-5；特别优选为10-20∶1-2；例如，10-16∶1、16-20∶1、10-16∶2、16-20∶2；
例如，所述黄体酮的重量与所述立体稳定剂的重量之比为1-10∶1-20；优选为1-10∶1-10；更优选为1-10∶1-5；
例如，所述黄体酮的重量与所述电荷稳定剂的重量之比为2-200∶1-2；优选为50-100∶1-2，例如50-100∶1、50-100∶2、70-100∶1；
例如，所述黄体酮纳米颗粒的平均粒径为10-800nm；优选为50-500nm；更优选为100-400nm；
例如，所述制备方法在分散介质存在的条件下进行；优选地，所述分散介质为含水介质；特别优选地，所述分散介质为水；
例如，所述方法欲制备的对象为黄体酮纳米混悬液，并且所述方法包括：将黄体酮分散于分散介质中，形成黄体酮纳米混悬液；
例如，所述黄体酮纳米颗粒在所述黄体酮纳米组合物中的含量为0.1％-15％(W/V，g/ml)；优选为1％-13％(W/V，g/ml)；更优选为3％-11％(W/V，g/ml)；特别优选为6％-10％(W/V，g/ml)；
例如，所述加工包括湿磨、均化、沉淀或超临界流体粒子生成技术；优选地，所述加工为湿磨。
5.一种制备黄体酮上药微丸的方法，包括将黄体酮包衣分散体涂覆在空白丸芯上，所述黄体酮包衣分散体包含如权利要求1所述的黄体酮纳米组合物；
例如，所述黄体酮包衣分散体还包含至少一种微丸助溶剂；优选地，所述微丸助溶剂为蔗糖；
例如，所述黄体酮包衣分散体中，微丸助溶剂与黄体酮纳米颗粒的重量比为1-10∶1-10；优选为1-10∶1-5；更优选为1-5∶1-5；特别优选为1-2∶1-2；
例如，所述方法通过流化床喷雾干燥技术进行。
6.立体稳定剂和电荷稳定剂在制备如权利要求1所述的黄体酮纳米组合物中的用途，所述立体稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、普朗尼克、聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和糖类；所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠和精氨酸盐。
7.如权利要求1所述的黄体酮纳米组合物或如权利要求2所述的黄体酮上药微丸在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防因黄体缺乏引起的疾病，或用于体外受精后的激素补充疗法。
8.如权利要求7所述的用途，所述因黄体缺乏引起的疾病选自月经失调、先兆流产、习惯流产、经前综合征和继发性闭经。
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