CN102727452A - 一种含右佐匹克隆的颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含右佐匹克隆的颗粒及其制备方法，该颗粒能够掩盖右佐匹克隆的苦味，无明显沙粒感，含量均匀，溶出度高，可用于制备口腔崩解片、分散片、混悬型颗粒剂等固体剂型。

Description

一种含右佐匹克隆的颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含右佐匹克隆颗粒及其制备方法。

背景技术

失眠症是睡眠障碍的一种表现形式，失眠除引起感知、精神方面的变化外，还可能造成功能性疾病，甚至诱发其它疾病，对人体健康是一种极大的潜在威胁。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国亦有超过10％的人存在睡眠障碍。当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。

常用镇静催眠药物如巴比妥类、苯二氮卓类，往往具有多种副作用，如：引起嗜睡、乏力、头晕、共济失调、暂时性的遗忘和意识障碍。严重时还可能导致昏迷、呼吸抑制。除此之外，还可能产生耐受性和依赖性。

右佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆的右旋单一异构体，作为快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，它是第三代镇静催眠药的代表药物。该药物用于短期的及慢性失眠的治疗，在改善睡眠质量方面与长效苯二氮卓类药物相似，在缩短入睡时间上与短效苯二氮卓类药物相近，服药后残余效应和宿醉现象比苯二氮卓类药物要少，长期使用无明显的耐药现象。长期使用后停药，无明显的反跳现象。该药物对苯二氮卓类受体的亲和力是左佐匹克隆的50倍，疗效更强、毒性更低。因此，右佐匹克隆是较为理想的镇静催眠药物。

然而，右佐匹克隆在口腔中可产生极为强烈而持久的苦味，该缺点使得右佐匹克隆口服制剂的开发受到极大限制。目前已上市右佐匹克隆普通片剂虽然为右佐匹克隆的应用提供了一种选择，但常规的普通片缺点和使用局限性也非常明显：1、不能够有效掩盖药物的不良味道，崩解和药物溶出时间较长，发挥疗效慢；薄膜包衣片虽在一定程度上的掩味效果，但其崩解和药物溶出可能更差；2、药物崩解后局部浓度高，容易造成胃肠道不良反应；3、必须完整吞服，老人、儿童及其他吞咽困难的患者使用顺应性较差；4、吞服的药片可能粘滞在食管，引起异物感甚至药物性食管损伤。总之，普通片剂难以最大限度发挥右佐匹克隆的应用优势。CN1418631A公开了一种佐匹克隆口腔崩解片，虽然实现了片剂在口腔中溶解便于吞服的效果，但该崩解片不能有效的掩盖佐匹克隆苦味，患者对此存在一定的排斥感。

因此，寻求一种可掩盖右佐匹克隆的苦味，且患者顺应性高的颗粒，并可将其制成口腔崩解片、分散片、颗粒剂等多种剂型，必将能充分发挥右佐匹克隆的临床应用。

为实现对颗粒的掩味，现有技术中通常可供选择的方法有以下几种：1、神经末梢麻痹法；2、包合技术；3、离子交换树脂等吸附技术；4、包衣技术。采用神经末梢麻痹法会给患者带来一定的不舒适感，麻痹剂的剂量越大不舒适感越强，且由于右佐匹克隆的苦味可在口腔中残留达数小时，因此使用麻痹剂也难以达到理想效果；采用包合技术、离子交换树脂等吸附技术进行掩味，对药物的分子量、溶解性和电离特性具有严格要求，难以实现工业生产，应用上受到很大的局限。颗粒包衣技术掩味不具有前述几种方法的缺点，通用性强，可以实现工业化生产，但由于右佐匹克隆本身的苦味非常严重，且水溶性差、使用剂量低，所以要获得口感好、含量均匀、溶出度高、能掩味的颗粒仍然具有极大的挑战。

CN101548953A公开了一种药物微粒，其采用流化床先对主药进行粉末制粒，再对该颗粒进行掩味包衣。我们通过实验发现该方法用于制备右佐匹克隆的颗粒时具有以下缺陷：1、由于右佐匹克隆原料药与辅料粉末的堆密度不同，流化状态下易分层造成颗粒含量均一性差；2、右佐匹克隆原料药粉末在流化过程中易飞扬并粘附在流化床设备上，损失大。此外，采用流化床制粒的颗粒收率普遍不高。

CN1613442A公开了一种具有掩味效果的口腔崩解片，由掩味颗粒和辅料组成，其中掩味颗粒采用湿法制粒，再进行掩味包衣。我们通过实验发现该掩味颗粒的制备方法用于制备右佐匹克隆的掩味颗粒时同样存在明显不足：湿法制粒前的混合过程难以保证低剂量的右佐匹克隆与辅料混合均匀；湿法制粒技术制成的颗粒形状多不规则、质地松泡，颗粒棱角处难以形成完整的包衣膜，包衣过程中颗粒易碎使其内表面暴露，这些因素易造成掩味失败；而为了获得更好的掩味效果通常需要增加包衣膜厚度，这可能会带来包衣时间、物料和能源成本的增加，并易出现溶出度降低的风险。

CN101111230A公开了一种具有调节释放作用小丸药物颗粒，目的在于提供具有零级、一级以及脉冲等不同释放特点的药用形式，其小丸包含核芯层、内控制层、活性成分层、外控制层的多层结构，含有低于500的分子量并可电离的具有调节作用的物质。但该小丸的构成与制备方法相对复杂，实现方法相对困难。

WO2010116385A描述了可以将右佐匹克隆载于惰性载体(不含有活性成份的小粒、小丸、球)上，然后再进行掩味包衣，但并未给出详细的技术方案和研究内容，因此要通过先将右佐匹克隆载于惰性载体上，再进行掩味包衣来制备具有良好掩味效果的颗粒仍有大量工作需要完成，如：要使得药物颗粒掩味且无明显沙粒感，同时药物含量均匀，溶出度良，该药物颗粒需要满足哪些条件；如何制备该药物颗粒，并筛选优化该制备过程，例如常规的载药方式有粉末层积载药、含药浆液载药等，而不同的载药方式采用的设备及其具体操作是不同的，优缺点也不同，当采用含药浆液载药方法时，配制含药浆液又需要解决右佐匹克隆溶解性差、粒径选择等问题。

发明内容

为了克服现有右佐匹克隆制剂的不足，提高患者使用的顺应性，本发明提供了一种能够掩盖右佐匹克隆苦味的颗粒，该颗粒几乎无味，无明显沙粒感，含量均匀，溶出度高，可用于制备口腔崩解片、分散片、混悬型颗粒剂等固体剂型。

本发明提供一种含右佐匹克隆的颗粒，该颗粒含有粒径为125～355μm的右佐匹克隆核心颗粒和覆盖在核心颗粒外的包衣层，其中所述核心颗粒含有空白丸心、粘合剂和右佐匹克隆，所述包衣层含有成膜材料；所述核心颗粒粒径优选为150～250μm。

所述包衣层中的成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸树脂类(E型甲基丙烯酸氨烷基酯、A型季氨基甲基丙烯酸酯共聚物、Ⅳ号丙烯酸树脂)中的一种或多种；优选为在pH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，选自含有E型甲基丙烯酸氨烷基酯的成膜材料(Eudragit E100、Eudragit EPO、Eudragit E30D)、Ⅳ号丙烯酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或多种。

所述核心颗粒与覆盖在核心颗粒外的包衣层的重量比优选为为1∶1～1∶0.15，优选为1∶0.5～1∶0.85。

所述空白丸心为不含有药物活性物质的药用球形芯，选自微晶纤维素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中的一种或多种。

所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波姆、淀粉浆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的一种或多种。

所述包衣层除含有成膜材料外，还可以含有增塑剂、抗粘剂、表面活性剂中的一种或多种。其中增塑剂优选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、柠檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一种或多种；抗粘剂优选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或多种；表面活性剂优选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾中的一种或多种。

本发明还进一步提供了一种含右佐匹克隆的颗粒，由以下重量比的组分组成：

核心颗粒：右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K906份、CP102微晶纤维素丸心91份。

包衣：E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯806份、滑石粉17份。

其中核心颗粒的粒径为200～250μm；所述核心颗粒与覆盖在核心颗粒外的包衣层的重量比为1∶0.5。

本发明还提供一种含右佐匹克隆的颗粒的制备方法，包括以下步骤：

第1步：右佐匹克隆粉碎，过筛预处理；

第2步：将经过预处理的主药与粘合剂水溶液经高剪切分散制成混悬液；

第3步：将空白丸心置于流化床中，流化加热，底喷法喷入含药浆液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心颗粒；

第4步：将成膜材料，还可以含有增塑剂、抗粘剂和\或表面活性剂分散在水或乙醇中配成包衣液；

第5步：将含右佐匹克隆的核心颗粒置于流化床中，流化加热，底喷法喷入包衣液，流化干燥即得；

其中所述右佐匹克隆的粒径小于75μm。

本发明又提供了含右佐匹克隆的颗粒的制剂，优选为口腔崩解片、分散片、混悬型颗粒剂。

本发明提供的含右佐匹克隆的颗粒(掩味颗粒)及其制备工艺具有以下方面的优势：

1.患者使用顺应性好

本发明提供的掩味颗粒可从多方面提高患者使用顺应性：通过物理包裹方式将药物隔离，避免服药过程中药物与味觉器官直接接触，从根本上掩盖了右佐匹克隆的强烈苦味；颗粒细腻，无明显沙粒感，减轻或消除了服药的不适感；含有该颗粒的制剂在进入胃前首先崩解分散成粒径很小的颗粒，再从小颗粒中进一步释放药物，药物以“云团状”通过胃肠道，可避免局部药物浓度过高引起的胃肠道不良反应。

2.含量均匀，溶出度高

本发明提供的掩味颗粒其主药在高度分散状态下被喷雾并涂布到空白丸心上，含量均匀；用于掩味的包衣层并不影响主药的溶出度。

3.简化后续制剂成型工艺，药物应用优势得以拓展

本发明提供的掩味颗粒无不良气味，主药含量可根据需求在较大范围内任意调整，可以不受主药苦味的限制而制成口崩片、分散片、混悬型颗粒剂等制剂，拓展了药物的应用优势。在制备工艺方面，由于该颗粒粒径小、流动性好，可以很方便地与辅料混合，可应用于直接压片等简化工艺。

4.克服了制备工艺难点，生产可行性强

4.克服了制备工艺难点，生产可行性强

本发明提供的掩味颗粒的制备工艺以水混悬液喷雾载药，减少了有机溶剂的使用，降低了有机残留、环境污染和安全隐患风险；同时由于选择了右佐匹克隆适宜的粒径范围，避免了由于主药粒径过粗带来的沉降以及含量不均匀问题。

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

本发明实验方案及实施例中的苦味、溶出度等评价指标及检测方法如下：

苦味：6名健康的志愿者参与评价，具体方法为：将掩味颗粒(相当于1mg右佐匹克隆)置于舌面，口含1分钟或1分钟内有难以忍受的极强苦味时吐掉(避免咀嚼)，漱口，然后评价其苦味强度。“+++”表示有难以忍受的极强苦味；“++”表示有苦味但可忍受；“+”表示有轻微苦味；“-”表示无明显苦味。

圆整度：取颗粒置显微镜下观察，随机选取20粒分别测量长径、短径，计算长径/短径比平均值Y。当Y≤1.5且表面光滑时记为“-”表示圆整度好；当1.5＜Y≤2且表面无明显棱角时记为“+”表示圆整度较好；当Y＞2且表面无明显棱角时记为“++”表示圆整度差；当Y＞2且表面棱角明显时记为“+++”表示圆整度极差。

沙砾感：方法同苦味评价，“+++”表示沙砾感极强，非常不适；“++”表示有沙砾感但可忍受；“+”表示有轻微沙砾感；“-”表示无明显沙砾感。

溶出度：取颗粒(相当于3mg右佐匹克隆)，照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录X C第三法)，以0.1mol/L的盐酸溶液200ml为溶出介质，转速为50转/分钟，温度为37℃，依法操作，经30分钟时取溶液过滤，取续滤液为供试品溶液；另取右佐匹克隆对照品适量，用0.1mol/L的盐酸溶液溶解制成每1ml含右佐匹克隆15μg的溶液，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)在304nm处测定吸收度，计算每份颗粒溶出量。限度为标示量的80％。

含量均一性：取颗粒10份，研细，精密称取相当于3mg右佐匹克隆的颗粒置100ml量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液超声15分钟(200W，50HZ)，放冷至室温，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml置10ml量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，为供试品溶液。对照品溶液制备方法同溶出度测定。含量测定方法同溶出度测定。计算含量RSD值，不得高于5％。

(一)右佐匹克隆核心颗粒的研究

1、参照CN101548953A用流化床进行粉末制粒，制备右佐匹克隆核心颗粒，配方见表1。

表1参照CN101548953A制备右佐匹克隆核心颗粒配方及其评价结果

名称	配方比例(重量比)
		右佐匹克隆(48～90μm)	10.0
乳糖	86.0
		微粉硅胶	0.8
羟丙基甲基纤维素	3.2
		含量均一性(RSD，％)	12.43

制备方法：将右佐匹克隆等物料混合均匀，置切线喷流化床中，流化加热，喷入重量百分比4％的羟丙基甲基纤维素水溶液250g制粒，干燥。

分析及结论：采用流化床制粒，右佐匹克隆、微粉硅胶在低风量下即出现严重飞扬，易粘附在设备内壁和出风滤袋上从而造成损失；由于相对密度存在差异，原辅料粉末发生分层，制备的核心颗粒含量均匀性差。因此，该方法不适宜用来制备右佐匹克隆核心颗粒。

2、参照CN1613442A采用湿法制粒制备右佐匹克隆核心颗粒，配方见表2。

表2参照CN1613442A制备右佐匹克隆核心颗粒配方

名称	配方(重量比)
		右佐匹克隆	10.0
微晶纤维素	55.0
		低取代羟丙基纤维素	30.0
聚乙烯吡咯烷酮	5.0

制备方法：聚乙烯吡咯烷酮加水制成粘合剂溶液；取右佐匹克隆与低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等量递加混合，加粘合剂溶液制软材，挤压过3号筛制粒，60℃干燥，整粒，收集3～4号筛间的颗粒即得。

将上述制备的右佐匹克隆核心颗粒包衣制备掩味颗粒：取制备出的含药核心颗粒(250～355μm，主药含量10％)，以乙基纤维素水分散体(苏丽丝加等量水稀释)为包衣液，流化床底喷包衣至不同增重量，评价结果见表3。

表3评价结果

评价指标	包衣增重20％	包衣增重40％	包衣增重60％
				圆整度	+++	++	++
苦味	+++	+++	+++

分析及结论：湿法制粒所得的右佐匹克隆核心颗粒圆整度差，难以在其表面形成均匀的包衣膜，因此制备出的颗粒的掩味效果不佳。

3、采用不同空白丸心载药，制备右佐匹克隆核心颗粒，具体配方见表4。

表4采用不同空白丸心制备右佐匹克隆核心颗粒配方

制备方法：取粘合剂加水溶解，加入右佐匹克隆粉末，高剪切分散15分钟制成混悬液；取空白丸心置流化床内，流化加热，底喷法将含右佐匹克隆的混悬液喷至空白丸心上，干燥即得。

将制备出的右佐匹克隆核心颗粒再包衣制备掩味颗粒：取上述右佐匹克隆核心颗粒(粒径约250～355μm，主药含量约1.0％-10.7％)，以乙基纤维素水分散体(苏丽丝加等量水稀释)为包衣液，流化床底喷包衣至增重20％。评价结果见表5。

表5不同空白丸心载药、包衣的掩味颗粒的评价结果

评价指标	配方1	配方2	配方3
				圆整度	-	-	-
含量均一性(RSD，％)	4.25	3.82	3.46
				溶出度(％)	85.6	88.5	87.8
苦味	-	+	++
				沙砾感	++	++	++

分析及结论：空白丸心本身具有较好的圆整度，有利于制备圆整度好的掩味颗粒。通过混悬含药浆液载药，所得颗粒含量较为均一，掩味效果明显；且在溶出度、沙砾感等指标方面也基本达到了设计的预期效果。

(二)不同粒径、不同包衣增重的颗粒的研究

本发明通过大量实验研究获知：

含有右佐匹克隆的核心颗粒粒径越小，其比表面积越大，形成相同厚度的包衣膜所需的包衣增重量越大。反之，粒径越大则所需包衣增重越小。具体表现为：粒径为125～150μm的右佐匹克隆核心颗粒包衣增重80％时，所得颗粒的苦味虽可忍受，但仍十分明显；继续包衣至增重100％时，掩味颗粒基本没有或仅有轻微苦味，该掩味颗粒口感细腻，不能通过100目筛，即粒径≥150μm；粒径为250～355μm的右佐匹克隆核心颗粒包衣增重10％时，所得颗粒的苦味极为强烈。继续包衣至增重15％时，掩味颗粒的苦味基本可忍受，沙砾感也在可忍受范围，该掩味颗粒粒径≤370μm。

当含有右佐匹克隆的核心颗粒粒径小于125μm时，即使包衣增重150％仍不能有效掩味。并且由于其粒径太小，在流化包衣时易飞扬，操作控制非常困难，需要降低风量和包衣速率，大大延长了包衣时间，同时大大增加了颗粒粘连的可能性并由此带来沙粒感问题。从生产操作可行性、掩味效果及沙粒感考虑，选择粒径大于125μm的核心颗粒为宜。

当含有右佐匹克隆的核心颗粒粒径大于355μm时，即使不进行包衣，其粒径带来的口尝沙砾感已非常明显，如再进行包衣，其沙砾感将更加强烈，故选择粒径小于355μm的核心颗粒为宜。

综上所述，选用粒径为125～355μm的含有右佐匹克隆的核心颗粒，包衣增重15％～100％(含有右佐匹克隆的核心颗粒与覆盖在核心外的包衣层的重量比为1∶0.15～1∶1)，可制得粒径为150～370μm的掩味颗粒，掩味效果好，沙砾感可接受。

制备方法：取不同粒径的含有右佐匹克隆的核心颗粒(90～125μm，125～150μm，250～355μm，355～500μm，主药含量5％)，流化床包衣(包衣液用80％乙醇配制，含8g/100ml的Eudragit E100，4g/100ml的滑石粉)，至不同增重量时取出进行沙砾感和苦味评价，实验结果见表6。

表6实验结果

注：粒径90～125μm右佐匹克隆核心颗粒包衣出现了部分颗粒粘连。

(三)含有右佐匹克隆的核心颗粒掩味包衣的研究

1、采用不同成膜材料的水分散体为包衣液，对含有右佐匹克隆的核心颗粒进行包衣。

制备方法：表面活性剂和/或增塑剂用水分散，搅拌下缓慢加入成膜材料得水分散体。另取抗粘剂加入水中高剪切分散15分钟，再加入到前述水分散体中即得包衣液。取含有右佐匹克隆的核心颗粒(粒径250～355μm，主药含量5％)置底喷流化床中包衣，包衣增重20％。实验处方及评价结果见表7。

表7包衣液是不同成膜材料的水分散体的实验及其评价结果

2、采用不同成膜材料的乙醇溶液为包衣液，对右佐匹克隆核心颗粒掩味包衣。

制备方法：成膜材料、增塑剂、抗粘剂用乙醇分散，高剪切分散15分钟得掩味包衣液；取右佐匹克隆核心(250～355μm，主药含量5％)置底喷流化床中包衣，包衣增重20％。实验处方及评价结果见表8。

表8包衣液是不同成膜材料的乙醇分散体的实验及其评价结果

分析及结论：各种包衣配方制备的颗粒均达到了较好的掩味效果，且溶出度符合要求。从溶出度结果分析，选用在pH值低于7的水溶液中易溶解的成膜材料(如Eudragit E30D、Eudragit E100、Ⅳ号丙烯酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯)，可以在掩味效果相当的情况下，获得更好的溶出度。

(四)制备方法中右佐匹克隆粒径的研究

本发明通过大量实验研究获知：

在制备含右佐匹克隆的核心颗粒时，如右佐匹克隆粉末粒径大于75μm，极易发生沉降，即使采用高剪切分散处理仍难以得到均匀混悬的药液，流化床载药也难以确保颗粒含量均一。为避免制备过程中主药沉降，确保载药颗粒以及掩味颗粒的含量均一，选择将右佐匹克隆粉碎成粒径小于75μm(过200目筛)的粉末为宜。

主要实验过程：取右佐匹克隆粉碎，过筛，收集不同粒径范围的粉末备用；取聚乙烯吡咯烷酮K90加水溶解，加入不同粒径的右佐匹克隆粉末，高剪切分散15分钟制成混悬液；取微晶纤维素空白丸心置流化床内，流化加热，底喷法将含右佐匹克隆的混悬液喷至空白丸心上，流化干燥即得含药核心颗粒，实验结果见表9。

表9实验结果

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进一步说明，但不是对本发明的进一步限制。

实施例1至3

实施例配方及评价结果见表10、表11、表12。

制备方法：取粘合剂加水溶解，加入右佐匹克隆粉末(过200目筛)，高剪切分散15分钟(IKAT25高剪切分散机，1000转/分钟)制成混悬液；取空白丸心置流化床内，流化加热，底喷法将含右佐匹克隆的混悬液喷至空白丸心上，继续流化干燥即得载药核心颗粒；表面活性剂和/或增塑剂用水分散，搅拌下缓慢加入成膜材料得水分散体，取抗粘剂加入水中高剪切分散15分钟(IKA T25高剪切分散机，1000转/分钟)，再加入到前述水分散体中即得包衣液；取上述载药核心颗粒置底喷流化床中包衣即得掩味颗粒。

表10实施例1至3右佐匹克隆核心颗粒配方(以重量比计)

表11实施例1至3包衣液配方(以重量比计)

表12实施例1至3右佐匹克隆掩味颗粒配方(以重量比计)

右佐匹克隆核心颗粒粒径150～250μm，包衣增重50～85％(右佐匹克隆的核心颗粒与覆盖在核心外的包衣层的重量比为1∶0.5～1∶0.85)，掩味颗粒粒径200～300μm范围获得的颗粒口感较好(沙砾感轻微，无苦味或仅有轻微苦味)，该粒径范围的核心颗粒大小适宜，不易飞扬或粘结，达到包衣增重范围所需的时间较短，有利于生产操作和降低生产成本。其中当选择右佐匹克隆核心颗粒粒径为200～250μm，包衣增重50％，其包衣操作最易于控制且所需包衣时间短，获得的粒径250～300μm的掩味颗粒口感可接受，更适合工业化大生产。

实施例4至6

实施例配方及评价结果见表13、表14、表15。

制备方法：取粘合剂加水溶解，加入右佐匹克隆粉末(过200目筛)，高剪切分散15分钟(IKA T25高剪切分散机，1000转/分钟)制成混悬液；取空白丸心置流化床内，流化加热，底喷法将含右佐匹克隆的混悬液喷至空白丸心上，继续流化干燥即得载药核心颗粒；成膜材料、增塑剂、抗粘剂用乙醇分散，高剪切分散15分钟(IKA T25高剪切分散机，1000转/分钟)，得掩味包衣液；取上述载药核心颗粒置底喷流化床中包衣即得掩味颗粒。

表13实施例4至6右佐匹克隆核心颗粒配方(以重量比计)

表14实施例4至6包衣液配方(以重量比计)

表15实施例4至6右佐匹克隆掩味颗粒配方(以重量比计)

实施例7(采用右佐匹克隆掩味颗粒制备口崩片)

取实施例5制备的右佐匹克隆掩味颗粒，按表16的配方与除硬脂酸镁以外的辅料混合均匀，再加入硬脂酸镁混合5分钟，压片，调节片重约200mg。

表16右佐匹克隆掩味口崩片及其评价结果(以重量比计)

物料名称	配方
		右佐匹克隆掩味颗粒	50.0
微晶纤维素PH102	38.0
		甘露醇200SD	87.0
交联聚乙烯吡咯烷酮XL	16.0
		低取代羟丙基纤维素	6.0
阿斯巴甜	1.0
		硬脂酸镁	2.0
砂砾感	+
		苦味	-

实施例8(采用右佐匹克隆掩味颗粒制备分散片)

取实施例3制备的右佐匹克隆掩味颗粒，按表17的配方与除硬脂酸镁以外的辅料混合均匀，再加入硬脂酸镁混合5分钟，压片，调节片重约240mg。

表17右佐匹克隆掩味分散片及其评价结果(以重量比计)

物料名称	配方
		右佐匹克隆掩味颗粒	74.0
预胶化淀粉	80.0
		低取代羟丙基纤维素	60.0
交联聚乙烯吡咯烷酮XL	23.0
		硬脂酸镁	3.0
砂砾感	-
		苦味	-

实施例9(采用右佐匹克隆掩味颗粒制备混悬型颗粒剂)

配方见表18。取交联羧甲基纤维素钠在搅拌下分次加入水中，使溶解成5g/100ml的粘合剂。取实施例4制备的右佐匹克隆掩味颗粒，与糊精、微晶纤维素混合均匀，以上述粘合剂制软材，制粒，干燥，过筛整粒即得。

表18右佐匹克隆掩味混悬型颗粒剂及其评价结果(以重量比计)

物料名称	配方
		右佐匹克隆掩味颗粒	9.0
糊精	350.0
		交联羧甲基纤维素钠	6.0
微晶纤维素	85.0
		砂砾感	+
苦味	-

Claims (10)

1.一种含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于含有粒径为125～355μm的右佐匹克隆核心颗粒和覆盖在核心颗粒外的包衣层，其中所述核心颗粒含有空白丸心、粘合剂和右佐匹克隆，所述包衣层含有成膜材料；核心颗粒粒径优选为150～250μm。

2.根据权利要求1所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于所述包衣层中的成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸树脂类中的一种或多种；优选为在pH低于7的水溶液中易溶解的成膜材料，选自含有E型甲基丙烯酸氨烷基酯的成膜材料、Ⅳ号丙烯酸树脂、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于：所述核心颗粒与覆盖在核心颗粒外的包衣层的重量比为1∶1～1∶0.15；优选为1∶0.5～1∶0.85。

4.根据权利要求1所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于：所述空白丸心为不含有药物活性物质的药用球形芯，选自微晶纤维素丸心、淀粉丸心、蔗糖丸心、二氧化硅丸芯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于：所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波姆、淀粉浆、糊精、明胶浆、阿拉伯胶浆、海藻酸钠和糖浆中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于：所述包衣层除含有成膜材料外，还可以含有增塑剂、抗粘剂、表面活性剂中的一种或多种；其中增塑剂优选自甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、柠檬酸丁酯、醋酸三甘酯中的一种或多种；抗粘剂优选自滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶中的一种或多种；表面活性剂优选自聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾中的一种或多种。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的含右佐匹克隆的颗粒，其特征在于：由以下重量比的组分组成：

核心颗粒：右佐匹克隆3份、聚乙烯吡咯烷酮K90 6份、CP102微晶纤维素丸心91份

包衣：E型甲基丙烯酸氨烷基酯27份、聚山梨酯80 6份、滑石粉17份

其中核心颗粒的粒径为200～250μm；所述核心颗粒与覆盖在核心颗粒外的包衣层的重量比为1∶0.5。

8.权利要求1至7所述的含右佐匹克隆的颗粒的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

第1步：右佐匹克隆粉碎，过筛预处理；

第2步：将经过预处理的主药与粘合剂水溶液经高剪切分散制成混悬液；

第3步：将空白丸心置于流化床中，流化加热，底喷法喷入含药浆液，流化干燥，即得含右佐匹克隆的核心颗粒；

第4步：将成膜材料，还可以含有增塑剂、抗粘剂和\或表面活性剂分散在水或乙醇中配成包衣液；

第5步：将含右佐匹克隆的核心颗粒置于流化床中，流化加热，底喷法喷入包衣液，流化干燥即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述右佐匹克隆的粒径小于75μm。

10.含有权利要求1至7所述的含右佐匹克隆的颗粒的制剂，优选为口腔崩解片、分散片、混悬型颗粒剂。