JPWO2009157214A1 - 球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品、化粧品、食品等の顆粒製造の核剤などに用いる、粒子強度、吸水性、真球度が高く、水に不溶性で、成形製が良い球状の顆粒角粒子が求められている。【解決手段】非結晶のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを粉砕し、噴霧乾燥することによって、非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの良好な賦形剤としての特性（吸油性、吸水性、高比表面積、制酸性）を有しつつ、粒子強度と真球度を高めた非結晶球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムを提供することができる。【選択図】図１

Description

本発明は、真球度・粒子強度の高い球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム、並びそれらを含有する医薬製剤に関する。

持効性医薬品の放出制御、腸溶化、薬効成分の安定性改善または味のマスキングなど手段として、医薬品では核剤を中心に多層構造を有する顆粒が用いられている。多層構造の顆粒を製造する場合、積層率を高め各層の厚さを均一に積層させるために、粒径が揃っており真球度が高い球形の粒子を核剤として用いることが好ましい。さらに、核剤の要する性質としては、造粒時に掛かる負荷から破損しない強度、噴霧溶液を吸収する吸収能、薬剤と反応しない安定性が求められる。

これまで核剤として用いる球状粒子は、やや球状の結晶セルロース、精製白糖球状顆粒、砂糖・澱粉の混合球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、Ｄ−マンニトール球状顆粒が知られている。これらは、粒子の強度は十分であったが、粒子形状の真球度が、特に粒径が１００μｍ以下の場合、高くはなく、核剤の表面に均一な薬剤層や被覆層を形成させるには十分な性能ではった。また、炭水化物からなることから吸水能が低く、造粒時間が長いという問題があった。

ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、本出願人が昭和３０年代に開発・製造した下式で表される非結晶性の物質である。
Ａｌ２Ｏ３・ｘＭｇＯ・ｙＳｉＯ２・ｍＨ２Ｏ
（式中、ｘは０．３≦ｘ≦３．０、ｙは１．０≦ｙ≦３．０、ｍは０．１≦ｍ≦７の範囲の数を示す。）。これらは、「ノイシリン」（商標、富士化学工業（株）製、ケイ酸アルミン酸マグネシウム）の名称で広く市販されている。

ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、局外規に収録され、制酸活性、成形性、比表面積が高く医薬品の制酸剤、賦形剤、担体、流動化剤として医薬製剤に用いられている。また、一次粒子が微細であり、比表面積が高いことから、固結防止剤や吸着担体、粉砕したものは、流動化剤として化粧品や化成品分野に多く用いられている。製品の形態としては、気流乾燥機、噴霧乾燥機などの乾燥方法による形状、合成方法の違いによる表面物性の異なる種々の製品がある。球状タイプとしては、普通品（アルカリタイプ）と中性品があり、双方ともＡｌ２Ｏ３が２９．１〜３５．５重量％、ＭｇＯが１１．４〜１４．０重量％、ＳｉＯ２が２９．２〜３５．６重量％の成分を含み、平均粒子径が０．０１〜１μｍの一次粒子を噴霧乾燥よって球状の凝集体としたものであり、粒度分布は４４〜３２５μｍである（非特許文献１）。４重量％スラリーのｐＨが、普通品は８．５〜１０．０、中性品は６．０〜８．０であり、表面ｐＨの違いにより粉体粉体が異なる。普通品は、静的比容積が２．７〜３．４ｍｌ／ｇ、比表面積が１００〜１５０ｍ^２／ｇ、安息角が２５〜３２度、吸油能が１．３〜１．４ｍｌ／ｇ、中性品は、静的比容積が４．０〜７．５ｍｌ／ｇ、比表面積が２５０〜３００ｍ^２／ｇ、安息角が３０度、吸油能が２．０〜３．４ｍｌ／ｇである。

この球状タイプのケイ酸アルミン酸マグネシウムは、アルミニウム塩、マグネシウム塩、ケイ酸塩を溶媒中での添加順、ｐＨ、温度など反応条件を調整してケイ酸アルミン酸マグネシウムを合成し、噴霧乾燥することによって製造する（特許文献１、２、３）。これまでのケイ酸アルミン酸マグネシウムは、噴霧乾燥することによって多孔質で球状の粒子であったが、粒子強度が十分に高くはなく、また比容積が比較的大きい。

また、３０重量％以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと無水ケイ酸と水に不溶性の粉体を噴霧乾燥してなる顆粒剤がある（特許文献４）。水分が多量に存在するときでも強度や形状を保持できる程度の弱い強度であり、例えば、振とう試験では少なくとも約２０％が破壊されている。ケイ酸アルミン酸マグネシウムと糖類を噴霧乾燥することによって得られる粉体組成物がある（特許文献５）。口腔内速崩壊錠用の賦形剤であり、強度については明らかにされていない。

以上、これまでのケイ酸アルミン酸マグネシウムは、噴霧乾燥することによって製造しているため、多孔質の球状粒子あり、粒子強度が十分に高くはなく、また比容積が比較的大きいという問題があった。すなわち、製剤工程上で粒子強度を必要とされる用途や、重質成分との混合性が必要とされる用途に関しては必ずしも満足のいく物性ではなかった。
これまでの球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムの多孔性で吸油能が高いなど有用な物性を維持しながら、高い粒子強度とより重質性質を付与し、噴霧乾燥によって粒度分布が狭く、高真球度を有するため顆粒の核粒子などに適している非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの球状粒子は知られてはいない。

特公昭５２−１６０７８号公報 特公昭３６−２３１６３号公報 特開昭５５−１４０７１２号公報 特開昭６３−２３９２３６号公報 特開２０００−８６５３７号公報

ノイシリンの物性について、富士化学工業（株）、製品パンフレット（日本文、英文）

薬物などの活性成分と反応性が少なく、真球度や吸水性が高く、多層構造の粒子製造に有用な粒子強度が高い球状粒子が求められている。

本発明者らは、非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを数μｍ以下に粉砕し、噴霧乾燥することによって重質で粒子強度、真球度、吸水能に優れた球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムが得られることを見出した。

すなわち、本発明は以下の構成よりなる。
（１） 平均粒子径が０.０１〜０．５μｍである非結晶一次粒子から構成され、粒子強度が５０〜１０００ｇ／ｍｍ^２、平均粒子径が１〜５００μｍ、真球度が０．８以上であり、下式（Ｉ）で表される球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
Ａｌ_２Ｏ_３・ｘＭｇＯ・ｙＳｉＯ_２・ｍＨ_２Ｏ （Ｉ）
（式中、ｘは０．１≦ｘ≦３．０、ｙは０．５≦ｙ≦５．０、ｍは０．１≦ｍ≦１０の範囲の数を示す。）、
（２） 粒子強度が１００〜１０００ｇ／ｍｍ^２、平均粒子径が５〜３００μｍである（１）に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
（３） 比表面積が１０〜５００ｍ^２／ｇ、静的比容積が１．０〜７．０ｍｌ／ｇ、吸油量が０．５〜５．０ｍｌ／ｇ、吸水量が０．５〜５．０ｍｌ／ｇである（１）〜（２）のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
（４） 賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、界面活性剤から選ばれる１種以上の成分を含有してなる（１）〜（３）のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
（５） 非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを粉砕し、噴霧乾燥する工程を含む（１）〜（４）のいずれかに記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの製造方法。
（６） （１）〜（５）のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの周囲に活性成分層を有してなる顆粒状組成物、
（７） （１）〜（５）のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有してなる医薬組成物。

本発明の重質で粒子強度の高い球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、比表面積が高く吸着性能が高く、核粒子や活性物質の吸着、混合など医薬製剤の使用に有用である。

実施例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＳＥＭ写真（１メモリ５μｍ）である。 実施例２の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＳＥＭ写真（１メモリ５μｍ）である。 比較例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＳＥＭ写真（１メモリ５μｍ）である。 比較例２の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＳＥＭ写真（１メモリ５μｍ）である。 実施例３の顆粒のＳＥＭ写真（１メモリ１０μｍ）である。 実施例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＸ−ＲＤチャートである。 実施例４の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムのＳＥＭ写真（１メモリ２００μｍ）である。 比較例４の結晶セルロースのＳＥＭ写真（１メモリ２００μｍ）である。 実施例４と比較例４の噴霧速度と時間の表である。

本発明において、ケイ酸アルミン酸マグネシウムは次の組成式（Ｉ）によって示される。
Ａｌ_２Ｏ_３・ｘＭｇＯ・ｙＳｉＯ_２・ｍＨ_２Ｏ （Ｉ）
（式中、０．１≦ｘ≦３．０、ｙは０．５≦ｙ≦５．０、ｍは０．１≦ｍ≦１０の範囲の数を示す）
このＡｌ_２Ｏ_３・ｘＭｇＯ・ｙＳｉＯ_２のは、非結晶状態を保ち、微細な一次粒子を形成できる範囲であればよく、０．１≦ｘ≦３．０、ｙは０．５≦ｙ≦５．０であり、好ましくは、０．２≦ｘ≦２．０、ｙは０．５≦ｙ≦３．０であり、より好ましくは０．５≦ｘ≦１．５、ｙは１．４≦ｙ≦２．１である。非結晶の状態はＸ−ＲＤで結晶ピークが無いことから確認できる。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、不定形状の非結晶の球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムの１次粒子の凝集体であり、１次粒子は微細なほど凝集性がよく強度の高い凝集体を形成しやすく、平均粒子径は０．０１〜１．０μｍ、好ましくは０．０１〜０．５μｍである。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、平均粒子径は１〜５００μｍ、好ましくは平均粒子径は１〜３００μｍ、より好ましくは１〜２００μｍである。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粒子強度は５０〜１０００ｇ／ｍｍ^２であり、好ましくは１００〜１０００ｇ／ｍｍ^２である。なお、市販の球状タイプの非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン（商標） ＳＧ１、ＮＳ２Ｎなど）は、粒子硬度測定装置では粒子強度が小さく測定できない（５０ｇ／ｍｍ^２以下）。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、真球度が０．８以上であり、好ましくは０．８５以上であり、より好ましくは０．９以上である。通常の球状粒子は、原料由来の凸凹を小さくすることができず、粒子径が小さくなるほどそれらの凸凹の割合が大きくなり形状が歪になり真球度が低くなるが、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粒子径が小さくなっても真球度が変わらないという特徴を持つ。本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粒子サイズがナノオーダー程度に小さく粒子自体が多孔質の非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを粒子間空隙が小さくなって密に凝集しているためであると考えられる。ここで、真球度とは、後述で示す通り、ＳＥＭ写真や光学顕微鏡での球状粒子の短径を長径で割った値である。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、市販の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムと同等の比表面積を有し、２０〜５００ｍ^２／ｇ、好ましくは４０〜４００ｍ^２／ｇ、より好ましくは６０〜３００ｍ^２／ｇである。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、市販の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムと同等の静的比容積を有し、１．０〜７．０ｍｌ／ｇ、好ましくは１．０〜５．０ｍｌ／ｇ、より好ましくは１．０〜４．０ｍｌ／ｇである。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、市販の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムと同等の吸油量を有し、０．５〜５．０ｍｌ／ｇ、好ましくは１．０〜５．０ｍｌ／ｇである。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、市販の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムと同等の吸水量を有し、０．５〜５．０ｍｌ／ｇ、好ましくは１．０〜５．０ｍｌ／ｇである。

本発明の非結晶球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、通常品（アルカリタイプ）と中性品（中性タイプ）の２種類があり、一次粒子の表面水酸化物の違いによりそれぞれ物性が異なる。アルカリタイプとは、後述の４％スラリーｐＨが８．５〜１１．０、中性タイプとは、後述の４％スラリーｐＨが５．５〜８．５のケイ酸アルミン酸マグネシウムを指す。なお、４％スラリーｐＨは、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍｌとし、攪拌後２分放置しｐＨメーターにより測定したｐＨの値である。

本発明の非結晶球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、溶媒に懸濁した非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを微細な粒子に粉砕し、噴霧乾燥することによって製造する。

本発明の非結晶球状ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、市販のもの又は本出願人が公開した公知の方法によって製造することができ、例えば、特公昭３４−５１３号公報、特公昭３４−５１４号公報、特公昭３４−６１８号公報、特公昭３６−２３１６３号公報、特公昭４２−７７１９号公報、特公昭５２−１６０７８号公報、特公昭５７−１７８４５に記載の方法が挙げられる。

より具体的には、非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの製造方法は、アルミニウム塩、マグネシウム塩、ケイ酸塩を溶媒中での添加順、ｐＨ、温度など混合条件を適宜選ぶことによって所望の物性を有する非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを製造することができる。これらの乾燥品、又は湿式合成した後の未乾燥品を用いる。

粉砕方法としては、湿式粉砕や乾式粉砕のいずれでもよく、湿式粉砕としてはナノマイザー（製品名、エス・ジーエンジニアリング株式会社製）、スターバースト（製品名、株式会社スギノマシン製）、アルティマイザー（製品名、株式会社カラサワファイン）、マイクロフルイダイザー（製品名、みづほ工業株式会社製）などの高圧ホモジナイザー、ビーズミル、ディスクミル、ホモミキサーなど、乾式粉砕としてはピンミル、ジェットミル、ボールミル、ハンマーミル、カッターミルなどで行うことができるが、好ましくは高圧ホモジナイザー、ビーズミル、カッターミル、ハンマーミルであり、スラリーの取り扱いのしやすさから最も好ましくは高圧ホモジナイザーやビーズミルである。

粉砕条件としては、所望の平均粒子径にできる条件であれば良く、例えば、高圧ホモジナイザーにおいては、粉砕可能なスラリー濃度を調整し、圧力１００ＭＰａ以上で複数回パスするなど、適宜選ぶことができる。同様に、ビーズミルにおいても、所望の平均粒子径となるように、ビーズ系、流速、回転速度、スラリー濃度を適宜選ぶことができる。

市販品及び合成した非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、１次粒子が大きな粒間空隙を持った２次凝集粒子を形成している。このため、それら２次凝集粒子を例えば通常の噴霧乾燥で製造した球状粒子は構成粒子の接点が少なく大きな空隙を形成しており、比容積が大きく、粒子強度も弱い。対して本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粉砕によって、２次凝集粒子を形成している非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを粒間空隙の小さい２次凝集粒子まで分散・粉砕し、所望の平均粒子径に調整する。粉砕での平均粒子径は、０．０１〜１０μｍ、好ましくは０．０５〜６μｍ、より好ましくは０．０１〜３μｍである。粉砕によって所望の平均粒子径とすることで、乾燥時に空隙の小さい、重質で球形度の高い粒子を形成することができる。また、構成粒子の接点も多くなるため、粒子強度の高い球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムとすることができる。

乾式粉砕した非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを溶媒に懸濁させ、また湿式粉砕した非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは必要有れば濃度を調節して懸濁液を調整する。溶媒としては、粒子の特性に影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール、アセトンなどの親水性溶媒が挙げられ、好ましくは水である。分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、通常の撹拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射などが挙げられるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法であればよい。懸濁液の濃度としては、気層中に噴霧できる範囲であればよく、すなわち固形分は１〜４０重量％であり、好ましくは５〜３０重量％である。この時、後述する物性変更可能な添加物を加え、所望の物性に調整することができる。

この非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの懸濁液を気層中に噴霧することによって乾燥を行う。気層中で噴霧して乾燥を行う方法は、球状の粒子を形成する公知の方法であればいずれの方法でも行うことができ、例えば、噴霧乾燥、流動層乾燥、転動層乾燥、攪拌造粒乾燥、凍結乾燥などで行うことができる。中でも、噴霧乾燥が、溶媒成分を瞬時に除去し多孔性を形成しやすいこと、液的の球形を保ちながら凝集乾燥することにより真球度の高い粒子を形成しやすいこと、粒度が揃っていること、微少な粒子の製造設定が容易であることなどにより、球状粒子の製造に最も適している。噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧装置としては、円盤式またはノズル式の噴霧乾燥機を用いるのが好ましい。噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約１２０〜４００℃であり、出口温度が約８０〜３００℃が好ましい。噴霧乾燥の温度、風量、噴霧などの条件を選ぶことによって、粒子径や粒度分布、粒子の強度を適宜調整することができる。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムが、通常の噴霧乾燥させた球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムよりも、粒子強度が高く、静的嵩密度が低い理由としては、粉砕工程によって凝集した粒子が粉砕・解砕されて、粒間空隙の小さい２次凝集粒子又に分散し、噴霧乾燥で再凝集させることによって再凝集時に粒子間の接点が多くなり粒子間空隙がより密になって分子間力が強く働くためである。重質で球形度の高い物性が得られるのも同様の理由である。

球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの他に物性変更可能な添加物を配合することによって、粒子強度、崩壊性、成形性などを変更又は付与することができる。物性変更可能な添加物は、球状粒子全体に対して１〜９９重量％、好ましくは１０〜９０重量％の範囲で添加することができる。例えば、低融点性や溶媒溶解性を有する物質を配合させることにより、粒子強度をより高めることができる。しかし、非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの細孔を埋めるため、比表面積や吸油量、吸水量が小さくなる。水溶性の添加剤や崩壊剤を添加することにより、水と接触することにより崩壊性を付与することができる。物性変更可能な添加物とは、医薬製剤の分野で一般に賦形剤、崩壊助剤、結合剤に該当する物質であるが、ここではそれら用途に特に限定されるものではない。物性変更可能な添加物は、それぞれ０〜８９重量％の範囲で２種以上配合することができる。

本発明における賦形剤とは、例えば、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エリスリトール、塩化ナトリウム、オリブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸ニナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、微粒子結晶セルロース、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β−シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクワラン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、精製モンタンワックス、ゼイン、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、セッコウ、セトステアリルアルコール、セラック、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆油不けん化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシシロップ、トウモロコシデンプン、トレハロース、トラガント、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、ハイドロタルサイト、麦芽糖、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、ハダカムギ緑葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファー化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水アメ、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、無水ケイ酸、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状石灰石、粒状トウモロコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウムなどの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。
好ましくは、結晶セルロース、粉末セルロース、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム造粒物、ハイドロタルサイト、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、コムギデンプン、コメデンプン（ライススターチ）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース、カンテン、セラック、トラガントである。

本発明における崩壊剤とは、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、エリスリトール、果糖、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、キシリトール、グァーガム、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、ゼラチン、セラック、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、デキストリン、デヒドロ酢酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、トラガント、トレハロース、乳糖、麦芽糖、白糖、ハイドロタルサイト、ハチミツ、パラチニット、パラチノース、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ブドウ糖、ベントナイト、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポリエチレングルコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、マルチトール、Ｄ−マンニトール、無水クエン酸、無水ケイ酸、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。
好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミナマグネシウム、炭酸マグネシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、トレハロース、パラチニット、パラチノース、カンテン、セラック、トラガントである。

本発明における結合剤とは、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体乳濁液、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノエチルスルホン酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、アルファー化デンプン、エステルガムＨ、エチルセルロース、オウバク末、加水分解ゼラチン末、カゼインナトリウム、果糖、カラメル、カラヤガム末、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、カンテン、寒梅粉、キサンタンガム、牛脂硬化油、グァーガム、グリセリン、合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、硬化油、コポリビドン、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、コメコ（米粉）、コメデンプン、酢酸ビニル樹脂、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、酸化デンプン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酒石酸ナトリウムカリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、大豆レシチン、炭酸カルシウム、単シロップ、デキストリン、デンプン（溶性）、トウモロコシデンプン、トラガント、パラフィン、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ピペロニルブトキシド、ブチルフタリルブナルグリコレート、ブドウ糖、部分アルファー化デンプン、フマル酸、プルラン、プロピレングリコール、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン・グリコール、ポリソルベート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール（完全けん化物）、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、ポリビニルピロリドン、ポリブテン、ポリリン酸ナトリウム、Ｄ−マンニトール、水アメ、軽質無水ケイ酸などの１種以上であり、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種以上を配合することができる。

被覆剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、澱粉糊、アルファー化澱粉、ポリビニルピロリドン、アラビアガム、糖シロップ、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、アクリル系共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シェラック、シリコン樹脂などが挙げられる。

界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ジエタノールアミド、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、セタノール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、リン脂質等が挙げられる。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを顆粒（造粒粒子、細粒）組成物製造用の核粒子として用いることができる。口腔内速崩壊錠用の苦味マスキング、徐放性や速放性など胃腸吸収用の放出制御製剤に好適である。

この顆粒状組成物は、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを中心に活性成分層よりなる。必要に応じて、活性成分層の外側に被覆層を作ることができる。顆粒状組成物は、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム１００重量部に対して、活性成分０．０１〜５００重量部、好ましくは０．１〜２００重量部からなる。活性成分は、賦形剤などに担持、結合剤などで造粒したものでもよい。被覆成分の配合量は、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム１００重量部に対して、被覆成分０．０１〜１００重量部である。活性成分層および／または被覆層には、結合剤、被覆剤、賦形剤などを配合することができる。また、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤、安定化剤、着色料、界面活性剤、流動化剤などを必要に応じて加えてもよい。

活性成分としては、特に限定されず、末梢神経用剤、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神神経用剤などの中枢神経用薬剤；骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経用薬剤；強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血管拡張剤などの循環器用薬剤；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬剤；消化剤、整腸剤、制酸剤などの消化管用薬剤；ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤などの代謝性薬剤；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤；生薬エキス剤；微生物類などが挙げられる。

かぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分等をあげることができる。かぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤、ビタミン剤、漢方薬エキス等が挙げられる。鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、抗アレルギー剤・抗炎症薬等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、プランルカスト水和物、アセトアミノフェン、フェナセチン、塩酸レフェタミン等のアニリン誘導体、エテンザミド、サザピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、アスピリン、アスピリンアルミニウム等のサリチル酸誘導体等、イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリジン等のピラゾロ誘導体、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサシプロジン、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸等のプロピオン酸誘導体、フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム等のフェニル酢酸誘導体、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、トルメチンナトリウム等のインドール酢酸誘導体、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のアントラニル酢酸誘導体、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム等のオキシカム誘導体、塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チノリジン、塩酸チアラミド等、消炎酵素剤、セラペプチダーゼ（商品名）、塩化リゾチーム等が挙げられる。これらの解熱鎮痛消炎剤は、１種又は２種以上併用することもできる。

気管支拡張剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンサッカリネート、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プルテロール、塩酸クレンプテロール、塩酸マブテロール、アミノフィリン、テオフィリン、ジブロフィリン、プロキシフィリン等のキサンチン誘導体、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム等の抗コリン剤等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン等のエタノールアミン系抗ヒスタミン剤、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等のプロピルアミン系抗ヒスタミン剤、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン等のフェノチアジン系抗ヒスタミン剤、ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸トリプロリジン、塩酸オロパタジン等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等のコデイン類、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチン、ノスカピンジメモルファン、オキセラジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミニル、塩酸ホミノベン、塩酸クロフェダノール、リン酸ベンプロペリン、ヒドロコタルニン、ジブナートナトリウム等が挙げられる。

去淡剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、カルボシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン等のシステイン誘導体、ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。鎮咳去淡剤として、例えば、グアイフェネシン、チペピジン、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミン等が含まれる。なお、上記鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤として例示した薬効成分は、鎮咳作用及び／又は去淡作用を複合的に示す場合がある。

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えば、トフィソパム、酒石酸ゾルピデム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ剤としては、例えばイシプランなどの三環系薬剤、塩酸マプロチリンなどの四環系薬剤、塩酸セルトラリンなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、塩酸ミルナシプランなどのＳＮＲＩ（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）などが挙げられる。催眠鎮静剤としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙剤には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。末梢性神経障害剤としては、例えば、エパルレスタット、メコバラミン等が挙げられる。

胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、テプレノン、ファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。

血圧降下剤としては、例えば、カルベジロール、オルメサルタンメドキソミル、ベニジピン塩酸塩、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。血管拡張剤としては、例えばニコランジル、塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル、シンナリジン等が挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。

高脂血症用剤としては、例えば、イコサペント酸エチル、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、ピタバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。

抗生物質には、例えば、塩酸バンコマイシン、セフジニル、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、塩酸セフカペンピボキシル、セファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、レボフロキサシン、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。

糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トロン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなどが挙げられる。

その他の活性成分としては、例えば、塩酸タムスロシン、塩酸ドネペジル、オセルタミビル、リマプロストアルファデクス、ロキソプロフェンナトリウム、塩酸サルポグレラート、ウルソデオキシコール酸、アラセプリル、ブロチゾラム、ベルベリンの塩酸塩又はタンニン酸塩、塩酸ロペラミド、エバスチンなどが挙げられる。

栄養成分としては、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン、ミネラル、その他の効用成分などである。
ビタミン類としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンＡ、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２もしくはその誘導体又はそれらの塩、アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル等のビタミンＣ誘導体、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類等が挙げられる。

その他の効用成分としては、例えば、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸、アデノシン一リン酸などのアデニル酸誘導体及びそれらの塩、リボ核酸及びその塩、グアニン、キサンチン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩などの核酸関連物質；血清除蛋白抽出物、脾臓抽出物、胎盤抽出物、鶏冠抽出物、ローヤルゼリーなどの動物由来の抽出物；酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、霊芝抽出物などの微生物由来の抽出物；ニンジン抽出物、センブリ抽出物、ローズマリー抽出物、オウバク抽出物、ニンニク抽出物、ヒノキチオール、セファランチンなどの植物由来の抽出物；α−またはγ−リノレイン酸、エイコサペンタエン酸及びそれらの誘導体、コハク酸及びその誘導体並びにそれらの塩、エストラジオール及びその誘導体並びにそれらの塩、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸などのα−ヒドロキシ酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、アラントイン、グアイアズレン及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、ε−アミノカプロン酸、酸化亜鉛、ジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コラーゲン、アロエ抽出物、サルビア抽出物、アルニカ抽出物、カミツレ抽出物、シラカバ抽出物、オトギリソウ抽出物、ユーカリ抽出物及びムクロジ抽出、チロシナーゼ活性阻害剤が、システイン及びその誘導体並びにその塩、センプクカ抽出物、ケイケットウ抽出物、サンペンズ抽出物、ソウハクヒ抽出物、トウキ抽出物、イブキトラノオ抽出物、クララ抽出物、サンザシ抽出物、シラユリ抽出物、ホップ抽出物、ノイバラ抽出物及びヨクイニン抽出物、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン及びケラタン硫酸並びにこれらの塩類、コラーゲン、エラスチン、ケラチン及びこれらの誘導体並びにその塩類、海洋深層水、ヘチマ抽出物、センキュウ抽出物、パパイヤ末、亜鉛、高麗人参抽出物、ブルベリー抽出物、ＤＨＡ、イチョウ葉抽出物、グルタチオン、フラボノイド、タンニン、エラグ酸、核酸類、漢方薬類、海草類、無機物など、並びにそれらの混合物からなる群から１種または２種以上選択することができる。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いた顆粒状組成物の製造は、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを核剤として、流動層造粒、攪拌造粒、転動層造粒、噴霧乾燥造粒、押出造粒など公知の湿式造粒方法で行うことができ、これらの条件は常法によって行うことができる。

具体的には、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを湿式造粒装置中で転動させながら、結合剤含有溶液を連続的に噴霧し、同時に活性成分と必要ならば賦形剤とから成る粉体を供給し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムに粉体を被覆し、乾燥して顆粒とする。あるいは球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを湿式造粒機中で流動させながら、結合剤含有溶液中に薬物を溶解あるいは懸濁させた液を噴霧し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムに薬物を含む粉体を被覆し、乾燥して顆粒とする。続いて顆粒を流動させながら被覆剤の溶液または被覆剤の懸濁液を噴霧し、乾燥させて防湿、苦味マスキング、腸溶性、徐放性、持続性などを目的とした皮膜層を形成させ、顆粒とする。また、薬物を含む粉体を被覆する際、被覆剤含有溶液あるいは被覆剤の懸濁液を同時に噴霧してもよい。これらの造粒順番は、薬剤の種類などに応じて適宜選ぶことができる。

上記溶液の溶媒としては、これらの物性に影響を及ぼさず、医薬的に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノールなどが挙げられる。被覆剤としては、公知の賦形剤や前述の被覆剤を用いることができる。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、吸水性・吸油性が高いため、従来の有機系の核剤より造粒工程で、噴霧速度を大きくすることができ、層形成工程に要する時間を短縮することができる。造粒装置などによって条件が異なるが、例えば、効用成分を乗せる場合、３０〜８０％ほど時間を短縮することができる。具体的には、本発明の核剤に同量の効用成分などをレイヤリングする場合、１０〜２０時間でレイヤリングを完了することができる。軽質であると風の巻き上げによる噴霧液のかからない粒子が多くなるが、重質であるため風の巻き上げが少なく均一に噴霧液がかかりやすい。有機物は流動させると摩擦により静電気を帯び装置壁面への付着が大井が、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの表面は水酸基であり帯電しにくい。従来の炭水化物系の有機核剤よりも造粒操作性に優れている。

本発明の医薬製剤は、錠剤、口腔内速崩壊錠、カプセル、顆粒、細粒などの固形投薬形態、懸濁液の液状製剤などの製剤形状とすることができる。特に、放出性や苦味マスキングのためのコーティングが均一で掲載できるため、放出制御が必要な徐放剤や口腔内速崩壊剤に適している。

錠剤の製造方法は、本発明の顆粒状組成物や本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを医薬品に配合可能な添加成分と乾式混合や湿式混合などの方法で混合したのち、圧縮成型する。このとき、Ｆ−ＭＥＬＴ〔商標 富士化学工業（株）製〕、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉などの崩壊剤を添加することによって、口腔内速崩壊剤とすることができる。

本発明の医薬製剤に配合可能な添加成分としては、前述の賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、被覆剤に加えて、滑沢剤（ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、酸味料（例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）、発泡剤（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、甘味剤（サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど）、香料（例えばレモン油、オレンジ油、メントールなど）、着色剤（例えば食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三二酸化鉄など）、安定化剤（例えばエデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなど）、矯味剤、着香剤など医薬品添加物辞典などに記載されている通常の医薬品添加物が挙げられる。

本発明の顆粒組成物及び本発明の医薬組成物は、医薬品の他に食品、化粧、農薬、などに使用することができる。特に、機能性食品の体内吸収性を制御するのに好適である。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの医薬製剤以外のその他の用途としては、粒子強度、球状度、比表面積が高いことからカラムクロマトグラフィーの充填剤、各種充填材、各種の吸着担体、消臭剤、触媒、歯の研磨剤、フィルムなどの離型剤、塗料の付着防止剤やつや消し材として用いることができる。

以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
［粒子強度］
粒子硬度測定装置（グラノ、岡田精工（株）製）を用いて測定した。
［真球度］
ＳＥＭ（走査型顕微鏡）（日立製作所（株）、Ｓ−３０００Ｎ）を用いて撮影した映像から、各粒子の短径と長径を測定し、短径／長径の比より数値を導いた。
［粒子径測定方法］
懸濁液中の粒子の平均粒子径は、湿式粒度分布測定器（ＳＡＬＤ−２０００Ｊ、島津製作所(株)製）で屈折率１．７−０．２０ｉの条件で平均粒子径を測定した。
乾式粉末の平均粒子径は、乾式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、（株）堀場製作所製）で平均粒子径を測定した。
［比表面積］
比表面積は、ＢＥＴ比表面積測定装置（モノソーブＭＳ−１７、ユアサアイオニクス（株）製）を用いて測定した。
［吸油量］
吸水量はＪＩＳＫ５１０１に基づき、アマニ油を用いて行った。
［吸水量］
吸水量はＪＩＳＫ５１０１に基づき、アマニ油の代わりに水を用いて行った。
［静的比容積］
静的比容積は１００ｍｌのメスシリンダーにガラス管を挿入し、９０〜１００ｍｌの容量となるようにロートで試料をガラス管内に入れ、ガラス管を静かに引き抜き、試料の表面を平らにしたときの容積（Ｖｍｌ）と試料の重量（Ｗｇ）をＶ／Ｗにより求めた。
［４重量％スラリーｐＨ］
４重量％スラリーｐＨは、試料２ｇを量り、水を加えて全量を５０ｍｌとし攪拌後２分間放置しｐＨメーターにより測定した。

［実施例１］
非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム（別名：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、商品名「ノイシリンＮＦＬ２Ｎ」、中性品、富士化学工業株式会社製）７．５ｋｇを水５０Ｌに懸濁し、流速７Ｌ／ｍｉｎの条件でアルティマイザー粉砕器〔スターバースト大型機 ＨＪＰ−２５０８０、スギノマシン（株）製〕を用い、圧力２４５ＭＰａの条件で５回粉砕した。粉砕後スラリーの粒度分布は平均粒子径で２．９μｍであった。ついでこの粉砕液を１１．６ｗ／ｗ％濃度に調製し、遠心式アトマイザーを用いて、回転数９０００ｒｐｍ、入熱温度３３０℃、出口温度１６０℃の条件で噴霧乾燥し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを得た。図１にＳＥＭ写真を、図７にＸ−ＲＤチャートを示す。

［実施例２］
アルミン酸ソーダ（Ａｌ_２Ｏ_３：１８．７％）８０．４ｇに水を加えて全量５００ｍｌとし、これをＡ液とする。３号ケイ酸ソーダ（ＳｉＯ_２：２９．５％）１２４．８ｇに水を加えて全量２５０ｍｌとし、これをＢ液とする。塩化マグネシウム六水塩（ＭｇＯ：１９．８％）４１．７ｇと硫酸アルミニウム（Ａｌ_２Ｏ_３：１７．２％）３４．０ｇを水に溶解させ全量２５０ｍｌとし、これをＣ液とする。反応槽にＡ液を入れ、攪水拌しながらＢ液を１０ｍｌ／毎分の速度で添加した。次いでＣ液を約２５ｍｌ／毎分で添加した。Ｃ液添加後、３０分間熟成させた後、生成物をろ過し、水洗した。
濃度１９ｗ／ｗ％に調製し、アルティマイザー粉砕器〔スターバースト大型機 ＨＪＰ−２５０８０、スギノマシン（株）製〕を用い、流速７Ｌ／ｍｉｎ、圧力２４５ＭＰａの条件で５回粉砕した。粉砕後スラリーの粒度分布は平均粒子径で２．０μｍであった。ついでこの粉砕液を１４．９ｗ／ｗ％濃度に調製し、遠心式アトマイザーを用いて、回転数９０００ｒｐｍ、入熱温度３３０℃、出口温度１６０℃の条件で噴霧乾燥し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを得た。図２にＳＥＭ写真を示す。

［比較例１］
非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム（別名：メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、商品名「ノイシリンＮＦＬ２Ｎ」、通常品、富士化学工業株式会社製）７．５ｋｇを水５０Ｌに懸濁し、ついでこの懸濁液（平均粒子径１１．５μｍ）を遠心式アトマイザーを用いて、回転数９０００ｒｐｍ、入熱温度３３０℃、出口温度１６０℃の条件で噴霧乾燥し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを得た。図３にＳＥＭ写真を示す。

［比較例２］
実施例２で得られた濾過・水洗、濃度調製（１９ｗ／ｗ％）懸濁液（平均粒子径１４．７μｍ）を遠心式アトマイザーを用いて、回転数９０００ｒｐｍ、入熱温度３３０℃、出口温度１６０℃の条件で噴霧乾燥し、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを得た。図４にＳＥＭ写真を示す。

［表１］測定値

注）粒子強度において測定不可とは、粒子強度が小さく最大荷重値が読みとれないことを示す。粒径が１００μｍ程度では５０ｇ／ｍｍ^２が測定の下限である。

本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、粒子強度、真球度が高く、比容積も低く従来の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムにはない特性を示している。ＳＥＭ写真より、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、より微細な粒子が密に凝集していることが示されている。

［実施例３］ 顆粒の製造
実施例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム１００ｇを流動造粒乾燥機〔フロイント産業（株）製、フロー・コーター・ミニ ＦＬ〕に仕込み、ヒドキシプロピルセルロース８．３ｇおよび粉砕アセトアミノフェン（２００ｍｅｓｈ篩過品）４１．７ｇを含む精製水３６７ｇを噴霧速度１〜４ｇ／ｍｉｎで噴霧し、コーティング顆粒を得た。平均粒子径は１４２μｍであった。図５にＳＥＭ写真を示す。本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの周りに、ヒドキシプロピルセルロースとアセトアミノフェンの層が均一に取り巻き綺麗な顆粒となっている。

［比較例３］ 顆粒の製造
比較例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを実施例１と同様の条件で、コーティング顆粒を作ろうとした。しかし、球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの強度が弱く、破壊されコーティング顆粒を作ることはできなかった。

［実施例３］ 顆粒の製造
実施例１の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム５００ｇを流動造粒乾燥機〔パウレッックス社製、マルチプレックスＭＰ−０１ ｔｙｐｅ ＳＰＣ〕に仕込み、ヒドキシプロピルセルロース１００ｇおよび粉砕アセトアミノフェン（２００ｍｅｓｈ篩過品）５００ｇを含む精製水４４００ｇを噴霧速度２．２〜９．６ｇ／ｍｉｎで噴霧を１６時間行い、コーティング顆粒を得た。図７にＳＥＭ写真を、図９に噴霧速度と噴霧時間の関係を示す。

［比較例４］ 顆粒の製造
結晶セルロース製の核剤（セルフィア ＳＣＰ−１００（商標 旭化成ケミカルズ社製））を流動造粒乾燥機〔パウレッックス社製、マルチプレックスＭＰ−０１ ｔｙｐｅ ＳＰＣ〕に仕込み、ヒドキシプロピルセルロース１００ｇおよび粉砕アセトアミノフェン（２００ｍｅｓｈ篩過品）５００ｇを含む精製水４４００ｇを噴霧速度約２．５〜５．６ｇ／ｍｉｎで噴霧を２７時間行い、コーティング顆粒を得た。図８にＳＥＭ写真を、図９に噴霧速度と噴霧時間の関係を示す。

実施例４と比較例４の結果より、本発明の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムは、結晶セルロース製核剤よりも綺麗な球状であり、また、噴霧速度が大きく、コーティングに要する時間が大幅に短縮されていることが分かる。

［実施例５］ 錠剤の製造
実施例３の顆粒３００ｇを口腔内速崩壊剤用賦形剤Ｆ−ＭＥＬＴ〔商標、富士化学工業（株）製〕２００ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇ、アスパルテーム５ｇと混合し、ロータリー打錠機〔（株）畑鉄工所製、ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ−ＩＩ〕により、重量２００ｍｇ、直径８ｍｍ、９Ｒの錠剤を設定硬度５０Ｎとして打錠し口腔内速崩壊錠を得た。キャッピングやハリツキもなく良好に打錠することができた。局方の崩壊試験での崩壊時間は１６秒であった。アセトアミノフェンの苦みは感じられなかった。

Claims (7)

1. 平均粒子径が０.０１〜０．５μｍである非結晶一次粒子から構成され、粒子強度が５０〜１０００ｇ／ｍｍ^２、平均粒子径が１〜５００μｍ、真球度が０．８以上であり、下式（Ｉ）で表される球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム。
   Ａｌ_２Ｏ_３・ｘＭｇＯ・ｙＳｉＯ_２・ｍＨ_２Ｏ （Ｉ）
   （式中、ｘは０．１≦ｘ≦３．０、ｙは０．５≦ｙ≦５．０、ｍは０．１≦ｍ≦１０の範囲の数を示す。）
2. 粒子強度が１００〜１０００ｇ／ｍｍ^２、平均粒子径が５〜３００μｍである請求項１に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム。
3. 比表面積が１０〜５００ｍ^２／ｇ、静的比容積が１．０〜７．０ｍｌ／ｇ、吸油量が０．５〜５．０ｍｌ／ｇ、吸水量が０．５〜５．０ｍｌ／ｇである請求項１〜２のいずれかに記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム。
4. 賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、界面活性剤から選ばれる１種以上の成分を含有してなる請求項１〜３のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウム。
5. 非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを粉砕し、噴霧乾燥する工程を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの製造方法。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムの周囲に活性成分層を有してなる顆粒状組成物。
7. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の球状非結晶ケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有してなる医薬組成物。

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