JP5392892B2 - リン酸水素カルシウムからなる球状粒子 - Google Patents
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CaHPO4・mH2O (I)
(式中、mは0≦m≦0.5の範囲の数を示す)
で示されるリン酸水素カルシウムである。
リン酸水素カルシウム水和物を水に懸濁し、多価有機酸を添加して60℃以上で水熱処理して鱗片状のリン酸水素カルシウムとする。この鱗片状のリン酸水素カルシウムを粉砕し、噴霧乾燥することによって本発明の球状リン酸水素カルシウムを得ることができる。
ここで、粉砕に用いるリン酸水素カルシウムは鱗片状に限定されず、薄片状、柱状、板状などいずれの形状のものを用いることができ、リン酸水素カルシウムの1次粒子の平均粒子径は、小さいほど凝集性が高く0.01〜20μm、好ましくは0.05〜10μmである。
(1) リン酸と石灰を水中において有機酸の存在下で反応させて柱状のリン酸水素カルシウムとしたのち、粉砕し、次いで60℃以上で水熱処理したのち、噴霧乾燥する。
(2) リン酸水素カルシウム水和物を、水に懸濁させたのち、60℃以上で水熱処理して鱗片状のリン酸水素カルシウムとし、粉砕し、噴霧乾燥する。
(3) リン酸と石灰を水中において反応させて板状のリン酸水素カルシウムとし、次いでクエン酸を添加して60℃以上で水熱処理したのち、噴霧乾燥する。
(4) リン酸水素カルシウム水和物を粉砕し、水に懸濁させたのち、有機酸を添加し60℃以上で水熱処理して鱗片状のリン酸水素カルシウムとし、噴霧乾燥する。
(5) リン酸水素カルシウム水和物を粉砕し、水に懸濁させたのち、60℃以上で水熱処理し、噴霧乾燥する。
(6) リン酸水素カルシウムを粉砕し、水に懸濁させたのち、噴霧乾燥する。
本発明の顆粒状組成物は、球状リン酸水素カルシウムを中心に活性成分層よりなる。必要に応じて、活性成分層の外側に被覆層を作ることができる。顆粒状組成物は、球状リン酸水素カルシウム100重量部に対して、活性成分0.01〜500重量部、好ましくは0.1〜200重量部からなる。活性成分層には、活性成分のほかに、結合剤、賦形剤、界面活性剤、被覆剤などを配合することができる。活性成分は、賦形剤などに担持、結合剤などで造粒したものでもよい。被覆成分の配合量は、球状リン酸水素カルシウム100重量部に対して、被覆成分0.01〜100重量部である。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えば、イコサペント酸エチル、セリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トロン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなどが挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンA、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミンB1もしくはその誘導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンB2もしくはその誘導体又はそれらの塩、アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸L−アスコルビル、L−アスコルビン酸リン酸エステル等のビタミンC誘導体、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンE類等が挙げられる。
流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
上記溶液の溶媒としては、これらの物性に影響を及ぼさず、医薬的に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
錠剤の製造方法は、顆粒状組成物を医薬品に配合可能な添加成分と乾式混合や湿式混合などの方法で混合したのち、圧縮成型する。このとき、F−MELT〔商標 富士化学工業(株)製〕、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉などの崩壊剤を添加することによって、口腔内速崩壊剤とすることができる。
[粒子径測定方法]
懸濁液中の粒子の平均粒子径は、湿式粒度分布測定器(SALD−2000J、島津製作所(株)製)で屈折率1.7−0.20iの条件で平均粒子径を測定した。
乾式粉末の平均粒子径は、乾式粒度分布測定器(LA−920、(株)堀場製作所製)で平均粒子径を測定した。
[粒子強度]
粒子硬度測定装置(グラノ、岡田精工(株)製)を用いて測定した。
[SEM(走査型顕微鏡)写真]
日立製作所(株)のS−3000Nを用いてSEM写真を撮影した。
[真球度]
マイクロスコープ(VHX−100、(株)キーエンス製)を用いて撮影した映像から、各粒子の短径と長径を測定し、短径/長径の比より数値を導いた。
[吸水量]
吸水量はJISK5101に基づき、アマニ油の代わりに水を用いて行った。
[静的蒿比容積]
静的蒿比容積は100mlのメスシリンダーにガラス管を挿入し、90〜100mlの容量となるようにロートで試料をガラス管内に入れ、ガラス管を静かに引き抜き、試料の表面を平らにしたときの容積(Vml)と試料の重量(Wg)をV/Wにより求めた。
特開平10−120408に記載の方法で、リン酸水素カルシウムを製造した。水102Lに撹拌しながら生石灰(CaO純度96%)10.2kgを投入し、30分間撹拌して、石灰乳とし、この石灰乳を100メッシュで篩過し、粗粒物を除去した。室温〜40℃で撹拌しながら、この液に50%濃度のリン酸水溶液35.6kgと前述の手順で調製した石灰乳とを30分間で同時に添加した。続いて30分間撹拌を続行して反応を完結させた。クエン酸一水和物72gを添加して95℃まで加温し、30分間保持した後、濾過・洗浄した。水を加えて懸濁させ、鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液(固形分16%)を得た。
参考例1の鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液70Lを、高圧ホモジナイザー〔スターバースト大型機 HJP−25080、スギノマシン(株)製〕を用い、流速7L/minの条件で、10回パスして粉砕した。懸濁液中の平均粒子径は1.5μmであった。この混濁液を遠心式アトマイザーを用いて、入熱温度320℃、出口温度220℃の条件で噴霧乾燥し、球状リン酸水素カルシウムを得た。安息角は28°であった。図1にマイクロスコープ写真を、図2、図3にSEM写真を示す。真球度が極めて高い球形であること、鱗片状の1次粒子が密に凝集していることがわかる。
参考例1の鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液70Lを、高圧ホモジナイザー〔スターバースト大型機 HJP−25080、スギノマシン(株)製〕を用い、流速7L/minの条件で、20回パスして粉砕した。この混濁液を遠心式アトマイザーを用いて、入熱温度320℃、出口温度220℃の条件で噴霧乾燥し、球状リン酸水素カルシウムを得た。
参考例1の鱗片状リン酸水素カルシウムの懸濁液に水を加えて固形分25%の懸濁液とし、流遠心式アトマイザーを用い、入熱温度320℃、出口温度200℃の条件で噴霧乾燥し、やや球状のリン酸水素カルシウムを得た。図4にマイクロスコープ写真を示す。表面が凸凹であり、球状の度合いが低いことがわかる。
測定不能は、強度が低くピークが検出できないことを示す。
実施例1の球状リン酸水素カルシウム100gを流動造粒乾燥機〔フロイント産業(株)製、フロー・コーター・ミニ FL〕に仕込み、ヒドキシプロピルセルロース8.3gおよび粉砕アセトアミノフェン(200mesh篩過品)41.7gを含む精製水367gを噴霧速度1〜4mL/minで噴霧し、造粒、乾燥工程を経て顆粒を得た。平均粒子径は142μmであった。図5にSEM写真を示す。本発明の球状リン酸水素カルシウムの周りに、ヒドキシプロピルセルロースとアセトアミノフェンの層が均一に取り巻き綺麗な顆粒となっている。
実施例3の顆粒300gを口腔内速崩壊剤用賦形剤F−MELT〔商標、富士化学工業(株)製〕200g、ステアリン酸マグネシウム5g、アスパルテーム5gと混合し、ロータリー打錠機〔(株)畑鉄工所製、HT−AP18SS−II〕により、重量200mg、直径8mm、9Rの錠剤を設定硬度50Nとして打錠し口腔内速崩壊錠を得た。キャッピングやハリツキもなく良好に打錠することができた。局方の崩壊試験での崩壊時間は15秒であった。アセトアミノフェンの苦みは感じられなかった。
Claims (8)
- 1次粒子の平均粒子径が0.01〜5μmである下式(I)
CaHPO4・mH2O (I)
(式中、mは0≦m≦0.5の範囲の数を示す)
で示されるリン酸水素カルシウムからなり、平均粒子径が10〜500μm、真球度が0.85〜1、粒子強度が60〜300g/mm2、吸水量が0.4〜1.5ml/gであることを特徴とする球状粒子。 - 平均粒子径が20〜300μm、真球度が0.9〜1、粒子強度が80〜200g/mm2、吸水量が0.6〜1.2ml/gである請求項1に記載の球状粒子。
- BET比表面積が20〜100m2/g、静的嵩比容積が1〜5ml/gである請求項1〜2のいずれか1項に記載の球状粒子。
- BET比表面積が20〜60m2/g、静的嵩比容積が1〜3ml/gである請求項1〜2のいずれか1項に記載の球状粒子。
- リン酸水素カルシウムの一次粒子の形状が鱗片状である請求項1〜4のいずれか1項に記載の球状粒子。
- リン酸水素カルシウムを平均粒子径が0.01〜5μmとなるように粉砕し、気流中に噴霧することによって得られることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の球状粒子の製造方法。
- 請求項1〜5の球状粒子に薬剤層、必要に応じてその上層にコーティング層を有してなる顆粒状組成物。
- 請求項1〜5の球状粒子、及び請求項7の顆粒状組成物を含有してなる医薬組成物。
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