WO2017204142A1 - オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠 - Google Patents

オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠 Download PDF

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magnesium
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orally disintegrating
tablet
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健児 野沢
太郎 岡田
敏宏 柳
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Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing olmesartan medoxomil.
  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing olmesartan medoxomil that improves the physical strength of the tablet and maintains the stability of the drug.
  • an olmesartan medoxomil-containing orally disintegrating tablet is obtained by directly mixing olmesartan medoxomil and magnesium aluminate metasilicate.
  • Patent Document 3 is different from the present invention in that the drug-containing coated fine particles and magnesium aluminate metasilicate are mixed and the drug is not in direct contact.
  • olmesartan medoxomil by containing 80% to 90% by weight of US2 and 10% to 20% by weight of UFL2 relative to the weight of total magnesium aluminate metasilicate per tablet
  • the contained orally disintegrating tablet can maintain high hardness even after long-term storage, and further can maintain the chemical stability of olmesartan medoxomil.
  • Diluent is selected from, for example, lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinyl pyrrolidone and mixtures thereof can do.
  • Lubricants include, for example, stearic acid, metal stearates (calcium stearate, magnesium stearate, etc.), talc, colloidal silica, waxes (bead wax, gay wax, etc.), boric acid, adipic acid, sulfate (sodium sulfate) Etc.), glycol, fumaric acid, sodium benzoate, D, L-leucine, lauryl sulfate (sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, etc.), silicic acids (anhydrous silicic acid, silicic acid hydrate etc.) and the above excipients It can select from the compound etc. which were shown as.
  • Example 2 Experimental example, except that 11.9 g of magnesium aluminate metasilicate (STS, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) was used instead of 11.9 g of magnesium aluminate metasilicate (US2, Fuji Chemical Industry Co., Ltd.) In the same manner as in Example 1, an orally disintegrating tablet containing olmesartan medoxomil was obtained.
  • STS Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.
  • US2 Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
  • the specific volume was calculated by applying pressure (2 atm) to the magnesium metasilicate magnesium aluminate powder using an air-comparing hydrometer.
  • FIG. 2 is a diagram showing the median diameter of each grade of magnesium aluminate metasilicate particles added to an orally disintegrating tablet containing olmesartan medoxomil according to an example of the present invention.
  • the median diameter was calculated by measuring the particle size distribution with a laser diffraction particle size distribution measuring device (dry method). Table 4 shows the measured median diameter.
  • FIG. 3 shows the results of the purity test of the oral disintegrating tablets containing olmesartan medoxomil of Examples 3, 4 and Experimental Examples 2 and 3 and Comparative Examples 3 and 4 after storage for 4 weeks. It shows with the content rate of STS with respect to magnesium acid. From the results of FIG. 3, it can be seen that by adding a mixture of STS and UFL2, an increase in the amount of olmesartan (decrease in purity) is reduced depending on the content of STS. The linear approximation is shown in Equation 3. From Formula 3, it can be seen that the content (X) of STS is 55% by weight or more in order to satisfy the amount of olmesartan (Y) ⁇ 0.6 mass%.

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Abstract

錠剤の物理的強度を向上したオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供する。また薬物の化学的安定性を維持したオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供する。本発明のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルと、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物と、を含有する。また、本発明のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、複数のグレードを組み合わせたメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物を錠剤全重量中の１重量％以上３重量％以下含んでもよい。

Description

オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠
本発明は、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に関する。特に錠剤の物理的強度を向上させ、薬物の安定性を維持したオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に関する。
オルメサルタンメドキソミル（(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-[[2’-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1’-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylate）は、経口投与後に、活性代謝物であるオルメサルタンに変換される。オルメサルタンは、血圧の上昇に関与するAT1（A IIタイプ１）受容体に選択的に作用する。オルメサルタンは、アンジオテンシンII（A II）のAT1（A IIタイプ１）受容体への結合を競合的に阻害することから、高血圧症の治療に有効な薬剤である。オルメサルタンメドキソミル含有錠であるオルメテック（登録商標）錠は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する（非特許文献１）。
さらに利便性の向上した剤形である、水なしで服用できるオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠への需要が高まっている。一般的に口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液のみ又は少量の水で速やかに崩壊するため、患者が服用しやすい固形製剤である。一方で、通常の錠剤と同様、製造、輸送、および使用に際して物理的な強度を損なわないようにする工夫が必要となる。
例えば特許文献１には、オルメサルタンメドキソミル又はその薬理学的に許容される塩を含有し、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコール等の水溶性高分子である結合剤を実質的に含有せず、シクロデキストリンを配合した口腔内崩壊錠が記載されている。また特許文献２には、メドキソミル基を有する薬物と活性炭とを含有し、薬物に由来する不快な臭いの抑制と薬物の安定性とを両立した口腔内崩壊錠が記載されている。さらに、オルメサルタンメドキソミル１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇを含有する口腔内崩壊錠である、オルメテック（登録商標）ＯＤ錠が発売されている（非特許文献１）。
一方で、口腔内崩壊錠の物理的強度を向上させるための工夫として、例えば特許文献３には、主薬としてタムスロシン塩酸塩を含有する被覆微粒子を所望の添加剤とともに造粒して得られた組成物に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粉末を混合した後に打錠することで得られる口腔内崩壊錠が記載されている。これにより、口腔内崩壊錠の錠剤強度は良好であるにも関わらず、口腔内崩壊性は維持されることが記載されている。
特開２０１５－６１８２８号公報 特開２０１５－１９３５６０号公報 特開２００９－２３５０６６号公報
オルメテック（登録商標）錠　オルメテック（登録商標）ＯＤ錠　医薬品インタビューフォーム　２０１５年１２月改訂（第２０版）
しかしながら特許文献１および特許文献３では、各実施例の製剤の開始時の硬度は測定しているものの、長期保管後の硬度については言及がない。特許文献２は、臭いの抑制と薬物の化学的安定性の記載のみであり、薬剤の物理的強度についての言及がない。オルメテック（登録商標）ＯＤ錠では苛酷試験（２０℃／７５％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨで３カ月保存）において、硬度が低下している（非特許文献１）。
本発明は、上述の課題を解決するものであって、錠剤の物理的強度を向上したオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。また薬物の化学的安定性を向上したオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を解決するために、特許文献３の知見に基づき、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加を検討した。本発明者らはまず、複数あるグレードのうち、どのグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが適しているか検討したが、いずれのグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加しても、錠剤の物理的強度と、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は得られなかった。
そこで、発明者らは複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの組み合わせ及び、混合比率を鋭意検討し、錠剤の物理的強度と、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方に優れたオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を完成するに至った。
すなわち本発明の一実施形態によると、オルメサルタンメドキソミルと、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物と、を含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠が提供される。
また、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物を、錠剤全重量中の１重量％以上３重量％以下含んでもよい。
前記複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物は、以下に示す異なる物性値を有する２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）を含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を提供する。
（Ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件a、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
ａ.０．１ｍｌ/ｇ以上の比容積である
ｂ.９９％未満の空隙率である
ｃ.６ｇ/ｍＬ以下のみかけ比容積である
（Ｂ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件ａ、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
ａ.０．１ｍｌ/ｇ未満の比容積である
ｂ.９９％以上の空隙率である
ｃ.９ｇ/ｍＬ以上のみかけ比容積である
２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）が、条件ａ、ｂ、ｃを全て満たせば、より好ましい。
オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる、全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）の含有率は、５５重量％以上９０重量％以下であることが好ましい。
オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる、全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｂ）の含有率は、１０重量％以上４５重量％以下であることが好ましい。
本発明によると、錠剤の物理的強度および、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方とも良好なオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠が提供される。
本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠において添加した各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムにおける、（ａ）比容積、（ｂ）みかけ比容積、および（ｃ）空隙率を示す図である。 本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠において添加した各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムにおけるメディアン径を示す図である。 本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合率と、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を４週間高温多湿条件下で保存したときのオルメサルタンメドキソルの純度と、の関係を示す図である。
以下、本発明に係る一実施形態について説明する。但し、本発明に係る一実施形態は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。
本発明者らは、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の物理的強度を向上させるために、特許文献３の知見に基づき、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加を検討した。まず発明者らは複数あるグレードのうち、どのグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが適しているかを検討した。その結果、いずれのグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加しても、錠剤の物理的強度と、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は得られなかった。すなわち、ある特定のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加では、錠剤の硬度を向上させる一方で、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を著しく低下させた。また、別のある特定のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加では、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持する一方で、錠剤の硬度を十分に向上させることができなかった。
そこで発明者らは、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの組合せ、および混合比率を鋭意検討した。その結果、錠剤の物理的強度およびオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得ることに成功した。
本発明の一実施形態によると、オルメサルタンメドキソミルとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを直接混合することにより、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得ている。これに対して、特許文献３においては、薬物含有被覆微粒子とメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを混合しており、薬剤が直に接触しないという点において本発明とは異なる。
本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、オルメサルタンメドキソミルと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する。本実施形態において、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ又は４０ｍｇ／錠のオルメサルタンメドキソミルを含有するが、これに限定されるものではない。
本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物を、錠剤全重量中の１重量％以上３重量％以下の範囲で含有することにより、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足させることができる。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物の含有量は、オルメサルタンメドキソミルの含有量及び他の添加物に応じて、錠剤全重量中の1重量％以上３重量％以下の範囲で適宜調節可能である。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物の含有量が錠剤全重量中の1重量％より低いと、物理的強度を十分に向上することはできない。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの混合物の含有量が錠剤全重量中の３重量％を超えると、オルメサルタンメドキソミルの純度が低下する。
本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物は、以下に示す異なる物性値を有する２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）を含有する。オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、これら２種類のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有することにより、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足させることができる。
（Ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件ａ、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
ａ.０．１ｍｌ/ｇ以上の比容積である
ｂ.９９％未満の空隙率である
ｃ.６ｇ/ｍＬ以下のみかけ比容積である
（Ｂ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件ａ、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
ａ.０．１ｍｌ/ｇ未満の比容積である
ｂ.９９％以上の空隙率である
ｃ.９ｇ/ｍＬ以上のみかけ比容積である
前記２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）が、前記各条件ａ、ｂ、ｃを全て満たせば、より好ましい。
オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる、全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）の含有率は、５５重量％以上９０重量％以下が好ましい。
オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる、全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｂ）の含有率は、１０重量％以上４５重量％以下が好ましい。
前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）はメディアン径が５０μｍ以上であることが好ましく、メディアン径が１００μｍ以上であることがより好ましい。また、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｂ）はメディアン径が１０μｍ以下であることが好ましい。オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、これらのような２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）を混合して含有することにより、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足させることができる。
一実施形態において、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加する前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）は、例えば、富士化学工業株式会社のＵＳ２、または富田製薬株式会社のＳＴＳであることが好ましい。また前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｂ）は、例えば、富士化学工業株式会社のＵＦＬ２が好ましい。
オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＳ２、またはＳＴＳを単独で添加した場合、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性は維持されたが、錠剤の硬度を向上する効果は十分ではなかった。それに対して、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＦＬ２を単独で添加した場合、錠剤の硬度は向上されたが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性は顕著に低下した。そこで、ＵＳ２とＵＦＬ２の組合せ、またはＳＴＳとＵＦＬ２の混合物を添加することで、これらの問題を解決し、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得ることに成功した。
一実施形態において、１錠当たりの全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの重量に対して８０重量％以上９０重量％以下のＵＳ２、および１０重量％以上２０重量％以下のＵＦＬ２を含有することにより、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は長期保管後においても高い硬度を維持することができ、さらにはオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持することができる。
一実施形態において、１錠当たりの全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの全重量に対して５５重量％以上９０重量％以下のＳＴＳ、および１０重量％以上４５重量％以下のＵＦＬ２を含有することにより、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は長期保管後においても高い硬度を維持することができ、さらにはオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持することができる。
本実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、賦形剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、滑沢剤等の添加剤をさらに添加することができる。
賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、珪酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α－澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。また、珪酸塩誘導体としては、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。
乳化剤は、例えば、コロイド性粘土、金属水酸化物、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤及び非イオン界面活性剤等から選択することができる。コロイド性粘土としては、ベントナイト、ビーガム等を例示することができる。金属水酸化物としては、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム等を例示することができる。陰イオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム等を例示することができる。陽イオン界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示することができる。また、非イオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を例示することができる。
安定剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、アルコール類、フェノール類、チメロサール、デヒドロ酢酸及びソルビン酸等から選択することができる。パラヒドロキシ安息香酸エステル類としては、メチルパラベン、プロピルパラベン等を例示することができる。アルコール類としては、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等を例示することができる。
矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。
希釈剤は、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物から選択することができる。
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、コロイドシリカ、ワックス類（ビーズワックス、ゲイ蝋等）、硼酸、アジピン酸、硫酸塩（硫酸ナトリウム等）、グリコール、フマル酸、安息香酸ナトリウム、Ｄ，Ｌ－ロイシン、ラウリル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等）、珪酸類（無水珪酸、珪酸水和物等）及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。
（製造方法）
本発明の一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。例えば、オルメサルタンメドキソミル、及び必要に応じて上記各種添加剤などを含む混合物に、結合剤を含む溶媒をスプレーしつつ流動層造粒する。
本発明の一実施形態に係る製造方法において、流動層造粒装置としては、「ＭＰ－０１」（パウレック株式会社製）、「ＦＬＯ－５」（フロイント産業株式会社製）等の市販機を用いることができる。撹拌造粒としては「ＬＦＳ－ＧＳ－２J」（深江工業株式会社製）等の市販機を用いることができる。
湿式造粒工程で得られた造粒物は乾燥し整粒した後、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、崩壊剤、滑沢剤、及び必要に応じて上記各種添加剤などを添加して混合する。混合した組成物を打錠して一実施形態に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得ることができる。
以下、実施例および比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。
（硬度の評価）
本実施例において硬度試験は、硬度計を用いて錠剤に圧力をかけ、錠剤が割れた時点の圧力を硬度として算出した。硬度計としては、シュロインゲル硬度計（フロイント産業株式会社製）を用いることができるが、これに限定されるものではない。また、室温多湿条件下（２５℃、７５ＲＨ）で１週間および２週間保存後も同様に硬度試験を行った。
（摩損度の評価）
本実施例において摩損度試験は、６．５ｇ相当の錠剤を摩損度試験機に入れ、毎分２５回転で４分間回転させた（合計１００回転）。その後、質量を精密に測定し、摩損度試験前後の質量差を求めた。さらに毎分２５回転で１６分間回転させた（合計５００回転）後、前述と同様の方法で質量差を求めた。摩損率は、試験前後の質量差に基づいて開始時の１００重量％当たりの摩損率を算出した。
（純度の評価）
本実施例において純度試験は、ＨＰＬＣを用いて加水分解物質（オルメサルタン）の含有量を測定した。開始時のオルメサルタンメドキソミル量を１００質量％とし、高温多湿条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１週間、２週間、および４週間保存したときのオルメサルタン量（質量％）を算出した。なお第十六改正日本薬局方第二追補　オルメサルタンメドキソミル錠の項にて、当該類縁物質（オルメサルタン）は０．６質量％未満と規格されている。
（実験例１）
流動層造粒装置ＭＰ―０１（パウレック株式会社製）にて、オルメサルタンメドキソミル６８．０ｇ、Ｄ－マンニトール（Ｐ、三菱商事フードテック株式会社）３４６．０ｇ、結晶セルロース（ＫＧ１０００、旭化成ケミカルズ株式会社）１７．０ｇ、カルメロース（ＮＳ―３００、ニチリン化学工業株式会社）２５．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（２１）、信越化学工業株式会社）３４．０ｇを混合後、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ、日本曹達株式会社）１．７ｇとスクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）５．１ｇを精製水３３３．２ｇに溶解させた水溶液をスプレーし流動層造粒を行った。流動層造粒工程で得られた造粒物を、６０℃で乾燥した。乾燥した造粒物を篩２２号で整粒した後、整粒品にクロスポビドン（ＣＬ－Ｆ、ＢＡＳＦ）８．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇ、及びステアリン酸カルシウム（日油株式会社）９．３５ｇを加えポリ袋で手混合し、オルメサルタンメドキソミルを含む打錠前粉末を得た。打錠機（ｖｅｌａ５、株式会社菊水製作所）を用い、１錠３１０ｍｇとなるよう打錠前粉末を打錠し、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実験例２）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＳＴＳ、富田製薬株式会社）１１．９ｇを用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実験例３）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇを用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実験例４）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＦＨ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇを用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実験例５）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇを添加しなかったこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
実験例１～５のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠について、硬度、摩損率、および純度の評価を行った。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
表１より、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＳ２、またはＳＴＳを添加した場合には、４週間保存後の純度試験においてもオルメサルタン量が日本薬局方の規格である０．６質量％未満に抑えられており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が維持された。しかし一方で、硬度および摩損率に関しては、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＳ２、またはＳＴＳを添加した場合でも、無添加と比較して特段優れた効果を示さなかった。
表１より、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＦＬ２を添加した場合には、無添加の場合と比較して、顕著に硬度が向上しており、２週間保存後にも高い硬度が維持された。また、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＦＬ２を添加した場合には、無添加の場合と比較して、摩損率も顕著に抑制された。しかし一方で、４週間保存後の純度試験においてオルメサルタン量（質量％）が日本薬局方の規格（０．６質量％未満）を超える結果となっており、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＵＦＬ２を添加した場合のオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の低下が認められた。
表１より、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠にＦＨ２を添加した場合には、無添加と比較して硬度、摩損率の向上が認められず、４週間保存後の純度試験において日本薬局方の規格（０．６質量％未満）を超える結果となっており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の低下が認められた。
以上、表１の結果から、ＵＳ２、またはＳＴＳを単独でオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した場合、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持することはできたが、錠剤の硬度を向上する効果は十分ではなかった。それに対して、ＵＦＬ２を単独でオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した場合、錠剤の硬度を向上させたが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が顕著に低下した。すなわち、いずれのグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを単独でオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加しても、錠剤の物理的強度と、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠は得られなかった。
そこで、本発明の一実施例に係るオルメサルタンメドキソミル口腔内崩壊錠に添加したメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの各グレードの特性について以下のとおり検証した。
（ｐＨの測定）本実施例において用いた各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２５ｍｇに精製水１０ｍｌを加え、ボルテックスで３０秒間撹拌後、懸濁液のｐＨを測定することで得た。オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した各メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのｐＨを表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
表２から、ＵＦＬ２、ＵＳ２、ＳＴＳと比較して、ＦＨ２が塩基性であることがわかる。オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性に影響を及ぼす要因として、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが塩基性であると、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が低下することが考えられる。
さらに発明者らは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとオルメサルタンメドキソミルが接触することにより、オルメサルタンメドキソミルの加水分解が促進されるのではないかと考えた。すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとオルメサルタンメドキソミルの接触面積が大きくなるほどオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が低下すると推測した。そこで発明者らは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の比容積、みかけ比容積、及び空隙率が接触面積の指標になると推測し、それらの値を測定した。その結果を以下に示す。
（比容積の測定）
本実施例において比容積は、空気比較式比重計を用いてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム紛体に圧力（２気圧）をかけ、紛体の比容積を算出した。
（みかけ比容積の測定）
本実施例においてみかけ比容積は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム紛体を１００ｍｌ容器に入れ、重さを精密に測定することでみかけ比容積を算出した。空気を含む紛体の重量となるため、空隙が多い紛体のみかけ比容積は大きくなる。
（空隙率の算出）
本実施例において空隙率は、比容積、およびみかけ比容積に基づいて、以下の式１を用いて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
図１は本発明の一実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの（ａ）比容積、（ｂ）みかけ比容積、および（ｃ）空隙率を示す図である。また、それらの測定値を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
図１（ａ）、及び表３より、相対的に比容積が大きいＵＳ２、ＳＴＳは、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持する一方で、錠剤の硬度を向上させる効果は低い。反対に、検討した中で最も比容積が小さいＵＦＬ２は、錠剤の硬度を向上させるが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させる。
図１（ｂ）、及び表３より、相対的にみかけ比容積が小さいＵＳ２、ＳＴＳは、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持する一方で、錠剤の硬度を向上させる効果は低い。反対に、検討した中で最もみかけ比容積が大きいＵＦＬ２は、錠剤の硬度を向上させるが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させる。
図１（ｃ）、及び表３より、相対的に空隙率が小さいＵＳ２、ＳＴＳは、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持する一方で、錠剤の硬度を向上させる効果は低い。反対に、検討した中で最も空隙率が大きいＵＦＬ２は、錠剤の硬度を向上させるが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させる。
以上図１、及び表３より、添加するメタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の比容積が大きく、みかけ比容積が小さく、空隙率が低いほど、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が維持される一方で、錠剤の物理的強度の向上には寄与しないことが示された。また反対に、添加するメタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子の比容積が小さく、みかけ比容積が大きく、空隙率が高いほど、錠剤の物理的強度を向上させる一方で、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させるという結果が得られた。また、これらの結果は比容積、みかけ比容積、および空隙率が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子とオルメサルタンメドキソミルとの接触面積の指標となっていることを示唆する。
図２は、本発明の一実施例に係るオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に添加した各グレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子のメディアン径を示す図である。本実施例においてメディアン径は、レーザ回折式粒度分布測定装置（乾式法）によって粒度分布を測定することで算出した。メディアン径の測定値を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
図２、及び表４より、メディアン径が相対的に大きいＵＳ２、ＳＴＳは、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持する一方で、錠剤の硬度を向上させる効果は低い。反対に、検討した中で最もメディアン径が小さいＵＦＬ２は、錠剤の硬度を向上させるが、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させる。これはメディアン径が小さいメタケイ酸アルミン酸マグネシウム粒子ほど、オルメサルタンメドキソミルとの接触点が増えるため、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が低下すると考えられる。
そこで発明者らは、これらの多様な物理的特性を有するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのグレードを複数組み合わせて添加することで、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を製造することを試みた。
具体的には、単独添加によりオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を維持したが錠剤の物理的強度を向上させなかったグレードであるＵＳ２、またはＳＴＳと、錠剤の物理的強度を向上させたがオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性を低下させたグレードであるＵＦＬ２と、の組み合わせ、及び混合比率を検討した。以下にその詳細を示す。
（実施例１）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１０．７１ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）１．１９ｇとを組み合わせて添加したこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実施例２）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）９．５２ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）２．３８ｇとを組み合わせて添加したこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（比較例１）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）８．３３ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）３．５７ｇとを組み合わせて添加したこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（比較例２）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）５．９５ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）５．９５ｇとを組み合わせて添加したこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実施例３）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＳＴＳ、富田製薬株式会社）９．５２ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）２．３８ｇと、を用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（実施例４）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＳＴＳ、富田製薬株式会社）８．３３ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）３．５７ｇと、を用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（比較例３）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＳＴＳ、富田製薬株式会社）５．９５ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）５．９５ｇと、を用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
（比較例４）
実験例１のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＳ２、富士化学工業株式会社）１１．９ｇの代わりに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＳＴＳ、富田製薬株式会社）４．７６ｇと、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＵＦＬ２、富士化学工業株式会社）７．１４ｇと、を用いたこと以外は、実験例１と同様の製造方法により、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得た。
実施例１、２および比較例１、２では、ＵＳ２とＵＦＬ２の組み合わせを、実施例３、４および比較例３、４では、ＳＴＳとＵＦＬ２の組み合わせをそれぞれ検討した。実施例１～４および比較例１～４、実験例１～３のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の硬度、摩損率、および純度の評価結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
表５より、ＵＦＬ２：ＵＳ２＝１：９、および２：８の混合比率のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例１および２では、ＵＳ２単独の実験例１と比較して、長期保管後においても高い硬度を維持し、摩損率も改善された。特に実施例２では、ＵＦＬ２を単独で添加した実験例３と比べても、長期保管後において、より高い硬度の維持、および摩損率の改善が認められた。すなわち、ＵＳ２とＵＦＬ２を混合して添加することにより、オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の長期保管後の硬度の向上に対して、予測以上の効果が得られた。また、実施例１、２では４週間保存後の純度試験においても、オルメサルタン量が日本薬局方の規格である０．６質量％未満に抑えられており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が維持された。
表５より、ＵＦＬ２：ＵＳ２＝３：７、５：５の混合比率のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した比較例１および２では、ＵＳ２単独の実験例１と比較して、長期保管後においても高い硬度を維持し、摩損率も改善された。しかし一方で、比較例１、および２では、４週間保存後の純度試験において、オルメサルタン量が日本薬局方の規格（０．６質量％未満）を超えてしまっており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が低下する結果となった。
図３に実施例１、２、実験例１、３、及び比較例１、２のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の４週間保存後における純度試験の測定結果を、１錠当たりの全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムに対するＵＳ２の含有率とともに示す。図３の結果から、ＵＳ２と、ＵＦＬ２との混合物を添加することで、ＵＳ２の含有率依存的にオルメサルタン量の増加（純度の低下）が軽減されることがわかる。線形近似は式２で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000007
 式２から、オルメサルタン量（Ｙ）＜０．６質量％を満たすにはＵＳ２の含有率（Ｘ）＞７９重量％であることがわかる。
表５より、ＵＦＬ２：ＳＴＳ＝２：８、および３：７の混合比率のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した実施例３および４では、ＳＴＳ単独の実験例２と比較して、長期保管後においても高い硬度を維持し、摩損率も改善された。また、実施例３および４では４週間保存後の純度試験においても、オルメサルタン量が日本薬局方の規格である０．６質量％未満に抑えられており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が維持された。
表５より、ＵＦＬ２：ＵＳ２＝５：５、６：４の混合比率のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加した比較例３および４では、ＳＴＳ単独の実験例２と比較して、長期保管後においても高い硬度を維持し、摩損率も改善された。しかし一方で、比較例３、および４では、４週間保存後の純度試験においてオルメサルタン量が日本薬局方の規格（０．６質量％未満）を超えてしまっており、オルメサルタンメドキソミルの化学的安定性が低下する結果となった。
図３に実施例３、４、実験例２、３、及び比較例３、４のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠の４週間保存後における純度試験の測定結果を、１錠当たりの全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムに対するＳＴＳの含有率とともに示す。図３の結果から、ＳＴＳと、ＵＦＬ２との混合物を添加することで、ＳＴＳの含有率依存的にオルメサルタン量の増加（純度の低下）が軽減されることがわかる。線形近似は式３で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
 式３から、オルメサルタン量（Ｙ）＜０．６質量％を満たすには、ＳＴＳの含有率（Ｘ）が５５重量％以上であることがわかる。
以上表５の結果から、実施例１～４では、錠剤の物理的強度とオルメサルタンメドキソミルの化学的安定性の双方を満足するオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠を得ることに成功した。また式２、３から、ＵＳ２の含有率が７９重量％より大きいとき、あるいはＳＴＳの含有率が５５重量％以上のとき、４週間保存後のオルメサルタン量は０．６質量％未満となり、日本薬局方の純度規格を満たすことを示した。

Claims (6)

  1. オルメサルタンメドキソミルと、複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物と、を含有することを特徴とするオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
  2. 前記複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物を、錠剤全重量中の１重量％以上３重量％以下含むことを特徴とする、請求項１に記載のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
  3. 前記複数のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを組み合わせた混合物は、以下に示す異なる物性値を有する２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）を含有することを特徴とする請求項２に記載のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
    （Ａ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件a、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
    ａ.０．１ｍｌ/ｇ以上の比容積である
    ｂ.９９％未満の空隙率である
    ｃ.６ｇ/ｍＬ以下のみかけ比容積である
    （Ｂ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの水懸濁液のｐＨが８．５以下であり、さらに以下の条件ａ、ｂ、ｃのうち少なくとも１つの条件を満たすメタケイ酸アルミン酸マグネシウム：
    ａ.０．１ｍｌ/ｇ未満の比容積である
    ｂ.９９％以上の空隙率である
    ｃ.９ｇ/ｍＬ以上のみかけ比容積である
  4. 前記２種類のグレードのメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）及び（Ｂ）が、前記条件ａ、ｂ、ｃを全て満たすことを特徴とする請求項３に記載のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
  5. オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａ）の含有率が５５重量％以上９０重量％以下であること、を特徴とする請求項３乃至４の何れか１項に記載のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
  6. オルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠に含まれる全メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうち、前記メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｂ）の含有率が１０重量％以上４５重量％以下であることを特徴とする請求項３乃至５の何れか１項に記載のオルメサルタンメドキソミル含有口腔内崩壊錠。
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