CN102805733A - 颗粒制剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供即便在平均粒径小时、也可有效地控制药物的溶出特性的颗粒制剂。本发明为一种颗粒制剂，其特征在于，其为具有药物颗粒和将所述药物颗粒包覆的第一包覆层的颗粒制剂，所述第一包覆层含有水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分，所述脂质成分含有C15以上的脂肪酸。

Description

颗粒制剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及颗粒制剂及颗粒制剂的制造方法。
背景技术
一直以来，在药物固体制剂中为了控制药物的溶出特性等，添加结合剂、赋形剂等对药物原末进行造粒，或者用水不溶性的包覆物质将药物原末包覆。例如，专利文献1中公开了使用颗粒包衣·造粒装置、用水不溶性高分子进行了包衣的药物包衣颗粒及其制造方法，相对于药物重量使用0.1～2%的水不溶性高分子，制剂粒径为17μm。
另外，例如专利文献2中公开了在用乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素(HPMC)包覆了药物的包覆层中含有1～5%的氧化钛、制成制剂颗粒200～300μm。
另外，例如专利文献3中公开了用羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素将药物包覆，使用滑石、二氧化硅等，制剂粒径为161μm。
另外，例如专利文献4中公开了熔融混合有药物、高分子化合物(乙基纤维素和HPMCAS)、硬脂酸及乙醇的缓释性细粒制剂。专利文献4虽未对制剂粒径进行记载，但通过常规方法制造的细粒剂通常约为90μm以上。
另外，例如专利文献5中公开了用脂质成分和高分子化合物对含药物颗粒(粒径50～250μm)进行了包覆的颗粒制剂，实施例4公开了对含有甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L)2%、硬脂酸10%的甲醇溶液进行喷雾，包衣有含药物颗粒的包覆药物颗粒。
但是，一般来说，药物随着粒径减小则表面积增大，因此在对含药物颗粒进行微细化的同时、控制药物的溶出(特别是抑制溶出、掩盖苦味)是非常困难的。
喷雾干燥法作为可简便且高效地进行颗粒化、粉末化的方法被广泛利用。但是，以控制药物溶出为目的的药物的包衣中多利用流动层包衣。作为其理由可举出在喷雾干燥法中难以使包衣膜充分地具有厚度，因此无法获得药物的溶出被高度控制的包覆颗粒制剂。
作为利用了喷雾干燥法的药物的包衣技术，例如专利文献6中公开了利用喷雾干燥法制造单层包覆结构的抑制了苦味的药物颗粒。
但是，专利文献6并未公开使用了喷雾干燥法的多层包衣方法，作为药物的溶出特性的控制方法并不充分。
另外，例如专利文献7中公开了使用不同喷嘴在喷雾干燥器中使含药物的高分子溶液和防凝集剂的水溶液喷雾接触，利用防凝集剂进行了薄膜包覆的含药物颗粒制剂的制造方法。
但是，专利文献7公开的方法由于同时从2根喷嘴喷雾不同组成的溶液，因而具有难以制造稳定品质的制品的问题，由于具有2根喷嘴的特殊结构，还具有设备变得昂贵、使用后的清扫或维护费时和费成本的问题。
进而，专利文献7并未公开不使用从不同喷嘴中同时喷雾2种喷雾液的复杂方法、而利用喷雾干燥法简便地制造高度地控制了药物溶出的多层包衣颗粒制剂的方法。
另外，例如专利文献8中公开了在裸颗粒上包覆有第1肠溶性层及第2肠溶性层的肠溶性颗粒剂。
但是，专利文献8所公开的肠溶性颗粒剂的制造方法并非是喷雾干燥法而是利用流动造粒法的包衣方法，作为第1肠溶性层及第2肠溶性层的包衣聚合物使用水分散乳液聚合物，纤维素系肠溶性聚合物(HPMCAS)分别被用于第一层、第二层(第二层中使用的HPMCAS的溶解pH低于第一层中使用的HPMCAS的溶解pH)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-013480号公报
专利文献2：专利第3317444号公报
专利文献3：日本特开2008-81448号公报
专利文献4：日本特开平09-020663号公报
专利文献5：专利第3247511号公报
专利文献6：专利第3415835号公报
专利文献7：专利第3205884号公报
专利文献8：日本特开2007-332101号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明鉴于所述事实，其课题在于提供颗粒制剂及颗粒制剂的制造方法，其为即便是平均粒径小时、也可有效控制药物的溶出特性的颗粒制剂及高度控制了药物的溶出的颗粒制剂的制造方法，其并未使用从不同喷嘴同时将2种喷雾液喷雾的复杂方法，而是利用喷雾干燥法简便地制造将药物颗粒多层包衣的颗粒制剂的颗粒制剂的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决所述课题进行了深入研究，结果发现通过使包覆药物颗粒的包覆层为含有规定重量比的水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分的物质，可以很好地控制药物的溶出，进而完成本发明。
即，本发明为一种颗粒制剂，其特征在于，其为具有药物颗粒、包覆所述药物颗粒的第一包覆层的颗粒制剂，所述第一包覆层含有水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分，所述脂质成分含有C15以上的脂肪酸。
本发明的颗粒制剂中，所述水不溶性高分子优选包含肠溶性高分子。
另外，所述无机颗粒的平均粒径优选为1～1000nm。
另外，所述无机颗粒优选为二氧化硅和/或二氧化钛。
另外，所述无机颗粒优选为经疏水化处理过的物质。
另外，所述无机颗粒相对于水不溶性高分子2.4重量份优选含有0.5～2.4重量份。
另外，优选相对于所述药物颗粒2.4重量份含有0.5～2.4重量份的无机颗粒。
另外，所述脂质成分优选含有C15～C21脂肪酸、所述C15～C21脂肪酸优选为硬脂酸。
另外，所述脂质成分相对于水不溶性高分子2.4重量份优选含有0.1～0.8重量份。
另外，本发明的颗粒制剂优选进一步具有对所述第一包覆层进行包覆的第二包覆层。
所述第一包覆层优选含有纤维素系肠溶性高分子，所述第二包覆层优选含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子。
所述纤维素系肠溶性高分子优选含有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
另外，与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子优选含有选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物所组成的组中的至少1种。
本发明的颗粒制剂优选平均粒径为0.1～200μm。
另外，本发明人等进行了深入研究，结果发现通过使用喷雾干燥法在药物颗粒上形成第一包覆层后、进一步使用喷雾干燥法形成第二包覆层，并且使所述第一包覆层所含的包衣聚合物与所述第二包覆层所含的包衣聚合物不同，从而可以利用喷雾干燥法简便地制造高度地控制了药物溶出的颗粒制剂，从而完成本发明的颗粒制剂的制造方法。
即，本发明为颗粒制剂的制造方法，其特征在于具有以下工序：使药物颗粒溶解和/或悬浮在含纤维素系肠溶性高分子的第一包衣溶液中，利用喷雾干燥法在所述药物颗粒上形成第一包覆层的工序；使形成了所述第一包覆层的所述药物颗粒悬浮在含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用喷雾干燥法形成第二包覆层的工序。
本发明的颗粒制剂的制造方法中，所述第一包衣溶液优选含有第一极性溶剂，该第一极性溶剂优选为丙酮。
另外，所述第二包衣溶液优选含有与第一极性溶剂不同的第二极性溶剂，该第二极性溶剂优选为乙醇。
以下详细地说明本发明。
本发明为具有药物颗粒和将该药物颗粒包覆的第一包覆层的颗粒制剂。
这种构成的本发明的颗粒制剂具有即便平均粒径很小、也可有效地控制药物溶出的特色。
作为所述药物颗粒中的药物，只要是生理学上或药理学上有活性的活性成分即无特别限定，例如可举出具有生理活性的多肽及核酸、解热·镇痛·抗炎药、痛风·高尿酸血症治疗药、催眠·镇静药、催眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、抗帕金森氏症用药、植物性神经系统作用药、脑循环代谢改善药、过敏治疗药、抗过敏药、抗心绞痛药、β阻断药、钙拮抗药、强心药、抗心律不齐药、利尿药、降压药、血管收缩药、血管扩张药、高脂血症用药、升压药、支气管扩张药·哮喘治疗药、镇咳药、去痰药、消化性溃疡治疗药、健胃·消化药、泻药、整肠药、制酸药、糖尿病药、激素制剂、维生素制剂、抗生素、抗骨质疏松药、抗菌药、化学疗法药物、抗病毒药、抗肿瘤药、肌肉松弛剂、抗凝血剂、止血剂、抗结核剂、麻药拮抗剂、骨吸收抑制剂、血管生成抑制剂、中枢神经系统用药、局部麻醉药、镇晕剂、循环器官用药、呼吸促进剂、止泻药、利胆剂、消化器官用药、泌尿器官用药、肝脏疾病用药等。所述药物可单独使用或者组合两种以上使用。
所述药物颗粒可通过公知的粉碎技术(锤磨机、样品磨、销棒粉碎机、喷射磨、珠磨机等)制造。
另外，作为所述药物颗粒例如可使用用流动层造粒装置、搅拌型流动层装置、转动流动层装置、离心转动装置、喷雾干燥装置与生理或药理上可容许的制剂辅助剂混合所形成的含药物颗粒或者在适当材料的核颗粒表面包覆药物所形成的含药物颗粒。
本发明的颗粒制剂中，所述药物颗粒优选平均粒径为0.08～160μm。  当小于0.08μm时，本发明的颗粒制剂的表面积增大、有时难以控制药物的溶出。另一方面，超过160μm时，服用本发明的颗粒制剂时，有感到口腔内的粗糙感或异物感的可能。所述药物颗粒的平均粒径的优选范围为0.4～80μm、更优选的范围为0.8～32μm。
需要说明的是，所述药物颗粒的平均粒径与后述颗粒制剂的平均粒径意义相同。
本发明的颗粒制剂具有所述药物颗粒被第一包覆层包覆的构成。
所述第一包覆层含有水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分。
需要说明的是，以下说明中将所述药物颗粒与本发明的颗粒制剂中使用的成分一并称作制剂化成分。
作为所述水不溶性高分子，可使用生理或药理上可容许的各种材料。作为这种水不溶性高分子，具体地可举出缓释性高分子、胃溶性高分子及肠溶性高分子等。
作为所述缓释性高分子，例如可举出乙基纤维素等水不溶性纤维素衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物(例如Eudragit RS、Eudragit RL、均为Evonik Industries公司制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如Eudragit NE、Evonik Industries公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。
另外，作为所述胃溶性高分子，例如可举出聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯(polyvinyl Acetal Diethylamino Acetate)等聚乙烯衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如Eudragit E、Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。
另外，作为所述肠溶性高分子，例如可举出醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯(cellulose acetate trimellitate)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯等纤维素衍生物，甲基丙烯酸共聚物L(Eudragit L、EvonikIndustries公司制)、甲基丙烯酸共聚物LD(Eudragit LD、EvonikIndustries公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S、EvonikIndustries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。
这些水不溶性高分子可单独使用或者组合两种以上使用。优选可举出水不溶性纤维素衍生物、水不溶性丙烯酸系共聚物、胃溶性高分子、肠溶性高分子等，这些物质可单独使用或者组合两种以上使用。
需要说明的是，所述(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。
本发明的颗粒制剂中，所述水不溶性高分子更优选含有肠溶性高分子。所述第一包覆层通过含有肠溶性高分子和后述的无机颗粒，可以更有效地使药物肠特异性地溶出。
需要说明的是，所述肠溶性高分子是指在小于pH5的水溶液中不溶解、在pH5～7范围内的某一pH值以上的水溶液中溶解的聚合物。
作为所述肠溶性高分子可举出上述物质，其中优选使用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物。作为这些肠溶性高分子，例如可作为HP55(商品名、信越化学工业公司制)、Eudragit S100(Evonik Industries公司制)购买。
作为构成所述第一包覆层的无机颗粒，可以使用生理或药理上可容许的各种材料。
作为这种无机颗粒，例如可举出二氧化硅(含水二氧化硅、轻质硅酸酐)、二氧化钛、滑石、高岭土、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、碳酸钙、磷酸钙、硅酸钙、硅酸镁、硅酸铝、硅酸铝酸镁、偏硅酸铝酸镁、硅酸镁铝、轻质氧化铝等。这些无机颗粒可单独使用或者组合两种以上使用。
这些无机颗粒还可通过公知的粉碎·分散技术(锤磨机、样品磨、销棒粉碎机(pin mill)、喷射磨、珠磨机、高压匀浆机、超声波粉碎·分散等)制造。
所述无机颗粒优选为经疏水化处理过的物质。通过将所述无机颗粒疏水化，可以更高地控制药物的溶出。
这里所说的经疏水化处理是指将表面化学上地烷基化。
作为所述疏水化处理的具体例子，为经疏水化处理的轻质硅酸酐时，可以举出用甲基将轻质硅酸酐的表面覆盖、进行疏水化而得到的物质，另外为经疏水化处理的氧化钛时，可举出用辛基硅烷对氧化钛进行化学处理、进行疏水化而得到的物质。
作为所述无机颗粒，其中，由于具有后述范围的平均粒径的市售品易于获得，因而优选二氧化硅和/或二氧化钛。特别优选经疏水处理的轻质硅酸酐(例如Aerosil-R972、日本Aerosil公司制)、经疏水处理的氧化钛(例如Aeroxide-T805、日本Aerosil公司制)。
所述无机颗粒的平均粒径优选为1～1000nm、更优选的下限为100nm、更优选的上限为500nm。小于1nm时，操作中的处理性变差，另外还有无法作为药品添加物购买等的可能，另一方面，超过1000nm时，当用于本发明的颗粒制剂中时，难以均匀且致密地填充在第一包覆层中，有无法控制药物溶出的可能。
这里所说的无机颗粒的平均粒径与后述颗粒制剂的平均粒径意义相同。
本发明的颗粒制剂中，相对于所述水不溶性高分子的无机颗粒的含量根据药物颗粒的种类、所期望的药物的溶出控制程度等，相对于水不溶性高分子2.4重量份优选在0.5～2.4重量份的范围内进行调整、更优选为1.0～2.0重量份。相对于所述水不溶性高分子的无机颗粒的含量少于0.5重量份时，有时无法获得药物的溶出控制效果，而超过2.4重量份时，有时成为第一包覆层脆化的原因。
另外，作为相对于所述药物颗粒的所述无机颗粒的含量，根据药物颗粒的种类、所期望的溶出控制程度等适当调整，优选相对于药物颗粒2.4重量份为0.5～2.4重量份、更优选为1.0～2.0重量份。相对于药物颗粒的无机颗粒的含量少于0.5重量份时，有时无法获得充分的药物的溶出控制效果，另一方面，超过2.4重量份时，有时成为第一包覆层脆化的原因。
另外，作为构成所述第一包覆层的脂质成分，可以使用生理或药理上可容许的各种材料。
作为这种脂质成分，例如可举出脂肪酸(棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸等)、高级醇(鲸蜡醇、棕榈醇、硬脂醇等)、脂肪酸酯(单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯等)、氢化油(氢化蓖麻油等)、固体油脂类(可可脂等)、蜡类(蜜蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡等)。这些脂质成分可单独使用或者组合两种以上使用。
本发明的颗粒制剂中，所述脂质成分含有C15以上的脂肪酸。所述脂质成分为不足C15的脂肪酸时，变得无法充分地控制药物的溶出。
其中，所述脂质成分优选含有C15～C21脂肪酸。作为所述脂质成分，通过含有C15～C21脂肪酸，即便在本发明的颗粒制剂的粒径小时，也可有效地控制药物的溶出。
需要说明的是，所述C15以上的脂肪酸是指分子中所含的总碳数为15以上的脂肪酸。
另外，所述C15～C21脂肪酸是指分子中所含的总碳数为15～21的脂肪酸，例如优选可举出棕榈酸、硬脂酸、花生酸等，其中特别优选硬脂酸。通过含有硬脂酸作为所述脂质成分，可以高度地控制药物的溶出。
本发明的颗粒制剂中，相对于所述水不溶性高分子的脂质成分的含量根据药物颗粒的种类、所期望的药物溶出控制程度等，相对于水不溶性高分子2.4重量份为0.1～0.8重量份的范围。优选相对于水不溶性高分子2.4重量份为0.15～0.75重量份、更优选为0.2～0.55重量份。
相对于所述水不溶性高分子的脂质成分的含量少于0.1重量份时，在本发明的颗粒制剂为肠溶性制剂时，在中性区域内药物难以溶出、无法充分地发挥作为肠溶性制剂的特征。另一方面超过0.8重量份时，难以形成有效的第一包覆层、无法控制药物的溶出。
需要说明的是，所述第一包覆层还可根据需要含有药物制剂中使用的公知成分作为添加剂，例如水溶性高分子、结合剂、崩解剂、蜡类、增塑剂、糖类、酸味料、人工甘味料、香料、润滑剂、着色剂、稳定化剂等。这些添加剂可单独使用或者组合两种以上使用。
另外，所述第一包覆层为了提高在后述包衣液中的药物颗粒的分散性，还可根据需要含有表面活性剂。这些表面活性剂可单独使用或者组合两种以上使用。作为所述表面活性剂，例如可举出单异硬脂酸甘油酯等。
所述第一包覆层例如作为包衣液可以使用含有所述水不溶性高分子、无机颗粒和/或脂质成分、以及其他添加剂(制剂化成分)的溶液(有机溶剂溶液等)或分散液(水分散液等)而形成。
作为所述包衣液中的溶剂，例如可举出水、有机溶剂，作为所述有机溶剂例如可以举出醇类(乙醇、丙醇、异丙醇等)、烃类(正己烷、环己烷等)、卤代烷烃类(二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、醚类、腈类(乙腈等)等。
这些有机溶剂可混合使用2种以上，水混合性的有机溶剂还可作为与水的混合溶剂使用。
这些溶剂中，优选醇类、酮类、水。
所述包衣液中的水不溶性高分子的浓度可以根据包衣液的粘度、喷雾性等选择，例如为0.1～50重量%、优选为0.2～40重量%、更优选为0.5～25重量%左右、进一步优选为1～10重量%左右。还可在所述包衣液中添加上述的各种添加剂。
所述第一包覆层例如可通过使用了搅拌型流动层装置、转动流动层装置、Wurster式流动层装置、喷雾干燥装置的公知包衣技术形成于药物颗粒的表面。其中，本发明的颗粒制剂的制造中合适的是使用了喷雾干燥装置的喷雾干燥法。
所述喷雾干燥法中，首先调制混合或悬浮有药物颗粒和构成第一包覆层的各材料的包衣液，使用喷嘴喷雾至喷雾干燥器的干燥室内。通过喷雾形成的微颗粒化液滴内的水或有机溶剂在极短时间内挥发，从而制造药物颗粒被第一包覆层包覆的颗粒制剂。
作为所述喷嘴，可举出二流体喷嘴型、多流体喷嘴型、压力喷嘴型、转盘型等。
所述喷嘴的型号、喷雾条件只要是可喷雾如上调制的包衣液的条件则无特别限定。该条件可根据颗粒制剂的组成或所用的喷雾干燥器适当选择。例如为二流体喷嘴型喷雾干燥器时，吸气温度根据所使用的溶剂适当调整，通常为约30～200℃、优选为约40～150℃。另外，喷雾液量根据装置的规模适当调整，例如在实验室用规模(腔室径15.5cm)水平下，通常为约1～30mL/min。喷雾气体流量还取决于欲制造的颗粒制剂的粒径或喷嘴径，通常在约50～900L/hr内进行调整。
所述颗粒制剂如果需要，还可在减压下完全地进行药物颗粒中的水分或溶剂的去除。
本发明的颗粒制剂的平均粒径只要是在口腔内的粗糙感有所减轻的范围则无特别限定，优选为0.1～200μm、更优选为0.5～100μm、进一步优选为1.0～40μm、最优选为1.0～15μm。所述平均粒径小于0.1μm时，则有本发明的颗粒制剂的表面积增大、药物的溶出控制变难的情况。另一方面，所述平均粒径超过200μm时，则有感到口腔内的粗糙感或异物感的可能。
需要说明的是，这里所说的“平均粒径”是指相当于全部颗粒体积的50%的粒径，可以使用“自动颗粒图像分析装置”(颗粒图像分析装置是由所拍摄的颗粒的图像测定粒径的装置)或“激光衍射式粒度分布测定装置”(或“激光衍射散射式粒度分布测定装置”)进行测定。
另外，本发明的颗粒制剂更优选进一步具有将所述第一包覆层包覆的第二包覆层。通过用所述第一包覆层及第二包覆层将药物颗粒包覆，可以更高地控制药物的溶出。
具有所述第一包覆层及第二包覆层的本发明的颗粒制剂中，所述第一包覆层优选含有纤维素系肠溶性高分子、所述第二包覆层优选含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子。
具有所述第一包覆层及第二包覆层的本发明的颗粒制剂可通过具有以下工序的方法制造：例如使所述药物颗粒溶解和/或悬浮在含有纤维素系肠溶性高分子的第一包衣溶液中，利用喷雾干燥法在所述药物颗粒上形成第一包覆层的工序；使形成有所述第一包覆层的所述药物颗粒悬浮在含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用喷雾干燥法形成第二包覆层的工序。这种颗粒制剂的制造方法也为本发明之一。
形成所述第一包覆层的工序中，使所述药物颗粒溶解和/或悬浮在含有纤维素系肠溶性高分子的第一包衣溶液中。
作为使所述药物颗粒溶解和/或悬浮在所述第一包衣溶液中的方法并无特别限定，可以通过以往公知的方法进行。
作为所述纤维素系肠溶性高分子可以使用生理或药理上可容许的各种材料。其中，所述纤维素系肠溶性高分子优选为水不溶性的，作为这种纤维素系肠溶性高分子，例如可举出醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯等。
这些纤维素系肠溶性高分子可单独使用或者组合两种以上使用。
其中，作为所述纤维素系肠溶性高分子优选使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)。当使用这些纤维素系肠溶性高分子时，易于形成用于有效地控制溶出的第一包覆层。
需要说明的是，所述“肠溶性高分子”是指在低于pH5的水溶液中不溶解、在pH5～7范围内的某一pH值以上的水溶液中溶解的聚合物。
所述第一包衣溶液还可含有上述无机颗粒，还可根据需要含有医药制剂所使用的公知成分作为添加剂，例如水溶性高分子、结合剂、崩解剂、蜡类、增塑剂、糖类、酸味料、人工甜味料、香料、润滑剂、着色剂、稳定化剂等。这些添加剂可单独使用或者组合两种以上使用。
另外，所述第一包衣液可使用含有所述纤维素系肠溶性高分子、无机颗粒及其他添加剂(制剂化成分)和溶剂的溶液(有机溶剂溶液)或分散液(水分散液)等。
作为所述溶剂，例如可举出水、有机溶剂。
作为所述有机溶剂，例如可举出醇类(乙醇、丙醇、异丙醇等)、烃类(正己烷、环己烷等)、卤代烷烃类(二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、酯类(乙酸乙酯等)、醚类、腈类(乙腈等)等。这些有机溶剂可混合使用两种以上，为水混和性时，可作为与水的混合溶剂使用。
其中，作为所述有机溶剂优选极性有机溶剂(以下称作第一极性溶剂)，具体地说优选酮类(例如丙酮)、酮类和醇类(例如乙醇、甲醇)的混合溶剂、酮类和卤代烷烃类(例如二氯甲烷)的混合溶剂。其中，作为所述第一极性溶剂特别优选丙酮。
所述第一包衣溶液中的所述纤维素系肠溶性高分子的浓度根据第一包衣溶液的粘度、喷雾性等选择，例如优选为0.1～50重量%、更优选为0.2～40重量%、进一步优选为0.5～25重量%左右、最优选为1～10重量%左右。所述纤维素系肠溶性高分子的浓度低于0.1重量%时，有时无法制造充分控制了药物溶出的颗粒制剂，而超过50重量%时，所述第一包衣溶液变得高粘度、有时无法形成均匀的第一包覆层。
所述喷雾干燥法中，首先使用喷嘴将通过所述方法溶解或悬浮有药物颗粒的第一包衣溶液喷雾至喷雾干燥器的干燥室内。然后，通过在极短时间内使微粒化液滴内的水或有机溶剂挥发，可以在所述药物的颗粒上形成第一包覆层。
作为所述喷嘴可举出二流体喷嘴型、多流体喷嘴型、压力喷嘴型、转盘型等。
所述喷嘴的型号、喷雾条件只要是能够将如上调制的溶解和/或悬浮有药物颗粒的第一包衣溶液喷雾的条件则无特别限定。该条件可以根据制造的颗粒制剂的组成或所用喷雾干燥器适当选择。例如，在二流体喷嘴型喷雾干燥器中，吸气温度可通过使用的溶剂适当调整，通常为50～200℃、优选为约80～150℃。另外，喷雾液量可通过装置的规模适当调整，例如在实验室用规模(腔室径15.5cm)水平下通常约1～30mL/min。喷雾气体流量还取决于欲制造的颗粒制剂的粒径或喷嘴径，通常调整为约50～900L/hr。
本工序中，只要需要则还可以在减压下完全地进行药物颗粒中的水分或溶剂的去除。
经过本工序获得的形成有第一包覆层的颗粒的平均粒径优选为0.09～180μm、更优选为0.45～90μm、更加优选为0.9～36μm。小于0.09μm时，由本发明制造的颗粒制剂中，变得难以控制药物的溶出。另一方面，超过180μm时，在服用通过本发明制造的颗粒制剂时，有在口腔内有感到粗糙感或异物感的可能。
本发明的颗粒制剂的制造方法还具有以下工序：将形成有所述第一包覆层的所述药物颗粒悬浮在含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用喷雾干燥法形成第二包覆层的工序。
通过进行本工序，可以利用喷雾干燥法在形成有所述第一包覆层的药物的颗粒上形成第二包覆层，制造目标的颗粒制剂。
本工序中，首先将形成有所述第一包覆层的药物颗粒悬浮在第二包衣溶液中。
所述第二包衣溶液含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子。如后所述，作为第二包衣溶液所含的水不溶性高分子，还含有与所述纤维素系肠溶性高分子相同的聚合物，但本发明中所述纤维素系肠溶性高分子和本工序所用水不溶性高分子使用不同的聚合物。需要说明的是，所述第二包衣溶液中，所述纤维素系肠溶性高分子的种类和水不溶性高分子的种类不同较佳。
通过这种含水不溶性高分子的第二包衣溶液，由本发明制造的颗粒制剂成为药物颗粒经多层包衣的结构，可以高度地控制药物的溶出。
作为所述水不溶性高分子，可以使用生理或药理上可容许的各种材料。作为这种水不溶性高分子，例如可举出缓释性高分子、胃溶性高分子及肠溶性高分子等。
作为所述缓释性高分子，例如可举出乙基纤维素等水不溶性纤维素衍生物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物(例如Eudragit RS、Eudragit RL、均为Evonik Industries公司制)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如Eudragit NE、Evonik Industries公司制)等水不溶性丙烯酸系共聚物等。
另外，作为所述胃溶性高分子，例如可举出聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯等聚乙烯衍生物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如Eudragit E、EvonikIndustries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。
另外，作为所述肠溶性高分子，例如可举出甲基丙烯酸共聚物L(例如Eudragit L、Evonik Industries公司制)、甲基丙烯酸共聚物LD(例如Eudragit LD、Evonik Industries公司制)、甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S、Evonik Industries公司制)等(甲基)丙烯酸系共聚物等。
这些水不溶性高分子可单独使用或者组合两种以上使用。优选可举出水不溶性纤维素衍生物、胃溶性高分子、肠溶性高分子等，这些物质可单独使用或者组合两种以上使用。
需要说明的是，所述(甲基)丙烯酸是指丙烯酸或甲基丙烯酸。
其中，作为所述水不溶性高分子，优选乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物S、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。特别优选乙基纤维素。作为所述水不溶性高分子使用乙基纤维素时，易于形成用于有效地控制溶出的第二包覆层。
所述第二包衣溶液还可含有与所述第一包衣溶液相同的无机颗粒。
作为所述无机颗粒的含量，可根据所述药物颗粒的药物种类、所期望的溶出控制程度等适当决定，相对于2.4重量份的水不溶性高分子，优选为0.5～2.0重量份、更优选为1.0～2.0重量份。当所述无机颗粒的量少于0.5重量份时，有时无法获得溶出控制效果；超过2.0重量份时，有时会导致第二包覆层的脆化。
所述第二包衣溶液还可根据需要含有医药制剂所使用的公知成分作为添加剂，例如水溶性高分子、结合剂、崩解剂、蜡类、增塑剂、糖类、酸味料、人工甜味料、香料、润滑剂、着色剂、稳定化剂等。这些添加剂可单独使用或者组合两种以上使用。
所述第二包衣溶液优选含有所述水不溶性高分子、无机颗粒及其他添加剂(制剂化成分)等和与所述第一极性溶剂不同的第二极性溶剂。
第二极性溶剂是与所述第一极性溶剂不同的溶剂。特别是所述第二极性溶剂与所述第一极性溶剂的溶解特性不同。更具体地说，所述第二极性溶剂在实质上不溶解所述第一包覆层所用肠溶性纤维素系高分子的方面与第一极性溶剂不同。需要说明的是，实质上不溶解是指溶解于100g第二极性溶剂中的肠溶性纤维素系高分子的重量为1g以下(室温25℃条件)。
如此，通过使第二极性溶剂与所述第一极性溶剂不同，通过本发明可制造经双层包衣的颗粒制剂，可以高度地对该颗粒制剂进行溶出控制。使用所述具有水溶性的药物时，从不影响对该具有水溶性的药物的方面出发，所述第二极性溶剂优选为极性有机溶剂。
作为所述第二极性溶剂，例如可举出醇类(例如乙醇、甲醇)、卤代烷烃类(例如二氯甲烷)，其中优选使用乙醇。
所述第二包衣溶液中的所述水不溶性高分子的浓度可根据第二包衣溶液的粘度、喷雾性等选择，例如优选为0.1～50重量%、更优选为0.2～40重量%、进一步优选为0.5～25重量%左右、最优选为1～10重量%左右。所述水不溶性高分子的浓度低于0.1重量%时，有时无法制造充分控制了药物溶出的颗粒制剂，另一方面，超过50重量%时，有时所述第二包衣溶液变为高粘度、无法形成均匀的第二包覆层。
作为使用了所述第二包衣溶液的喷雾干燥法，可举出与使用了所述第一包衣溶液的喷雾干燥法相同的方法。
以上，利用具有所说明的工序的本发明的颗粒制剂的制造方法时，可以制造药物颗粒被所述第一包覆层及第二包覆层包覆的经二层包衣的颗粒制剂，这种结构的颗粒制剂高度地控制了药物的溶出。
另外，在形成所述第一包覆层及第二包覆层的工序中，没有必要使用从不同喷嘴同时地将2种喷雾液喷雾的复杂方法，可以利用喷雾干燥法简便地制造所述构成的颗粒制剂。
形成了所述第二包覆层的颗粒制剂的平均粒径只要是口腔内的粗糙感有所减轻的范围则无特别限定，优选为0.1～200μm、更优选为0.5～100μm、进一步优选为1.0～50μm、最优选为1.0～40μm。
所述颗粒制剂的平均粒径小于0.1μm时，有表面积增大、溶出控制变难的情况。另一方面，所述颗粒制剂的平均粒径超过200μm时，有感到口腔内的粗糙感或异物感的可能。需要说明的是，所述颗粒制剂的平均粒径是指与所述本发明的颗粒制剂的平均粒径同样测定而得到的数值。
本发明的颗粒制剂可直接作为细粒剂给药至生物体，还可成型为各种制剂进行给药，还可作为制造这种制剂时的原料物质使用。
作为所述制剂，例如可举出注射剂、经口给药制剂(例如散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口腔内崩解片、干糖浆剂、悬浮剂·乳剂、膜剂)、经鼻给药制剂、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)等。
这些制剂中含有的药物颗粒的量可随药物的种类、给药剂型、成为对象的疾病等而改变，通常优选单位制剂中为0.001mg～5g、更优选为约0.01mg～2g。
所述制剂可利用通常使用的公知方法制造。
具体地说，例如本发明的颗粒制剂可以与分散剂(例如吐温(Tween)80(Atlas Powder Company制、美国)、HCO60(NIKKOCHEMICALS CO,LTD制)、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、保存剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇等)、等渗剂(例如氯化钠、甘油、山梨糖醇、葡萄糖等)等一起分散在水性悬浮剂中，或者分散在橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等植物油或丙二醇等中成形成油性悬浮剂，制成注射剂。
另外，所述经口给药制剂可以根据公知的方法由本发明的颗粒制剂和常用的制剂辅助剂构成。
作为所述制剂辅助剂，可以含有经口给药制剂中常用的成分例如水溶性高分子或结合剂(例如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、阿拉伯树胶末、明胶、普鲁兰糖等)、赋形剂(结晶纤维素、玉米淀粉等淀粉类，蔗糖、乳糖、粉糖、粒状糖、葡萄糖、甘露醇等糖类，轻质硅酸酐、滑石、碳酸镁、碳酸钙等)、崩解剂(例如玉米淀粉等淀粉类，羧甲基纤维素钙、交聚维酮、低取代度羟基丙基纤维素等)、脂质(例如烃、蜡类、高级脂肪酸及其盐、高级醇、脂肪酸酯、氢化蓖麻油等氢化油等)、增塑剂(三醋精、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯等)、矫味剂(例如甜味剂(蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等糖，甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇，糖精、糖精钠、阿斯巴甜、甜菊糖等人工甜味料)；柠檬酸、酒石酸、苹果酸等酸味料；柠檬、加少量莱姆酸橙的柠檬汽水(lemon-lime)、橙子、薄荷醇等香料等)、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石等)、流动化剂(例如轻质硅酸酐等)、着色剂(例如食用色素、焦糖、铁丹、氧化钛等)、表面活性剂(例如烷基硫酸钠等阴离子系表面活性剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯及聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子系表面活性剂等)、湿润剂(聚乙二醇(Macrogol)等)、填充剂、增量剂、吸附剂、防腐剂等保存剂或稳定化剂、防静电剂、崩解延长剂等。
进而，所述经口给药制剂还可根据需要为了遮掩味道、溶性、肠溶性或持续性的目的，利用公知的方法进行包衣。
另外，例如在制成经鼻给药制剂时，可以根据公知的方法，将本发明的颗粒制剂制成固体状、半固体状或液体状的经鼻给药剂。例如作为所述固体状者，将本发明的颗粒制剂直接或者添加赋形剂(例如葡萄糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素等)、增粘剂(例如天然橡胶类、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等进行混合，制成粉状的组合物。
作为液体状的制剂，与注射剂的情况基本同样，制成油性或水性悬浮剂。为半固体状时，软膏状较佳。另外，这些均可添加pH调节剂(例如碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯扎氯铵等)等。
另外，例如制成栓剂时，可以根据公知的方法在本发明的颗粒制剂中添加油性基质或水性基质，制成油性或水性的固体状、半固体状或液体状的栓剂。
作为所述油性基质，只要不将颗粒制剂溶解即可，例如可举出高级脂肪酸的甘油酯(例如可可脂、Witepsol类等)、中级脂肪酸(例如米格列醇(miglyol)等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。另外，作为所述水性基质，例如可举出聚乙二醇类、丙二醇等。另外，在制成所述栓剂时，作为水性凝胶基质，例如可使用天然橡胶类、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。
另外，所述经口给药制剂可以根据其剂型通过常用方法、例如根据需要对本发明的颗粒制剂进行造粒或捏合后进行制剂化而获得。
本发明的颗粒制剂的造粒中可以采用常用的造粒法、例如转动型造粒法、流动层型造粒法等，造粒或捏合通常使用赋形剂或结合剂等载体进行。例如为片剂时，例如可以将本发明的颗粒制剂与赋形剂或结合剂等载体混合或捏合，根据需要进行造粒，添加润滑剂等添加剂进行压片，从而获得。另外，例如胶囊剂可以通过将本发明的颗粒制剂或其造粒物密封在胶囊中而获得。
发明的效果
本发明的颗粒制剂通过使包覆药物颗粒的包覆层含有规定重量比的水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分，即便在药物粒径很小时，也可利用所述第一包覆层对该药物颗粒有效地进行包衣，可以有效地抑制药物的溶出。
另外，在所述水不溶性高分子含有肠溶性高分子的优选实施方式中，通过使所述第一包覆层含有特定的脂质成分，可以使药物更有效果地、肠特异地溶出。
具体实施方式
通过以下的实施例具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例所限定。
以下的实施例及比较例中，使用以下的药物和制剂化成分。
药物
愈创木酚磺酸钾
盐酸坦索罗辛
制剂化成分
乙基纤维素(Dow Chemical公司制、Ethocel 10)
HPMCP:羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(信越化学工业公司制、HP55)
Eudragit S100(Evonik Industries公司制、Eudragit-S100)
肉豆蔻酸(和光纯药工业公司制，试剂特级)
棕榈酸(和光纯药工业公司制，试剂特级)
硬脂酸(和光纯药工业公司制，试剂特级)
花生酸(和光纯药工业公司制，试剂特级)
山嵛酸(和光纯药工业公司制，化学用)
疏水性轻质硅酸酐(日本Aerosil公司制、Aerosil-R972)
氧化钛(日本Aerosil公司制、Aeroxide-P25、Aeroxide-T805)
单异硬脂酸甘油酯(NIKKO CHEMICALS CO,LTD制、NIKKOL-MGIS)
另外，在以下的实施例及比较例中利用以下方法制造颗粒制剂并进行评价。
愈创木酚磺酸钾药物颗粒的制造
将愈创木酚磺酸钾100g添加至水900g中使其溶解，获得溶液。使用喷雾干燥器(Mini Spray Dryer B-290、BUCHILabortechnik AG公司制)以喷雾液量2mL/min、吸气温度120℃、喷雾空气流量190L/hr对该溶液进行喷雾干燥，作为药物颗粒获得球状的愈创木酚磺酸钾颗粒。
盐酸坦索罗辛药物颗粒的制造
使用喷射磨(螺旋喷射磨50AS hosokawamicron corporation制)对盐酸坦索罗辛进行物理粉碎，作为药物颗粒获得盐酸坦索罗辛颗粒。
包覆
将制剂化成分和药物颗粒添加至溶剂中使其悬浮。使用喷雾干燥器(Mini Spray Dryer B-290、BUCHI Labortechnik AG公司制)对所得悬浮液进行喷雾干燥，获得颗粒制剂。各实施例、比较例中使用的制剂化成分的组成示于表中。
平均粒径的测定
颗粒制剂的平均粒径
使用自动颗粒图像分析装置(Malvern Instruments公司制、Morphologi(注册商标)-G3)，由2万个以上的颗粒数测定平均粒径。
无机颗粒的平均粒径
无机颗粒的平均粒径在制造颗粒制剂之前事先测定。
即，调制无机颗粒的乙醇悬浮液，进行超声波处理后，利用粒径测定系统ELSZ-1(大塚电子公司制、动态及电泳光散射法)测定平均粒径。以下示出实施例中使用的无机颗粒的平均粒径。
作为未经疏水化处理的无机颗粒的Aerosil-A200(平均粒径400.5nm)、作为经疏水化处理的无机颗粒的Aerosil-R972(平均粒径218.0nm)、作为未经疏水化处理的无机颗粒的Aeroxide-P25(平均粒径128.2nm)、作为经疏水化处理的无机颗粒的Aeroxide-T805(平均粒径111.4nm)。
溶出试验
根据日本药典记载的流通池法(flow-through cell method)，使用溶出试验第1液(pH 1.2)、溶出试验第2液(pH6.8)或pH7.2的磷酸氢二钠·柠檬酸缓冲液(将无水磷酸氢二钠7.1g溶解于水中，制成1000mL。向该溶液中添加在水中溶解柠檬酸一水合物5.3g制成1000mL的液体、调整至pH7.2)的任一种试验液实施试验。
其中，流通池使用可换膜针头式过滤器(Swinnex filterholder)25mm(日本millipore公司制)。为了使颗粒制剂不流出，按顺序在针头式过滤器上安装支持屏架(support screen)(25mm不锈钢、日本millipore公司制)、微孔滤膜(durapore membranefilter)(PVDF、Hydrophilic、0.45μm、25mm、日本millipore公司制)、硅胶垫片(silicon gasket)25mm(Swinnex针头式过滤器用、日本millipore公司制)。送液泵使用Masterflex L/S(型号7524-50、Cole Parmer Instrument COMPANY公司制)，以2.5mL/min对试验液进行送液。除此之外依据日本药典的流通池法进行。在试验开始10、30、60分钟后采集溶出液，利用高效液相色谱(HPLC)测定所采集的溶出液中的药物的溶出量，计算相对于初期药物含量的溶出率。
实施例1～5
作为水不溶性高分子使用作为缓释性高分子的乙基纤维素、作为药物颗粒使用愈创木酚磺酸钾药物颗粒、改变无机颗粒的种类利用所述方法调制颗粒制剂。将组成及各种试验结果示于表1。
比较例1
除了不添加无机颗粒之外，与实施例1同样地调制颗粒制剂。将组成及各种试验结果示于表1。
[表1]
Figure BDA00001702911300271
如表1所示，以规定重量比含有作为水不溶性高分子的缓释性高分子和无机颗粒的实施例所涉及的颗粒制剂可以有效地控制(抑制)药物溶出，显示作为缓释性制剂的特征。
另一方面，不含无机颗粒的比较例1所涉及的颗粒制剂无法有效地控制(抑制)药物的溶出。
实施例6、7
作为水不溶性高分子使用肠溶性高分子的HPMCP、无机颗粒(Aerosil-R9 72)，作为药物颗粒使用愈创木酚磺酸钾药物颗粒，调制颗粒制剂。将组成及与实施例1同样测定的各种试验结果示于表2。
比较例2
除了不添加无机颗粒之外，与实施例6同样地调制颗粒制剂。将组成及各种试验结果示于表2。
[表2]
Figure BDA00001702911300281
喷雾液量(5mL/min)、吸气温度(80℃)、喷雾空气流量(470L/hr)
如表2所示，以规定重量比含有作为水不溶性高分子的肠溶性高分子和无机颗粒的实施例所涉及的颗粒制剂可以有效地控制(抑制)pH 1.2条件下的药物溶出，在pH6.8条件下促进药物的溶出，显示作为肠溶性剂的特征。
另一方面，不含无机颗粒的比较例2所涉及的颗粒制剂无法有效地控制(抑制)药物的溶出。
实施例8～17
作为水不溶性高分子使用作为缓释性高分子的乙基纤维素和作为肠溶性高分子的Eudragit S100，作为药物颗粒使用愈创木酚磺酸钾药物颗粒，改变无机颗粒的种类调制颗粒制剂。将组成及与实施例1同样地测定的各种试验结果示于表3。
比较例3
除了不添加无机颗粒之外，与实施例8同样地调制颗粒制剂。将组成及各种试验结果示于表3。
[表3]
Figure BDA00001702911300301
如表3所示，组合使用了水不溶性高分子和经疏水性处理的无机颗粒的实施例10、11、15～17所涉及的颗粒制剂与组合使用了水不溶性高分子和未经疏水性处理的无机颗粒的实施例8、9、12～14所涉及的颗粒制剂相比，肠溶性效果特别增强。
另一方面，不含无机颗粒的比较例3所涉及的颗粒制剂无法有效地控制(抑制)药物的溶出。
需要说明的是，使用除了作为药物颗粒使用实施例7所涉及的颗粒制剂、将溶剂改变成丙酮之外与实施例10相同的条件下调制的第二包衣溶液，尝试调制具有第一包覆层和第二包覆层的颗粒制剂，但由于第一包覆层的HPMCP溶解于丙酮中发生高粘度化，因而无法实施第二包衣溶液的喷雾。
实施例18
以表4所示的组成，使羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、疏水性轻质硅酸酐(Aerosil-R972)、单异硬脂酸甘油酯、硬脂酸、愈创木酚磺酸钾药物颗粒悬浮在丙酮中。
使用喷雾干燥器(Mini Spray Dryer B-290，BUCHILabortechnik AG公司制)，在喷雾液量5mL/min、吸气温度120℃、喷雾空气流量470L/hr的条件下将所调制的悬浮液喷雾干燥，获得颗粒制剂。对该颗粒制剂在pH1.2、pH7.2的试验液中进行溶出试验。将试验结果综合示于表1。
比较例4
除了不添加硬脂酸之外，利用与实施例1相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂在pH1.2、pH7.2的试验液中进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表4。
[表4]
Figure BDA00001702911300321
如表4所示，以规定重量比含有作为水不溶性高分子的HPMCP(肠溶性高分子)和脂质成分的实施例18所涉及的颗粒制剂的平均粒径小至9.5μm，且可以有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出，在pH7.2条件下促进药物的溶出，pH7.2和pH1.2的溶出率比增大，显示作为肠溶性制剂的特征。
另一方面，不含脂质成分的比较例4所涉及的颗粒制剂与实施例18相比，在pH7.2条件下无法有效地促进药物的溶出。
实施例19
以表5所示的组成，使乙基纤维素、Eudragit S100、棕榈酸、疏水性轻质硅酸酐(Aerosil-R972)、单异硬脂酸甘油酯、愈创木酚磺酸钾药物颗粒悬浮在乙醇中。使用喷雾干燥器(Mini SprayDryer B-290，BUCHI Labortechnik AG公司制)在喷雾液量5mL/min、吸气温度120℃、喷雾空气流量470L/hr的条件下将所调制的悬浮液喷雾干燥，获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH 1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将试验结果综合示于表5。
实施例20
除了将棕榈酸改变成硬脂酸之外，利用与实施例19相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH 1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
实施例21
除了代替愈创木酚磺酸钾药物颗粒使用实施例18中获得的颗粒制剂之外，利用与实施例20相同的方法获得形成有第一包覆层及第二包覆层的颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
实施例22
除了将硬脂酸的配合量从0.30g改变成0.60g之外，利用与实施例20相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
实施例23
除了将棕榈酸改变成花生酸之外，利用与实施例19相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
实施例24
除了将棕榈酸改变成山嵛酸之外，利用与实施例19相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
比较例5
除了将硬脂酸的配合量从0.30g改变成0.90g之外，利用与实施例20相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
比较例6
除了将棕榈酸改变成肉豆蔻酸之外，利用与实施例19相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH7.2的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表5。
[表5]
Figure BDA00001702911300341
如表5所示，以规定重量比含有Eudragit S100(肠溶性高分子)及乙基纤维素(缓释性高分子)、和作为脂质成分的C15以上的脂肪酸的实施例19～24所涉及的颗粒制剂的平均粒径小至9.0～16.6μm，且可以有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出，在pH7.2条件下促进药物的溶出，pH7.2和pH1.2的溶出率比增大，显示作为肠溶性制剂的特征。需要说明的是，作为脂质成分使用了C22的山嵛酸的实施例24所涉及的颗粒制剂的pH7.2条件下的药物溶出率与其他实施例相比稍差。另外，由实施例20与实施例21的比较可知，与单层包衣(实施例20)的情况相比，通过形成第一包覆层和第二包覆层，可确认到平均粒径的增加和溶出率降低(抑制)，可获得有效地抑制了溶出的颗粒制剂。
另一方面，含有0.90重量份的作为脂质成分的硬脂酸的比较例5的颗粒制剂及作为脂质成分使用了肉豆蔻酸(C14)的比较例6的颗粒制剂无法控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出，另外pH7.2与pH1.2的溶出率比也减小。
实施例25
以表6所示的组成使乙基纤维素、Eudragit S100、单异硬脂酸甘油酯、硬脂酸、盐酸坦索罗辛药物颗粒悬浮在乙醇中。使用喷雾干燥器(Mini Spray Dryer B-290，BUCHI LabortechnikAG公司制)在喷雾液量5mL/min、吸气温度120℃、喷雾空气流量470L/hr的条件下将所调制的悬浮液喷雾干燥，获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH6.8的试验液进行溶出试验。将试验结果综合示于表6。
实施例26
除了进一步添加疏水性轻质硅酸酐(Aerosil-R972)之外，利用与实施例25相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH6.8的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表6。
比较例7
除了不配合硬脂酸之外，利用与实施例25相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH6.8的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表6。
比较例8
除了不配合硬脂酸之外，利用与实施例26相同的方法获得颗粒制剂。对该颗粒制剂用pH1.2、pH6.8的试验液进行溶出试验。将组成及试验结果综合示于表6。
比较例9
对于使用喷射磨进行了物理粉碎的盐酸坦索罗辛药物颗粒，用pH1.2、pH6.8的试验液进行溶出试验。将试验结果示于表6。
[表6]
Figure BDA00001702911300361
如表6所示可知，利用喷射磨进行了物理粉碎的比较例9的药物颗粒在pH1.2、pH6.8的条件下显示很高的药物溶出率。
以规定重量比含有作为水不溶性高分子的EudragitS100(肠溶性高分子)及乙基纤维素(缓释性高分子)、和作为脂质成分的C18的硬脂酸的实施例25所涉及的颗粒制剂的平均粒径小至10.6μm，且可以有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出，在pH6.8条件下促进药物的溶出，pH6.8和pH1.2的溶出率比增大，显示作为肠溶性制剂的特征。另一方面，不含脂质成分的比较例7所涉及的颗粒制剂与实施例25相比，pH6.8条件下无法有效地促进药物的溶出、pH6.8与pH1.2的溶出率比减小。
盐酸坦索罗辛的情况与愈创木酚磺酸钾的情况不同，可以在不使用疏水性轻质硅酸酐的情况下促进pH6.8条件下的药物溶出、同时有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物的溶出。另外，不像愈创木酚磺酸钾那样进行2层包覆，在单层包覆下可以有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物的溶出。
以规定重量比含有作为水不溶性高分子的EudragitS100(肠溶性高分子)及乙基纤维素(缓释性高分子)、和作为脂质成分的C18的硬脂酸和疏水性轻质硅酸酐的实施例26所涉及的颗粒制剂的平均粒径小至10.9μm，且可以有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出，在pH6.8条件下促进药物的溶出，pH6.8和pH1.2的溶出率比增大，显示作为肠溶性制剂的特征。另一方面，不含脂质成分的比较例8所涉及的颗粒制剂与实施例26相比，pH6.8条件下无法有效地促进药物的溶出，pH6.8与pH1.2的溶出率比减小。
不含疏水性轻质硅酸酐的实施例25所涉及的颗粒制剂与含有0.60重量份的疏水性轻质硅酸酐的实施例26所涉及的颗粒制剂相比，可以在有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出的状况下、控制(抑制)pH6.8条件下的药物溶出。这样，通过疏水性轻质硅酸酐的配合，可以在有效地控制(抑制)pH1.2条件下的药物溶出的状况下、控制pH6.8条件下的药物溶出。
通过对应溶解性等药物的物性而改变包覆次数、水不溶性高分子的种类、配合量、疏水性轻质硅酸酐的配合量、脂质成分的配合量，可以自由地控制酸性条件、中性条件下的药物溶出。
产业上的可利用性
本发明中，通过用含有水不溶性高分子和无机颗粒和/或脂质成分的第一包覆层将药物颗粒包覆，即便在粒径小时，也可有效地对药物颗粒进行包衣、有效地抑制药物的溶出。
因此，不仅可以作为细粒剂直接给药至生物体，还可成型为各种制剂进行给药。

Claims (20)

1.一种颗粒制剂，其特征在于，其为具有药物颗粒和将所述药物颗粒包覆的第一包覆层的颗粒制剂，
所述第一包覆层含有水不溶性高分子、以及无机颗粒和/或脂质成分，
所述脂质成分含有C15以上的脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，水不溶性高分子包含肠溶性高分子。
3.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，无机颗粒的平均粒径为1～1000nm。
4.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，无机颗粒为二氧化硅和/或二氧化钛。
5.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，无机颗粒为经疏水化处理过的颗粒。
6.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，无机颗粒相对于水不溶性高分子2.4重量份含有0.5～2.4重量份。
7.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，相对于药物颗粒2.4重量份含有0.5～2.4重量份的无机颗粒。
8.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，脂质成分含有C15～C21脂肪酸。
9.根据权利要求8所述的颗粒制剂，其中，C15～C21脂肪酸为硬脂酸。
10.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其中，脂质成分相对于水不溶性高分子2.4重量份含有0.1～0.8重量份。
11.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其还具有将第一包覆层包覆的第二包覆层。
12.根据权利要求11所述的颗粒制剂，其中，第一包覆层含有纤维素系肠溶性高分子，第二包覆层含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子。
13.根据权利要求12所述的颗粒制剂，其中，纤维素系肠溶性高分子包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯即HPMCP和/或醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯即HPMCAS。
14.根据权利要求12所述的颗粒制剂，其中，与纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子含有选自由乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物、聚乙烯缩乙醛二乙胺醋酸酯、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的组中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的颗粒制剂，其平均粒径为0.1～200μm。
16.一种颗粒制剂的制造方法，其特征在于，具有以下工序：
使药物颗粒溶解和/或悬浮在含纤维素系肠溶性高分子的第一包衣溶液中，利用喷雾干燥法在所述药物颗粒上形成第一包覆层的工序；
使形成了所述第一包覆层的所述药物颗粒悬浮在含有与所述纤维素系肠溶性高分子不同的水不溶性高分子的第二包衣溶液中，利用喷雾干燥法形成第二包覆层的工序。
17.根据权利要求16所述的颗粒制剂的制造方法，其中，第一包衣溶液含有第一极性溶剂。
18.根据权利要求17所述的颗粒制剂的制造方法，其中，第一极性溶剂为丙酮。
19.根据权利要求16所述的颗粒制剂的制造方法，其中，第二包衣溶液含有与第一极性溶剂不同的第二极性溶剂。
20.根据权利要求19所述的颗粒制剂的制造方法，其中，第二极性溶剂为乙醇。
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