CN112512588A - 用于生产颗粒的方法、和由该方法生产的颗粒以及药物 - Google Patents

Abstract

提供了用于生产颗粒的方法，所述方法包括：使所述颗粒组合物液体形成液滴，其中所述颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂；和将所述颗粒组合物液体的液滴以所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

Description

用于生产颗粒的方法、和由该方法生产的颗粒以及药物

技术领域

本公开涉及用于生产颗粒的方法、和由该方法生产的颗粒以及药物。

背景技术

常规上，已经使用各种药物制备技术，用于通过对生理活性物质(如药物)进行涂覆来赋予诸如持续释放和肠溶性(entericity)的功能。

药物制备技术的实例包括这种药物制备技术：其中使用持续释放基底或肠溶基底进行锭剂化(palletization)、涂覆造粒(包衣造粒，coating granulation)、或包封。为了进行锭剂化或涂覆造粒，首先，使用湿法滚压粒化方法等将核进行造粒，然后用基底对该核进行涂覆。因此，所进行的过程的数量多。此外，为了稳当地进行涂覆，存在所得颗粒的粒径由于涂层厚而变大的情况(参见，例如专利文献1)。

引用列表

专利文献

专利文献1：日本专利号5995284

发明内容

技术问题

本公开的目的是提供用于生产颗粒的方法，其中所述方法可以生产适用于药物的颗粒，各自具有多层结构(如核-壳结构)，并且用简单的步骤就具有小的粒径。

问题解决方案

根据本公开的一个方面，用于生产颗粒的方法包括：使颗粒组合物液体形成液滴，其中所述颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂；和将所述颗粒组合物液体的液滴以所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

发明的有利效果

本公开可以提供用于生产颗粒的方法，其中所述方法可以生产这样的颗粒：其适用于药物，具有多层结构(如核-壳结构)，并且用简单的步骤就具有小的粒径。

附图说明

[图1]图1是示例液滴形成单元的实例的横截面图。

[图2]图2是示例液柱共振液滴喷射单元的实例的横截面图。

[图3A]图3A是示例喷射孔的结构的实例的示意图。

[图3B]图3B是示例喷射孔的结构的另一实例的示意图。

[图3C]图3C是示例喷射孔的结构的另一实例的示意图。

[图3D]图3D是示例喷射孔的结构的另一实例的示意图。

[图4A]图4A是示例当N＝1并且一个边缘被固定时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图4B]图4B是示例当N＝2并且两个边缘均被固定时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图4C]图4C是示例当N＝2并且两个边缘均是自由时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图4D]图4D是示例当N＝3并且一个边缘被固定时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图5A]图5A是示例当N＝4并且两个边缘均被固定时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图5B]图5B是示例当N＝4并且两端均是自由时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图5C]图5C是示例当N＝5并且一端被固定时速度波动和压力波动的驻波的示意图。

[图6A]图6A是示例在喷射液滴时液柱共振液体腔内压力波形和速度波形的实例的示意图。

[图6B]图6B是示例在喷射液滴时液柱共振液体腔内压力波形和速度波形的另一实例的示意图。

[图6C]图6C是示例在喷射液滴时液柱共振液体腔内压力波形和速度波形的另一实例的示意图。

[图6D]图6D是示例在喷射液滴时液柱共振液体腔内压力波形和速度波形的另一实例的示意图。

[图6E]图6E是示例在喷射液滴时液柱共振液体腔内压力波形和速度波形的另一实例的示意图。

[图7]图7是示例由液滴形成单元实际喷射液滴的状态的实例的照片。

[图8]图8是描绘液滴喷射速度对驱动频率的依赖性的图。

[图9]图9是示例颗粒生产装置的实例的示意图。

[图10]图10是示例流动通道的实例的示意图。

[图11A]图11A是描绘在被干燥之前薄膜形式的颗粒组合物液体的状态的实例的显微照片。

[图11B]图11B是描绘在干燥期间薄膜形式的颗粒组合物液体的状态的另一实例的显微照片。

[图11C]图11C是描绘在被干燥之后薄膜形式的颗粒组合物液体的状态的另一实例的显微照片。

[图12]图12是示例颗粒的核-壳结构的实例的示意图。

[图13]图13是示例颗粒的核-壳结构的另一实例的示意图。

[图14]图14是描绘当核-壳颗粒被制备成药物时使用溶出度测试(溶解测试，dissolution test)第一液体(pH 1.2)检测到的双氯芬酸溶解量的结果的实例的图。

[图15]图15是描绘当核-壳颗粒被制备成药物时使用溶出度测试第二液体(pH6.8)检测到的双氯芬酸溶解量的结果的实例的图。

[图16]图16是描绘当核-壳颗粒被制备成药物时使用溶出度测试第一液体(pH:1.2)检测到的环孢菌素A溶解量的结果的实例的图。

[图17]图17是描绘当核-壳颗粒被制备成药物时使用溶出度测试第一液体(pH:6.8)检测到的环孢菌素A溶解量的结果的实例的图。

[图18]图18是描绘当核-壳颗粒被制备成药物时通过口服给药给予环孢菌素A的小鼠的血液中检测到的环孢菌素A浓度的结果的实例的图。

[图19]图19是描绘在40℃和75％RH下将颗粒存储之前和存储24小时之后颗粒状态的一个实例的扫描电子显微照片的一个实例。

具体实施方式

(用于生产颗粒的方法)

本公开的用于生产颗粒的方法包括：使颗粒组合物液体形成液滴，其中所述颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂；和将所述颗粒组合物液体的液滴以所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

基于与本领域技术相关的以下见解完成了本公开的用于生产颗粒的方法。根据用于生产具有核-壳结构的颗粒的常规技术，首先，将核部分造粒，然后将所述核部分涂覆以形成壳部分，从而形成颗粒。因此，存在步骤数多并且难以进一步减小颗粒的粒径的问题。

在本公开的用于生产颗粒的方法中，首先，在液滴形成步骤中，将包括生理活性物质和至少两种分散剂的颗粒组合物液体喷射以形成液滴。接下来，在固化步骤中，蒸发颗粒组合物液体的液滴中的溶剂，以增加分散剂的分子之间的相互作用。由于所述至少两种分散剂的接触角互不相同，因此趋于发生分散剂之间的相分离(局部化)。因此，至少两种分散剂中的至少一种分散剂局部存在于由颗粒组合物液体形成的液滴的表面侧。当溶剂在上述状态下进一步被蒸发时，颗粒组合物液体的液滴被固化，从而形成颗粒。因此，颗粒是以局部存在分散剂的状态形成的，并因此可以获得具有多层结构的颗粒。此外，固化颗粒的粒径取决于所喷射的颗粒组合物液体的量，并且固化颗粒的粒径是由溶剂被蒸发的颗粒组合物液体所形成的液滴的体积的粒径。此外，在本公开的用于生产颗粒的方法中，应用调色剂颗粒的生产技术，通过将喷射的颗粒组合物液体的量调小，可以使颗粒的粒径小。因此，根据本公开的用于生产颗粒的方法，具有核-壳结构(其中局部存在于颗粒的表面侧的固化分散剂形成壳部分，并且局部存在于颗粒的内侧的固化分散剂形成核部分)，并且具有小粒径的多层结构颗粒例如可以通过简单的步骤来生产。

注意，在本说明书中，在下文中，将多层结构中的两层结构称为“核-壳结构”，并且具有核-壳结构的“颗粒”可以被称为“核-壳颗粒”。具体地，在核-壳结构中，外层可以被称为“壳部分”，而内层可以被称为“核部分”。核部分和/或壳部分可以由一种分散剂形成，或者可以由多种分散剂形成。

此外，用于生产颗粒的方法通过下述颗粒生产装置适当地进行。

用于生产颗粒的方法包括液滴形成步骤和固化步骤，并且根据需要可以进一步包括其它步骤。在以下描述中，除非另有说明，否则描述了用于生产具有“核-壳结构”的颗粒的实例，但是本领域技术人员可以适当地改变“核-壳结构”，并且理解为具有“多层结构”的颗粒的生产方法。例如，在核部分和/或壳部分由多种分散剂形成的情况下，多层结构可以理解为多种分散剂各自进一步形成层结构的情况。

<液滴形成步骤>

液滴形成步骤是包括使颗粒组合物液体形成液滴的步骤，其中颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂。

液滴形成步骤由下述液滴形成单元适当地进行。

<<颗粒组合物液体>>

颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂。颗粒组合物液体可以根据需要进一步包括其它成分，如溶剂。颗粒组合物液体通常是其中至少两种分散剂分散在溶剂中的液体。因此，颗粒组合物液体通常进一步包括溶剂。然而，颗粒组合物液体可以是其中分散剂例如通过加热而熔融的液体。在以下描述中，除非另外说明，否则描述了包括溶剂的颗粒组合物液体的实施方式。

-分散剂-

分散剂适合用于将生理活性物质分散在颗粒组合物液体中。此外，通过本公开的用于生产颗粒的方法所生产的颗粒中的分散剂还具有如丸粒或颗粒形式的药物中的“涂覆剂”和“粘合剂”功能。

颗粒组合物液体中包含至少两种分散剂。

为了以至少两种分散剂中的至少一种局部存在于颗粒的表面侧的方式进行固化，使所述至少两种分散剂的接触角互不相同。因此，一旦在固化步骤中蒸发颗粒组合物液体的液滴中的溶剂，分散剂分子之间的相互作用的影响就变大。由于不同分散剂的接触角互不相同，因此相同的分散剂趋于局部存在在一起。因此，形成液滴的颗粒组合物液体中的至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧。随着溶剂的蒸发在上述状态下进一步进展，颗粒组合物液体的液滴被固化以形成颗粒。因此，形成了局部存在分散剂的颗粒，并因此可以获得具有多层结构的颗粒。

分散剂的接触角的差没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。差优选为1.0度以上，更优选为10.0度以上。分散剂的接触角的差在优选范围内是有利的，因为容易发生分散剂的相分离。

用于测量分散剂的接触角的方法没有特别限制，并且可以根据预期目的从本领域已知的方法中适当地选择。方法的实例包括使用接触角规(contact angle gauge)测量分散剂的接触角的方法。其具体实例包括以下方法：将通过使分散剂溶解在优良溶剂中所获得的溶液施加在平板上形成薄层，并通过接触角规测量分散剂薄层与水之间的接触角。

接触角规的实例包括可从FIBRO系统获得的移动接触角规PG-X+/移动接触角规。

用于确认至少两种分散剂之间的相分离的方法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。方法的实例包括以下方法：用刮条涂布机施加通过使分散剂溶解在优良溶剂中所制备的溶液以形成薄膜，使薄膜干燥，并在光学显微镜下观察薄膜。

光学显微镜的实例包括可获自Olympus Corporation的OLYMPUS BX51。

在至少两种分散剂中，与具有较小接触角的分散剂相比，具有较大接触角的分散剂趋于局部存在于颗粒的表面侧。因此，作为局部存在于颗粒的表面侧的至少一种分散剂，优选地选择这样的分散剂：其接触角大于局部存在于颗粒内侧的另一种分散剂的接触角。大多数生理活性物质局部存在于对所述生理活性物质具有较高亲和力的分散剂所存在的区域。因此，通过选择对生理活性物质具有较高亲和力的分散剂作为至少两种分散剂中具有较小接触角的分散剂，可以控制更大量的生理活性物质局部存在于每种颗粒的核部分侧。

例如，在多种药物中水溶性化合物被用作生理活性物质的情况下，使用亲脂性溶剂作为溶剂。因此，生理活性物质被局部布置在颗粒的内侧以形成核部分，并且被局部布置在颗粒的表面侧的分散剂覆盖涂覆以形成壳部分。此外，在油溶性化合物被用作生理活性物质的情况下，使用亲水性溶剂作为溶剂。因此，生理活性物质被局部布置在颗粒的内侧以形成核部分，并且被局部布置在颗粒的表面侧的分散剂对核部分进行涂覆以形成壳部分。

具体地，通过本公开的用于生产颗粒的方法所生产的颗粒具有多层结构(如核-壳结构)，并且核-壳结构的壳部分可以由局部存在于所述颗粒的表面侧的分散剂形成。

分散剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要分散剂作为药物等中所包含的物质是可接受的即可。分散剂的实例包括脂质类、糖类、环糊精类、氨基酸类、有机酸类、和高分子量聚合物类。

脂质没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。脂质的实例包括中链或长链单酸甘油酯、甘油二酯、或甘油三酯、磷脂、植物油(例如，大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油、红花油、和向日葵油)、鱼油、调味油、水不溶性维生素、脂肪酸、其混合物、及其衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

糖类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。糖类的实例包括：单糖类和多糖类，如葡糖糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、岩藻糖、核糖、木糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、棉子糖、麦芽三糖、阿卡波糖、环糊精类、直链淀粉(淀粉)、和纤维素；糖醇类(多元醇类)，如甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、和赤藓糖醇；及其衍生物。

环糊精类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。环糊精类的实例包括羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精、和环糊精衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

氨基酸类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。氨基酸类的实例包括缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、色氨酸、及其衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

有机酸类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。有机酸类的实例包括己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、及其衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。鉴于分散剂的相容性，其特别优选的组合是羟丙基纤维素和醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropyl celluloseacetate succinate)的组合。

作为羟丙基纤维素和醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯，具有不同重均分子量、取代度、和取决于分子量或取代度的粘度的各种产品可以从各种制造商商购获得，并且任意这种商业产品都可以在本公开中使用。

羟丙基纤维素的重均分子量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其重均分子量优选为15,000以上但400,000以下。例如，重均分子量可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量。

羟丙基纤维素的2质量％的水溶液的粘度(20℃)没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其粘度优选为2.0mPa·s以上但4,000mPa·s以下。

作为羟丙基纤维素，可以使用商业产品。其商业产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。商业产品的实例包括分子量为15,000以上但30,000以下并且粘度为2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下的HPC-SSL；分子量为30,000以上但50,000以下并且粘度为3.0mPa·s以上但5.9mPa·s以下的HPC-SL；分子量为55,000以上但70,000以下并且粘度为6.0mPa·s以上但10.0mPa·s以下的HPC-L；分子量为110,000以上但150,000以下并且粘度为150mPa·s以上但400mPa·s以下的HPC-M；和分子量为250,000以上但400,000以下并且粘度为1,000mPa·s以上但4,000mPa·s以下的HPC-H(所有都可从Nippon Soda Co.,Ltd.获得)。以上列出的实例可以单独或者组合使用。在以上列出的实例中，分子量为15,000以上但30,000以下并且粘度为2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下的HPC-SSL是优选的。

高分子量的聚合物意为在一个或多个单体之间包括重复共价键并且重均分子量为15,000以上的化合物。

聚合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括水溶性纤维素、聚亚烷基二醇、聚(甲基)丙烯酰胺、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸酯、聚烯丙基胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、可生物降解的聚酯、聚乙醇酸、聚氨基酸、明胶、聚苹果酸、聚二氧杂环已酮(polydioxanone)、及其衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

水溶性纤维素没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括：烷基纤维素，如甲基纤维素和乙基纤维素；羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；和醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚亚烷基二醇没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚亚烷基二醇的实例包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丁二醇、和以上列出的聚亚烷基二醇的共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚(甲基)丙烯酰胺没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚(甲基)丙烯酰胺的实例包括N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-苄基(甲基)丙烯酰胺、N-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N-苯基(甲基)丙烯酰胺、N-甲苯基(甲基)丙烯酰胺、N-(羟苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(氨磺酰苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(苯基磺酰基)(甲基)丙烯酰胺、N-(甲苯磺酰)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-甲基-N-苯基(甲基)丙烯酰胺、和N-羟乙基-N-甲基(甲基)丙烯酰胺。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚(甲基)丙烯酸没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚(甲基)丙烯酸的实例包括：例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的均聚物；和共聚物，如丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚(甲基)丙烯酸酯没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚(甲基)丙烯酸酯的实例包括乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、甘油聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯(三(甲基)丙烯酰氧甲基丙烷，trimethylolpropane tri(meth)acrylate)、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯、和二(甲基)丙烯酸-1,3-丁二醇酯。

聚烯丙基胺没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚烯丙基胺的实例包括二烯丙基胺和三烯丙基胺。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

作为聚乙烯吡咯烷酮，可以使用商业产品。其商业产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其商业产品的实例包括PLASDONE C-15(可获自ISPTECHNOLOGIES)；KOLLIDON VA64、KOLLIDON K-30、和KOLLIDON CL-M(所有均可获自KAWARLAL)；和KOLLICOAT IR(可获自BASF)。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚乙烯醇没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚乙烯醇的实例包括甲硅烷醇改性的聚乙烯醇、羧基改性的聚乙烯醇、和乙酰乙酰基改性的聚乙烯醇。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚乙酸乙烯酯没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚乙酸乙烯酯的实例包括乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物和乙酸乙烯酯/衣康酸共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

可生物降解的聚酯没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。可生物降解的聚酯的实例包括聚乳酸、聚-ε-己内酯、琥珀酸酯系聚合物、和聚羟基链烷酸酯。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

琥珀酸酯系聚合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。琥珀酸酯系聚合物的实例包括聚丁二酸乙二酯、聚丁二酸丁二醇酯、和聚丁二酸己二酸丁二醇酯(polybutylene succinate adipate)。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚羟基链烷酸酯没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚羟基链烷酸酯的实例包括聚羟基丙酸酯、聚羟基丁酸酯、和聚羟基戊酸酯(polyhydroxy barylate)。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚乙醇酸没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚乙醇酸的实例包括乳酸-乙醇酸共聚物、乙醇酸-己内酯共聚物、和乙醇酸-三亚甲基碳酸酯共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

聚氨基酸没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。聚氨基酸的实例包括氨基酸，如聚-α-谷氨酸、聚-γ-谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、和聚丝氨酸的均聚物；以及以上列出的氨基酸的共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

明胶没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。明胶的实例包括碱处理的明胶、酸处理的明胶、明胶水解物、酶促分散的明胶、及其衍生物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

明胶衍生物指代通过将疏水基团共价结合至明胶分子而衍生的明胶。疏水基团没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。疏水基团的实例包括：聚酯类，如聚乳酸、聚乙醇酸、和聚-ε-己内酯；脂质类，如胆固醇和磷脂酰乙醇胺；芳族基团，包括烷基和苯环；杂环芳族基团；及其混合物。

蛋白质没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。蛋白质的实例包括胶原蛋白、纤维蛋白、和白蛋白。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

多糖类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。多糖类的实例包括甲壳质、壳聚糖、透明质酸、海藻酸、淀粉类、和果胶。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

相对于本公开的颗粒的总量，分散剂的量优选为50质量％以上但95质量％以下，并且更优选为50质量％以上但99质量％以下。分散剂的量为50质量％以上但95质量％以下是有利的，因为当在核部分中包含生理活性物质时，可以容易地控制生理活性物质的洗脱。

此外，分散剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。优选的是，选自至少两种分散剂中的一种进行使用的是pH响应性材料。

pH响应性材料指代溶解度根据pH而变化的材料。pH响应性材料的实例包括在pH5.0以上溶解的材料。在这种情况下，在pH 5.0以上溶解的pH响应性材料作为分散剂被局部地布置在颗粒的表面侧，从而形成壳部分，而药物作为生理活性物质所溶解于其中的分散剂被局部地布置在颗粒的内侧以形成核部分。因此，可以形成肠溶片剂。

pH响应性材料没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。pH响应性材料的实例包括纤维素系聚合物、甲基丙烯酸系聚合物、乙烯基系聚合物、氨基酸、壳聚糖、果胶、和海藻酸。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。在以上列出的实例中，pH响应性材料优选为纤维素系聚合物、甲基丙烯酸系聚合物、或两者，因为当生产颗粒时，由于与其它pH响应性材料相比，其接触角相对较大，pH响应性材料容易分布到壳部分侧，因此容易生产作为肠溶药物的颗粒。

纤维素系聚合物的实例包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、和醋酸纤维素偏苯三酸酯。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。在以上列出的实例中，纤维素系聚合物优选为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、或两者，因为当生产核-壳颗粒时，由于与其它pH响应性材料相比，其接触角相对较大，pH响应性材料容易分布到壳部分侧，因此容易生产作为肠溶药物的颗粒。

甲基丙烯酸系聚合物的实例包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、和甲基丙烯酸铵烷基酯(ammonioalkyl methacrylate)共聚物。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。在以上列出的实例中，甲基丙烯酸系聚合物优选为甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物，因为当生产核-壳颗粒时，由于与其它pH响应性材料相比，其接触角相对较大，pH响应性材料容易分布到壳部分侧，因此容易生产作为肠溶药物的颗粒。

分散剂的组合没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。组合使用的分散剂优选彼此不相容并且引起相分离。在使用两种分散剂的情况下，作为具体优选的组合，选自聚(甲基)丙烯酸、聚乙醇酸、和羟丙基甲基纤维素中的一种与选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、和聚亚烷基二醇中的一种的组合是优选的。

此外，优选的实施方式是，作为局部存在于壳部分侧的分散剂，使用硫酸酯类(例如，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、糖酐酯、海藻酸、角叉菜胶(carrageenan)、硫酸肝素、肝素、硫酸软骨素、硫酸黏蛋白(mucin sulfate)、阿拉伯树胶、壳聚糖、支链淀粉、果胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、其金属(例如，钠)盐、透明质酸、黄原胶、海藻酸、聚谷氨酸、羧甲纤维素、羧甲基葡聚糖、羧基葡聚糖、其金属(例如，钠)盐、丙烯酸系聚合物、或聚乙烯基硫酸盐。由于这些分散剂是高度粘膜粘附的，因此通过将上述分散剂局部地布置在颗粒的壳部分侧而获得粘膜粘附性功能颗粒。特别是在生理活性物质是药物化合物的情况下，由于颗粒长时间保留在粘膜上，因此可以改善药代动力学。在以上列出的实例中，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是其粘膜粘附性质已被本公开发现并且是特别优选的分散剂。

-生理活性物质-

生理活性物质没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括药物化合物、功能性食品化合物、和功能性化妆品化合物。以上列出的材料可以单独使用或组合使用。例如，生理活性物质可以是水溶性差的化合物或水溶性化合物。根据使用的生理活性物质和要生产的颗粒的期望特性来适当地选择溶剂或分散剂。

-溶剂-

根据预期目的，例如鉴于生理活性物质，和分散剂的亲水性或亲脂性来适当地选择溶剂。通常，溶剂用于溶解生理活性物质或分散剂的目的。在使用水溶性差的生理活性物质的情况下，优选使用能够溶解生理活性物质的亲脂性溶剂。

溶剂的实例包括脂族卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、和氯仿)、醇类(例如，甲醇、乙醇、和丙醇)、酮类(例如，丙酮和甲乙酮)、醚类(例如，二乙醚、二丁醚、和1,4-二

烷)、脂族烃类(例如，正己烷、环己烷、和正庚烷)、芳族烃类(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、有机酸类(例如，乙酸和丙酸)、酯类(例如，乙酸乙酯)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、以及以上列出的溶剂的混合溶剂。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。在以上列出的实例中，鉴于溶解度，脂族卤代烃类、醇类、或其混合溶剂是优选的，并且二氯甲烷、1,4-二

烷、甲醇、乙醇、或其混合溶剂是更优选的。

相对于本公开的颗粒组合物液体的总量，溶剂的量优选为70质量％以上但99.5质量％以下，并且更优选为90质量％以上但99质量％以下。鉴于材料的溶解度和所得溶液的粘度，其量为70质量％以上但99.5质量％以下是有利的。

---药物化合物---

用于药物的药物化合物没有特别限制，只要药物化合物可以形成功能性颗粒或药物组合物即可，并且可以根据预期目的适当地选择。

具体地，例如，由于使用本公开的用于生产颗粒的方法使水溶性差的化合物形成颗粒，因此用于固体分散体的水溶性差的化合物即使在通过口服给药给予所述固体分散体时也可以提高生物利用度。水溶性差的化合物指代水/辛醇分配系数(LogP)为3以上的化合物。水溶性化合物指代水/辛醇分配系数(LogP)小于3的化合物。水/辛醇分配系数可以根据JIS Z 7260-107(2000)摇瓶法(Shake flask method)测量。此外，药物化合物可以是任何形式，如盐和水合物，只要药物化合物作为药物有效即可。

水溶性化合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。水溶性化合物的实例包括阿巴卡韦(abacavir)、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、氨氯吡咪、阿米替林、安替比林、阿托品、丁螺环酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、氯苯那敏、环磷酰胺、双氯芬酸、地昔帕明、苯甲二氮

(地西泮，diazepam)、地尔硫草、苯海拉明、双异丙吡胺、多辛(doxine)、多西环素、依那普利、麻黄碱、乙胺丁醇、乙炔雌二醇、氟西汀、丙咪嗪、葡萄糖、酮洛酸(ketorol)、酮洛芬、拉贝洛尔、左旋多巴、左氧氟沙星、美托洛尔、甲硝唑、咪达唑仑、二甲胺四环素、米索前列醇、二甲双胍、硝苯地平、苯巴比妥、泼尼松龙、丙嗪、普萘洛尔、奎尼丁、罗格列酮(rosiglitazone)、水杨酸、茶碱、丙戊酸、维拉帕米、和叠氮胸苷。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

水溶性差的化合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。水溶性差的化合物的实例包括灰黄霉素、伊曲康唑、诺氟沙星、他莫昔芬、环孢菌素、格列本脲、曲格列酮、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黄毒甙、尼伐地平、苯甲二氮

氯霉素、吲哚美辛、尼莫地平、二氢麦角毒、可的松、地塞米松、萘普生、妥洛特罗、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、普仑司特(pranlukast)、曲尼司特、氯雷他定、他克莫司、安瑞那韦(amprenavir)、蓓萨罗丁(bexarotene)、骨化三醇、氯法齐明、地高辛、度骨化醇(doxercalciferol)、屈大麻酚、依托泊甙(etopodide)、异维A酸、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦、黄体酮、沙奎那韦、西罗莫司、维甲酸、丙戊酸、两性霉素、非诺多泮、美法仑、帕立骨化醇(paricalcitol)、丙泊酚、伏立康唑(voriconazole)、齐拉西酮(ziprasidone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、氟哌啶醇、劳拉西泮、替尼伯苷、睾丸素、戊柔比星(valrubicin)。

相对于本公开的颗粒的总量，药物化合物的量优选为1质量％以上但95质量％以下，并且更优选为1质量％以上但50质量％以下。药物化合物的量为1质量％以上但95质量％以下是有利的，因为在核-壳颗粒的情况下，可以容易控制药物化合物在核部分中的乳化。

--功能性食品化合物--

功能性食品化合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。功能性食品化合物的实例包括维生素A、维生素D、维生素E、叶黄素、玉米黄质、硫辛酸、类黄酮、和脂肪酸。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

脂肪酸的实例包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。

--功能性化妆品化合物--

功能性化妆品化合物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。功能性化妆品化合物的实例包括醇类、脂肪醇类、和多元醇类、醛类、链烷醇胺类、烷氧基化醇类(例如，醇类或脂肪醇类的聚乙二醇衍生物)、烷氧基化酰胺类、烷氧基化胺类、烷氧基化羧酸类、酰胺类(包括酰胺类的盐(例如，神经酰胺))、胺类、氨基酸类(包括氨基酸类的盐和烷基取代的衍生物)、酯类、烷基取代的衍生物和酰基衍生物、聚丙烯酸类、丙烯酰胺共聚物、己二酸共聚物水溶液、氨基硅酮类、生物聚合物和生物聚合物的衍生物、丁烯共聚物、烃类(例如，多糖类、壳聚糖类、多糖类或壳聚糖类的衍生物)、羧酸类、卡波姆、酯类、醚类、和聚合醚类(例如，PEG衍生物和PPG衍生物)、甘油酯类和甘油酯类的衍生物、卤素化合物、杂环化合物(包括杂环化合物的盐)、亲水性胶体和衍生物(包括亲水性胶体的盐和胶(例如，纤维素衍生物、明胶、黄原胶、天然橡胶))、咪唑啉类、无机材料(粘土、TiO₂、ZnO)、酮类(例如，樟脑)、羟乙基磺酸盐类、羊毛脂和羊毛脂的衍生物、有机盐类、酚类(包括酚类的盐(例如，对羟基苯甲酸盐类))、磷化合物(例如，磷酸衍生物)、聚丙烯酸酯类和丙烯酸酯聚合物、蛋白质和酶衍生物(例如，胶原蛋白)、合成聚合物(包括合成聚合物的盐)、硅氧烷类和硅烷类、山梨聚糖衍生物、甾醇类、磺酸类和磺酸类的衍生物、以及蜡。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

-其它成分-

以上列出的其它成分没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。上述其它成分的实例包括赋形剂、调味剂、崩解剂、流化剂、吸附剂、润滑剂、遮味剂、界面活化剂、香料、着色剂、抗氧化剂、掩蔽剂、抗静电剂、和湿润剂。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

注意，上述其它成分可作为包含本公开颗粒的药物的其它成分添加。

赋形剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、葡糖糖、果糖、麦芽糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖(异麦芽酮糖，palatinose)、海藻糖、山梨糖醇、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、和硅酸钙。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

调味剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。调味剂的实例包括L-薄荷醇、精制糖、D-山梨醇、木糖醇、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、丁磺铵钾、奇异果甜蛋白、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5′-肌苷酸钠、和5′-鸟苷酸钠。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

崩解剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。崩解剂的实例包括低取代度的羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、羟丙基淀粉、和玉米淀粉。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

流化剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。流化剂的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅、和滑石。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

作为轻质无水硅酸，可以使用商业产品。其商业产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其商业产品的实例包括ADSOLIDER 101(可获自FreundCorporation，平均孔径：21nm)。

作为吸附剂，可以使用商业产品。其商业产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括产品名称：CARPLEX(组分名称：合成二氧化硅、DSL.Japan Co.,Ltd.的注册商标)、产品名称：AEROSIL(NIPPON AEROSIL CO.,LTD.的注册商标)200(组分名称：亲水性热解硅石)、产品名称：SYLYSIA(组分名称：无定形二氧化硅，Fuji SilysiaChemical Ltd的注册商标)、以及产品名称：ALCAMAC(组分名称：合成水滑石，KyowaChemical Industry Co.,Ltd.的注册商标)。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

润滑剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、和滑石。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

遮味剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。遮味剂的实例包括海藻糖、苹果酸、麦芽糖、葡萄糖酸钾、茴香精油、香草精油、和小豆蔻油。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

界面活化剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括：聚山梨酯，如聚山梨醇酯80；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；和月桂硫酸酯钠。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

香料没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。香料的实例包括柠檬油、橙油、和薄荷油。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

着色剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。着色剂的实例包括氧化钛、食品黄5号、食品蓝2号、三氧化二铁、和黄三氧化二铁。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

抗氧化剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、维生素E。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

掩蔽剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。掩蔽剂的实例包括氧化钛。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

抗静电剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。抗静电剂的实例包括滑石和氧化钛。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

湿润剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。湿润剂的实例包括聚山梨醇酯80、月桂硫酸酯钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、和羟丙基纤维素(HPC)。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

相对于本公开的颗粒的总量，上述其它成分的量优选为1质量％以上但10质量％以下，并且更优选为1质量％以上但5质量％以下。上述其它成分的量为1质量％以上但10质量％以下是有利的，因为不会损坏分散剂的再分散性并且均质性的问题更少。

颗粒组合物液体的粘度没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其粘度优选为0.5mPa·s以上但15.0mPa·s以下，并且更优选为0.5mPa·s以上但10.0mPa·s以下。注意，粘度可以例如通过粘弹性测量装置(装置名称：MCR流变仪，可获自AntonPaar)在25℃和10s^-1的剪切速率下测量。

颗粒组合物液体的表面张力没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其表面张力优选为10mN/m以上但75mN/m以下，并且更优选为20mN/m以上但50mN/m以下。注意，表面张力可以通过最大发泡压力法，使用例如便携式表面张力计(装置名称：POCKETDYNE，可获自KRUSS)在25℃和1,000ms寿命的条件下测量。

颗粒组合物液体可以不包含溶剂，只要颗粒组合物液体处于这样的状态：生理活性物质和分散剂是溶解的；处于这样的状态：生理活性物质和分散剂是分散的；或处于这样的状态：颗粒组合物液体是在喷射条件下的。可选地，颗粒组合物液体可以处于这样的状态：颗粒组分是熔融的。

(颗粒组合物液体的制备方法)

颗粒组合物液体的制备方法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其制备方法的实例包括：(i)这样的方法：将生理活性物质和树脂与分散剂一起添加至溶剂中，并通过具有在0.03mm至10mm范围内的氧化锆珠的行星式离心混合机(planetarycentrifugal mixer)(可获自THINKY CORPORATION)，以100rpm以上但5,000rpm以下将所得混合物混合并搅拌数分钟至数小时，从而使其分散；和(ii)这样的方法：将生理活性物质和树脂与分散剂一起添加至溶剂中，并利用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONECorporation)，以1,000rpm将所得混合物混合并搅拌1小时，从而使其分散。

<<液滴形成单元>>

液滴形成单元是被配置以使包括生理活性物质和至少两种分散剂的颗粒组合物液体形成液滴的单元。

颗粒形成单元没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。颗粒形成单元优选是使用喷射颗粒组合物液体以形成液滴的方法的单元。

在本公开中，例如，优选通过液滴形成单元喷射颗粒组合物液体来进行液滴形成步骤。

用于喷射颗粒组合物液体以使颗粒组合物液体形成液滴的方法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。该方法的实例包括液柱共振法、膜振动法、液体振动法、瑞利分割法(Rayleigh division method)、热力法、和喷雾干燥法。在以上列出的实例中，液柱共振法是优选的。优选液柱共振法的原因是，与膜振动法和液体振动法相比，液柱共振法具有优异的连续生产率而不引起气蚀。此外，与瑞利分割法相比，液柱共振法具有优异的喷射性、连续生产率、和生产稳定性。此外，与热力法相比，由于不进行加热，因此特别适用于液柱共振法的材料不受限制，因此液柱共振法具有优异的连续生产率。与喷雾干燥法相比，通过液柱共振法获得的颗粒的粒度分布更尖锐，并且液柱共振法具有优异的粒径控制。

液柱共振法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。液柱共振法的实例包括以下方法：将振动施加至存储在液柱共振液体腔中的包括生理活性物质的颗粒组合物液体，从而因液柱共振而形成驻波，并且颗粒组合物液体从形成在与驻波的波腹对应的区域中的喷射孔，沿驻波的放大方向喷射。

根据液柱共振法的液滴形成单元包括液柱共振液体腔，并且根据需要可以进一步包括其它构件。

液柱共振液体腔填充有颗粒组合物液体，并且利用由下述振动产生单元产生的液柱共振驻波形成压力分布。然后，从喷射孔喷射颗粒组合物液体以使颗粒组合物液体形成液滴，其中喷射孔被布置在这样的区域中：该区域是液柱共振驻波的放大率大并且是驻波波腹的区域。

喷射出口没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。例如，喷射出口是布置在喷嘴板等中的喷射出口的出口开口，并且在喷嘴板中形成喷射出口的多个开口。

喷射出口的开口的数量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。开口的数量优选为2以上但3,000以下。当开口的数量为2以上但3,000以下时，可以提高生产率。

喷射出口的开口的直径没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。开口的直径优选为1微米以上但40微米以下，并且更优选为6微米以上但40微米以下。当其直径为1微米以上时，防止所形成的液滴太小，容易获得颗粒，并且即使在固体颗粒作为所得颗粒的组成成分而被包含时，也可以防止由于频繁发生喷射出口的开口堵塞而导致的低生产率。此外，当其直径为40微米以下时，防止液滴具有太大的直径。在干燥这些液滴以获得具有3微米以上但6以下的期望粒径的颗粒时，无需使用溶剂将颗粒组合物稀释至极稀的稀释度，因此可以防止使用大量干燥能量来获得一定量的颗粒。

注意，振动产生单元没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要振动产生单元是可以以预定频率驱动的单元即可。振动产生单元优选是使用压电材料的单元。

压电材料的实例包括压电陶瓷，如锆钛酸铅(PZT)。由于压电陶瓷总体上具有少量的位移，因此压电陶瓷通常通过层压来使用。除了压电陶瓷外，其实例还包括：压电聚合物，如聚偏二氟乙烯(PVDF)；和单晶体，如石英、LiNbO₃、LiTaO₃、和KNbO₃。

鉴于生产率，预定频率优选为150kHz以上，并且更优选为300kHz以上但500kHz以下。

<固化步骤>

固化步骤是包括下列的步骤：将颗粒组合物液体的液滴以至少两种分散剂中的至少一种分散剂局部布置在所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

固化步骤通过下述固化单元合适地进行。

固化步骤没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要固化步骤能够使颗粒组合物液体成为固化状态即可。

在固化步骤中，例如，在喷射颗粒组合物形成液滴之后，在输送流中使液滴干燥以蒸发颗粒组合物液体中包含的溶剂，只要颗粒组合物液体是通过溶解或分散可被蒸发的溶剂中的固体原料所制备的液体即可。

随着颗粒组合物液体的液滴中的溶剂在固化步骤中被蒸发，分散剂分子之间的相互作用的影响增加。由于不同分散剂的接触角互不相同，因此相同的分散剂趋于局部存在在一起。因此，形成液滴的颗粒组合物液体中的至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧。随着溶剂的蒸发在上述状态下进一步进展，颗粒组合物液体的液滴被固化形成颗粒。因此，形成了局部存在分散剂的颗粒，并因此可以获得具有多层结构的颗粒。因此，在固化步骤中，可以生产具有核-壳结构并且具有小粒径的颗粒，其中核-壳结构是包括经固化并且局部存在于颗粒表面侧的至少一种分散剂的层形成最外层并且局部存在于颗粒内侧的经固化的分散剂形成最内层的结构。

使溶剂干燥没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。例如，干燥可以通过用适当选择的温度或喷射气体的蒸气压、或使用的气体类型调节干燥状态来进行。即使溶剂未被完全干燥，也可以在收集之后的另外步骤中另外使颗粒干燥，只要所收集的颗粒维持固体状态即可。除了上述实例之外，干燥还可以通过利用温度变化或化学反应来进行。

<其它步骤>

其它步骤没有特别限制，并且可以适当地选择。其实例包括收集步骤。

上述其它步骤可以通过其它单元合适地进行。

收集步骤是包括收集固化步骤中所干燥的固化颗粒的步骤。

收集步骤由下述收集单元合适地进行。

收集单元没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。收集单元的实例包括旋风收集装置(cyclone collection)和袋式过滤器(bag filter)。

(颗粒)

本公开的颗粒包括生理活性物质和至少两种分散剂。颗粒可以根据需要进一步包括其它成分，如添加剂。本公开的颗粒包括固体颗粒或半固体颗粒。

作为颗粒的结构，颗粒优选具有多层结构，特别优选具有核-壳结构。核-壳结构的壳部分优选由局部存在于颗粒表面侧的分散剂形成。例如，颗粒所具有的核-壳结构是最外表面层的壳组分66包封由另一物质形成的核组分67的结构，如图12和13所示例。

用于确认颗粒是否具有核-壳结构(多层结构)的方法没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。用于确认核-壳结构(多层结构)的方法的实例包括在扫描电子显微镜、透射电子显微镜、或扫描探针显微镜下观察颗粒的横截面的方法。此外，确认方法的其它实例包括以下方法：使用飞行时间二次离子质谱法测量壳组分，并在判断壳组分与核组分不同时将颗粒确定为核-壳颗粒。此外，作为另外的确认方法，可以进行预处理，如电子染色和溶液处理。例如，在由水溶性组分和水不溶性组分形成核-壳颗粒的情况下，将颗粒的横截面浸入水中，并且在扫描电子显微镜下观察到水溶性组分完全溶解的颗粒的横截面，并且当可以判断出水不溶性组分分布在残留部分(remained sections)中，而水溶性组分分布在空隙部分(void sections)中时，将颗粒确定为核-壳颗粒。

颗粒的形状没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其形状的实例包括球形。

颗粒的大小没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要颗粒的体积平均粒径(Dv)为1微米以上但100微米以下即可。其体积平均粒径(Dv)优选为1微米以上但50微米以下，并且更优选为1微米以上但10微米以下。当颗粒的体积平均粒径(Dv)为1微米以上但10微米时，可以维持大的每单位重量的颗粒的表面积，因此可以增加每单位时间所溶解的药物的量。当颗粒的体积平均粒径(Dv)小于1微米时，发生颗粒的聚集并且难以使颗粒作为主要颗粒存在。

作为颗粒粒度分布的指标之一的宽度因数(SPAN FACTOR)((D90－D10)/D50)没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。宽度因数((D90－D10)/D50)优选为0以上但1.20以下，更优选为0以上但1.00以下，并且特别优选为0以上但0.50以下。当宽度因数((D90－D10)/D50)为0以上但1.20以下时，由于粒度分布窄，因此药物的生物利用度提高。

注意，D90是这样的直径：在该直径以下的颗粒占基于颗粒的体积的90％；D50是这样的直径：在该直径以下的颗粒占基于体积的50％；以及D10是这样的直径：在该直径以下的颗粒占基于体积的10％。此外，体积平均粒径D90、D50、D10和宽度因数可以通过激光衍射/散射粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT 3000II，可获自MicrotracBELCorp.)进行分析。

可以例如通过适当地选择构成核部分和/或壳部分的分散剂，或者与分散剂、添加剂、和其它成分混合来将颗粒制造成赋予期望功能的功能性颗粒。

功能性颗粒的实例包括快速释放颗粒、持续释放颗粒、pH依赖性释放颗粒、非pH依赖性释放颗粒、肠溶性涂层颗粒、控制释放涂层颗粒、含纳米晶体的颗粒、粘膜粘附性颗粒、和膜可渗透性颗粒。在药物组合物中包含功能性颗粒的情况下，能够控制其药代动力学的功能性颗粒的实例包括持续释放颗粒、肠溶性涂层颗粒、和粘膜粘附性颗粒。

适合用于生产持续释放颗粒的分散剂的实例包括但不限于PLGA。由于持续释放颗粒可以例如持续地在体内连续释放生理活性物质，因此可以长期维持血液中生理活性物质的浓度。

适合用于生产肠溶性涂层颗粒的分散剂的实例包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。肠溶性涂层颗粒可以通过选择分散剂来制备，该分散剂以上述分散剂局部存在于颗粒表面侧的方式组合使用。肠溶性涂层颗粒具有的特征在于，肠溶性涂层颗粒不溶解在胃中而溶解在肠中。因此，肠溶性涂层颗粒可以将生理活性物质递送至肠。

适用于生产粘膜粘附性颗粒的分散剂的实例包括与黏蛋白相互作用的聚合物，如带正电荷的聚合物，以及容易在物理上与黏蛋白的链结构缠结的聚合物。其具体实例包括硫酸酯类(例如，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、糖酐酯、海藻酸、角叉菜胶、硫酸肝素、肝素、硫酸软骨素、硫酸黏蛋白、阿拉伯树胶、壳聚糖、支链淀粉、果胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、其金属(例如，钠)盐、透明质酸、黄原胶、海藻酸、聚谷氨酸、羧甲纤维素、羧甲基葡聚糖、羧基葡聚糖、其金属(例如，钠)盐、丙烯酸系聚合物、和聚乙烯基硫酸盐。粘膜粘附性颗粒可以通过选择分散剂来生产，该分散剂以上述分散剂局部存在于颗粒表面侧的方式组合使用。由于粘膜粘附性颗粒长时间停留在粘膜上，其中粘膜是通过口服给药摄入体内的生理活性物质的吸收点之一，因此生理活性物质的生物吸附性得以改善，并且可以实现持续吸收。

此外，通过使用药物化合物、或功能性食品化合物、或包含功能性化妆品化合物的颗粒组合物液体所生产的颗粒可以适用于药物、食物、或化妆品产品。

(药物)

药物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要药物包括含有药物化合物的颗粒即可。药物可以根据需要进一步包括分散剂、添加剂、和其它成分。

药物的药物制剂没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括结肠递送制剂、脂质微球制剂、干乳剂制剂、自乳化制剂、干糖浆、用于经鼻给药的粉末制剂、用于肺部给药的粉末制剂、蜡基质制剂、水凝胶制剂、聚合物胶束制剂、粘膜粘附性制剂、胃漂浮制剂(gastric floating preparations)、脂质体制剂、和固体分散制剂。以上列出的实例可以单独使用或组合使用。

药物剂型的实例包括：片剂、胶囊剂、栓剂、和其它固体剂型；鼻内气雾剂和用于肺部给药的气雾剂；以及液体药物，如注射剂、眼内制剂、耳内制剂、和口服制剂。

药物的给药途径没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括口服给药、鼻部给药、直肠给药、阴道给药、皮下给药、静脉内给药、和肺部给药。在以上列出的实例中，口服给药是优选的。

--食物--

食物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要颗粒中包含功能性食品化合物即可。食物可以根据需要进一步包括分散剂、添加剂、和其它成分。

食物没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。食物的实例包括：冷冻甜品，如冰淇淋、冰冻果子露(ice sherbet)、和刨冰；面条，如荞麦面、乌冬面、豆淀粉意式细面(bean-starch vermicelli)、厚饺子皮、薄饺子皮、中式面条、和速食面条；糖果，如糖、口香糖、巧克力、片剂糖果、休闲食品、饼干、果冻、果酱、奶油、烘焙糖果、和面包；海鲜，如螃蟹、鲑鱼、蛤蜊、金枪鱼、沙丁鱼、虾、鲣、鲭鱼、鲸鱼、牡蛎、秋刀鱼、鱿鱼、赤贝(ark shell)、扇贝、鲍鱼、海胆、鲑鱼籽、和小鲍鱼；加工海鲜或加工肉类食品，如鱼糜、火腿、和香肠；乳制品，如加工牛奶和酸奶；油脂和加工油脂，如色拉油、天妇罗油、人造奶油、蛋黄酱、起酥油、搅打奶油、和调料(dressing)；调味品，如酱；蒸煮袋食品(杀菌袋食品，retort pouchfood)，如咖喱糊(curry roux)、炖菜(stew)、Oyakodon(盖有鸡肉和鸡蛋的米饭)、Kayu(米粥)、Zozui(有肉、海鲜、或蔬菜的米粥)、Chukadon(盖有杂碎的米饭)、Katsudon(盖有炸猪排的米饭)、Tendon(盖有天妇罗的米饭)、Unadon(盖有烤鳗鱼的米饭)、Hayashi-米饭(碎牛肉配米饭)、Oden(日式杂烩)、麻婆豆腐、Gyudon(盖有牛肉的米饭)、肉酱、鸡蛋汤、Omurice(煎蛋卷配番茄酱调味炒饭馅料)、点心、汉堡牛排、和肉丸；以及各种形式的健康食物和膳食补充剂。

--化妆品--

化妆品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，只要颗粒中包含功能性化妆品化合物即可。化妆品可以根据需要进一步包括分散剂、添加剂、和其它成分。

化妆品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。化妆品的实例包括皮肤护理化妆品产品、美容化妆品产品、护发化妆品产品、身体护理化妆品产品、和香料化妆品产品。

皮肤护理化妆品产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。其实例包括用于去除化妆品的清洁组合物、洗面奶、乳状乳液、皮肤乳液、血清、皮肤保湿剂、面膜、和剃须化妆品(例如，剃须泡沫、剃须前乳液、和剃须后乳液)。

美容化妆品产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。美容化妆品产品的实例包括粉底、唇膏、和睫毛油。

护发化妆品产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。护发化妆品产品的实例包括洗发香波、护发素、头发调理剂、头发护理剂(hair treatments)、和头发造型剂(hair dressings)(例如，发胶、头发定型乳液(hair set lotions)、头发定型液(hairstyling liquids)、和发雾(hair mists))。

身体护理化妆品产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。身体护理化妆品产品的实例包括沐浴皂(body soaps)、防晒化妆品、和按摩膏。

香料化妆品产品没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。香料化妆品产品的实例包括香料(例如，浓香水(perfume)和浓香水(perfume))、淡香水(eau deperfume)(例如，古龙香水)、淡香露(eau de toilette)(例如，淡香精(perfume detoilette)和淡香精(perfume de toilette))、和古龙水(eau de cologne)(例如，古龙水和清新古龙水)。

本公开的用于生产颗粒的方法可通过颗粒生产装置合适地进行。

下文将描述颗粒生产装置。

图1是液滴形成单元11的示意性横截面图。液滴形成单元11包括共同的液体供应路径17和液柱共振液体腔18。液柱共振液体腔18与沿纵向方向布置在两端的壁表面之一上的共同的液体供应路径17连通。此外，液柱共振液体腔18包括喷射出口19和振动产生单元20。喷射出口19被配置以喷射液滴21，并且被布置在与两端处壁表面连接的壁表面中的一个上。振动产生单元20被布置在与喷射出口19所布置的壁表面相对的壁表面处，并且被配置以产生高频振动以形成液柱共振驻波。注意，高频电源(未示例)被连接至振动产生单元20。在图1中，数字符号9是弹性板，数字符号12是流动通道，以及数字符号14是颗粒组合物液体。

图2是示例液柱共振液滴喷射单元的实例的横截面图。颗粒组合物液体14由液体循环泵(未示例)通过液体供应管供应至图2示例的液柱共振液滴形成单元10的共同的液体供应路径17中。然后，颗粒组合物液体14通过图1示例的液滴形成单元11的液体供应路径17a从共同的供应路径17供应至液柱共振液体腔18中。在填充有颗粒组合物液体14的液柱共振液体腔18内，由振动产生单元20产生的液柱共振驻波形成压力分布。然后，液滴21从布置在与驻波波腹对应的区域中的喷射出口19喷射，其中该区域是液柱共振驻波的振幅大并且压力位移大的区段。由于液柱共振，因此对应于驻波波腹的区域是除驻波的波节以外的区域。这些区域优选是各自具有足够大的振幅以通过驻波的压力位移来喷射液体的区域，更优选是这样的区域：该区域的宽度对应于从压力驻波的局部最大振幅的位置(即，速度驻波的波节)到局部最小振幅的位置的波长的±1/4。

即使当喷射出口具有多个开口时，也可以从这些开口形成基本上均匀的液滴，只要喷射出口的开口被布置在与驻波波腹对应的区域中即可。此外，可以有效地进行液滴的喷射，并且不可能发生喷射出口的阻塞。注意，穿过共同的液体供应路径17的颗粒组合物液体14通过液体返回管(未示例)行进而返回至原料存储容器。一旦通过喷射液滴21来减少液柱共振液体腔18内的颗粒组合物液体14的量，由液体供应路径17a供应的颗粒组合物液体14的流速被通过液柱共振液体腔18内的液柱共振驻波作用所产生的吸力(suction power)增加。因此，液柱共振液体腔18被液体14再次填充。当液柱共振液体腔18被颗粒组合物液体14再次填充时，流动通过液体供应路径17a的颗粒组合物液体14的流速恢复到以前那样。

液滴形成单元11的液柱共振液体腔18通过将框架彼此连接而形成。框架由具有高刚度的材料形成，所达到的程度为在驱动频率下不会影响颗粒组合物液体的共振频率(例如，金属、陶瓷、和硅酮)。如图1所示例，液柱共振液体腔18沿纵向方向的两端处的壁表面之间的长度L是基于下述液柱共振的原理确定的。图2示例的液柱共振液体腔18的宽度W优选短于液柱共振液体腔18的长度L的1/2，以便不增加液柱共振所不必要的任何频率。为了使生产率大幅提高，优选每一个液滴形成单元10布置多个液柱共振液体腔18。液柱共振液体腔18的数量没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择，但优选为100以上但2,000以下，这是因为可操作性和生产率均能够得以实现。共同的液体供应路径17与各个液柱共振液体腔的液体供应路径17a联接并连通。

液滴形成单元11的振动产生单元20没有特别限制，只要振动产生单元能够以预定的频率被驱动即可。然而，振动产生单元优选地通过将压电材料附接至弹性板9上来形成。从生产率的角度来看，频率优选为150kHz以上，更优选为300kHz以上但500kHz以下。弹性板构成液柱共振液体腔的壁的一部分，以使压电材料不与液体接触。压电材料可以是例如压电陶瓷，如锆钛酸铅(PZT)，并且由于位移量小而通常被层压。压电材料的其它实例包括压电聚合物(例如，聚偏二氟乙烯(PVDF))和单晶体(例如，晶体、LiNbO₃、LiTaO₃、和KNbO₃)。振动产生单元20优选地被布置为针对每个液柱共振液体腔被单独地控制。优选的是，根据液柱共振液体腔的几何形状，通过部分地切割由上述材料之一形成的块状振动构件，能够经由弹性板单独地控制液柱共振液体腔。

从图2中可以看出，喷射出口19优选地被布置在液柱共振液体腔18的宽度方向上，因为可以布置喷射出口19的多个开口，以提高生产效率。另外，由于液柱共振频率根据喷射出口19的布置而变化，因此优选在确认液滴如何被排出后适当地确定液柱共振频率。

图3A至3D是示例喷射孔的结构的实例的示意图。如图3A至3D所示例，喷射孔的横截面形状被示例为逐渐变细的形状，其中开口直径从液体接触表面(入口)朝向喷射出口(出口)逐渐减小。然而，可以适当地选择横截面形状。

在图3A中，喷射孔具有这样的形状：其中开口直径从液体接触表面朝向喷射出口19逐渐减小，同时保持圆润的形状。从稳定喷射的角度来看，这种形状是最优选的，因为在喷射出口处施加至液体的压力最大。

在图3B中，喷射孔具有这样的形状：其中开口直径以一定的接触角从液体接触表面朝向喷射出口19逐渐减小。喷嘴角度24可以适当地改变。类似于图3A的形状，根据喷嘴角度来增加施加至与喷射孔相邻的液体的压力是可能的。喷嘴角度24没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。喷嘴角度24优选为60度以上但90度以下。当喷嘴角度为60度以上时，容易对液体施加压力，从而易于处理。当喷嘴角度24为90度以下时，将压力施加至喷射孔的出口附近，从而稳定地形成液滴。因此，喷嘴角度24的最大值优选为90度(对应于图3C)。

在图3D中，喷射孔具有图3A中示例的形状与图3B中示例的形状的组合形状。

接下来，将描述根据液柱共振使用液滴形成单元来形成液滴的机理。

首先，将描述在图1的液滴形成单元11的液柱共振液体腔18中发生的液柱共振现象的原理。

发生液柱共振的波长(λ)由下面的表达式1表示：

λ＝c/f(表达式1)

其中c表示液柱共振液体腔中颗粒组合物液体的声速；而f表示由振动产生单元20施加至充当介质的颗粒组合物液体的驱动频率。

在图1的液柱共振液体腔18中，从固定端侧的框架端到共同的液体供应路径17侧的末端的长度表示为L。共同的液体供应路径17侧的框架端的高度h1(约80微米)约是连通端口的高度h2(约40微米)的2倍。假设共同的液体供应路径侧的末端等同于封闭的固定端。在两端都被固定的这种情况下，当长度L对应于波长(λ)的1/4的偶数倍时，最有效地形成共振。这能够由以下表达式2表示：

L＝(N/4)λ(表达式2)

在表达式2中，L表示液柱共振液体腔沿纵向方向的长度；N表示偶数；而λ表示颗粒组合物液体发生共振的波长。

当两端均自由时，即两端被完全打开时，也满足表达式2。

同样，当一端等同于压力所释放的自由端，而另一端被封闭(固定端)时，即，当其中一端被固定或其中一端自由时，在长度L对应于波长λ的1/4的奇数倍时，最有效地形成共振。即，表达式2中的N表示奇数。

最有效的驱动频率f由从表达式1和表达式2所导出的表达式3表示：

f＝N×c/(4L)(表达式3)

在表达式3中，L表示液柱共振液体腔沿纵向方向的长度；c表示颗粒组合物液体的声波的速度；而N表示自然数。

然而，实际上，由于颗粒组合物液体具有使共振衰减的粘度，因此振动没有被无限地放大。因此，共振具有Q因子，并且也以邻近根据表达式3计算的最有效驱动频率f的频率发生，如以下表达式4和表达式5表示的。

图4A是示例当N＝1并且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4B是示例当N＝2并且两端均固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4C是示例当N＝2并且两端均自由时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4D是示例当N＝3并且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5A是示例当N＝4并且两端均固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5B是示例当N＝4并且两端均自由时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5C是示例当N＝5并且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

在图4A至4D和图5A至5C中，实线表示速度分布，而虚线表示压力分布。驻波实际上是压缩波(纵波)，但是通常如图4A至4D和图5A至5C中所示例地表示。实线表示速度驻波，而虚线表示压力驻波。例如，从图4A(其中N＝1并且一端固定)中可以看出，速度分布的振幅在封闭端为0，而在开放端为最大值，这是直觉上可以理解的。假设液柱共振液体腔沿纵向方向的两端之间的长度为L，并且颗粒组合物液体的液柱共振所发生的波长为λ，则当整数N为1至5时，最有效地生产驻波。驻波模式根据每端是开放还是关闭而变化。因此，在附图中还描述了在各种开放/关闭条件下的驻波模式。如下所述，根据喷射出口的开口状态以及供应侧的开口状态来确定末端的条件。

注意，在声学中，开放端指代这样的末端：介质的移动速度达到局部最大值，但相反的是，介质的压力为0。相反，封闭端指代这样的末端：介质(液体)沿纵向方向的移动速度为0，但相反的是，介质的压力达到局部最大值。封闭端被认为是声学上坚硬的壁并反射波。当末端理想地优选地被封闭或打开时，图4A至4D和图5A至5C中示例的共振驻波通过波的叠加形成。然而，驻波样式根据喷射出口的数量和喷射出口的打开位置而变化。因此，在从根据表达式3确定的位置移位的位置处出现共振频率。在这种情况下，能够通过适当地调节驱动频率来创建稳定的液滴形成条件。例如，当颗粒组合物液体的声速c为1,200m/s时，液柱共振液体腔的长度L为1.85mm，并且使用由于两端处壁的存在导致这两端完全等同于固定端并且N＝2的共振模式，由表达式2将最有效的共振频率计算为324kHz。在另一实例中，当颗粒组合物液体的声速c为1,200m/s且液柱共振液体腔的长度L为1.85mm时，这些条件与上述相同，并且使用由于两端处壁的存在导致这两端等同于固定端并且N＝4的共振模式，由表达式2将最有效的共振频率计算为648kHz。因此，即使在具有相同配置的液柱共振液体腔中，也能够利用高阶共振。

为了增加频率，图1示例的液滴形成单元11的液柱共振液体腔优选地具有两端，其等同于封闭端并且由于喷射出口的开口的影响而被视为声学上柔软的壁。然而，这两端可以是自由的。喷射出口的开口的影响意味着声阻抗降低，并且尤其意味着顺应性组成(compliance component)增加。因此，优选这样的配置：其中在液柱共振液体腔沿纵向方向的两端处形成壁，如图4B和5A所示例，因为能够使用两端固定的共振模式和其中一端自由的共振模式(即，排出端口侧的末端被视为是开放的)两者。

喷射出口的开口的数量、开口所布置的位置、以及喷射出口的横截面形状也是确定驱动频率的因素。基于这些因素能够适当地确定驱动频率。例如，当喷射出口的数量增加时，液柱共振液体腔在已被固定的末端处逐渐变得自由。因此，产生了与在开放端处的驻波近似相同的共振驻波，并增加了驱动频率。进一步，已被固定的末端自最接近液体供应路径的排出端口的开口所布置的位置起变得自由。因此，喷射出口的开口的横截面形状改变为圆润的形状，或者排出端口的体积根据框架的厚度而变化，使得实际的驻波具有较短的波长和高于驱动频率的频率。当以上述确定的驱动频率向振动产生单元施加电压时，振动产生单元变形并且以此驱动频率最有效地产生共振驻波。还以邻近最有效地产生共振驻波的驱动频率的频率产生液柱共振驻波。即，假设液柱共振液体腔沿纵向方向的两端之间的长度为L，并且到最接近液体供应侧的末端的排出端口的距离为Le，则使用长度L和Le两者，根据以下表达式4和表达式5确定驱动频率f。以驱动频率f作为主要组成的驱动波形能够用于使振动产生单元振动并引起液柱共振，从而使液滴从喷射出口喷射而形成液滴。

N×c/(4L)≦f≦N×c/(4Le)(表达式4)

N×c/(4L)≦f≦(N+1)×c/(4Le)(表达式5)

在表达式4和5中，L表示液柱共振液体腔沿纵向方向的长度；Le表示从液体供应路径侧的末端到最接近该末端的喷射孔的中心的距离；c表示颗粒组合物液体的声波速度；并且N表示自然数。

注意，液柱共振液体腔沿纵向方向的末端之间的长度L与到最接近液体供应侧的末端的排出端口的距离Le之比(Le/L)优选地满足以下表达式6：

Le/L>0.6(表达式6)

基于上述液柱共振现象的原理，在图1示例的液柱共振液体腔18中形成液柱共振压力驻波，并且液滴从布置在液柱共振液体腔18的一部分中的喷射出口19连续地喷射以形成液滴。注意，从高液滴形成效率和以较低电压驱动的角度来看，优选将喷射出口19布置在驻波压力变化程度最大的位置处。一个液柱共振液体腔18可以包括喷射出口19的一个开口，但是从生产率的角度来看，优选地包括喷射出口的两个或更多个(多个)开口。具体地，喷射出口的开口的数量优选为2以上但100以下。当喷射出口的开口的数量为2以上时，能够实现提高的生产率。当喷射出口的开口数量为100以下时，可以将施加至振动产生单元20的电压设置为低水平，以从喷射出口19形成期望的液滴。因此，压电材料稳定地充当振动产生单元20。

当布置喷射出口19的多个开口时，喷射出口的开口之间的节距(彼此相邻的喷射孔的中心之间的最短距离)优选为20微米以上但等于或小于液柱共振液体腔的长度。当喷射出口的开口之间的节距为20微米以上时，能够降低从彼此相邻的喷射出口的开口排出的液滴彼此碰撞形成较大液滴的可能性。因此，可以获得具有良好粒径分布的颗粒。

接下来，将参考图6A至6E描述在液滴形成单元的液滴喷射头的液柱共振液体腔内发生的液柱共振现象。注意，在图6A至6E中，在液柱共振液体腔中绘制的实线表示液柱共振液体腔中固定端侧的末端与共同的液体供应路径侧的末端之间任意测量位置处的速度分布标绘速度(plotting velocity)。将从共同的液体供应路径到液柱共振液体腔的方向假定为加(+)，而相反方向假定减(－)。在液柱共振液体腔中绘制的虚线表示液柱共振液体腔中固定端侧的末端与共同的液体供应路径侧的末端之间任意测量位置处的压力分布标绘压力(plotting pressure)。将相对于大气压的正压假定为加(+)，而将负压假定为减(－)。在正压的情况下，在附图中沿向下方向施加压力。在负压的情况下，在附图中沿向上方向施加压力。如上所述，在图6A至6E中，液体供应路径侧的末端是自由的，并且充当固定端的框架的高度(图1中的高度h1)是液体供应路径17a与液柱共振液体腔18所连通的开口处的高度(图1中的高度h2)的约2倍以上。因此，图6A至6E表示在液柱共振液体腔18的两端被近似固定的近似条件下速度分布和压力分布的时间变化。在图6A至6E中，实线表示速度分布，而虚线表示压力分布。

示例在液滴形成单元的液柱共振流动路径中发生的液柱共振现象的实例的示意图。

图6A示例了在排出液滴时液柱共振液体腔18中的压力波形和速度波形。在图6B中，在排出液滴之后再次增加弯月形压力(meniscus pressure)，然后立即拉出液体。如图6A和6B所示例，液柱共振液体腔18中在喷射出口19所布置的流动路径中的压力是局部最大值。然后，如图6C所示例，邻近喷射出口19的正压减小并转移至负压侧。因此，液滴21被排出。

然后，如图6D所示例，邻近喷射出口19的压力是局部最小值。从此时间点起，液柱共振液体腔18开始用颗粒组合物液体14填充。然后，如图6E所示例，邻近喷射出口19的负压减小并转移至正压侧。在此时间点，液体腔被颗粒组合物液体14完全填充。然后，如图6A所示例，液柱共振液体腔18的液滴排出区域中的正压再次成为局部最大值，以将液滴21从喷射出口19排出。因此，通过在高频下驱动的振动产生单元在液柱共振液体腔中产生液柱共振驻波。喷射出口19被布置在与压力变化程度最大的液柱共振驻波的波腹对应的液滴排出区域中。因此，液滴21与波腹的出现周期同步地从喷射出口19连续排出。

现在将描述基于液柱共振现象实际排出液滴的一个示例性方面。图7是示例由液滴形成单元排出的示例性实际液滴的图像。在此实例中，在下述条件下排出液滴：在图1中，液柱共振液体腔18沿纵向方向的两端之间的长度L为1.85mm，共振模式为N＝2，在N＝2的共振模式下，第一至第四喷射出口被布置在与压力驻波的波腹对应的位置处，并且驱动频率在340kHz下是正弦波。图7是由此排出的液滴的照片，该照片通过激光阴影照相法拍摄。从图7中可以看出，直径非常均匀且速度基本均匀的液滴被成功地排出。

图8是示例当由具有与驱动频率相同的290kHz以上但395kHz以下的振幅的正弦波驱动时液滴排出速度对驱动频率的依赖性的图。从图8中可以看出，来自第一至第四排出喷嘴中的每一个的液滴的排出速度是均匀的，并且最大是邻近约340kHz的驱动频率。从此结果可以看出，液滴在与作为液柱共振频率的第二模式的340kHz下液柱共振驻波的波腹对应的位置处均匀地排出。由图8中的结果也可以看出，在液柱共振液体腔中发生液柱共振的液柱共振驻波特性的频率特性。频率特性是，液滴在作为第一模式的130kHz下液滴排出速度峰值与作为第二模式的340kHz下液滴排出速度峰值之间不被排出。

图9是示例颗粒生产设备的实例的示意图。颗粒生产设备1主要包括液滴喷射单元2、干燥和收集单元60、输送气流出口端口65、和颗粒存储单元63。液滴喷射单元2经由液体供应管16和液体返回管22联接至其中存储颗粒组合物液体14的原料容器13。液体供应管16联接至液体循环泵15。液体循环泵15被配置以通过液体供应管16将存储在原料容器13中的颗粒组合物液体14供应至液滴喷射单元2中，并向液体供应管16中的颗粒组合物液体14施加压力，以将颗粒组合物液体通过液体返回管22返回至原料容器13。液体供应管16包括压力计P1，并且干燥和收集单元包括压力计P2。通过压力计P1和P2来管理使液体进料至液滴喷射单元2的压力以及干燥和收集单元内的压力。当在P1处测量的压力值高于在P2处测量的压力值时，颗粒组合物液体14可能不利地从喷射出口泄漏。当在P1处测量的压力值低于在P2处测量的压力值时，气体可能不利地进入液滴喷射单元2以防止液滴喷射。因此，在P1处测量的压力值与在P2处测量的压力值优选地是基本上相同的。

在腔61内形成来自输送气流入口端口64的下降气流(输送气流)101。从液滴喷射单元2喷射的液滴21不仅通过重力而且还通过输送气流101向下输送，穿过输送气流出口端口65，由颗粒收集单元62收集，并存储在颗粒存储单元63中。

当在干燥之前使喷射的液滴彼此接触时，喷射的液滴聚集成一个颗粒(在下文中，此现象可被称为聚结)。为了获得具有均匀粒径分布的颗粒，必须使喷射的液滴保持彼此分开。然而，虽然液滴是以一定初始速度喷射的，但是由于空气阻力而逐渐减慢。因此，随后的液滴追赶上先前已减慢的液滴并与其聚结。这种现象不断发生。当收集由此聚结的颗粒时，所收集的颗粒具有非常差的粒径分布。为了防止液滴彼此聚结，优选同时干燥和输送液滴，同时防止液滴减慢和在输送气流101的作用下彼此接触。最终，优选将颗粒输送至颗粒收集单元。

例如，如图9所示例，当输送气流101的一部分沿与液滴排出方向相同的方向取向时，作为邻近液滴喷射单元的第一气流，液滴能够紧接在液滴被排出之后防止被减慢。因此，能够防止液滴彼此聚结。图10是示例一种示例性气流路径的示意图。如图10所示例，气流路径12中的气流可以沿横向于液滴排出方向的方向取向。可选地，尽管未示例，但是气流可以以一定角度取向，该角度优选地被确定为沿远离液滴喷射单元的方向排出液滴。如图10所示例，当沿横向于液滴排出方向的方向提供防聚结气流时，防聚结气流在通过防聚结气流将液滴从喷射出口输送时优选沿液滴轨迹彼此不重叠的方向取向。

在通过上述第一气流防止聚结后，可以通过第二气流将所干燥的颗粒输送至颗粒收集单元。

第一气流的速度优选等于或大于喷射液滴的速度。当防聚结气流的速度小于喷射液滴的速度时，防聚结气流难以发挥防止液滴彼此接触的功能，该功能是防聚结气流的本质目的。

第一气流可以具有防止液滴彼此聚结的其它性质。第一气流不必与第二气流具有相同的性质。防聚结气流可以添加有化学物质或者可以受到有前景的物理处理，该化学物质或物理处理具有促进颗粒表面干燥的功能。

输送气流101不受气流状态的限制。状态的实例包括层流、旋流、和湍流。构成输送气流101的气体种类没有特别限制，并且可以根据预期目的适当地选择。该种类的实例包括空气和不燃性气体(例如，氮气)。输送气流101的温度可以适当地调节，并且在生产期间优选是恒定的。腔61可以包括被配置以改变输送气流101状态的单元。输送气流101不仅可以用于防止液滴21彼此聚结，而且还可以用于防止液滴沉积在腔61上。

当由图9示例的颗粒收集单元所收集的颗粒包括大量残留溶剂时，因此在必要时要进行二次干燥以减少残留溶剂。二次干燥可以使用熟知的干燥单元(如流化床干燥和真空干燥)来进行。

实施例

将通过实施例更详细地描述本公开。然而，本公开不应被解释为限于这些实施例。

(实施例1)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的双氯芬酸(产品名称：双氯芬酸，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG，可获自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)、充当分散剂2的49.5质量份的羟丙基纤维素(HPC-SSL，可获自Nippon Soda Co.,Ltd.，重均分子量：15,000以上但30,000以下，20℃粘度：2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自YamaichiChemical Industries Co.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体A。用于颗粒组合物液体A的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现在表1中。

通过将颗粒组合物液体A施加至薄膜中，并且在干燥之前、之中和之后于光学显微镜(装置名称：OLYMPUS BX51，可获自Olympus Corporation)下对膜进行观察来确认分散剂1和分散剂2之间是否发生相分离。干燥前的状态呈现在图11A中，干燥期间的状态呈现在图11B中，以及干燥后的状态呈现在图11C中。如图11A、11B、和11C所描绘，分散剂1和分散剂2在干燥之前(5质量％)彼此相容，但是相分离可以在干燥期间确认，并且在干燥之后维持相分离的状态。此外，如下确定分散剂1和分散剂2之间的接触角。用溶剂将每种分散剂制成5质量％的溶液，通过借助刮条涂布机将分散剂溶液施加至载玻片上，然后使溶剂蒸发将分散剂溶液形成薄膜，从而制备分散剂的薄膜。借助接触角规(可获自FIBRO系统的移动接触角规PG-X+/移动接触角规)测量分散剂的薄膜。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG)＝65.2度，羟丙基纤维素(HPC-SSL)＝53.2度

(颗粒的生产)

所获得的颗粒组合物液体A从图1中每个液柱共振液体腔具有的喷射出口的开口数量为1的液柱共振液滴喷射装置(装置名称：GEN4，可获自Ricoh Company,Ltd.)的喷射出口喷射，以形成液滴，并由图9示例的装置干燥液滴，从而生产颗粒A。

注意，液柱共振条件和颗粒生产条件如下。

-液柱共振条件-

共振模式：N＝2

液柱共振液体腔沿纵向方向的两端之间的长度：L＝1.8mm

液柱共振液体腔在共同的液体供应路径侧的框架端的高度：h1＝80微米

液柱共振液体腔的连通端口的高度：h2＝40微米

-颗粒生产条件-

喷射出口的形状：正圆

喷射出口的直径：8.0微米

喷射出口的开口数：1(每一个液柱共振液体腔)

液柱共振液体腔数：384

干燥空气的温度：40℃

干燥空气的流速：装置中100L/min的干燥氮气

施加电压：12.0V

驱动频率：310kHz

<体积平均粒径的评价>

通过激光衍射/散射式粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT 3000II，可获自MicrotracBEL Corp.)测量所生产的颗粒A的体积平均粒径(Dv)，并根据以下标准进行评价。结果呈现于表2中。

(评价标准)

非常好：1.00微米以上但10.0微米以下

好：大于10.0微米但50.0微米以下

一般：大于50.0微米但100微米以下

差：大于100微米

<粒度分布的评价>

粒度分布：通过激光衍射/散射粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT3000II，可获自MicrotracBEL Corp.)测量所生产的颗粒A的宽度因数((D90－D10)/D50)，并根据以下标准进行评价。结果呈现于表2中。

注意，累积90体积％(D90)为4.28微米，累积50体积％(D50)为33.48微米，累积10体积％(D10)为2.80微米，并且粒度分布宽度因数((D90－D10)/D50)为0.44。

(评价标准)

非常好：0.00以上但0.50以下

好：大于0.50但1.00以下

一般：大于1.00但1.20以下

差：大于1.20

<核-壳结构的存在的评价>

在扫描电子显微镜(装置名称：MERLIN，可获自CARL ZEISS)下观察所生产的颗粒A(该颗粒的10个粒子)的横截面，并且根据以下标准进行评价。结果呈现于表2中。注意，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG，接触角＝65.2度)形成壳部分，而羟丙基纤维素(HPC-SSL，接触角＝53.2度)形成核部分。

(评价标准)

非常好：颗粒具有核-壳结构。

差：颗粒具有核-壳结构。

(实施例2)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的双氯芬酸(产品名称：双氯芬酸，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的聚乳酸-乙醇酸(PLGA7520，可获自FUJIFILM WakoPure Chemical Corporation)、充当分散剂2的49.5重量份的聚乙二醇(PEG-8000，可获自FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)、和均充当溶剂的3,920质量份的丙酮(可获自Yamaichi Chemical Industries Co.,Ltd.)和980质量份的离子交换水以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体B。用于颗粒组合物液体B的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。

此外，借助光学显微镜以与实施例1相同的方式确认实施例2的分散剂1和分散剂2之间是否发生了相分离。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：聚乳酸-乙醇酸(PLGA7520)＝68.6度，聚乙二醇(PEG-8000)＝41.0度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒B，除了用颗粒组合物液体B代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，聚乳酸-乙醇酸(PLGA7520，接触角＝68.6度)形成壳部分，而聚乙二醇(PEG-8000，接触角＝41.0度)形成核部分。

(实施例3)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的泼尼松龙(prednizolone)(产品名称：泼尼松龙，可获自TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus，可获自BASF)、充当分散剂2的49.5质量份的聚乙二醇(PEG-8000，可获自FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)、和均充当溶剂的3,920质量份的乙醇(可获自FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)和980质量份的离子交换水以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体C。用于颗粒组合物液体C的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。

此外，借助光学显微镜以与实施例1相同的方式确认实施例3的分散剂1和分散剂2之间是否发生了相分离。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)＝54.2度，聚乙二醇(PEG-8000)＝41.0度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒C，除了用颗粒组合物液体C代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus，接触角＝54.2度)形成壳部分，而聚乙二醇(PEG-8000，接触角＝41.0度)形成核部分。

(实施例4)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的泼尼松龙(产品名称：泼尼松龙，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(EudragitRLPO，可获自EVONIK)、充当分散剂2的49.5质量份的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K30，可获自KAWARLAL)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自Yamaichi Chemical IndustriesCo.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体D。用于颗粒组合物液体D的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。

此外，借助光学显微镜以与实施例1相同的方式确认实施例4的分散剂1和分散剂2之间是否发生了相分离。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(EudragitRLPO)＝59.3度，聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K30)＝41.5度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒D，除了用颗粒组合物液体D代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，甲基丙烯酸铵烷基酯共聚物(EudragitRLPO，接触角＝59.3度)形成壳部分，而聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K30，接触角＝41.5度)形成核部分。

(实施例5)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的泼尼松龙(产品名称：泼尼松龙，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的聚乳酸-乙醇酸(PLGA-7520，可获自FUJIFILMWako Pure Chemical Corporation)、充当分散剂2的49.5质量份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(产品名称：HPMCP HP-55，可获自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自Yamaichi Chemical Industries Co.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的搅拌器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体E。用于颗粒组合物液体E的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。

此外，借助光学显微镜以与实施例1相同的方式确认实施例5的分散剂1和分散剂2之间是否发生了相分离。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：聚乳酸-乙醇酸(PLGA7520)＝68.6度，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP HP-55)＝57.1度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒E，除了用颗粒组合物液体E代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，聚乳酸-乙醇酸(PLGA7520，接触角＝68.6)形成壳部分，而羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP HP-55，接触角＝57.1度)形成核部分。

(实施例6)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的环孢菌素A(产品名称：环孢菌素A，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的49.5质量份的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG，可获自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)、充当分散剂2的49.5质量份的羟丙基纤维素(HPC-SSL，重均分子量：15,000以上但30,000以下，20℃粘度：2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下，可获自Nippon Soda Co.,Ltd.)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自YamaichiChemical Industries Co.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体F。用于颗粒组合物液体F的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。

此外，借助光学显微镜以与实施例1相同的方式确认实施例6的分散剂1和分散剂2之间是否发生了相分离。

-材料的性质-

分散剂的相分离：发生

分散剂的接触角：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG)＝65.2度，羟丙基纤维素(HPC-SSL)＝53.2度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒F，除了用颗粒组合物液体F代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAs-HG，接触角＝65.2度)形成壳部分，而羟丙基纤维素(HPC-SSL，接触角＝53.2度)形成核部分。

(比较例1)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的双氯芬酸(产品名称：双氯芬酸，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的99.0质量份的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(产品名称：HPMCAs-HG，可获自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自Yamaichi Chemical Industries Co.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体G。用于颗粒组合物液体G的生理活性物质、分散剂1、和分散剂2呈现于表1中。注意，颗粒组合物液体G不包括等同于分散剂2的材料。比较例因此，在比较例1中，在颗粒组合物液体G中不能确认相分离现象。

-材料的性质-

分散剂的相分离：未发生

分散剂的接触角：醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(产品名称：HPMCAs-HG)＝65.2度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒G，除了用颗粒组合物液体G代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，在颗粒G中不能确认核-壳结构。

(比较例2)

(颗粒组合物液体的制备)

借助搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，可获自AS ONE Corporation)，将充当生理活性物质的1.0质量份的环孢菌素A(产品名称：环孢菌素A，可获自Tokyo Chemical IndustryCo.,Ltd.)、充当分散剂1的99.0质量份的羟丙基纤维素(产品名称：HPC-SSL，可获自NipponSoda Co.,Ltd.)、和充当溶剂的4,900质量份的丙酮(可获自Yamaichi ChemicalIndustries Co.,Ltd.)以1,000rpm搅拌1小时，从而获得混合液。使所获得的混合液通过平均孔径为1微米的过滤器(产品名称：MILLEX，可获自Merck)，从而获得颗粒组合物液体H。用于颗粒组合物液体H的生理活性物质和分散剂1呈现于表1中。注意，颗粒组合物液体H不包括等同于分散剂2的材料。因此，在比较例2中，在颗粒组合物液体H中不能确认相分离现象。

-材料的性质-

分散剂的相分离：未发生

分散剂的接触角：羟丙基纤维素(产品名称：HPC-SSL)＝53.2度

以与实施例1相同的方式生产和评价颗粒H，除了用颗粒组合物液体H代替颗粒组合物液体A。结果呈现于表2中。注意，在颗粒H中不能确认核-壳结构。

[表1]

[表2]

从表2的结果中发现，在实施例1至6中，颗粒组合物液体包括两种具有互不相同接触角的分散剂，颗粒组合物液体被喷射形成液滴，并且液滴中的溶剂被蒸发，从而使在两种分散剂之间发生相分离的状态下的液滴固化。因此，可以在实施例1至6中生产具有核-壳结构并且具有小粒径的颗粒。由于在比较例1和2中仅使用了一种分散剂，因此，分散剂不引起相分离，因此所得颗粒不具有核-壳结构。从以上结果中发现，根据本公开的用于生产颗粒的方法，可以通过简单的步骤生产适用于药物等，具有核-壳结构，并且具有小粒径的颗粒。

<药物制剂的评价>

使用模拟胃和小肠的pH环境的测试液，对实施例1中已生产的包含双氯芬酸的颗粒A的溶出度按照药物制剂来评价。具体地，日本药典溶出度测试第一溶液(JapanesePharmacopoeia dissolution test first solution)(通过将2.0g氯化钠和7.0mL盐酸溶于水中而制备的液体1,000mL，pH 1.2)和溶出度测试第二溶液(磷酸盐缓冲溶液50mL，pH6.8(通过将水与如下液体以1:1的混合比进行混合而制备的液体，pH 6.8：通过将3.4g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶于水中以提供1,000mL而制备的液体))被用作测试液，并在37±0.5℃和50rpm的旋转速度下进行测试。作为双氯芬酸的量，对双氯芬酸本体粉末(bulk powder)和颗粒A中的每一个称重1mg并用于溶出度测试第一溶液，并对双氯芬酸本体粉末和颗粒A中的每一个称重2mg并用于溶出度测试第二溶液，以进行测试。使用UV可见吸收光谱仪(281nm)作为检测器，通过高效液相色谱法测定溶解在测试溶液中的双氯芬酸的量，并按照药物制剂来评价溶解度。使用CPACELL PAK C18 SG120(填料的粒径：5微米，4.6×150mm，SHISEIDO)作为柱，柱温设为40℃，样品注射速率为20微升，通过以40:60混合0.1％甲酸和HPLC级甲醇来制备流动相，并通过等度模式进行分析。测试条件呈现于表3中，而结果呈现于表4和5中。

[表3]

表4和图14中呈现了通过溶出度测试第一液体(pH 1.2)检测到的双氯芬酸的溶解量的结果。此外，表5和图15中呈现了通过溶出度测试第二液体(pH 6.8)检测到的双氯芬酸的溶解量的结果。

作为通过使用溶出度测试第一液体(pH 1.2)获得的结果，确认了双氯芬酸本体粉末的瞬发洗脱(prompt elusion)，但是双氯芬酸从颗粒A的溶解受到抑制。此外，作为使用溶出度测试第二液体(pH 6.8)获得的结果，通过从双氯芬酸本体粉末和颗粒A两者溶解来获得双氯芬酸的持续释放。由以上结果可以理解，实施例1中生产的颗粒A具有肠溶性药物制剂的功能。假设具有pH依赖性可溶性的醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯局部存在于颗粒的表面侧(壳部分)，因此，颗粒A表现出pH依赖性洗脱性质。具体地，假设可以通过本公开的用于生产颗粒的方法来生产肠溶性颗粒。

[表4]

[表5]

使用模拟胃和小肠的pH环境的测试液，对在实施例1中已生产的包含环孢菌素A的颗粒F按照药物制剂来评价。具体地，日本药典溶出度测试第一溶液(通过将2.0g氯化钠和7.0mL盐酸溶于水中而制备的液体1,000mL，pH 1.2)和溶出度测试第二溶液(磷酸盐缓冲溶液50mL，pH 6.8(通过将水与如下液体以1:1的混合比进行混合而制备的液体，pH 6.8：通过将3.4g磷酸二氢钾和3.55g无水磷酸氢二钠溶于水中以提供1,000mL而制备的液体))被用作测试液，并在37±0.5℃和50rpm的旋转速度下进行测试。作为环孢菌素A的量，对环孢菌素A本体粉末和颗粒B中的每一个称重2mg并用于这两种测试溶液。使用单四极杆质谱仪([m/z＝1203])作为检测器，通过高效液相色谱法测定溶解在测试溶液中的环孢菌素A的量，并按照药物制剂来评价溶解度。使用Aquity UPLC BEC C18柱(填料的粒径：1.7微米，2.1×50mm，Waters)作为柱，将柱温设为60℃，样品注射速率为5微升，作为流动相，以0.25mL/min的流动速率使用乙腈(流动相A)和5mM乙酸铵，并以0至1.0分钟：A80％，并且1.0至2.5分钟：A从80％至95％的梯度模式进行分析。

表6和图16中呈现了通过溶出度测试第一液体(pH 1.2)的环孢菌素A的溶解量的结果。此外，表7和图17中呈现了通过溶出度测试第二液体(pH 6.8)检测到的环孢菌素A的溶解量的结果。

作为通过使用溶出度测试第一液体(pH 1.2)获得的结果，在环孢菌素A本体粉末的样品和颗粒F的样品两者的情况下，环孢菌素A的溶解量低。同时，作为通过使用溶出度测试第二液体(pH 6.8)获得的结果，环孢菌素A本体粉末的洗脱与使用溶出度测试第一液体获得的洗脱相似，但是环孢菌素A从颗粒F的洗脱得到显著改善，并实现了持续的药物释放。从上述结果来看，尽管环孢菌素A本体粉末的结果由于其对水的溶解性低因而是不期望的，但用核-壳颗粒(如颗粒F)可以实现药物溶解、pH依赖性药物释放、和持续释放的全部改善。认为颗粒F表现出pH依赖性洗脱性质，因为具有pH依赖性洗脱性质的醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯局部存在于表面侧(壳部分)。

[表6]

[表7]

为了研究颗粒F的核-壳结构对环孢菌素A的胃肠吸收的影响，除了环孢菌素A本体粉末和颗粒F外，以10mg/kg量的环孢菌素A通过口服给药对大鼠给予颗粒H，并分析血液中环孢菌素A的浓度变化。

为了进行动物测试，从Japan SLC,Inc获得了9至10周龄斯普拉-道来(SD)雌性大鼠。通过分成3组(n＝5至6)进行测试，即环孢菌素A本体粉末给药组、颗粒F给药组、和颗粒H给药组。将制备成具有10mg/kg量的环孢菌素A的样品的悬浮液通过口腔探头(oral sonde)和1mL注射器给予24小时未进食的大鼠。口服给药环孢菌素A本体粉末、颗粒F、和颗粒H后半小时、1小时、3小时、5小时、7小时、12小时、24小时和48小时后，从每只大鼠的尾部静脉中收集血液样品(约400微升)，并将收集的血液样品在10,000倍重力和4℃下离心10分钟，从而获得血浆。使用单四极杆质谱仪([m/z＝1203])作为检测器，通过高效液相色谱法测定环孢菌素A的浓度，并评价其在血液中的浓度随时间的变化。使用他莫昔芬作为内标物质，根据内标法进行血液浓度的测定。此外，使用Aquity UPLC BEC C18柱(填料的粒径：1.7微米，2.1×50mm，Waters)作为柱，将柱温设为60℃，样品注射速率为5微升，作为流动相，以0.25mL/min的流动速率使用乙腈(流动相A)和5mM乙酸铵，并以0至1.0分钟：A 80％，并且1.0至2.5分钟：A从80％至95％的梯度模式进行分析。

当通过口服给药给予10mg/kg的环孢菌素A作为环孢菌素A的量时的血液浓度的变化呈现于图18中，并且其药代动力学参数呈现于表8中。在表8中，各药代动力学参数表示为平均值±标准偏差。

由于环孢菌素A本体粉末对水的溶解度低，因此其口服吸收差，并且最大血液浓度为约100ng/mL。另一方面，在颗粒F给药组和颗粒H给药组两者中，环孢菌素A的口服吸收均得以改善。认为颗粒H是用作为高度水溶性的纤维素衍生物的羟丙基纤维素形成的，并且由于环孢菌素A的固体分散体而导致的溶解度的提高促使了这种吸收的改善。与环孢菌素A本体粉末和颗粒H相比，颗粒F的最大血液浓度Cmax是环孢菌素A本体粉末和颗粒H的10倍和1.2倍，并且血液浓度-时间的曲线下面积(AUC)分别是27倍和1.4倍，因此表现出口服吸收的显著改善。

另外，与环孢菌素A本体粉末和颗粒H相比，颗粒F的平均滞留时间(MRT)分别延长5.6小时和2.2小时，并且延长了对全身的药物暴露时间。认为由于作为壳部分的聚合物的羟丙基甲基纤维素具有粘膜粘附性质，因此实现了颗粒F在吸收和对全身的药物暴露时间延长方面的上述改善。

[表8]

为了评价羟丙基纤维素表面用具有较低吸湿性的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯涂覆的颗粒F的存储稳定性，在扫描电子纤维镜下观察在40℃和75％RH下存储24小时后的颗粒F和颗粒H的状态。结果呈现于图19中。

在热和湿度条件下存储颗粒H之后，观察到颗粒的显著聚集。认为发生了聚集，这是因为颗粒H是用具有高吸湿性的羟丙基纤维素形成的。另一方面，在存储前后没有观察到颗粒F的性质的显著差异。认为这是由于羟丙基纤维素的表面用具有相对低吸湿性的作为纤维素衍生物的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯覆盖。根据以上结果，认为核-壳颗粒的结构提高了存储稳定性。

例如，本公开的实施方式如下。

<1>用于生产颗粒的方法，所述方法包括：

使颗粒组合物液体形成液滴，其中所述颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂；和

将所述颗粒组合物液体的液滴以所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

<2>根据<1>的方法，

其中所述至少两种分散剂的接触角互不相同。

<3>根据<1>或<2>的方法，

其中通过借助液滴形成单元喷射所述颗粒组合物液体来进行所述形成。

<4>颗粒，包括：

生理活性物质；和

至少两种分散剂，

其中所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧，并且

所述颗粒的体积平均粒径为1微米以上但100微米以下。

<5>根据<4>的颗粒，

其中局部存在于所述颗粒的表面侧的分散剂的接触角大于与前述分散剂相比存在于所述颗粒的内侧的另一种分散剂的接触角。

<6>根据<4>或<5>的颗粒，

其中所述颗粒具有核-壳结构，并且

所述核-壳结构的壳部分形成有局部存在于所述颗粒的表面侧的分散剂。

<7>根据<4>至<6>中任一项的颗粒，

其中所述至少两种分散剂中的至少一种是pH响应性材料。

<8>根据<7>的颗粒，

其中所述pH响应性材料在pH 5.0以上被溶解。

<9>根据<7>或<8>的颗粒，

其中所述pH响应性材料是纤维素系聚合物、或甲基丙烯酸系聚合物、或两者。

<10>根据<7>至<9>中任一项的颗粒，

其中所述pH响应性材料是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、或两者。

<11>根据<4>至<10>中任一项的颗粒，

其中所述生理活性物质是药物化合物。

<12>根据<4>至<11>中任一项的颗粒，

其中所述体积平均粒径为1微米以上但50微米以下。

<13>根据<4>至<12>中任一项的颗粒，

其中所述体积平均粒径为1微米以上但10微米以下。

<14>药物，包括：

根据<4>至<12>中任一项的颗粒。

根据<1>至<3>中任一项的用于生产颗粒的方法、根据<4>至<13>中任一项的颗粒、和根据<14>的药物可以解决本领域中存在的上述各种问题，并且可以实现本公开的目的。

参考标记列表

11：液滴形成单元

14：颗粒组合物液体

18：液柱共振液体腔

19：喷射孔

21：液滴

Claims (14)

1.用于生产颗粒的方法，所述方法包括：

使颗粒组合物液体形成液滴，其中所述颗粒组合物液体包括生理活性物质和至少两种分散剂；和

将所述颗粒组合物液体的液滴以所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧的方式进行固化。

2.根据权利要求1所述的方法，

其中所述至少两种分散剂的接触角互不相同。

3.根据权利要求1或2所述的方法，

其中通过借助液滴形成单元喷射所述颗粒组合物液体来进行所述形成。

4.颗粒，包含：

生理活性物质；和

至少两种分散剂，

其中所述至少两种分散剂中的至少一种局部存在于所述颗粒的表面侧，并且

所述颗粒的体积平均粒径为1微米以上但100微米以下。

5.根据权利要求4所述的颗粒，

其中局部存在于所述颗粒的表面侧的分散剂的接触角大于与前述分散剂相比存在于所述颗粒的内侧的另一种分散剂的接触角。

6.根据权利要求4或5所述的颗粒，

其中所述颗粒具有核-壳结构，并且

所述核-壳结构的壳部分形成有局部存在于所述颗粒的表面侧的分散剂。

7.根据权利要求4至6中任一项所述的颗粒，

其中所述至少两种分散剂中的至少一种是pH响应性材料。

8.根据权利要求7所述的颗粒，

其中所述pH响应性材料在pH 5.0以上被溶解。

9.根据权利要求7或8所述的颗粒，

其中所述pH响应性材料是纤维素系聚合物、或甲基丙烯酸系聚合物、或两者。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的颗粒，

其中所述pH响应性材料是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、或两者。

11.根据权利要求4至10中任一项所述的颗粒，

其中所述生理活性物质是药物化合物。

12.根据权利要求4至11中任一项所述的颗粒，

其中所述体积平均粒径为1微米以上但50微米以下。

13.根据权利要求4至12中任一项所述的颗粒，

其中所述体积平均粒径为1微米以上但10微米以下。

14.药物，包括：

根据权利要求4至12中任一项所述的颗粒。

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