CN108697644B

CN108697644B - 粒子制造方法

Info

Publication number: CN108697644B
Application number: CN201780014856.6A
Authority: CN
Inventors: 尾上诚良; 佐藤秀行; 世户孝树; 森谷树; 森永匡彦
Original assignee: Ricoh Co Ltd; University of Shizuoka
Current assignee: Ricoh Co Ltd; University of Shizuoka
Priority date: 2016-03-04
Filing date: 2017-03-02
Publication date: 2021-10-22
Anticipated expiration: 2037-03-02
Also published as: US20190076361A1; EP3423039B1; JP2017160188A; CN108697644A; EP3423039A1; CA3016326C; CA3016326A1; KR20180114170A; WO2017150692A1; US10772836B2; JP6971043B2

Abstract

一种粒子制造方法，该方法包括：向包含生理活性物质且收容在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将所述液体从在驻波的振幅方向上形成的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域；和将排出的液体干燥，从而形成粒子。

Description

粒子制造方法

技术领域

本发明涉及一种粒子制造方法。

背景技术

粒子例如药物(制药)粒子已经通过用分散剂将生理活性物质例如药物化合物分散而制造。

粒子例如药物粒子的制造方法的实例包括粉碎方法和乳化方法。

在粉碎方法中，粒子通过使用多种磨机任选地在加入分散剂或典型地以球形珠的形式的多种粉碎介质(例如硅酸锆和玻璃)的情况下将生理活性物质例如药物化合物粉碎而获得。另外，已经使用包括多种粉碎技术例如空气喷射粉碎和湿粉碎的多种方法。

粉碎方法的优势在于，能够容易且便利地获得粒子例如药物粒子。然而，粉碎方法具有下述问题。首先，难以使粒子例如药物粒子具有较小的粒径。第二，所得粒子例如药物粒子具有较宽的粒度分布。第三，当将药物粒子口服给药时生物利用率得不到改善。

在乳化方法中，将包括生理活性物质例如药物化合物的油相、分散剂和表面活性剂加入到水相并且分散到其中。然后，将由此制造的分散液干燥以获得粒子例如药物粒子。乳化方法的优势在于，能够相对容易且便利地制造具有小粒径的粒子。然而，乳化方法具有如下问题：只能够使用药物可利用的表面活性剂作为所述表面活性剂。而且，当油相包括水溶性材料时，水溶性材料从油相迁移到水相。结果，不能够控制所得粒子例如药物粒子的粒径，导致较宽的粒度分布。因此，当口服给药药物粒子时生物利用率得不到改善。

因此，作为用于解决前述问题的方法，已经提出其中使用喷雾干燥方法制造药物粒子的药物制造方法(参见例如PTL 1和2)。

引文列表

专利文献

PTL 1：日本未审专利申请公布No.2008-100997

PTL 2：日本专利No.4293572

发明内容

技术问题

本发明具有提供粒子制造方法的目的，该方法容许高效地获得具有窄的粒度分布的粒子并且在连续生产率方面是优异的。

问题的解决方案

本发明的作为解决前述问题的方式的粒子制造方法包括向包含生理活性物质且收容(包括)在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将所述液体从形成在所述驻波的振幅方向上的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域；和将排出的液体进行干燥，从而形成粒子。

发明的有益效果

本发明能够提供粒子制造方法，该方法容许高效地获得具有窄的粒度分布的粒子并且在连续生产率方面是优异的。

附图说明

[图1]图1为说明一个示例性液柱共振液滴排出手段(部段，section)的横截面视图。

[图2]图2为说明一个示例性液柱共振液滴排出单元的横截面视图。

[图3A]图3A为说明排出孔的一个示例性结构的示意图。

[图3B]图3B为说明排出孔的另一个示例性结构的示意图。

[图3C]图3C为说明排出孔的另一个示例性结构的示意图。

[图3D]图3D为说明排出孔的另一个示例性结构的示意图。

[图4A]图4A为说明当N＝1且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图4B]图4B为说明当N＝2且两端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图4C]图4C为说明当N＝2且两端均不固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图4D]图4D为说明当N＝3且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图5A]图5A为说明当N＝4且两端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图5B]图5B为说明当N＝4且两端均不固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图5C]图5C为说明当N＝5且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

[图6A]图6A为说明当液滴排出时在液柱共振液体腔中一种示例性的压力和速度的波形的示意图。

[图6B]图6B为说明当液滴排出时在液柱共振液体腔中另一种示例性的压力和速度的波形的示意图。

[图6C]图6C为说明当液滴排出时在液柱共振液体腔中另一种示例性的压力和速度的波形的示意图。

[图6D]图6D为说明当液滴排出时在液柱共振液体腔中另一种示例性的压力和速度的波形的示意图。

[图6E]图6E为说明当液滴排出时在液柱共振液体腔中另一种示例性的压力和速度的波形的示意图。

[图7]图7为说明通过液柱共振液滴排出手段排出的示例性的真实液滴的图像。

[图8]图8为说明液滴排出速度对驱动频率的依赖性的图表。

[图9]图9为说明一个示例性的粒子制造设备的示意图。

[图10]图10为说明一个示例性的气流路径的示意图。

[图11]图11为说明试验例1和2中溶解性的评价结果的图表。

[图12]图12为说明试验例3和4中溶解性的评价结果的图表。

[图13]图13为说明试验例5和实施例1中口服吸收性的评价结果的图表。

[图14]图14为说明试验例6和实施例2中口服吸收性的评价结果的图表。

[图15]图15为说明试验例7和实施例3中溶解性的评价结果的图表。

[图16]图16为说明实施例3中吸入性的评价结果的图表。

[图17]图17为说明试验例9和实施例3中药效的评价结果的图表。

具体实施方式

(粒子制造方法)

本发明的粒子制造方法包括排出步骤和粒子形成步骤；并且，如果需要，进一步包括其它步骤。

为了改善所得粒子的性质例如操纵能力(处理能力，handling ability)、溶解速率和溶解量的差异性，存在制造具有较小的粒径和在粒径上窄的粒度分布的粒子。然而，使用本领域中知晓的喷雾干燥方法制造粒子的方法具有和粉碎方法相同的问题。即，不能够制造在粒径上具有窄的粒度分布的粒子。本发明的粒子制造方法是基于上述发现进行的。能够使用本发明的粒子制造方法高效地制造具有较小的粒径和在粒径上窄的粒度分布的粒子。

注意，“粒子”可称为“粉末”。

<排出步骤>

排出步骤为如下步骤：向包含生理活性物质且收容在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将所述液体从形成在所述驻波的振幅方向上的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域。即，在排出步骤中，能够适宜地使用液柱共振方法。<液体>

液体包括生理活性物质；且，如果需要，进一步包括分散剂、溶剂和任选的其它组分。

-生理活性物质-

生理活性物质没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。生理活性物质的实例包括药物化合物、功能食品化合物和功能化妆品化合物。

通过使用包含药物化合物、功能食品化合物或功能化妆品化合物的液体的液柱共振方法制造的粒子能够适宜地用于例如药物(药品)、食品或化妆品。--药物--

药物包括药物化合物；并且，如果需要，进一步包括分散剂、添加剂和其它组分。

药物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。药物的实例包括片剂、胶囊、栓剂和其他固体剂型；用于鼻内或肺部给药的气溶胶；和用于注射、眼内给药、口内(traaural)给药或口服给药的溶液。

能够将所述粒子与例如分散剂和添加剂混合以使其形成为功能粒子或药物组合物。

功能粒子没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。功能粒子的实例包括即时释放粒子、缓释粒子、pH-依赖性释放粒子、pH-独立性释放粒子、肠溶粒子、具有释放控制涂层的粒子、和包含纳米晶体的粒子。这些可单独或组合使用。

药物组合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。药物组合物的实例包括结肠递送(delivery)制剂、脂类微球制剂、干乳剂制剂、自乳化制剂、干糖浆、经鼻给药用的粉末制剂、经肺给药用的粉末制剂、蜡基体制剂、水凝胶制剂、聚合物微团(胶束)制剂、粘膜粘附制剂、胃漂浮制剂、脂质体制剂、和固体分散制剂。这些可单独或组合使用。

注意，药物可为药物组合物或原料药(bulk drug)。

---药物化合物---

对于药物使用的药物化合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，只要能够将该药物化合物形成为功能粒子或药物组合物。

具体地，例如，使用本发明的粒子制造方法能够使待加入到固体分散体的水溶性差的化合物形成为粒子以改善生物利用率，甚至当口服给药时也是如此。水溶性差的化合物是指具有3或更大的水/辛醇分配系数(LogP)的化合物。同时，水溶性化合物是指具有小于3的水/辛醇分配系数(LogP)的化合物。水/辛醇分配系数可根据JIS Z 7260-107(2000)摇动烧瓶方法测量。药物化合物可为任意形式例如盐和水合物，只要药物化合物作为药物是有效的。

水溶性化合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。水溶性化合物的实例包括阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿米洛利、阿米替林、安替比林、阿托品、丁螺环酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、氯苯那敏、环磷酰胺、地昔帕明、地西泮、地尔硫卓、苯海拉明、丙吡胺、多西环素、强力霉素、依那普利、麻黄碱、乙胺丁醇、乙炔雌二醇、氟西汀、丙咪嗪、葡萄糖、酮洛尔、酮洛芬、拉贝洛尔、左旋多巴、左氧氟沙星、美托洛尔、甲硝唑、咪达唑仑、米诺环素、米索前列醇、二甲双胍、硝苯地平、苯巴比妥、泼尼松龙、丙嗪、普萘洛尔、奎尼定、罗格列酮、水杨酸、茶碱、丙戊酸、维拉帕米、齐多夫定和降钙素。这些可单独或组合使用。

水溶性差的化合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。水溶性差的化合物的实例包括灰黄霉素、伊曲康唑、诺氟沙星、他莫昔芬、环孢菌素、格列本脲、曲格列酮、硝苯地平、非那西丁、苯妥英、洋地黄毒苷、尼伐地平、地西泮、氯霉素、吲哚美辛、尼莫地平、二氢麦角碱、可的松、地塞米松、萘普生、妥洛特罗、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、普仑司特、曲尼司特、氯雷他定、他克莫司、安普那韦、贝沙罗汀、骨化三醇、氯法齐明、地高辛、1-α-羟基维生素D₂(doxercalciferol)、屈大麻酚、依托咪酯、异维A酸、洛匹那韦、利托那韦、黄体酮、沙奎那韦、西罗莫司、维A酸、丙戊酸、两性霉素、非诺多泮、美法仑、帕立骨化醇、异丙酚、伏立康唑、齐拉西酮、多西紫杉醇、氟哌啶醇、劳拉西泮、替尼泊苷、睾酮、戊柔比星星、槲皮素和别嘌呤醇。在它们中，环孢菌素和曲尼司特是优选的，并且环孢菌素是更优选的。

药物化合物的量优选为5质量％或更大但是95质量％或更小，更优选为5质量％或更大但是50质量％或更小，相对于本发明的粒子的总量。5质量％或更大但是95质量％或更小的量的优势在于，药物化合物以作为药物组合物适当的剂量给药并且药物组分通过分散剂的作用容易地再分散在水中。

--功能食品化合物--

功能食品化合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。功能食品化合物的实例包括维生素A、维生素D、维生素E、叶黄素、玉米黄质、硫辛酸、类黄酮和脂肪酸(例如ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸)。这些可单独或组合使用。

--食品--

食品包括功能食品化合物；并且，如果需要，其进一步包括分散剂、添加剂和其它组分。

食品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。食品的实例包括冷冻甜点，例如冰淇淋、冰果子露和刨冰；面条，例如荞麦面、乌冬面、玉米淀粉细面条，厚饺子皮，薄饺子皮，中国面条和方便面；甜食，例如糖果、口香糖、巧克力、片状甜食、零食食品、饼干、果冻、果酱、奶油、烘焙甜食和面包；海食品，例如螃蟹、鲑鱼、蛤蜊、金枪鱼、沙丁鱼、虾、鲣鱼、鲭鱼、鲸鱼、牡蛎、秋刀鱼、鱿鱼、方舟壳、扇贝、鲍鱼、海胆、鲑鱼子和小鲍鱼；经加工的海食品或经加工的肉食品，例如鱼糜、火腿和香肠；乳制品，例如经加工的牛奶和酸奶；油脂和经加工的油脂，例如色拉油、天妇罗油、人造黄油、蛋黄酱、起酥油、生奶油和调味品；调味品，例如酱汁；蒸煮袋食品，例如咖喱酱、炖肉、Oyakodon(盖有鸡肉和鸡蛋的米饭碗)、Kayu(米粥)、Zozui(带肉、海鲜或蔬菜的米粥)、Chukadon(盖有杂烩的米饭碗)、Katsudon(盖有炸猪排的米饭碗)、Tendon(盖有蛋黄酱的米饭碗)、Unadon(盖有烤鳗鱼的米饭碗)、Hayashi-rice(哈希牛肉饭)、Oden(日本杂烩)、麻婆豆腐、Gyudon(盖有牛肉的米饭碗)、肉酱、鸡蛋汤、Omurice(填有番茄酱调味炒饭的煎蛋卷)、点心、汉堡牛排和肉丸；以及健康食品和各种形式的膳食补充物。

--功能化妆品化合物--

功能化妆品化合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。功能化妆品化合物的实例包括醇，脂肪醇，和多元醇，醛，烷醇胺，烷氧基化的醇(例如醇或脂肪醇的聚乙二醇衍生物)，烷氧基化的酰胺，烷氧基化的胺，烷氧基化的羧酸，酰胺(其包括包括酰胺(例如神经酰胺)的盐)，胺，氨基酸(其包括氨基酸的盐和烷基取代的衍生物)，酯，烷基取代的和酰基衍生物，聚丙烯酸，丙烯酰胺共聚物，己二酸共聚物的水溶液，氨基有机硅，生物聚合物和生物聚合物的衍生物，丁烯共聚物，烃(例如多糖、壳聚糖、多糖或壳聚糖的衍生物)，羧酸，卡波姆，酯，醚，和聚合醚(例如PEG衍生物和PPG衍生物)，甘油酯和甘油酯的衍生物，卤素化合物，杂环化合物(其包括杂环化合物的盐)，亲水胶体和衍生物(其包括亲水胶体的盐和胶)(例如纤维素衍生物、明胶、黄原胶、天然橡胶)，咪唑啉，无机材料(粘土、TiO₂、ZnO)，酮(例如樟脑)，羟乙基磺酸盐，羊毛脂和羊毛脂的衍生物，有机盐，苯酚(其包括酚盐)(例如对羟基苯甲酸酯)，磷化合物(例如磷酸衍生物)，聚丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物，蛋白质和酶衍生物(例如胶原蛋白)，合成聚合物(其包括合成聚合物的盐)，硅氧烷和硅烷，山梨聚糖衍生物，甾醇，磺酸和磺酸衍生物，以及蜡。这些可单独或组合使用。

--化妆品--

化妆品包括功能化妆品化合物；以及，视需要的分散剂、添加剂和其它组分。

化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。化妆品的实例包括皮肤护理化妆品、彩妆(make-up)化妆品、毛发护理化妆品、身体护理化妆品和芳香化妆品。

皮肤护理化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。皮肤护理化妆品的实例包括用于除去彩妆的清洗组合物、洁面乳、乳状洗剂、润肤露、精华素、皮肤保湿剂、面膜和剃须化妆品(例如剃须泡沫，剃须前洗剂和剃须后洗剂)。

彩妆化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。彩妆化妆品的实例包括粉底、唇膏和睫毛膏。

毛发护理化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。毛发护理化妆品的实例包括洗发水、毛发漂洗液、护发素、头发护理剂、和头发敷料(dressing)(例如毛发凝胶、毛发定型乳剂、毛发造型液体和头发喷雾)。

身体护理化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。身体护理化妆品的实例包括沐浴皂、防晒化妆品和按摩膏。

香味化妆品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。香味化妆品的实例包括香味剂(例如香水(perfume)和香精(parfum))、淡香精(例如香水古龙水)、淡香水(例如香料香水(perfume de toilette)和香精香水(parfum de toilette))、淡古龙水(例如古龙水和清新古龙水)。

-分散剂-

能够适宜地使用分散剂将生理活性物质进行分散。

分散剂可为低分子量的分散剂或高分子量的聚合物分散剂。

低分子量的分散剂是指具有小于15,000的重均分子量的化合物。高分子量的聚合物分散剂是指重复地包含在一个或多个单体之间的共价键并且具有15,000或更大的重均分子量的化合物。

低分子量的分散剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，只要低分子量的分散剂作为用于例如药物的生理活性物质是合意的。低分子量的分散剂的实例包括脂类、糖类、环糊精、氨基酸和有机酸。这些可单独或组合使用。

脂类没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。脂类的实例包括中链或长链的甘油单酯、中链或长链的甘油二酯、或中链或长链的甘油三酯，磷脂，植物油(例如大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油、红花油和葵花籽油)，鱼油，调味油，水不溶性维生素，脂肪酸，和上述脂类的混合物。这些可单独或组合使用。

糖类没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。糖类的实例包括葡萄糖、甘露糖、艾杜糖、半乳糖、岩藻糖、核糖、木糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、棉子糖、麦芽三糖、阿卡波糖、或糖醇、甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇或多元醇、或上述糖类的衍生物。这些可单独或组合使用。

环糊精没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。环糊精的实例包括羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精或环糊精衍生物。这些可单独或组合使用。

氨基酸没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。氨基酸的实例包括缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、蛋氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、色氨酸、或上述氨基酸的衍生物。这些可单独或组合使用。

有机酸没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。有机酸的实例包括己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、或上述有机酸的衍生物。这些可单独或组合使用。

聚合物分散剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚合物分散剂的实例包括水溶性纤维素、聚亚烷基二醇、聚(甲基)丙烯酰胺、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸酯、聚烯丙基胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、生物降解性聚酯、聚乙醇酸、聚氨基酸、明胶、聚合物酸、聚二

烷、或上述聚合物分散剂的衍生物。这些可单独或组合使用。

水溶性纤维素没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。水溶性纤维素的实例包括：烷基纤维素，例如甲基纤维素和乙基纤维素；羟烷基纤维素，例如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素；和羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。这些可单独或组合使用。在它们中，从溶解性改善的观点看，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是优选的并且羟丙基纤维素是更优选的。

具有多种粘度的羟丙基纤维素的产品可从多个供应商购买获得。所述粘度被认为取决于重均分子量、取代度和分子量、或取代度。在本发明中能够使用所述产品的任意者。

羟丙基纤维素的重均分子量没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为15,000或更大但是400,000或更小。注意，所述重均分子量可使用凝胶渗透色谱法(GPC)测量。

2质量％羟丙基纤维素的水溶液的粘度(在20摄氏度下)没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为2.0mPa·s(厘泊，cps)或更大但是4,000mPa·s(厘泊，cps)或更小。

羟丙基纤维素可为市售产品。该市售产品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。市售产品的实例包括具有15,000或更大但是30,000或更小的分子量和2.0mPa·s或更大但是2.9mPa·s或更小的粘度的HPC-SSL；具有30,000或更大但是50,000或更小的分子量和3.0mPa·s或更大但是5.9mPa·s或更小的粘度的HPC-SL；具有55,000或更大但是70,000或更小的分子量和6.0mPa·s或更大但是10.0mPa·s或更小的粘度的HPC-L；具有110,000或更大但是150,000或更小的分子量和150mPa·s或更大但是400mPa·s或更小的粘度的HPC-M；和具有250,000或更大但是400,000或更小的分子量和1,000mPa·s或更大但是4,000mPa·s或更小的粘度的HPC-H(它们全部可获自Nippon Soda Co.,Ltd.)。这些可单独或组合使用。在它们中，具有15,000或更大但是30,000或更小的分子量和2.0mPa·s或更大但是2.9mPa·s或更小的粘度的HPC-SSL是优选的。

聚亚烷基二醇没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚亚烷基二醇的实例包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丁二醇、或上述的聚亚烷基二醇的共聚物。这些可单独或组合使用。

聚(甲基)丙烯酰胺没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚(甲基)丙烯酰胺的实例包括N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-苄基(甲基)丙烯酰胺、N-羟乙基(甲基)丙烯酰胺、N-苯基(甲基)丙烯酰胺、N-甲苯基(甲基)丙烯酰胺、N-(羟基苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(氨磺酰基苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(苯基磺酰基)(甲基)丙烯酰胺、N-(甲苯基磺酰基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-甲基-N-苯基(甲基)丙烯酰胺、和N-羟乙基-N-甲基(甲基)丙烯酰胺。这些可单独或组合使用。

聚(甲基)丙烯酸没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚(甲基)丙烯酸的实例包括，均聚物，例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸；和共聚物，例如丙烯酸-甲基丙烯酸的共聚物。这些可单独或组合使用。

聚(甲基)丙烯酸酯没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚(甲基)丙烯酸酯的实例包括二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二甘醇酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯、聚(甲基)丙烯酸甘油酯、聚(甲基)丙烯酸乙二醇酯、三(甲基)丙烯酸三羟甲基丙烷酯、四(甲基)丙烯酸季戊四醇酯和二(甲基)丙烯酸1,3-丁二醇酯。

聚烯丙基胺没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚烯丙基胺的实例包括二烯丙基胺和三烯丙基胺。这些可单独或组合使用。

聚乙烯基吡咯烷酮可为市售产品。该市售产品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。市售产品的实例包括PLASDONE C-15(其可获自ISP TECHNOLOGIES)；KOLLIDON VA 64、KOLLIDON K-30和KOLLIDON CL-M(它们全部可获自KAWARLAL)；和KOLLICOAT IR(其可获自BASF)。这些可单独或组合使用。

聚乙烯醇没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚乙烯醇的实例包括硅烷醇改性的聚乙烯醇、羧基改性的聚乙烯醇、和乙酰乙酰基改性的聚乙烯醇。这些可单独或组合使用。

聚乙酸乙烯酯没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚乙酸乙烯酯的实例包括乙酸乙烯酯/丁烯酸的共聚物和乙酸乙烯酯/衣康酸的共聚物。这些可单独或组合使用。

生物降解性聚酯没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。生物降解性聚酯的实例包括聚乳酸、聚-ε-己内酯、基于琥珀酸酯的聚合物和聚羟基链烷酸酯(polyhydroxy alkanoate)。这些可单独或组合使用。

基于琥珀酸酯的聚合物没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。基于琥珀酸酯的聚合物的实例包括聚琥珀酸亚乙酯、聚琥珀酸亚丁酯和聚琥珀酸己二酸亚丁酯。这些可单独或组合使用。

聚羟基链烷酸酯没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚羟基链烷酸酯的实例包括聚羟基丙酸酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯(polyhydroxy barylate)。这些可单独或组合使用。

聚乙醇酸没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚乙醇酸的实例包括乳酸-乙醇酸的共聚物、乙醇酸-己内酯的共聚物、和乙醇酸-碳酸三亚甲酯的共聚物。这些可单独或组合使用。

聚氨基酸没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。聚氨基酸的实例包括：氨基酸的均聚物，例如聚-α-谷氨酸、聚-γ-谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸和聚丝氨酸；或上述的氨基酸的共聚物。这些可单独或组合使用。

明胶没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。明胶的实例包括碱处理的明胶、酸处理的明胶、明胶水解物、酶促分散的明胶，或上述的明胶的衍生物。这些可单独或组合使用。

对于明胶衍生物使用的天然聚合物分散剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。天然聚合物分散剂的实例包括蛋白质、多糖和核酸。这些可单独或组合使用。这些包括天然聚合物分散剂或包括合成聚合物分散剂的共聚物。

明胶衍生物是指通过将疏水基团共价键合到明胶分子而衍生的明胶。所述疏水基团没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。疏水基团的实例包括：聚酯，例如聚乳酸、聚乙醇酸和聚-ε-己内酯；脂类，例如胆固醇和磷脂酰乙醇胺；包含烷基和苯环的芳族基团；杂环芳族基团；或上述的疏水基团的混合物。

蛋白质没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。蛋白质的实例包括胶原蛋白、纤维蛋白和白蛋白。这些可单独或组合使用。

多糖没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。多糖的实例包括几丁质、壳聚糖、透明质酸、海藻酸、淀粉和果胶。这些可单独或组合使用。

分散剂的量优选为5质量％或更大但是95质量％或更小、更优选为50质量％或更大但是95质量％或更小，相对于本发明的粒子的总量。5质量％或更大但是95质量％或更小的量的优势在于，分散剂以作为药物组合物适当的量给药并且药物组分容易地通过分散剂的作用被再分散在水中。

-溶剂-

溶剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为可将水溶性差的化合物或水溶性差的化合物的药物可接受的盐溶解或分散到其中的溶剂。

溶剂的实例包括脂族卤代烃(例如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿)、醇(例如甲醇、乙醇和丙醇)、酮(例如丙酮和甲乙酮)、醚(例如二乙醚、二丁醚和1,4-二

烷)、脂族烃(例如正己烷、环己烷和正庚烷)、芳族烃(例如苯、甲苯和二甲苯)、有机酸(例如乙酸和丙酸)、酯(例如乙酸乙酯)、酰胺(例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、或上述溶剂的混合溶剂。这些可单独或组合使用。从溶解性的观点看，在它们中，脂族卤代烃、醇、或上述溶剂的混合溶剂是优选的，并且二氯甲烷、1,4-二

烷、甲醇、乙醇、或上述溶剂的混合溶剂是更优选的。

溶剂的量优选为70质量％或更大但是99.5质量％或更小、更优选为90质量％或更大但是99质量％或更小，相对于本发明的粒子的总量。从生产稳定性的观点看，就材料的溶解性和溶液粘度而言，70质量％或更大但是99.5质量％或更小的量是有利的。

-其它组分-

其它组分没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为药物已知且可用的组分。

其它组分的实例包括水、赋形剂、味道掩蔽剂、崩解剂、流化剂、吸附剂、润滑剂、气味掩蔽剂、表面活性剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂、掩蔽剂、抗静电剂和保湿剂。这些可单独或组合使用。

赋形剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖、海藻糖、山梨糖醇、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙和硅酸钙。这些可单独或组合使用。

味道掩蔽剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。味道掩蔽剂的实例包括L-薄荷醇、精制糖、D-山梨糖醇、木糖醇、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、奇异果甜蛋白、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠和5’-鸟苷酸钠。这些可单独或组合使用。

崩解剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。崩解剂的实例包括具有低取代度的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉和玉米淀粉。这些可单独或组合使用。

流化剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。流化剂的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石。这些可单独或组合使用。

轻质无水硅酸可为市售产品。市售产品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。市售产品的实例包括ADSOLIDER 101(其可获自Freund Corporation：平均孔径：21nm)。

吸附剂可为市售产品。该市售产品没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。该市售产品的实例包括：商品名：CARPLEX(组分名称：合成二氧化硅，DSL.Japan Co.,Ltd.的注册商标)，商品名：AEROSIL(NIPPON AEROSIL CO.,LTD.的注册商标)200(组分名称：亲水性热解二氧化硅)，商品名：SYLYSIA(组分名称：无定形二氧化硅，Fuji SilysiaChemical Ltd的注册商标)，和商品名：ALCAMAC(组分名称：合成水滑石，Kyowa ChemicalIndustry Co.,Ltd.的注册商标)。这些可单独或组合使用。

润滑剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇和滑石。这些可单独或组合使用。

气味掩蔽剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。气味掩蔽剂的实例包括海藻糖、苹果酸、麦芽糖、葡萄糖酸钾、茴香精油、香草精油和豆蔻油。这些可单独或组合使用。

表面活性剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。表面活性剂的实例包括聚山梨糖醇例如聚山梨糖醇80；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的共聚物；和月桂基硫酸钠。这些可单独或组合使用。

调味剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。调味剂的实例包括柠檬油、橙油和薄荷油。这些可单独或组合使用。

着色剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。着色剂的实例包括氧化钛、食品黄No.5、食品蓝No.2、三氧化二铁和黄色三氧化二铁。这些可单独或组合使用。

抗氧化剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、维生素E。这些可单独或组合使用。

掩蔽剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。掩蔽剂的实例包括氧化钛。这些可单独或组合使用。

抗静电剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。抗静电剂的实例包括滑石和氧化钛。这些可单独或组合使用。

保湿剂没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。保湿剂的实例包括聚山梨糖醇80、月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇和羟丙基纤维素(HPC)。这些可单独或组合使用。

其它组分的量优选为1质量％或更大但是10质量％或更小、更优选为1质量％或更大但是5质量％或更小，相对于本发明的粒子的总量。1质量％或更大但是10质量％或更小的量的优势在于，不损害通过分散剂的再分散性并且均匀性的问题较小。

液体的粘度没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是优选为0.5mPa·s或更大但是15.0mPa·s或更小、更优选为0.5mPa·s或更大但是10.0mPa·s或更小。注意，所述粘度可使用粘弹性测量装置(装置名称：MCR流变仪，其可获自AntonPaar)在25摄氏度和10s^-1剪切速率的条件下测量。

液体的表面张力没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为10mN/m或更大但是60mN/m或更小、更优选为20mN/m或更大但是50mN/m或更小。注意，表面张力可通过最大泡压法使用例如便携式表面张力计(装置名称：POCKETDYNE，其可获自KRUSS)在25摄氏度和1,000ms寿命的条件下测量。

液体可不包括溶剂，条件是在排出液体的条件下生理活性物质被溶解、生理活性物质被分散、或生理活性物质处于液体状态。替代地，可使粒子组分熔融。

<液体制备方法>

液体制备方法没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。该方法的实例包括(i)其中将生理活性物质和分散剂一起加入到溶剂并且然后在具有在0.03mm-10mm范围内的氧化锆珠的行星式离心混合机(其可获自THINKY CORPORATION)中以100rpm或更大但是5,000rpm或更小混合和搅拌几分钟至几小时从而将其分散的方法；和(ii)其中将生理活性物质和分散剂一起加入到溶剂并且然后在搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自ASONE Corporation)中以1,000rpm混合和搅拌1小时从而将其分散的方法。

<<排出端口>>

排出端口没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。例如，排出端口为例如在喷嘴板上布置的排出孔的开口的出口。例如，在喷嘴板上布置多个排出端口。

排出端口的数量没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为2个或更多但是3,000个或更少。当排出端口的数量为2个或更多但是3,000个或更少时，能够改善生产率。

排出端口的直径没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为1微米或更大但是40微米或更小、更优选为6微米或更大但是40微米或更小。当所述直径为1微米或更大时，可防止所得液滴变得非常小并且可更容易地获得粒子。甚至当固体粒子例如颜料包括在所述粒子中时，也可防止排出端口频繁地堵塞，该堵塞导致生产率下降。当所述直径为40微米或更小时，可防止所得液滴具有大的直径。当将所得液滴进行干燥以获得具有3微米或更大但是6微米或更小的期望粒径的粒子时，不需要用溶剂将粒子组合物稀释到非常稀的溶液。结果，防止了为获得一定量的粒子需要大量的干燥能量。

排出端口的横截面形状没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。横截面形状的实例包括(1)其中开口直径从排出孔的液体接触表面(入口)向排出端口(出口)逐渐变小的锥形；(2)在保持圆形的同时其中开口直径从排出孔的液体接触表面(入口)向排出端口(出口)逐渐变小的形状；(3)其中开口直径从排出孔的液体接触表面(入口)向排出端口(出口)以恒定的喷嘴角度逐渐变小的形状；以及(4)在(1)中的形状和在(2)中的形状的组合。在它们中，(3)其中开口直径从排出孔的液体接触表面(入口)向排出端口(出口)以恒定的喷嘴角度逐渐变小的形状是优选的，因为在排出端口处施加到液体的压力最大。

在情形(3)中的喷嘴角度没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是为60度或更大但是90度或更小。当所述喷嘴角度为60度或更大时，更有可能将压力施加到液体，导致加工容易。当喷嘴角度为90度或更小时，在排出端口处施加压力，导致液滴的稳定排出。因此，喷嘴角度优选为至多90度。

<<液柱共振方法>>

在本发明的粒子制造方法中将液滴排出的方法可为液柱共振方法或其它方法。

其它方法没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。其它方法的实例包括膜-振动方法、液体-振动方法、瑞利-分裂方法和热方法。

从不发生空化和连续生产率的观点看，液柱共振方法优于膜-振动方法或液体-振动方法。从排出性、连续生产率和生产稳定性的观点看，液柱共振方法优于瑞利-分裂方法。而且，液柱共振方法优于热方法，因为适合的材料由于不加热的缘故而没有限制并且连续生产率更优异。

液柱共振方法没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。例如，液柱共振方法包括向包含生理活性物质且收容在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将液体从形成在所述驻波的振幅方向上的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域。

液柱共振方法可适宜地通过液柱共振液滴排出手段进行。

现在，下面将对液柱共振液滴排出手段进行描述。

图1为说明液柱共振液滴排出手段11的示意性横截面视图。液柱共振液滴排出手段11包括共同液体供应路径17和液柱共振液体腔18。液柱共振液体腔18与在纵向布置于两端处的壁表面之一上的共同液体供应路径17连通。液柱共振液体腔18包括排出端口19和振动发生手段20。排出端口19布置于在两端处连结至壁表面的壁表面之一上并且配置成将液滴21排出。振动发生手段20布置在与布置排出端口19的壁表面相对的壁表面处并且配置成产生高频振动以形成液柱共振驻波。注意，高频电源(未示出)连接到振动发生手段20。

图2为说明一个示例性液柱共振液滴排出单元的横截面视图。借助液体循环泵(未示出)将液体14通过液体供应管供应到图2中所示的液柱共振液滴形成单元10的共同液体供应路径17中。然后，将液体14供应到图1中所示的液柱共振液滴排出手段11的液柱共振液体腔18中。在填充有液体14的液柱共振液体腔18中，通过由振动发生手段20产生的液柱共振驻波的作用形成压力分布。然后，液滴21从布置在与液柱共振驻波的其中振幅和压力波动大的波腹对应的区域处的排出端口19排出。液柱共振驻波的波腹是指除了驻波波节之外的区域。波腹优选为其中驻波的压力波动具有大到足以将液体排出的振幅的区域，且更优选为具有与从压力驻波的局部最大振幅(即速度驻波的波节)的位置到局部最小振幅的位置的±1/4波长对应的宽度的区域。

甚至当多个排出端口开放时，也能够从多个排出端口形成基本上均匀的液滴，只要排出端口布置在与驻波波腹对应的区域处。而且，能够将液滴高效地排出，并且排出端口不太可能堵塞。注意，已经流经共同液体供应路径17的液体14经由液体返回管(未示出)返回到原材料容器。当液滴21排出而使液柱共振液体腔18中液体14的量减少时，更多量的液体14被通过液柱共振液体腔18中液柱共振驻波的作用产生的吸力从共同液体供应路径17供应。结果，液柱共振液体腔18被液体14重新填充。当液柱共振液体腔18重新填充有液体14时，流经共同液体供应路径17的液体14的量恢复到和之前一样。

液柱共振液滴排出手段11的液柱共振液体腔18通过将框架彼此接合而形成。框架由具有液体共振频率在驱动频率下不受影响的程度的高刚性的材料(例如金属、陶瓷和有机硅)形成。如图1中所示，基于下述的液柱共振的原理测定在纵向上在液柱共振液体腔18的两端的壁表面之间的长度L。图2中所示的液柱共振液体腔18的宽度W优选地比液柱共振液体腔18的长度L的1/2短，以变不加入对于液柱共振不需要的任何频率。对于每一个液滴形成单元10，优选地布置多个液柱共振液体腔18以急剧改善生产率。液柱共振液体腔18的数量没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为100或更大但是2,000或更小，因为能够实现操作性和生产率两者。共同液体供应路径17连结到各液柱共振液体腔的液体供应路径并且与其连通。共同液体供应路径17与多个液柱共振液体腔18连通。

液柱共振液滴排出手段11的振动发生手段20没有特别限制，只要能够以预定的频率驱动振动发生手段。然而，振动发生手段优选地通过将压电材料贴附到弹性板9上而形成。从生产率的观点看，所述频率优选为150kHz或更大、更优选为300kHz或更大但是500kHz或更小。弹性板构成液柱共振液体腔的壁的一部分以使压电材料不与液体接触。压电材料可为例如压电陶瓷例如锆钛酸铅(PZT)，并且由于位移量小而典型地通常被叠层。压电材料的其它实例包括压电聚合物(例如聚偏二氟乙烯(PVDF))和单晶(例如晶体、LiNbO₃、LiTaO₃和KNbO₃)。振动发生手段20优选地布置成对于各液柱共振液体腔单独地受控。优选的是，能够通过根据液柱共振液体腔的几何形状部分地切割由上述材料之一形成的块状(block-shaped)振动部件经由弹性板单独地控制液柱共振液体腔。

由图2可见，排出端口19优选地布置在液柱共振液体腔18的宽度方向上，因为能够布置很多排出端口19，从而改善制造效率。另外，优选的是，在验证液滴如何排出之后适当地测定液柱共振频率，因为液柱共振频率取决于排出端口19的排列而变化。

图3A-3D为说明排出孔的示例性结构的示意图。在图3A-3D中，排出孔的横截面形状以其中开口直径从排出孔的液体接触表面(入口)到排出端口(出口)逐渐变小的锥形示出。然而，可适当地选择横截面形状。

在图3A中，排出孔在保持圆形的同时具有其中开口直径从排出孔的液体接触表面到排出端口19逐渐变小的形状。从稳定排出的观点看，该形状是最优选的，因为在排出端口处施加到液体的压力最大。

在图3B中，排出孔具有其中开口直径从排出孔的液体接触表面到排出端口19以恒定的角度逐渐变小的形状。能够适度地改变所述喷嘴角度24。和图3A中所示的形状类似，取决于喷嘴角度可增大施加到邻近排出孔的液体的压力。喷嘴角度24没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其为60度或更大但是90度或更小。当喷嘴角度为60度或更大时，更有可能将压力施加到液体，导致加工容易。当喷嘴角度24为90度或更小时，在邻近排出孔的出口处施加压力，导致液滴的稳定排出。因此，喷嘴角度24优选为至多90度(对应于图3C)。

在图3D中，排出孔具有图3A中所示的形状和图3B中所示的形状的组合形状。通过该方式可阶跃地(分阶段，stepwise)改变排出孔的形状。

现在将对基于液柱共振通过液滴形成单元形成液滴的机制进行描述。

首先，现在将对在图1中所示的液柱共振液滴排出手段11的液柱共振液体腔18中发生的液柱共振现象的原理进行描述。

液体共振发生的波长(λ)由以下表达式1表示：

λ＝c/f---(表达式1)

其中

c指代液柱共振液体腔中液体的声速；和

f指代通过振动发生手段20施加到充当介质的液体的驱动频率。

在图1中的液柱共振液体腔18中，从固定端处的框架端部到共同液体供应路径17侧的端部的长度表示为L。在共同液体供应路径17侧的框架端部的高度h1(约80微米)为连通端口的高度h2(约40微米)的约2倍高。将在共同液体供应路径侧的端部假设为与封闭的固定端是等效的(等同的)。在其中两端固定的这种情形中，当长度L对应于波长(λ)的1/4的偶数倍时最高效地形成共振。这能够由以下表达式2表示：

L＝(N/4)λ---(表达式2)

在表达式2中，L指代液柱共振液体腔在纵向上的长度；N指代偶数；和λ指代发生液体共振的波长。

当两端不固定即两端完全开放时也满足表达式2。

同样地，当一端等效于释放压力的不固定端且另一端封闭(固定端)时，即当所述端部之一固定或所述端部之一不固定时，当长度L对应于波长λ的1/4的奇数倍时最高效地形成共振。即，表达式2中的N指代奇数。

最高效驱动频率f由通过表达式1和表达式2推导的表达式3表示：

f＝N×c/(4L)---(表达式3)

在表达式3中，L指代液柱共振液体腔在纵向上的长度；c指代液体的声波速度；和N指代自然数。

然而，实际上，振动不被无限放大，因为液体具有使共振衰减的粘度。因此，共振具有Q因数，并且还在与根据表达式3计算的最高效驱动频率f邻近的频率下发生，正如以下的表达式4和表达式5所表示的。

图4A是说明当N＝1且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4B是说明当N＝2且两端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4C是说明当N＝2且两端不固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图4D是说明当N＝3且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5A是说明当N＝4且两端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5B是说明当N＝4且两端不固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。图5C是说明当N＝5且一端固定时速度波动的驻波和压力波动的驻波的示意图。

在图4A-4D和5A-5C中，实线代表速度分布并且虚线代表压力分布。驻波实际上为压缩波(纵波)，但是其通常表示成如图4A-4D和5A-5C中所示的。实线代表速度驻波并且虚线代表压力驻波。例如，正如由其中N＝1且一端固定的图4A可见，速度分布的振幅在封闭端处为零并且在开放端处为最大值，这是直观上可理解的。假定液柱共振液体腔的两端之间的纵向长度为L并且液体的液柱共振发生的波长为λ，当整数N为1-5时最高效地产生驻波。驻波图案取决于各端是开放的或是封闭的而变化。因此，在图中还对在不同的开/闭条件下的驻波图案进行描述。如下所述，各端的条件取决于排出端口的开口状态和供应侧的开口状态而测定。

注意，在声学中，开放端是指介质的移动速度达到局部最大值但是相反地介质压力为零的一端。相反地，封闭端是指介质(液体)的移动速度在纵向上为零但是相反地介质压力达到局部最大值的一端。封闭端被视为声学硬壁并且反射波。当一端在理论上完全封闭或开放时，通过波的重叠而形成如图4A-4D和5A-5C中所示的共振驻波。然而，驻波图案取决于排出端口的数量和排出端口开放的位置而变化。因此，共振频率出现在从根据表达式3测定的位置迁移到的位置处。在该情形中，能够通过适当地调节驱动频率形成稳定的排出条件。例如，当液体的声速c为1,200m/s、液柱共振液体腔的长度L为1.85mm、和使用其中两端由于在两端处存在壁而完全等效于固定端且N＝2的共振模式时，最高效共振频率根据表达式2计算为324kHz。在另一实例中，当液体的声速c为1,200m/s并且液柱共振液体腔的长度L为1.85mm(这些条件和以上是相同的)、和使用其中两端由于在两端处存在壁而等效于固定端且N＝4的共振模式时，最高效共振频率根据表达式2计算为648kHz。因此，甚至在具有相同构造的液柱共振液体腔中也能够利用较高水平的共振。

为了增大所述频率，图1中所示的液柱共振液滴排出手段11的液柱共振液体腔优选地具有等效于封闭端或由于受到排出端口的开口的影响而被视为声学软壁的两端。然而，所述两端可为不固定的。受到排出端口的开口的影响意指声阻抗降低，和具体地，顺度向量(compliance component)增大。因此，其中在液柱共振液体腔在纵向上的两端处形成壁的构造，如图4B和5A中所示的，是优选的，因为能够使用其中两端固定的共振模式和其中一端不固定的(即在排出端口侧的一端被视为开放的)共振模式两者。

排出端口的开口数量、开口布置的位置、和排出端口的横截面形状也是决定驱动频率的因数。基于这些因数，能够适度地决定驱动频率。例如，当排出端口的数量增多时，液柱共振液体腔在已经固定的一端处逐渐变得不固定。结果，产生和开放端处的驻波几乎相同的共振驻波并且驱动频率增大。此外，已经固定的端从布置排出端口的最接近液体供应路径的开口的位置开始变得不固定。结果，排出端口的横截面形状变为圆形或排出端口的体积取决于框架的厚度而变化，使得实际驻波具有与驱动频率相比更高的频率和较短的波长。当以如上所述地测定的驱动频率向振动发生手段施加电压时，振动发生手段变形并且在所述驱动频率下最高效地产生共振驻波。在与最高效地产生共振驻波的驱动频率邻近的频率下也产生液柱共振驻波。即，假设液柱共振液体腔在纵向上的两端之间的长度为L并且离最接近于液体供应侧的一端的排出端口的距离为Le，驱动频率f根据以下的表达式4和表达式5使用长度L和Le两者而测定。能够使用具有驱动频率f作为主组分的驱动波形使振动发生手段振动并且引发液柱共振，从而将液滴从排出端口排出。

N×c/(4L)≦f≦N×c/(4Le)---(表达式4)

N×c/(4L)≦f≦(N+1)×c/(4Le)---(表达式5)

在表达式4和5中，L指代液柱共振液体腔的纵向长度；；Le指代从液体供应路径侧的一端到最接近于该端的排出孔的中心的距离；c指代液体的声波速度；和N指代自然数。

注意，液柱共振液体腔的两端之间在纵向的长度L对离最接近于液体供应侧的排出端口的距离Le的比率(Le/L)优选地满足以下表达式6。

Le/L>0.6---(表达式6).

基于以上描述的液柱共振现象的原理，液柱共振压力驻波在图1中所示的液柱共振液体腔18中形成，并且液滴从布置在液柱共振液体腔18的一部分处的排出端口19连续地排出。注意，从排出效率高和在较低的电压下驱动的观点看，排出端口19优选地布置在驻波的压力以最大的程度改变的位置处。一个液柱共振液体腔18可包括一个排出端口19，但是从生产率的观点看，其优选地包括两个以上(多个)排出端口。具体地，排出端口的数量优选为2个或更多但是100个或更少。当排出端口的数量为2个或更多时，能够实现改善的生产率。当排出端口的数量为100个或更少时，为了从排出端口19形成期望的液滴，施加到振动发生手段20的电压可设定在低水平处。结果，压电材料作为振动发生手段20稳定地运行。

当布置多个排出端口19时，排出端口之间的间距(彼此邻近的排出孔的中心之间的最短距离)优选为20微米或更长但是等于或短于液柱共振液体腔的长度。当排出端口之间的间距为20微米或更大时，能够减少如下的可能性：从彼此邻近的排出端口排出的液滴彼此碰撞而形成更大液滴。结果，可获得具有良好的粒径分布的粒子。

接着，将参考图6A-6E对在液滴形成单元地液滴排出头的液柱共振液体腔中发生的液柱共振现象进行描述。注意，在图6A-6E中，液柱共振液体腔中绘制的实线表示对在液柱共振液体腔中在固定端侧的一端和共同液体供应路径侧的一端之间的任意测量位置处的速度作图的速度分布。将从共同液体供应路径至液柱共振液体腔的方向假设为正(+)，并且将相反方向假设为负(－)。在液柱共振液体腔中绘制的虚线表示对在液柱共振液体腔中在固定端侧的一端和共同液体供应路径侧的一端之间的任意测量位置处的压力作图的压力分布。将相对于大气压的正压力假设为(+)，并且将负压力假设为负(－)。在正压力的情形中，压力在所述图中在向下的方向上施加。在负压力的情形中，压力在所述图中在向上的方向上施加。在图6A-6E中，如上所述的，共同液体供应路径侧的一端是不固定的，并且充当固定端的框架的高度(图1中的高度h1)为共同液体供应路径17与液柱共振液体腔18连通的开口的高度(图1中的高度h2)的约2倍或更大。因此，图6A-6E表示在其中液柱共振液体腔18在两端处几乎固定的近似条件下速度分布和压力分布的瞬时变化。在图6A-6E中，实线表示速度分布并且虚线表示压力分布，

说明在液柱共振液滴排出手段的液柱共振流动路径中发生的另一示例性的液柱共振现象的示意图。

图6A说明当液滴排出时液柱共振液体腔18中的压力波形和速度波形。在图6B中，弯月面压力在液滴排出之后再次增大并且然后立即吸取液体。如图6A和6B中所示的，液柱共振液体腔18中布置排出端口19的压力路径中的压力为局部最大值。于是，如图6C中所示的，与排出端口19邻近的正压力降低并且迁移到负压力一侧。因此，液滴21被排出。

然后，如图6D中所示的，与排出端口19邻近的压力为局部最小值。从该时间点起，液柱共振液体腔18开始被液体14填充。然后，如图6E中所示的，与排出端口19邻近的负压力降低并且迁移到正压力一侧。在该时间点时，液体腔被液体14完全填充。然后，如图6A中所示的，液柱共振液体腔18的液滴排出区域中的正压力再次为局部最大值以将液滴21从排出端口19排出。因此，通过以高频率驱动的振动发生手段在液柱共振液体腔中产生液柱共振驻波。排出端口19布置在与液柱共振驻波的压力在该处以最大程度变化的波腹对应的液滴排出区域处。因此，液滴21以与波腹的出现周期同步地从排出端口19连续地排出。

现在将对在实际中基于液柱共振现象将液滴排出的一个示例性方面进行描述。图7为说明通过液柱共振液滴排出手段排出的示例性真实液滴的图像。在该实例中，在下述的条件下将液滴排出：图1中的液柱共振液体腔18的两端之间在纵向的长度L为1.85mm，共振模式为N＝2，第一至第四排出端口布置在与N＝2的共振模式中压力驻波的波腹对应的位置处，并且驱动频率为在340kHz下的正弦波。图7为如此排出的液滴的照片，该照片通过激光照相术摄取。如由图7可见，成功地排出直径上非常均匀且速度上基本一致的液滴。

图8为说明当通过作为驱动频率的90kHz或更大但是395kHz或更小的具有相同振幅的正弦波驱动时液滴排出速度对驱动频率的依赖性的图表。由图8可见，来自第一至第四排出喷嘴各自的液滴的排出速度是均匀的并且在接近于约340kHz驱动频率处最高。由此结果可见，液滴在作为液柱共振频率的第二模式的340kHz下在对应于液柱共振驻波的波腹的位置处均匀地排出。由图8中的结果还可见，液柱共振的液柱共振驻波特性的频率特性在液柱共振液体腔中发生。所述频率特性为液滴在作为第一模式的130kHz下的液滴排出速度峰和在作为第二模式的340kHz下的液滴排出速度峰之间排不出。

<粒子形成步骤>

粒子形成步骤为将排出的液体进行干燥以形成粒子的步骤。

在粒子形成步骤中，能够将在排出步骤中排出到气体中的液体进行干燥而形成粒子。

粒子形成步骤可适宜地通过粒子形成手段而被使用并且可进一步包括收集所得粒子的步骤(粒子收集步骤)。

取决于液体的性质，选择用于干燥液体的方法。然而，用于干燥液体的方法基本上没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，只要能够将液体转变为固态。例如，当液体为其中将固体原材料溶解或分散在挥发性溶剂中的液体时，可将液滴喷射并且然后在输送气流中进行干燥以使溶剂挥发。通过适当地选择例如温度、蒸气压、和待喷射的气体的类型能够将溶剂干燥到任意程度。没有必要使液体完全干燥，只要使收集的粒子保持固态。在收集后可在另外的步骤中将收集的粒子进一步干燥。替代地，可通过利用例如温度变化或化学反应将液体干燥。

<<粒子收集步骤>>

粒子收集步骤为收集干燥的粒子的步骤。

粒子收集步骤能够适宜地通过粒子收集手段进行。

粒子的体均粒径(Dv)没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为1微米或更大但是10微米或更小、更优选为1微米或更大但是5微米或更小。当所述体均粒径(Dv)为1微米或更大但是10微米或更小时，能够将粒子各自的每单位重量的表面积保持为大的。结果，有利地，能够增大药品的每单位时间的溶解量。当所述体均粒径(Dv)小于1微米时，粒子彼此凝集。结果，粒子难以作为一次粒子存在。

粒子的数均粒径(Dn)没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为1微米或更大但是10微米或更小、更优选为1微米或更大但是5微米或更小。当所述体均粒径(Dv)为1微米或更大但是10微米或更小时，能够将粒子各自的每单位重量的表面积保持为大的。结果，有利地，能够增大药品的每单位时间的溶解量。当所述体均粒径(Dv)小于1微米时，粒子彼此凝集。结果，粒子难以作为一次粒子存在。

粒子的粒度分布(体均粒径/数均粒径)没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择，但是其优选为1.00或更大但是1.50或更小、更优选为1.00或更大但是1.20或更小、特别优选为1.00或更大但是1.10或更小。当所述粒度分布(体均粒径/数均粒径)为1.00或更大但是1.50或更小时，由于粒度分布的狭窄而能够改善药物的生物利用率。注意，能够使用例如激光衍射/散射粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT 3000II，其可获自MicrotracBEL Corp.)分析体均粒径、数均粒径和粒度分布。

粒子收集手段没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。粒子收集手段的实例包括旋风分离器收集和反式过滤器(back filter)。

图9为说明一个示例性粒子制造设备的示意图。粒子制造设备1主要包括液滴排出手段2、干燥和收集单元60、输送气流出口端口65和粒子存储手段63。液滴排出手段2连接到原材料容器13和液体循环泵15，并且配置成在任意时刻向液滴排出手段2供应液体14。原材料容器13配置成存储液体14。液体循环泵15配置成将原材料容器13中存储的液体14通过液体供应管16供应到液滴排出手段2中并且向液体供应管16中的液体14施加压力以使液体通过液体返回管22返回到原材料容器13。液体供应管16包括压力计P1，并且干燥和收集单元包括压力计P2。将液体供给到液滴排出手段2中的压力和所述干燥和收集单元内部的压力通过压力计P1和P2操控。当在P1处测量的压力值高于在P2处测量的压力值时，液体14可不利地从排出端口漏出。当在P1处测量的压力值低于在P2处测量的压力值时，气体可不利地进入液滴排出手段2而阻止液滴被排出。因此，优选地，在P1处测量的压力值和在P2处测量的压力值基本上相同。

来自输送气流入口端口64的下降气流(输送气流)101在腔61内形成。从液滴排出手段2排出的液滴21不仅通过重力而且通过输送气流101向下输送、穿过输送气流出口65、由粒子收集手段62收集、和存储在调色剂存储手段63中。

当喷射的液滴在干燥之前彼此相接触时，喷射的液滴凝集成一个粒子(该现象在下文中可被称为聚结)。为了获得具有均匀的粒径分布的粒子，必须将喷射的液滴保持彼此分开。然而，液滴以一定的初始速度被喷射，但是由于空气阻力而逐渐慢下来。因此，随后的液滴追赶上并且与已经慢下来的在前的液滴结合(合并)。该现象不断地发生。当如此结合的粒子被收集时，收集的粒子具有非常差的粒径分布。为了防止液滴彼此结合，优选地在通过输送气流101的作用防止液滴慢下来和彼此接触的同时将液滴同时进行干燥和输送。最终，优选地将粒子输送到粒子收集手段。

例如，如图9中所示的，当作为第一气流、与液滴排出手段邻近的输送气流101的一部分在和液滴排出方向的相同方向上取向时，能够防止液滴在排出液滴之后立即慢下来。结果，能够防止液滴彼此结合。图10为说明一个示例性气流路径的示意图。气流路径12中的气流可在垂直(横切)液滴排出方向的方向上取向，如图10中所示的。替代地，尽管未示出，气流可以任意角度取向，优选确定该角度以使得在远离液滴排出手段的方向上将液滴排出。当结合防止气流在垂直液滴排出方向的方向上提供时，如图10中所示的，该结合防止气流优选地在其中当液滴通过该结合防止气流从排出端口输送时液滴的轨迹不彼此重合的方向上取向。

在通过如上所述的第一气流防止结合之后，干燥的粒子可通过第二气流输送到粒子收集手段。

第一气流的速度优选地等于或高于液滴喷射的速度。当结合防止气流的速度低于液滴喷射的速度时，结合防止气流难以发挥防止液滴彼此接触的功能，该功能是结合防止气流的基本意图(目的)。

第一气流可具有用于防止液滴彼此结合的另外性质。第一气流可不必和第二气流具有相同的性质。结合防止气流可加入有化学物质或可经历希望的物理处理，所述化学物质或所述物理处理具有促进粒子表面干燥的功能。

输送气流101在气流状态方面没有限制。所述状态的实例包括层流、涡流和湍流。构成输送气流101的气体的类型没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。所述类型的实例包括空气和不燃性气体(例如氮气)。输送气流101的温度可被适当地调节，并且优选地在制造期间是不变的。所述腔61可包括经配置成改变输送气流101的状态的手段。可使用输送气流101以不仅防止液滴21彼此结合而且防止液滴沉积在腔61上。

当通过图9中所示的粒子收集手段收集的粒子包括大量残余溶剂时，如果需要，进行二次干燥以减少残余溶剂。二次干燥可使用公知的干燥手段例如流化床干燥和真空干燥进行。当溶剂残留在粒子中时，粒子的性质(例如耐热存储性、定影性和带电性)随时间变化。另外，在热定影期间使溶剂挥发，其增大用户和外围设备受到不利影响的可能性。因此，优选地将粒子充分地干燥。

<给药途径>

药物的给药途径没有特别限制并且取决于预期意图可适当地选择。给药途径的实例包括口服给药、鼻给药、直肠给药、阴道给药、皮下给药、静脉给药和肺给药。在它们中，口服给药是优选的。

实施例

现在将对本发明的实施例进行描述，但是本发明无论如何不受限于所述实施例。

注意，使用激光衍射/散射粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT 3000II，其可获自MicrotracBEL Corp.)测量所得粒子的体均粒径(Dv)、数均粒径(Dn)和粒度分布(Dv/Dn)。

(通过液柱共振方法的粒子制造例)

<实施例1>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将环孢菌素(商品名：CYCLOSPORIN A，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(0.5质量份)、羟丙基纤维素(HPC-SSL，重均分子量：15,000或更大但是30,000或更小，在20摄氏度的粘度：2.0mPa·s或更大但是2.9mPa·s或更小，其可获自Nippon Soda Co.,Ltd.)(9.5质量份)和乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(500质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得的混合溶液通过具有1微米平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体A。液体A的比重为0.821。

使用液柱共振液滴排出装置(装置名称：GEN4，其可获自Ricoh Company,Ltd.)将所得液体A从排出端口排出而形成液滴。液柱共振液滴排出装置为图1中所示的装置，该装置已经被改造成每一个液柱共振液体腔具有一个排出端口。使用图9中所示的装置将所得液滴干燥以获得药物粒子。发现，所得药物粒子具有3.50微米的体均粒径(Dv)、3.33微米的数均粒径(Dn)和1.05的粒度分布(Dv/Dn)。注意，使用下述条件。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

-液柱共振条件-

共振模式：N＝2

液柱共振液体腔的两端之间的纵向长度：L＝1.8mm

液柱共振液体腔在共同液体供应路径侧的框架端部的高度：h1＝80微米

液柱共振液体腔的连通端口的高度：h2＝40微米

-粒子制造条件-

排出端口的形状：正圆

排出端口的直径：8.0微米

排出端口的数量：1(每一个液柱共振液体腔)

液柱共振液体腔的数量：384

干燥空气的温度：40摄氏度

干燥空气的流速(流量)：装置中的干燥氮气100L/分钟

施加的电压：12.0V

驱动频率：310kHz

<实施例2>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将曲尼司特(商品名：TRANILAST，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(0.5质量份)、羟丙基纤维素(HPC-SSL，重均分子量：15,000或更大但是30,000或更小，在20摄氏度的粘度：2.0mPa·s或更大但是2.9mPa·s或更小，其可获自Nippon Soda Co.,Ltd.)(9.5质量份)和1,4-二

烷(其可获自Hayashi Pure Chemical Ind.,Ltd.)(500质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体B。液体B的比重为1.1888。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体B之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例3>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将降钙素(商品名：CALCITONIN SALMON“ITO”，其可获自ILS Inc.)(0.3质量份)、乳酸-乙醇酸的共聚物(PLGA，商品名：PLGA 7510，其可获自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)(29.7质量份)和丙酮(其可获自KOKUSAN CHEMICAL Co.,Ltd.)(970质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体C。液体C的比重为0.805。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体C并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为65摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例4>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将槲皮素(商品名：QUERCETIN，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(3质量份)、SOLUPLUS(聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物，其可获自BASF)(27质量份)和乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(970质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体D。液体D的比重为0.798。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体D并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。.

<实施例5>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将二甲双胍(商品名：METFORMIN HYDROCHLORIDE，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(20质量份)、EUDRAGIT RSPO(其可获自Evonik Industries)(27质量份)、EUDRAGIT RLPO(其可获自Evonik Industries)(3质量份)、乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(828质量份)和离子交换水(122质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体E。液体E的比重为0.840。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体E并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例6>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将二甲双胍(商品名：METFORMIN HYDROCHLORIDE，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(25质量份)、EUDRAGIT RSPO(其可获自Evonik Industries)(22.5质量份)、EUDRAGIT RLPO(其可获自Evonik Industries)(2.5质量份)、乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(828质量份)和离子交换水(122质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体F。液体F的比重为0.841。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体F并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例7>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将二甲双胍(商品名：METFORMIN HYDROCHLORIDE，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(30质量份)、EUDRAGIT RSPO(其可获自Evonik Industries)(18质量份)、EUDRAGIT RLPO(其可获自Evonik Industries)(2质量份)、乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(828质量份)和离子交换水(122质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体G。液体G的比重为0.843。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体G并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例8>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将别嘌呤醇(商品名：别嘌呤醇，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(0.75质量份)、HPMCAs-HG(其可获自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)(14.25质量份)、甲醇(其可获自WakoPure Chemical Industries,Ltd.)(788质量份)和丙酮(其可获自KOKUSAN CHEMICAL Co.,Ltd.)(197质量份)在通过加热装置(装置名称：TBS201RA，其可获自ADVANTEC)在50摄氏度下加热的情况下以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体H。液体H的比重为0.803。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体H并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<实施例9>

使用搅拌器(装置名称：磁力搅拌器，其可获自AS ONE Corporation)将泼尼松龙(商品名：PREDNISOLONE，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)(0.15质量份)、瓜尔胶(商品名：RG-100，其可获自Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation)(0.85质量份)、离子交换水(799质量份)和乙醇(其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.)(200质量份)以1,000rpm混合和搅拌1小时以获得混合溶液。将所得混合溶液通过具有1微米的平均孔径的过滤器(商品名：MILLEX，其可获自Merck)过滤以获得液体I。液体I的比重为0.959。

药物粒子通过和实施例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体I并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为150摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

(通过膜-振动方法的粒子制造例)

<对比例1>

以和实施例1中相同的方式获得液体A。

使用膜-振动粒子制造装置(可获自JOHNSON COMPANY,LIMITED的DEODORANT PUFFPUFF的膜-振动喷嘴)将所得液体A从喷嘴板的排出端口排出以形成液滴。将所得液滴进行干燥以获得药物粒子。注意，使用下述条件。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

-膜-振动条件-

喷嘴板的外径：8.0mm

喷嘴板的平均厚度：20微米

喷嘴板的材料：镍板

-粒子制造条件-

排出端口的形状：正圆

排出端口的直径：5微米

排出端口的数量：85

干燥空气的温度：27摄氏度或更大但是28摄氏度或更小

干燥空气的流速：在装置中的干燥氮气30.0L/分钟

露点温度：－20.0摄氏度

施加的电压：20.0V

驱动频率：52kHz

<对比例2>

以和实施例2中相同的方式获得液体B。

药物粒子以和对比例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体B之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<对比例3>

以和实施例3相同的方式获得液体C。

药物粒子以和对比例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体C并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为65摄氏度或更大但是66摄氏度或更小之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。<对比例4>

以和实施例4中相同的方式获得液体D。

药物粒子以和对比例1中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体D并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度或更大但是51摄氏度或更小之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。(通过液体-振动方法的粒子制造例)

<对比例5>

以和实施例1中相同的方式获得液体A。

使用液体-振动粒子制造装置(日本专利No.5315920的实施例1中描述的装置)将所得液体A从排出端口排出以形成液滴。将所得液滴进行干燥以获得药物粒子。注意，使用下述条件。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

-粒子制造条件-

排出端口的形状：正圆

排出端口的直径：8微米

排出端口的数量：300

干燥空气的温度：27摄氏度或更大但是28摄氏度或更小

干燥空气的流速：装置中的干燥氮气30.0L/分钟

施加的电压：20.0V

驱动频率：30kHz

<对比例6>

以和实施例2中相同的方式获得液体B。

药物粒子以和对比例5中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体B之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<对比例7>

以和实施例6中相同的方式获得液体F。

药物粒子以和对比例5中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体F并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度或更大但是51摄氏度或更小之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。(通过喷雾干燥方法的粒子制造例)

<对比例8>

以和实施例1中相同的方式获得液体A。

使用喷雾干燥粒子制造装置(装置：6552-1/8JAC小型，其可获自SPRAYINGSYSTEMS CO.,JAPAN)将所得液体A排出以形成液滴。将所得液滴进行干燥以获得药物粒子。注意，使用下述条件。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

-粒子制造条件-

喷嘴直径：0.5mm

空气压力：0.1MPa

干燥空气的温度：40摄氏度

<对比例9>

以和实施例2中相同的方式获得液体B。

药物粒子以和对比例8中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体B并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为50摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

<对比例10>

以和实施例8中相同的方式获得液体H。

药物粒子以和对比例8中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体H并且将粒子制造条件中的干燥空气的温度改变为150摄氏度之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。.

<对比例11>

以和实施例9中相同的方式获得液体I。

药物粒子以和对比例8中相同的方式获得，除了将液体A改变为液体I之外。所得药物粒子的组成和物理性质在以下表1至2-2中列出。

使用实施例1-9和对比例1-11的方法评价“粒度分布(Dv/Dn)”和“连续生产率”，如下所述的。

(粒度分布(Dv/Dn))

使用激光衍射/散射粒度分布测量装置(装置名称：MICROTRAC MT3000II，其可获自MicrotracBEL Corp.)测量实施例1-9和对比例1-11的药物粒子的粒度分布(Dv/Dn)。基于下述评价标准对“粒度分布(Dv/Dn)”进行评价。

-评价标准-

A：1.00或更大但是1.20或更小

B：大于1.20但是1.50或更小

C：大于1.50

(连续生产率)

使用重力计(装置名称：GX-3000，其可获自A&D Company,Limited)测量实施例1-9和对比例1-11的方法的在排出开始之后0-60秒(早期)喷射的粒子重量(早期喷射重量)和在排出开始之后540-600秒(晚期)喷射的粒子重量(晚期喷射重量)。使用早期喷射重量和晚期喷射重量根据以下表达式A计算产率的下降率。基于下述评价标准对“连续生产率”进行评价。

产率的下降率(％)＝[(早期喷射重量－晚期喷射重量)/早期喷射重量]×100---表达式A

-评价标准-

A：下降率小于5％。

B：下降率为5％或更大但是小于25％。

C：下降率为25％或更大。

[表1]

注意，表1中列出的组分的商品名和制造厂商名称于下。

·环孢菌素：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，商品名：CYCLOSPORIN A.

·曲尼司特：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，商品名：TRANILAST

·降钙素：其可获自ILS Inc.，商品名：CALCITONIN SALMON“ITO”

·槲皮素：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，商品名：QUERCETIN

·二甲双胍：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，商品名：METFORMINHYDROCHLORIDE

·别嘌呤醇：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.，商品名：ALLOPURINOL

·泼尼松龙：其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.,商品名：PREDNISOLONE

·HPC-SSL：羟丙基纤维素，其可获自Nippon Soda Co.,Ltd.，重均分子量：15,000或更大但是30,000或更小，在20摄氏度的粘度：2.0mPa·s或更大但是2.9mPa·s或更小

·PLGA：其可获自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.，商品名：PLGA7510

·SOLUPLUS：其可获自BASF

·EUDRAGIT RSPO：其可获自Evonik Industries

·EUDRAGIT RLPO：其可获自Evonik Industries

·HPMCAs-HG：其可获自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.

·瓜尔胶：其可获自Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation,商品名：RG-100

·乙醇：其可获自KANTO CHEMICAL CO.,INC.

·1,4-二

烷：其可获自Hayashi Pure Chemical Ind.,Ltd.

·丙酮：其可获自KOKUSAN CHEMICAL Co.,Ltd.

·甲醇：其可获自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.

[表2-1]

[表2-2]

<试验例1>

使用实施例1中制造的药物粒子进行溶解性的评价试验。

将药物粒子(60mg)加入到离子交换水(100mg)并且在37摄氏度下以50rpm搅拌60分钟。然后，对“溶解性”进行评价。结果列在表3和图11中。<试验例2>

以和试验例1中相同的方式对“溶解性”进行评价，除了将实施例1中制造的药物粒子改变为环孢菌素散装粉剂(bulk powder)(商品名：CYCLOSPORIN A，其可获自TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)之外。结果列在表3和图11中。

[表3]

注意，表3中溶解量的值(n＝3)以平均值±标准误差计。

从表3和图11的结果看出，实施例1的药物粒子改善环孢菌素的溶解速率和溶解量并且呈现持久的释放溶解性。据推测，药物粒子逐渐地被溶解是因为经由通过液柱共振方法的药物制造使高密度粒子形成并且然后将其与HPC-SSL形成为聚合物基体。

<试验例3>

使用实施例2中制造的药物粒子进行溶解性的评价试验。

将药物粒子(63mg)加入到溶解液体(pH 1.2)(通过将7.0mL盐酸加入到2.0g氯化钠并且加水至1,000mL而制造的液体)(900mL)并且在37摄氏度下以50rpm搅拌120分钟。然后，对“溶解性”进行评价。结果列在表4和图12中。

<试验例4>

以和试验例3中相同的方式评价“溶解性”，除了将实施例2中制造的药物粒子改变为曲尼司特散装粉剂(商品名：TRANILAST，其可获自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)之外。结果列在表4和图12中。

[表4]

注意，表4中溶解量的值(n＝3)以平均值±标准误差计。

从表4和图12的结果看出，实施例2的药物粒子呈现即时释放性并且改善曲尼司特的溶解速率和溶解量。据推测，经由通过液柱共振方法的药物制造将曲尼司特形成为其中曲尼司特均匀地分散在充当分散剂的HPC中的固体分散体。结果，包括在所述固体分散体中的药物化合物在润湿性方面改善并且在粒径方面减小，导致改善的溶解性。

<试验例5>

为了评价实施例1中制造的药物粒子的口服吸收性，将实施例1的药物粒子和环孢菌素A散装粉剂口服给药到雄性SD大鼠(6-8周大，其可获自Japan SLC,Inc.)并且然后随时间测量血液药物浓度。将各粉末悬浮在水中并且通过单剂量强制口服给药将其以按环孢菌素A计10mg/kg给药到雄性SD大鼠。在所述口服给药之后，随时间从尾静脉采集血液、转移到肝素化的微型试管、和用冰立即冷却。在冷却之后，将血液快速离心以获得血浆。通过装备有单四极质谱仪(装置名称：ACQUITY SQD，其可获自Waters)作为检测器的超高效液相色谱仪(其可获自Waters)将所得血浆进行量化。结果列在图13中。由血液药物浓度的结果计算的药物代谢动力学参数列在下表5中。注意，C_最大是指最大血液浓度(血液浓度曲线中的峰处的浓度)，T_最大是指到达最大血液浓度的时间(到达血液浓度曲线中的峰的时间)，T_1/2是指血液药物浓度的半寿命，和AUC_0-∞是指从给药开始到药物消失的血液浓度曲线下的面积。

[表5]

注意，表5中的药物代谢动力学参数以平均值±标准误差(n＝5)计。

对于表5和图13的结果，实施例1中制备的药物粒子急剧地改善环孢菌素A的口服吸收性，其中C_最大和AUC_0-∞显著更高(即分别为11-倍和19-倍)(费舍尔的最小显著性差异试验，p<0.05)。即，显著地改善生物利用率。所述T_1/2比环孢菌素A散装粉剂的T_1/2长2.3小时。实施例1的药物粒子比环孢菌素A呈现增大的血液保留性。据推测，这是因为实施例1中制备的药物粒子具有持久的释放药物溶解性。

<试验例6>

为了评价实施例2中制造的药物粒子的口服吸收性，将实施例2的药物粒子和曲尼司特散装粉剂口服给药到雄性SD大鼠(6-8周大，其可获自Japan SLC,Inc.)并且然后随时间测量血液药物浓度。将各粉末悬浮在水中并且通过单剂量强制口服给药将其以按曲尼司特计10mg/kg给药到雄性SD大鼠。在口服给药之后，随时间从尾静脉采集血液、转移到肝素化的微型试管、和用冰立即进行冷却。在冷却之后，将血液快速离心以获得血浆。通过装备有单四极质谱仪(ACQUITY SQD，其可获自Waters)作为检测器的超高效液相色谱仪(其可获自Waters)将所得血浆进行量化。结果列在图14中。将由血液药物浓度的结果计算的药物代谢动力学参数列在下表6中。

[表6]

注意，表6中的药物代谢动力学参数以平均值±标准偏差(n＝4)计。

对于表6和图14的结果，实施例2中制备的药物粒子急剧地改善曲尼司特的口服吸收性，其中C_最大和AUC_0-∞显著更高(即分别为112-倍和16-倍)(费舍尔的最小显著性差异试验，p<0.05)。即，显著地改善生物利用率。实施例2中制备的药物粒子的T_最大比曲尼司特散装粉剂的T_最大短1.5小时。因此，确认药物吸收率得以改善。据推测，这是因为实施例2中制备的药物粒子具有即时药物溶解性。

<试验例7>

使用实施例3中制造的药物粒子进行溶解性的评价试验。

将十毫克的药物粒子加入到100mL的肺内环境模拟液体(1L水中0.169g氯化镁、5.016g氯化钠、0.249g氯化钾、0.059g无水硫酸钠、0.306g氯化钙脱水物、0.794g乙酸钠三水合物、2.170g碳酸氢钠、0.080g柠檬酸钠脱水物、0.118g磷酸氢二钠和0.167g二软脂酰卵磷脂(dipalmitoylphosphatidylcholine))。将所得物在37摄氏度下以30spm的振荡速率振荡24小时。因此，评价“溶解性”。结果呈现在下表7和图15中。

[表7]

注意，表7中溶解量的值(n＝3)以平均值±标准误差计。

对于表7和图15的结果，实施例3的药物粒子呈现持久的释放性。水溶性化合物例如降钙素的释放率能够通过使用液柱共振方法将所述化合物包封在持久的释放聚合物中得以控制。据推测，这是因为在粒子中降钙素在充当分散剂的PLGA中均匀地分散并且包封在PLGA中的降钙素随着作为生物降解性聚合物的PLGA缓慢地水解而逐渐地释放。

<试验例8>

为了彻底检查药物粒子作为经肺给药的粉剂的适用性，对实施例3的药物粒子的吸入性进行评价。根据USP 2000“物理试验和测定/气溶胶”和“阶梯式撞击采样器(多级采样器)设备”中描述的方法在以下条件下测量吸入性。-测量条件-

装置：安德森取样器(AN-200，其可获自SIBATA SCIENTIFIC TECHNOLOGY LTD.)

泵的流速：28.3L/分钟

使用的装置：JET HALLER(注册商标)(其可获自Hitachi Automotive Systems,Ltd.)

将实施例3的药物粒子和以药物粒子的量的5倍多的量的乳糖(平均粒径：50微米，RESPITOSE(注册商标)(DMV Japan))进行混合以制备粉末制剂。将约30mg的如此制备的粉末制剂填充到日本药典No.2HPMC胶囊中。将所得胶囊在28.3L/分钟的气流下进行评价。结果呈现在下表8和图16中。

[表8]

对于表8和图16的结果，证明粉末制剂主要地在阶梯2-4时进行分配。安德森阶梯式撞击采样器中的阶梯2-7为与从人的支气管到肺泡对应的区域。在这些阶梯中分配的粒子的百分数被定义为细粒子级分(FPF)值。本实施例中的FPF值为约30％。因此，所述制剂被认为令人满意地到达肺泡(其为主要吸收部位)和支气管。确认，所述制剂的约80％从胶囊释放，这表明所述制剂具有高的流动性和高的分散性。实施例3的药物粒子的特征在于极高的球形度和窄的粒度分布。据推测，由于所述特性，防止粒子彼此凝集并且维持其良好的流动性和良好的分散性。

<试验例9>

评价使用实施例3的药物粒子制备的粉末制剂的在经肺给药之后的药效。粉末制剂通过将实施例3的药物粒子和以药物粒子的量的5倍多的量的乳糖(平均粒径：50微米，RESPITOSE，其可获自DMV Japan)进行混合而制备。将所述粉末制剂经肺给药(以降钙素计40微克/动物)到雄性SD大鼠(6-8周大，其可获自Japan SLC,Inc.)并且然后，随时间测量在给药之后的血钙浓度。作为对照组，通过使降钙素散装粉剂和乳糖的混合物成型而制备简单混合的粉末。降钙素具有降低血钙浓度的药理作用。因此，选择血钙浓度作为用于评价实施例3的药物粒子的药效的指标。通过将吸入器(DP-4，其可获自Ina Research Inc.)在用异氟烷的吸入麻醉下插入到气道中并且供给压缩空气将药物粒子经肺给药。将刚好在经肺给药之前的时间点定义为时刻零。在假设在时刻零时的血钙浓度为100％的情况下评价血钙浓度随时间的变化。使用METALLOASSAY钙(Ca)测量LS试剂盒CPZIII(其可获自Metallogenics Co.,Ltd.)测量血钙浓度。结果呈现在下表9和图17中。

[表9]

注意，表9中血钙浓度的值(n＝3-6)以平均值±标准误差计。

对于表9和图17的结果，实施例3中制备的药物粒子增强和保持降钙素的降低血钙浓度的作用。如下得到确认：作为经肺给药的结果，降钙素到达肺深部、被肺吸收、进入体循环、并且发挥全身作用。实施例3中制备的药物粒子被认为保持与降钙素散装粉剂相比更长的药理作用，因为药物粒子具有持久的释放性，这在溶解性的评价试验中得到确认。

<试验例10>

评价实施例1和对比例8的药物粒子的粉末性质。评价结果列在表10中。

(流动性评价)

使用激振-转移流动性测量装置(其可获自dit Co.,Ltd.)在下述的评价条件下评价流动性.

<测量工序>

(i)称量1g样品(其在测量环境下调适(condition)30分钟)。

(ii)将装置的振幅设定为7.5。

(iii)将1g所述样品装入在所述装置中并且开始测量。

(iv)以根据以下表达式的平均转移量计算粉末的流动性：

平均转移量(mg/s)＝450mg/(转移750mg粉末的时间－转移300mg粉末的时间)。

(松密度)

使用量筒法测量松密度。评价条件描述于下。

<测量工序>

(i)称量1.5g样品(在测量环境下调适30分钟)。

(ii)将样品轻轻地倒入到10mL量筒中。

(iii)在使所述量筒静置10分钟之后，读取体积。

(iv)由体积和重量计算松密度(堆积密度)：

松密度(g/mL)＝样品重量(g)/样品体积(mL).

(BET比表面积的评价)

使用TRISTAR II 3020(其可获自Micromeritics)测量BET比表面积。脱水条件和测量条件描述于下。

样品重量：0.8g

<脱水条件>

温度：室温(25摄氏度)

压力：80毫托

时间：5消失

<测量条件>

测量气体：氮气

测量次数：6

参数计算：多点法

(真比重的评价)

使用ACCUPYC II 1340(其可获自SHIMADZU CORPORATION)评价真比重。测量条件描述于下。

<测量条件>

测量室体积：11.2160cm³

吹扫次数：10

吹扫填充压力：19.5psig

测量次数：5

测量填充压力：19.5psig

平衡压力：0.005psig/分钟

温度：23摄氏度

惰性气体：氦气

[表10]

实施例1的药物粒子与对比例8的药物粒子相比具有更优异的流动性。料想到这是由于均匀的粒径和球形的缘故，其被认为反映在BET比表面积的结果中。

本发明的各方面例如于下。

<1>粒子制造方法，该方法包括：

向包括生理活性物质且收容在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将所述液体从形成在所述驻波的振幅方向上的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域；和

将排出的液体干燥，从而形成粒子。

<2>根据<1>的粒子制造方法，

其中所述生理活性物质为药物化合物。

<3>根据<2>的粒子制造方法，

其中所述药物化合物为环孢菌素和曲尼司特的至少一种。

<4>根据<1>至<3>任一项的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1.00或更大但是1.50或更小的粒度分布(体均粒径/数均粒径)。

<5>根据<1>至<4>任一项的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1.00或更大但是1.20或更小的粒度分布(体均粒径/数均粒径)。

<6>根据<1>至<5>任一项的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1微米或更大但是10微米或更小的体均粒径。

<7>根据<1>至<6>任一项的粒子制造方法，

其中所述液体进一步包括分散剂。

<8>根据<7>的粒子制造方法，

其中所述分散剂为纤维素。

<9>根据<8>的粒子制造方法，

其中所述纤维素为羟丙基纤维素。

<10>根据<9>的粒子制造方法，

其中所述羟丙基纤维素具有15,000或更大但是400,000或更小的重均分子量。

<11>根据<9>或<10>的粒子制造方法，

其中2质量％羟丙基纤维素的水溶液(在20摄氏度下)具有2.0mPa·s或更大但是4,000mPa·s或更小的粘度。

<12>根据<1>至<11>任一项的粒子制造方法，

其中所述液体进一步包括溶剂。

<13>根据<12>的粒子制造方法，

其中所述溶剂为选自二氯甲烷、1,4-二

烷、甲醇和乙醇的至少一种。

<14>根据<1>至<13>任一项的粒子制造方法，

其中所述液体具有5.0mPa·s或更大但是15.0mPa·s或更小的粘度。

<15>根据<1>至<14>任一项的粒子制造方法，

其中所述液体具有10mN/m或更大但是60mN/m或更小的表面张力。

<16>根据<1>至<15>任一项的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1微米或更大但是10微米或更小的数均粒径。

<17>根据<1>至<16>任一项的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1.00或更大但是1.10或更小的粒度分布(体均粒径/数均粒径)。

<18>根据<1>至<17>任一项的粒子制造方法，

其中用于形成所述驻波而施加的所述振动具有150kHz或更大的频率。

<19>根据<1>至<18>任一项的粒子制造方法，

其中所述振动具有300kHz或更大但是500kHz或更小的频率。

<20>根据<1>至<19>任一项的粒子制造方法，

其中所述排出端口具有1微米或更大但是40微米或更小的直径。

根据<1>至<20>任一项的粒子制造方法能够解决以上的现有问题并且实现本发明的目的。

符号列表

14：液体

18：液柱共振液体腔

19：排出端口

Claims

1.粒子制造方法，所述方法包括：

向包含生理活性物质且收容在液柱共振液体腔中的液体施加振动以形成基于液柱共振的驻波，从而将所述液体从在所述驻波的振幅方向上形成的至少一个排出端口排出到与所述驻波的至少一个波腹对应的至少一个区域；和

将排出的液体干燥，从而形成包含生理活性物质的粒子，

其中包含生理活性物质的液体进一步包括用于分散生理活性物质的分散剂，和

其中所述生理活性物质为药物化合物。

2.根据权利要求1的粒子制造方法,

其中所述粒子具有1.00或更大但是1.50或更小的粒度分布，即体均粒径/数均粒径。

3.根据权利要求1或2的粒子制造方法，

其中所述粒子具有1.00或更大但是1.20或更小的粒度分布，即体均粒径/数均粒径。

4.根据权利要求1或2的粒子制造方法，