JP7275901B2 - 微粒子の製造装置及び微粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、微粒子の製造装置及び微粒子の製造方法に関する。
従来、医薬用途などにおいて、医薬化合物などの生理活性物質を含有する粒子が製造されている。
例えば、噴霧乾燥法を用いて生理活性物質を含有する液体を噴霧乾燥し、薬剤粒子を製造する方法などが提案されている（例えば、特許文献１参照）。
また、粒子のハンドリング性、溶出速度、溶出量のばらつき等の特性を向上させるために、小粒子化した粒子及び狭い粒度分布の粒子を得るために、液柱共鳴法を利用したインクジェット吐出方式の粒子の製造方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
また、複数のノズルを形成した薄膜と、この薄膜を振動させる圧電素子とを有する液体収容部を用いて、複数のノズルから液体を吐出し、トナー粒子を形成する方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
さらに、気流を用いて液滴を固化させる粒子の製造方法において、ノズルから吐出された液滴同士が合体（以下、「合一」と称することがある）することにより、得られる粒子の粒度分布が広くなることを抑制するために、ノズルを形成する面に対して、ノズルを設ける位置を千鳥格子状にし、かつ液滴吐出方向に対して気流方向を略直交方向とする微粒子の製造装置が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
また、粒子のハンドリング性、溶出速度、溶出量のばらつき等の特性を向上させるために、小粒子化した粒子及び狭い粒度分布の粒子を得るために、液柱共鳴法を利用したインクジェット吐出方式の粒子の製造方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。
また、複数のノズルを形成した薄膜と、この薄膜を振動させる圧電素子とを有する液体収容部を用いて、複数のノズルから液体を吐出し、トナー粒子を形成する方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
さらに、気流を用いて液滴を固化させる粒子の製造方法において、ノズルから吐出された液滴同士が合体（以下、「合一」と称することがある）することにより、得られる粒子の粒度分布が広くなることを抑制するために、ノズルを形成する面に対して、ノズルを設ける位置を千鳥格子状にし、かつ液滴吐出方向に対して気流方向を略直交方向とする微粒子の製造装置が提案されている（例えば、特許文献４参照）。
本発明は、粒度分布が狭い微粒子を量産することができる微粒子の製造装置を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段としての本発明の微粒子の製造装置は、吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出する。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。
本発明によると、粒度分布が狭い微粒子を量産することができる微粒子の製造装置を提供することができる。
（微粒子の製造装置及び微粒子の製造方法）
本発明の微粒子の製造装置は、吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出し、液体収容部を有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。
本発明の微粒子の製造装置は、吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出し、液体収容部を有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
本発明の微粒子の製造方法は、液滴形成手段により吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、微粒子造粒手段により前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒工程と、を含み、前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出し、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。
本発明者らは、粒度分布が狭い微粒子を量産する装置について検討したところ、以下の知見を得た。
吐出孔（ノズル）から吐出された液滴は空気抵抗を受け減速する。搬送気流が弱い（搬送気流の流量が少ない）場合、同一ノズルから前に吐出された液滴に対して、後に吐出された液滴が追いつき合一することがある。一方、搬送気流が強い場合、液滴は搬送気流により加速されるため、液滴が合一することを抑制することができる（例えば、図１Ａ参照）。
吐出孔（ノズル）からある初速度Ｖ０で吐出された液滴は空気抵抗を受けて減速し、最終的に搬送気流の速度と同一のベクトルを持つ速度に収束する。例えば、図１Ｂに示すように、搬送気流の流速が小さいと液滴同士が合一してしまうため、搬送気流の流速は大きい方が望ましい。
吐出孔（ノズル）から吐出された液滴は空気抵抗を受け減速する。搬送気流が弱い（搬送気流の流量が少ない）場合、同一ノズルから前に吐出された液滴に対して、後に吐出された液滴が追いつき合一することがある。一方、搬送気流が強い場合、液滴は搬送気流により加速されるため、液滴が合一することを抑制することができる（例えば、図１Ａ参照）。
吐出孔（ノズル）からある初速度Ｖ０で吐出された液滴は空気抵抗を受けて減速し、最終的に搬送気流の速度と同一のベクトルを持つ速度に収束する。例えば、図１Ｂに示すように、搬送気流の流速が小さいと液滴同士が合一してしまうため、搬送気流の流速は大きい方が望ましい。
従来の技術では、搬送気流を用いて吐出した液滴を固化させる場合において、微粒子の製造量を増加させるためには液滴吐出速度を上昇させる必要があるが、前記液滴吐出速度を上昇させると、吐出された液滴が飛翔する距離（吐出孔からの水平距離）が増大するため、設計上装置が巨大化してしまう。
また、従来の技術では、生産効率の向上のために前記液滴吐出速度を上昇させると、吐出される液滴の直径が小さくなってしまい、所望の大きさの微粒子を得ることができない場合があるという問題がある。
また、従来の技術では、生産効率の向上のために前記液滴吐出速度を上昇させると、吐出される液滴の直径が小さくなってしまい、所望の大きさの微粒子を得ることができない場合があるという問題がある。
本発明の微粒子の製造装置は、微粒子の製造に係る諸条件を満たすことにより、液滴吐出速度を上昇させても、粒度分布の狭い微粒子を量産的に製造することができる。即ち、吐出速度を上昇させつつ所望の液滴径で吐出した場合であっても、吐出後の液滴が合一しないように制御することができ、その結果粒度分布の狭い微粒子を量産的に製造することができる。特に、体積平均粒径が１０μｍ以上の微粒子の製造において特に好適である。
なお、本発明の微粒子の製造装置によれば、体積平均粒径が１０μｍ以上であるシングルミクロン以上の大きさの微粒子であっても量産的に製造することが可能であり、したがって本発明の製造装置によって製造される微粒子の体積平均粒径は、１０μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上４０μｍ以下がより好ましい。
前記微粒子の体積平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて測定することができる。
なお、本発明の微粒子の製造装置によれば、体積平均粒径が１０μｍ以上であるシングルミクロン以上の大きさの微粒子であっても量産的に製造することが可能であり、したがって本発明の製造装置によって製造される微粒子の体積平均粒径は、１０μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上４０μｍ以下がより好ましい。
前記微粒子の体積平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて測定することができる。
＜液滴形成工程及び液滴形成手段＞
前記液滴形成工程は、吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する工程であり、液滴形成手段により実施される。
前記液滴形成手段は、下記式１を満たすように液体を吐出する。
前記液滴形成工程は、吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する工程であり、液滴形成手段により実施される。
前記液滴形成手段は、下記式１を満たすように液体を吐出する。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。前記式１において、前記Ｐとは、ある吐出孔から吐出された液滴（液滴１）の中心と、その次に吐出された液滴（液滴２）の中心との間隔／液滴直径を表す数値である。前記Ｐ値が１より小さくなると理論上液滴が合一することになる。したがって粒子の合一を回避するためには、Ｐは１より大きい必要がある。
前記Ｐの値としては、ばらつき等を考慮すると２以上が好ましく、２．５以上がより好ましく、３以上が更に好ましく。前記Ｐの値が、２以上であると、液滴吐出速度を上昇させても、所望の大きさ以上の微粒子を量産的に製造することができる。
前記液滴吐出速度Ｖｊ（ｍ／ｓ）は、前記液滴が前記吐出孔から吐出した直後の速度である。
前記液滴吐出速度Ｖｊ（ｍ／ｓ）としては、例えば、５ｍ／ｓ以上５０ｍ／ｓ以下が好ましく、７ｍ／ｓ以上３０ｍ／ｓ以下がより好ましい。
前記液滴直径ｄ０（μｍ）は、前記液滴が前記吐出孔から吐出した直後の液滴の直径である。
前記液滴直径ｄ０（μｍ）としては、例えば、５μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、１０μｍ以上５０μｍ以下がより好ましい。
前記液滴吐出速度及び前記液滴直径は、ＬＥＤバックライトを用いた液滴観察装置（装置名：ＥＶ１０００、株式会社リコー製）により測定することができる。
前記液滴吐出速度Ｖｊ（ｍ／ｓ）としては、例えば、５ｍ／ｓ以上５０ｍ／ｓ以下が好ましく、７ｍ／ｓ以上３０ｍ／ｓ以下がより好ましい。
前記液滴直径ｄ０（μｍ）は、前記液滴が前記吐出孔から吐出した直後の液滴の直径である。
前記液滴直径ｄ０（μｍ）としては、例えば、５μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、１０μｍ以上５０μｍ以下がより好ましい。
前記液滴吐出速度及び前記液滴直径は、ＬＥＤバックライトを用いた液滴観察装置（装置名：ＥＶ１０００、株式会社リコー製）により測定することができる。
前記液滴吐出角θ（ｄｅｇ）は、前記吐出孔（ノズル）から前記液滴が吐出した瞬間の液滴の進行方向と搬送気流により前記液滴が受ける応力方向の交わる角である（例えば、図３Ａ及び図３Ｂ参照）。なお、前記液滴形成手段によっては複数の吐出孔（ノズル）を有する場合、（ｉ）図３Ｃに示すように吐出孔（ノズル）が平面上に存在する場合と、（ｉｉ）図３Ｄに示すように吐出孔（ノズル）が局面上に存在する場合がある。特に、（ｉｉ）の場合においては、各吐出孔から吐出する液滴の吐出方向が異なるため、前記液滴形成手段の中心部に位置する前記吐出孔を液滴吐出方向として、前記液滴吐出角を測定する（例えば、図３Ｄ参照）。
前記液滴吐出角としては、例えば、４０°以上９０°以下が好ましく、６０°以上７５°以下がより好ましい。
前記液滴吐出角は、前記吐出孔と前記搬送気流の向きを調節することにより、適宜選択することができる。
前記液滴吐出角としては、例えば、４０°以上９０°以下が好ましく、６０°以上７５°以下がより好ましい。
前記液滴吐出角は、前記吐出孔と前記搬送気流の向きを調節することにより、適宜選択することができる。
前記液密度ρ（ｋｇ／ｍ３）は、単位体積当たりの液質量のことである。
前記液密度ρ（ｋｇ／ｍ３）としては、例えば、５００ｋｇ／ｍ３以上１５００ｋｇ／ｍ３以下が好ましく、７００ｋｇ／ｍ３以上１２００ｋｇ／ｍ３以下がより好ましい。
前記液密度ρ（ｋｇ／ｍ３）は、ＪＩＳ Ｚ ８８０４：２０１２に基づいて測定することができる。
前記液密度ρ（ｋｇ／ｍ３）としては、例えば、５００ｋｇ／ｍ３以上１５００ｋｇ／ｍ３以下が好ましく、７００ｋｇ／ｍ３以上１２００ｋｇ／ｍ３以下がより好ましい。
前記液密度ρ（ｋｇ／ｍ３）は、ＪＩＳ Ｚ ８８０４：２０１２に基づいて測定することができる。
前記搬送気流は、液滴を吐出した直後の前記液滴吐出速度の低下を防ぎ、前記液滴の合着（合体）を抑制するものである。前記搬送気流を設けるのは以下の理由によるものである。
吐出された前記液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの液滴になってしまう（以下、この現象を合一と称する）。均一な（狭い）粒径分布を有する粒子を得るためには、吐出された前記液滴同士の距離を保つ必要がある。しかしながら、吐出された前記液滴は、一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した前記液滴に対して、後から吐出された液滴が追いついてしまい、結果として合一する。この現象は定常的に発生するため、この粒子の粒径分布は均一（狭い）でない。前記液滴同士の合一を抑制するためには、前記液滴吐出速度の低下を抑制し、前記液滴同士が接触しないように搬送気流によって合一を防ぎながら、前記液滴を固化させ、搬送する必要がある。前記搬送気流の流速（ｍ／ｓ）を搬送気流速度Ｖｘ（ｍ／ｓ）とする。
吐出された前記液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの液滴になってしまう（以下、この現象を合一と称する）。均一な（狭い）粒径分布を有する粒子を得るためには、吐出された前記液滴同士の距離を保つ必要がある。しかしながら、吐出された前記液滴は、一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した前記液滴に対して、後から吐出された液滴が追いついてしまい、結果として合一する。この現象は定常的に発生するため、この粒子の粒径分布は均一（狭い）でない。前記液滴同士の合一を抑制するためには、前記液滴吐出速度の低下を抑制し、前記液滴同士が接触しないように搬送気流によって合一を防ぎながら、前記液滴を固化させ、搬送する必要がある。前記搬送気流の流速（ｍ／ｓ）を搬送気流速度Ｖｘ（ｍ／ｓ）とする。
前記搬送気流は、微粒子の製造装置における吐出された液滴を乾燥及び固化する気流であり、例えば、製造装置に具備され得る搬送路を流れている気流である。前記搬送路内を流れる場合、搬送気流は、ハーゲン・ポアユイズの式に従うとして乱れ変動がなく層流条件と仮定する。
前記搬送気流の速度分布は、下式２によって定義され、前記速度分布は放物線を描く（図２Ａ参照）。
ただし、前記式２中、ｕは、搬送気流の流速（ｍ／ｓ）を表し、ｒは、搬送気流の中心から吐出孔までの最短距離（水平距離）（ｍ）（ただし、０＜ｒ＜ａ、ａは、円管の半径を表す）を表し、ｇは、重力加速度（ｍ／ｓ２）を表し、Ｉｅは、動水勾配又はエネルギー勾配を表し、νは、動粘性係数（ｍ２／ｓ）を表す。
前記搬送気流の速度分布は、下式２によって定義され、前記速度分布は放物線を描く（図２Ａ参照）。
前記搬送気流速度Ｖｘ（ｍ／ｓ）としては、例えば、４ｍ／ｓ以上５０ｍ／ｓ以下が好ましく、８ｍ／ｓ以上２０ｍ／ｓ以下がより好ましい。
ここで、前記搬送気流速度は平均値とする。
また、前記搬送路が、円管や正方形管のような点対称な構造であれば搬送気流速度の最大値は管の中心になるが、前記搬送路の長軸と直交する断面形状が異なる円相当径の管を組み合わせた場合や、前記搬送路がＵ字のように湾曲した場合はこの限りではない。
一態様において、搬送気流の流速は、搬送路の径を変化させることにより調節することが可能である。例えば図１Ｃに示すように、搬送路の管の径を大きくすると、前記搬送路の搬送気流の搬送方向に対して直交する断面積が大きくなり、同一の搬送気流の流量では気流速度が低下する。この場合、液滴同士が合一しやすくなるので、この観点からは、図１Ｄに示すように、吐出孔（ノズル）が面する搬送路において管の径は小さくすることが望ましい。一方、液滴の吐出速度が速くなれば、液滴が飛翔する水平距離が大きくなるため、搬送路の管径が小さいと、前記吐出孔（ノズル）から吐出された前記液滴が乾燥する前に管の対面に激突し粒子が得られないという問題もある。従って、例えば図１Ｅのように、吐出孔（ノズル）が面する搬送路の管の径は小さく搬送過程では管の径が大きくなるようにするなど、搬送路の管径や形状を設計する必要がある。
後述するが、本発明者らは、前記吐出孔から前記搬送気流の中心までの距離を短くすることで、吐出孔から吐出された液滴に対する搬送気流の影響を高め、搬送かつ乾燥がしやすくなり、粒度分布が均一な微粒子の製造へ影響を与えることを明らかにした（図２Ｂ及び図２Ｃ参照）。
ここで、前記搬送気流速度は平均値とする。
また、前記搬送路が、円管や正方形管のような点対称な構造であれば搬送気流速度の最大値は管の中心になるが、前記搬送路の長軸と直交する断面形状が異なる円相当径の管を組み合わせた場合や、前記搬送路がＵ字のように湾曲した場合はこの限りではない。
一態様において、搬送気流の流速は、搬送路の径を変化させることにより調節することが可能である。例えば図１Ｃに示すように、搬送路の管の径を大きくすると、前記搬送路の搬送気流の搬送方向に対して直交する断面積が大きくなり、同一の搬送気流の流量では気流速度が低下する。この場合、液滴同士が合一しやすくなるので、この観点からは、図１Ｄに示すように、吐出孔（ノズル）が面する搬送路において管の径は小さくすることが望ましい。一方、液滴の吐出速度が速くなれば、液滴が飛翔する水平距離が大きくなるため、搬送路の管径が小さいと、前記吐出孔（ノズル）から吐出された前記液滴が乾燥する前に管の対面に激突し粒子が得られないという問題もある。従って、例えば図１Ｅのように、吐出孔（ノズル）が面する搬送路の管の径は小さく搬送過程では管の径が大きくなるようにするなど、搬送路の管径や形状を設計する必要がある。
後述するが、本発明者らは、前記吐出孔から前記搬送気流の中心までの距離を短くすることで、吐出孔から吐出された液滴に対する搬送気流の影響を高め、搬送かつ乾燥がしやすくなり、粒度分布が均一な微粒子の製造へ影響を与えることを明らかにした（図２Ｂ及び図２Ｃ参照）。
前記液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離Ａ（ｍ）は、前記液滴形成手段の吐出孔から搬送気流の流速が最大となる位置までの最短距離（水平距離）である。前記搬送気流の流速は原則的に搬送路の中心が最大となるが、前記搬送路が、例えば、円管、三角形管、正方形管など一般的な形状（例えば、図２Ｂ参照）ではない、特殊な形状を有する管である場合や、前記搬送路の経路が湾曲した構造、前記搬送路の長軸と直交する断面の径が途中で変わる場合（例えば、図２Ｃ参照）、前記搬送気流の中心が必ずしも搬送気流の流速が最大となる位置にならないこともある。
前記吐出駆動周波数Ｆ（Ｈｚ）は、前記液滴を連続的に吐出するために前記液体に振動を付与する振動付与部材の駆動周期のことである。
前記吐出駆動周波数Ｆ（Ｈｚ）としては、例えば、１ｋＨｚ以上２０００ｋＨｚ以下が好ましく、３０ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ以下がより好ましい。
前記吐出駆動周波数Ｆ（Ｈｚ）としては、例えば、１ｋＨｚ以上２０００ｋＨｚ以下が好ましく、３０ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ以下がより好ましい。
前記振動付与部材としては、例えば、（１）振動を用いて液体収容部の容積を変化させた「容積変化部材」、（２）液体収容部に振動を加えながら液体収容部に設けた複数の吐出孔より液体を放出し液体を柱状から括れ状態を経て液滴化した「括れ発生部材」、（３）吐出孔が形成された薄膜を振動させる「ノズル振動部材」などが挙げられる。以下、それぞれの手段について説明する。
＜＜容積変化部材＞＞
前記容積変化部材としては、液体収容部の容積を変化させ、液体に振動させて液滴を吐出することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電圧を加えると伸縮する圧電素子（「ピエゾ素子」と称することもがある）、発熱抵抗体等の電気熱変換素子などが挙げられる。
前記容積変化部材としては、液体収容部の容積を変化させ、液体に振動させて液滴を吐出することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電圧を加えると伸縮する圧電素子（「ピエゾ素子」と称することもがある）、発熱抵抗体等の電気熱変換素子などが挙げられる。
＜＜括れ発生部材＞＞
前記括れ発生部材としては、例えば、特開２００７－１９９４６３号公報に記載の技術を用いたものがある。前記特開２００７－１９９４６３号公報では、液体収容部の一部に接する圧電素子を用いた振動部により前記液体収容部に振動を加えながら、液体収容部に設けた複数のノズル孔より原料液体を放出し、原料流体を柱状から括れ状態を経て液滴化したものが考えられる。
前記括れ発生部材としては、例えば、特開２００７－１９９４６３号公報に記載の技術を用いたものがある。前記特開２００７－１９９４６３号公報では、液体収容部の一部に接する圧電素子を用いた振動部により前記液体収容部に振動を加えながら、液体収容部に設けた複数のノズル孔より原料液体を放出し、原料流体を柱状から括れ状態を経て液滴化したものが考えられる。
＜＜ノズル振動部材＞＞
前記ノズル振動部材としては、例えば、特開２００８－２９２９７６号公報に記載の技術を用いた方法がある。前記特開２００８－２９２９７６号公報では、液体収容部に設けた複数のノズルが形成された薄膜、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる圧電素子を用いて複数のノズル孔より原料液体を放出し液滴化したものが考えられる。
前記ノズル振動部材としては、例えば、特開２００８－２９２９７６号公報に記載の技術を用いた方法がある。前記特開２００８－２９２９７６号公報では、液体収容部に設けた複数のノズルが形成された薄膜、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる圧電素子を用いて複数のノズル孔より原料液体を放出し液滴化したものが考えられる。
振動を発生させるために圧電素子を用いることが一般的である。圧電素子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜形状、大きさ、及び材質を選択することができ、例えば、従来のインクジェット吐出方式に用いられている圧電素子を好適に使用することができる。
前記圧電素子の形状、及び大きさとしては、特に制限はなく、吐出孔の形状などにあわせて適宜選択することができる。
前記圧電素子の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックス、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマー、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。
前記圧電素子の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックス、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマー、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。
－吐出孔－
前記吐出孔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレートなどに設けられた開口部などが挙げられる。
前記吐出孔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレートなどに設けられた開口部などが挙げられる。
前記吐出孔の数、断面形状、及び大きさについては適宜選択することができる。
前記吐出孔の数としては、特に制限はなく目的に応じて適宜選択することができ、例えば、２個以上３，０００個以下が好ましい。吐出孔の数が２個以上３，０００個以下であると、生産性を向上することができる。
前記吐出孔の断面形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（１）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状、（２）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状、（３）：吐出孔の接液面（出口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状、（４）：（１）の形状及び（２）の形状の組合せなどが挙げられる。これらの中でも、吐出孔において液にかかる圧力が最大となる点から、（３）：吐出孔の接液面（入口）から吐出孔（出口）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状が好ましい。
（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。ノズル角度が、９０°以下であると、吐出孔において圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、ノズル角度としては、９０°を最大値とすることが好ましい。
（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。ノズル角度が、６０°以上であると、液に圧力がかかりやすく、更に加工もしやすくなる。ノズル角度が、９０°以下であると、吐出孔において圧力がかかるため、液滴吐出を安定化することができる。したがって、ノズル角度としては、９０°を最大値とすることが好ましい。
前記吐出孔の大きさとしては、製造する粒子の徐放性などを考慮して適宜選択することができ、例えば、吐出孔の直径が、１２μｍ以上１００μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下がより好ましい。吐出孔の大きさが１２μｍ以上１００μｍ以下であると、徐放性を奏するのに十分な大きさの粒径の粒子を得ることができる。
＜＜液体収容部＞＞
前記液体収容部としては、貯留されている生理活性物質及びポリマーを含有する液体を一時的に収容する空間を有していれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜形状、大きさなどを選択することができる。
前記液体収容部としては、貯留されている生理活性物質及びポリマーを含有する液体を一時的に収容する空間を有していれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜形状、大きさなどを選択することができる。
－液体－
前記液体は、生理活性物質及びポリマーを含有し、更に必要に応じて、分散剤、溶剤、及びその他の成分を含有する。
前記液体は、生理活性物質及びポリマーを含有し、更に必要に応じて、分散剤、溶剤、及びその他の成分を含有する。
－－生理活性物質－－
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の粒子に含有される生理活性物質と同様のものを好適に用いることができる。
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の粒子に含有される生理活性物質と同様のものを好適に用いることができる。
－－ポリマー－－
前記ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の微粒子に含有されるポリマーと同様のものを好適に用いることができる。
前記ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、後述する本発明の微粒子に含有されるポリマーと同様のものを好適に用いることができる。
－－分散剤－－
前記分散剤は、前記生理活性物質の分散に好適に用いることができる。前記生理活性物質が前記液体に均一に分散されていると、前記生理活性物質を固体のまま微粒子中に内包することができる。
前記分散剤は、前記生理活性物質の分散に好適に用いることができる。前記生理活性物質が前記液体に均一に分散されていると、前記生理活性物質を固体のまま微粒子中に内包することができる。
前記分散剤としては、低分子量の分散剤であってもよいし、高分子量の分散剤ポリマーであってもよい。
前記低分子量の分散剤とは、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物を意味し、高分子量の分散剤ポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
前記低分子量の分散剤とは、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物を意味し、高分子量の分散剤ポリマーとは、１つ以上のモノマーの間に繰り返しの共有結合を含み、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物を意味する。
前記低分子量の分散剤としては、医薬等の生理活性物質として許容されるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、有機酸類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、ジグリセリド又はトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、及びこれらの混合物を含み、これらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ポリオール、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記シクロデキストリン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記アミノ酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バリン、リジン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、メチオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記有機酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マイレン酸、コハク酸、酒石酸、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記高分子の分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性セルロース類、ポリアルキレングリコール、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、生分解性ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ゼラチン、ポリリンゴ酸、ポリジオキサノン、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記水溶性セルロース類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解度向上の点から、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
前記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、重量平均分子量、置換度、及び分子量に依存すると考えられる粘度が異なる種々の製品が各社から市販されており、いずれも本発明に使用することができる。
前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５，０００以上４００，０００以下が好ましい。なお、重量平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定することができる。
前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以上４，０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以下が好ましい。
前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以上４，０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以下が好ましい。
前記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、市販品を用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－ＳＳＬ等、分子量３０，０００以上５０，０００以下、かつ粘度３．０ｍＰａ・ｓ以上５．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－ＳＬ等、分子量５５，０００以上７０，０００以下、かつ粘度６．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－Ｌ等、分子量１１０，０００以上１５０，０００以下、かつ粘度１５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－Ｍ等、分子量２５０，０００以上４００，０００以下、かつ粘度１，０００ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－Ｈ等（以上、日本曹達株式会社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ－ＳＳＬが好ましい。
前記ポリアルキレングリコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリ（メタ）アクリルアミドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ベンジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－トリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（ヒドロキシフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（スルファモイルフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（フェニルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（トリルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ－ヒドロキシエチル－Ｎ－メチル（メタ）アクリルアミドなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリ（メタ）アクリル酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のホモポリマー、アクリル酸－メタクリル酸共重合体等のコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリ（メタ）アクリル酸エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロールポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、１，３－ブチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどが挙げられる。
前記ポリアリルアミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリビニルピロリドンとしては、市販品を用いることができる。ポリビニルピロリドンの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスドンＣ－１５（ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コリドンＶＡ６４、コリドンＫ－３０、コリドンＣＬ－Ｍ（以上、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリビニルアルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シラノール変性ポリビニルアルコール、カルボキシル変性ポリビニルアルコール、アセトアセチル変性ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリ酢酸ビニルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸ビニル－クロトン酸コポリマー、酢酸ビニル－イタコン酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記生分解性ポリエステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリ－ε－カプロラクトン、サクシネート系重合体、ポリヒドロキシアルカノエートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記サクシネート系重合体として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリヒドロキシアルカノエートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシパリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記サクシネート系重合体として、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリヒドロキシアルカノエートとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシパリレートなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリグリコール酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸－グリコール酸コポリマー、グリコール酸－カプロラクトンコポリマー、グリコール酸－炭酸トリメチレンコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリアミノ酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ－α－グルタミン酸、ポリ－γ－グルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリセリン等のアミノ酸単独重合体、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチン酵素分散物、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ゼラチン誘導体に利用される天然分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、多糖類、核酸などが挙げられる。これらの中には、天然分散剤ポリマー、又は合成分散剤ポリマーからなる共重合体も含まれる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ－ε－カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基、又はこれらの混合物などが挙げられる。
前記ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ－ε－カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基、又はこれらの混合物などが挙げられる。
前記タンパク質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コラーゲン、フィブリン、アルブミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記分散剤の含有量としては、本発明における微粒子の全量に対して、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５０質量％以上９５質量％以下がより好ましい。分散剤の含有量が、５質量％以上９５質量％以下であると、例えば、医薬組成物としての投与量が適切となり、分散剤の作用による医薬成分の水への再分散が容易である点から有利である。
－－溶剤－－
前記溶剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水難溶性化合物又はその医薬的に許容される塩を溶解乃至分散可能なものが好ましい。
前記溶剤としては、例えば、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。
前記溶剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、水難溶性化合物又はその医薬的に許容される塩を溶解乃至分散可能なものが好ましい。
前記溶剤としては、例えば、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４－ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ケトン類又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトン、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。
前記溶剤の含有量としては、本発明における前記液体の全量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。前記溶剤の含有量が、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、材料の溶解性及び溶液粘度の点から生産安定性の面で有利である。
－－その他の成分－－
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
前記その他の成分としては、例えば、水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、従来、医薬に使用できるものが好ましい。
前記その他の成分としては、例えば、水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ－メントール、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’－イノシン酸ナトリウム、５’－グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
前記軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。
前記吸着剤としては、市販品を用いることができる。吸着剤の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記液体としては、前記生理活性物質が溶解した状態のもの、前記生理活性物質が分散した状態のもの、又は吐出させる条件下で液体の状態のものであれば溶媒を含まなくてもよく、粒子成分が溶融している状態のものであってもよい。
＜微粒子造粒工程及び微粒子造粒手段＞
前記微粒子造粒工程は、前記液滴を固化して微粒子を造粒する工程であり、微粒子造粒手段により実施される。
前記微粒子造粒工程は、前記液滴を固化して微粒子を造粒する工程であり、微粒子造粒手段により実施される。
前記微粒子造粒手段は、前記液滴を固化して微粒子を造粒することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、液体が固体原材料を揮発可能な溶媒に溶解乃至分散させた場合には、搬送気流を用い、前記搬送気流中に液滴を噴射することにより液滴を乾燥させる手段などが挙げられる。
前記搬送気流を用いて液滴を固化する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記搬送気流の搬送方向を、前記液滴を吐出する方向に対して略垂直方向とする方法などが好ましい。なお、前記搬送気流を用いて乾燥する方法については、後述する図面の説明にて詳細に説明する。
前記溶媒の乾燥においては、前記搬送気流の温度、蒸気圧、気体の種類などを調整することが好ましい。
また、捕集された微粒子が固体状態を維持していれば、完全に乾燥していなくとも、回収後に別工程で乾燥工程を追加で設けてもよい。
この他にも、温度変化や化学変化などの適用により、液滴を乾燥する方法を用いてもよい。
前記搬送気流を用いて液滴を固化する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記搬送気流の搬送方向を、前記液滴を吐出する方向に対して略垂直方向とする方法などが好ましい。なお、前記搬送気流を用いて乾燥する方法については、後述する図面の説明にて詳細に説明する。
前記溶媒の乾燥においては、前記搬送気流の温度、蒸気圧、気体の種類などを調整することが好ましい。
また、捕集された微粒子が固体状態を維持していれば、完全に乾燥していなくとも、回収後に別工程で乾燥工程を追加で設けてもよい。
この他にも、温度変化や化学変化などの適用により、液滴を乾燥する方法を用いてもよい。
＜その他の工程＞
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、微粒子捕集工程などが挙げられる。
前記微粒子捕集工程は、乾燥した微粒子を捕集する工程であり、微粒子捕集手段により好適に実施することができる。
前記微粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、微粒子捕集工程などが挙げられる。
前記微粒子捕集工程は、乾燥した微粒子を捕集する工程であり、微粒子捕集手段により好適に実施することができる。
前記微粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。
本発明の微粒子の製造方法及び微粒子の製造装置は、振動を用いて液体を吐出して液滴化する吐出手段を用いて液滴を吐出しているため、吐出する液滴の大きさを容易に制御することができ、粒子の粒径を大きくし、かつ粒度分布を狭くすることができるので、粒子の徐放性を高精度に制御することができる粒子を製造することができる。
ここで、本発明の微粒子の製造方法に用いられる微粒子の製造装置の一例について、図４Ａ～図７Ｂを参照して説明する。
図４Ａ及び図４Ｂは、微粒子の製造装置の一例を示す概略図である。図５は、微粒子の製造装置に用いられる液滴形成手段の一例を示す図である。図６Ａは、微粒子の製造装置に用いられる液滴形成手段の他の一例を示す図である。図６Ｂは、図６Ａに示す液滴形成手段の一例を示す側面図である。図７Ａは、微粒子の製造装置に用いられる液滴形成手段の他の一例を示す図である。図７Ｂは、図７Ａに示す液滴形成手段の一例を示す側面図である。
図４Ａ及び図４Ｂに示す微粒子の製造装置１は、液滴形成手段２、乾燥捕集ユニット６０、搬送気流排出口６５、及び粒子貯留部６３を有する。液滴形成手段２には、液体１４を収容する液体収容部１３と、液体収容部１３に収容されている液体１４を、液供給管１６を通して液滴形成手段２に供給し、更に液戻り管２２を通って液体収容部１３に戻すために液供給管１６内の液体１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されており、随時、液体１４を液滴形成手段２に供給できる。液供給管１６にはＰ１、乾燥捕集ユニットにはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴形成手段２への送液圧力及び、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、トナー組成液１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴形成手段２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
チャンバー６１内では、搬送気流導入口６４から作られる下降気流（搬送気流）１０１が形成されている。液滴形成手段２から吐出された液滴２１は、重力よってのみではなく、搬送気流１０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口６５を通り、微粒子捕集手段６２によって捕集され、微粒子貯留部６３に貯留される。
また、液滴吐出工程において、吐出した液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合体し一つの粒子になってしまう（以下、この現象を「合着」とも称することがある）。均一な粒径分布を有する粒子を得るためには、吐出した液滴同士の距離を保つ必要がある。しかしながら、噴射された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した液滴には後から噴射された液滴が追いついてしまい、結果として合着する。この現象は定常的に発生するため、この液滴により造粒した粒子を捕集すると粒径分布はひどく悪化することとなる。合着を防ぐためには液滴の速度低下を抑制し、液滴同士を接触させないように搬送気流１０１によって合着を防ぎながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましく、最終的には微粒子捕集手段６２まで微粒子を運ぶことが好ましい。
図４Ａに示すように、搬送気流１０１は、その一部を第一の気流として液滴形成手段２の近傍に液滴吐出方向と同一方向に配置することにより、液滴吐出直後の液滴速度の低下を防ぎ、合着を防止することができる。
図５は、図４Ａ及び図４Ｂに示す微粒子の製造装置に適用可能な液滴形成手段の一例を示す図である。図５に示すように、液滴形成手段２は、容積変化部材２０、弾性板９、及び液体収容部１９を有する。液滴形成手段２は、容積変化部材２０に電圧が印加されると変形し、液体収容部１９の容積を減少させるため、液体収容部１９に貯留している液体を吐出孔から液滴として吐出する。
上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって微粒子捕集部まで乾燥粒子を運んでもよい。
上記のように第一の気流によって合着を防いだ後に、第二の気流によって微粒子捕集部まで乾燥粒子を運んでもよい。
第一の気流の速度は、液滴吐出速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴吐出速度より合着防止の搬送気流１０１の速度が遅いと、合着防止の搬送気流本の目的である液滴２１を接触させないという機能を発揮させることが難しくなることがある。
第一の気流の性状は、液滴２１同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止の搬送気流に粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与してもよい。
第一の気流の性状は、液滴２１同士が合着しないような条件を追加することができ、第二の気流と必ずしも同じでなくともよい。また、合着防止の搬送気流に粒子表面の乾燥を促進させるような化学物質を混入したり、物理的作用を期待して付与してもよい。
搬送気流１０１は、特に気流の状態として限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流１０１を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流１０１の温度は、適宜調整可能であり、生産時において変動のないことが好ましい。また、チャンバー６１内に搬送気流１０１の気流状態を変えるような手段を有していてもよい。搬送気流１０１は、液滴２１同士の合着を防止すだけでなく、チャンバー６１に付着することを防止することに用いてもよい。
図４Ａ及び図４Ｂに示す微粒子捕集手段６２によって得られた微粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合は、これを低減するために必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。溶剤が微粒子中に残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の粒子特性が経時で変動するだけでなく、加熱による定着時において溶剤が揮発するため、使用者及び周辺機器へ悪影響を及ぼす可能性が高まるため、充分な乾燥を実施することが好ましい。
得られた微粒子に含まれる残留溶剤量が多い場合には、必要に応じて二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥などのような一般的に公知な乾燥手段を用いることができる。
製造した粒子に溶剤が残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の粒子特性が経時で変化することがあるため、十分な乾燥を実施することが好ましい。
製造した粒子に溶剤が残留すると、耐熱保存性や定着性、帯電特性等の粒子特性が経時で変化することがあるため、十分な乾燥を実施することが好ましい。
次に、本発明の微粒子の製造方法に用いられる微粒子の製造装置の他の一例について、特開２００７－１９９４６３号公報に記載の微粒子の製造装置がある。この微粒子の製造装置は、例えば、図７Ａ及び図７Ｂに示すように、少なくとも粒子原料流体を貯留する液体収容部１１１と、振動手段１０２と、貫通孔１０４を有し、貫通孔１０４より放出される前記粒子原料流体は、液体収容部１１１へ定量的に供給され、貫通孔１０４より定量的に放出されて液柱化されるものであって、前記製造装置における振動手段の数Ｘと、前記貫通孔の数Ｙは、１０＊Ｘ≦Ｙ≦１００００＊Ｘであって、前記振動手段は、前記液体収容部を構成する一部に接し、前記液体収容部を介して、前記粒子原料流体を励振する。
この励振によって前記粒子原料流体は滴化し、その液滴が乾燥され固形粒子となればよい。
好ましい粒子の製造装置としては、例えば、図６Ａ及び図６Ｂに示すように、少なくとも、前記液滴形成手段としての、少なくとも前記粒子原料流体を貯留する液体収容部１１１と、振動手段１０２と、振動手段を保持する支持手段と前記複数の貫通孔１０４を有し、貫通孔１０４より放出される前記粒子原料流体が液体収容部１１１へ定量的に供給され、前記貫通孔より定量的に放出するための液供給手段１１６と、前記粒子形成手段１０６としての、溶媒除去設備と、微粒子捕集部１０７とを有する装置が好適に挙げられる。
この励振によって前記粒子原料流体は滴化し、その液滴が乾燥され固形粒子となればよい。
好ましい粒子の製造装置としては、例えば、図６Ａ及び図６Ｂに示すように、少なくとも、前記液滴形成手段としての、少なくとも前記粒子原料流体を貯留する液体収容部１１１と、振動手段１０２と、振動手段を保持する支持手段と前記複数の貫通孔１０４を有し、貫通孔１０４より放出される前記粒子原料流体が液体収容部１１１へ定量的に供給され、前記貫通孔より定量的に放出するための液供給手段１１６と、前記粒子形成手段１０６としての、溶媒除去設備と、微粒子捕集部１０７とを有する装置が好適に挙げられる。
（微粒子）
本発明の微粒子は、本発明の微粒子の製造方法により好適に製造することができる。
本発明の微粒子の製造方法により製造された微粒子は、生理活性物質を有することが好ましく、更に必要に応じてその他の成分を有する。
本発明の微粒子は、本発明の微粒子の製造方法により好適に製造することができる。
本発明の微粒子の製造方法により製造された微粒子は、生理活性物質を有することが好ましく、更に必要に応じてその他の成分を有する。
－生理活性物質－
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。なお、微粒子中の生理活性物質が固体分散体である場合は、生理活性物質は、微粒子中に微粒子状態で均一に分散して存在している。
前記生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬化合物、機能性食品化合物、機能性化粧品化合物などが挙げられる。なお、微粒子中の生理活性物質が固体分散体である場合は、生理活性物質は、微粒子中に微粒子状態で均一に分散して存在している。
－－医薬化合物－－
前記医薬化合物は、機能性粒子や医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、難水溶性化合物、水溶性化合物などが挙げられる。
具体的には、例えば、固体分散体に適用される難水溶性化合物は、後述する本発明の粒子の製造方法を用いて粒子を製造することにより、経口投与等した場合でもバイオアベイラビリティを向上することができる。
前記水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上であり、水溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３未満である化合物を意味する。水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ Ｚ ７２６０－１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。また、前記医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
前記医薬化合物は、機能性粒子や医薬組成物の形態を達成するものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、難水溶性化合物、水溶性化合物などが挙げられる。
具体的には、例えば、固体分散体に適用される難水溶性化合物は、後述する本発明の粒子の製造方法を用いて粒子を製造することにより、経口投与等した場合でもバイオアベイラビリティを向上することができる。
前記水難溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３以上であり、水溶性化合物とは、水／オクタノール分配係数のｌｏｇＰ値が３未満である化合物を意味する。水／オクタノール分配係数は、ＪＩＳ Ｚ ７２６０－１０７（２０００）フラスコ振とう法に準拠して測定することができる。また、前記医薬化合物には、医薬として有効である限り、塩、水和物等のいずれの形態も包含される。
前記難水溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツルブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、バルプロ酸、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポジド、テストステロン、バルルビシン、ケルセチン、アロプリノールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、シクロスポリン、トラニラストが好ましく、シクロスポリンがより好ましい。
前記水溶性化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、クロミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジン、カルシトニンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
－－機能性食品化合物－－
前記機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記機能性食品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸（例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸等）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
－－機能性化粧品化合物－－
前記機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記機能性化粧品化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー水、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの医薬化合物、機能性食品化合物、又は機能性化粧品化合物を含む粒子は、例えば、医薬、食品、化粧品などに好適に用いることができる。
－－－医薬－－－
前記医薬としては、前記医薬化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記医薬としては、前記医薬化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記医薬としては、前記医薬化合物を含有し、更に必要に応じて、分散剤、添加剤などのその他の成分を含有する。
前記医薬の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠など）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤など）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例えば、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、前記医薬の剤形としては、その投与方法の違いに基づき、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例えば、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤などが挙げられる。また、前記医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例えば、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
前記医薬の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤（例えば、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内崩壊錠など）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例えば、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤など）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例えば、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、前記医薬の剤形としては、その投与方法の違いに基づき、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例えば、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤などが挙げられる。また、前記医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例えば、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
－－－食品－－－
前記食品としては、機能性食品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
前記食品としては、機能性食品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；種々の形態の健康食品や栄養補助食品などが挙げられる。
－－－化粧品－－－
前記化粧品としては、機能性化粧品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
前記スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
前記メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラなどが挙げられる。
前記ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
前記ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
前記フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
前記化粧品としては、機能性化粧品化合物を含み、更に必要に応じて、分散剤、添加剤、その他の成分を含む。
前記化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スキンケア化粧品、メークアップ化粧品、ヘアケア化粧品、ボディケア化粧品、フレグランス化粧品などが挙げられる。
前記スキンケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メーク落とし用クレンジング組成物、洗顔料、乳液、化粧水、美容液、皮膚保湿剤、パック剤、ひげそり用化粧料（例えば、シェーブフォーム、プレシェーブローション、アフターシェーブローション等）などが挙げられる。
前記メークアップ化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ファンデーション、口紅、マスカラなどが挙げられる。
前記ヘアケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヘアシャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、ヘアトリートメント、整髪料（例えば、ヘアジェル、ヘアセットローション、ヘアリキッド、ヘアミスト等）などが挙げられる。
前記ボディケア化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ボディソープ、日焼け止め化粧料、マッサージクリームなどが挙げられる。
前記フレグランス化粧品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、香水（例えば、パフューム、パルファム等）、オードパルファム（例えば、パフュームコロン等）、オードトワレ（例えば、パフュームドトワレ、パルファンドトワレ等）、オーデコロン（例えば、コロン、フレッシュコロン等）などが挙げられる。
前記微粒子における前記生理活性物質の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５質量％以上９５質量％以下が好ましく、５質量％以上５０質量％以下がより好ましい。
－ポリマー－
前記ポリマーとしては、前記生理活性物質を前記ポリマーに吸着させて前記生理活性物質の放出速度を制御することや、前記生理活性物質を前記ポリマーからなる被膜で覆いカプセル状にすることなどに用いる。
前記ポリマーとしては、前記生理活性物質を前記ポリマーに吸着させて前記生理活性物質の放出速度を制御することや、前記生理活性物質を前記ポリマーからなる被膜で覆いカプセル状にすることなどに用いる。
前記ポリマーとしては、水に対して難溶又は不溶であり、かつ生体適合性を有するポリマーであればよく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、生体内分解型としてポリ脂肪酸エステル、ポリ－α－シアノアクリル酸エステル、ポリ－β－ヒドロキシ酪酸、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、その他のポリカーボネート、ポリアミノ酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ポリ脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリリンゴ酸などが挙げられる。
前記ポリ脂肪酸エステルとしては、適宜合成したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記ポリ脂肪酸エステルの市販品としては、例えば、ＰＬＧＡ－７５１０（乳酸／グリコール酸共重合体、和光純薬工業株式会社製）などが挙げられる。
その他の生体適合性を有するポリマーとしては、例えば、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリビニールアセテート、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸の共重合体、ポリアミノ酸、シリコンポリマー、デキストランステアレート、無水マレイン酸系共重合体、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロース、ナイロン、テトロンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
－その他の成分－
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの詳細については、上述したものと同様であるため、説明を省略する。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した水、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの詳細については、上述したものと同様であるため、説明を省略する。
＜微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）＞
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１０μｍ以上１００μｍ以下であると、長期間、徐放可能な前記生理活性物質を保持した粒子を得ることができる。
また、前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１０μｍ以上であると、前記ポリマーが前記生理活性物質を適切に保持することができるため、初期バーストを防止でき、長期にわたる徐放効果を奏することができる。
また、前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１００μｍ以下であると、体内に投与する粒子のサイズとして適切であり、粒子の製造時にかかる液滴の乾燥に要するエネルギーを小さくすることができる。
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１５μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１０μｍ以上１００μｍ以下であると、長期間、徐放可能な前記生理活性物質を保持した粒子を得ることができる。
また、前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１０μｍ以上であると、前記ポリマーが前記生理活性物質を適切に保持することができるため、初期バーストを防止でき、長期にわたる徐放効果を奏することができる。
また、前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が、１００μｍ以下であると、体内に投与する粒子のサイズとして適切であり、粒子の製造時にかかる液滴の乾燥に要するエネルギーを小さくすることができる。
＜微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）＞
前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）は、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１２μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が１０μｍ以上１００μｍ以下であると、単位質量あたりの前記微粒子の表面積を大きくすることができるため、単位時間あたりの前記生理活性物質の溶出量を増大させることができる。
また、前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が、１０μｍ以上であると、前記生理活性物質を吸着するのに十分な前記ポリマーを含有できるため、長期にわたる徐放性を奏することができる。
前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）は、１０μｍ以上１００μｍ以下であることが好ましく、１２μｍ以上３０μｍ以下であることがより好ましい。前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が１０μｍ以上１００μｍ以下であると、単位質量あたりの前記微粒子の表面積を大きくすることができるため、単位時間あたりの前記生理活性物質の溶出量を増大させることができる。
また、前記微粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）が、１０μｍ以上であると、前記生理活性物質を吸着するのに十分な前記ポリマーを含有できるため、長期にわたる徐放性を奏することができる。
＜粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））＞
前記微粒子の粒度分布は、体積平均粒径（Ｄｖ）を個数平均粒径（Ｄｎ）で除した値であり、１．００以上１．５０以下が好ましく、１．００以上１．２０以下がより好ましく、１．００以上１．１０以下が更に好ましい。
前記微粒子の粒度分布が、１．００以上１．５０以下であると、前記微粒子の大きさが均一になり、各微粒子の前記生理活性物質及び前記ポリマーの含有量が均一になるため、有効成分の含有量の調整や特定部位までの送達性や徐放性を高度に制御することができる。
前記微粒子の粒度分布は、体積平均粒径（Ｄｖ）を個数平均粒径（Ｄｎ）で除した値であり、１．００以上１．５０以下が好ましく、１．００以上１．２０以下がより好ましく、１．００以上１．１０以下が更に好ましい。
前記微粒子の粒度分布が、１．００以上１．５０以下であると、前記微粒子の大きさが均一になり、各微粒子の前記生理活性物質及び前記ポリマーの含有量が均一になるため、有効成分の含有量の調整や特定部位までの送達性や徐放性を高度に制御することができる。
前記微粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）、個数平均粒径（Ｄｎ）、及び粒度分布（Ｄｖ／Ｄｎ）は、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて測定することができる。
＜微粒子中の生理活性物質の含有量＞
前記微粒子中の生理活性物質の含有量としては、乾燥後の前記微粒子に対する質量比で、２５質量％以上が好ましく、２５質量％以上７５質量％以下がより好ましい。
本発明の微粒子の製造方法及び微粒子の製造装置においては、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量は混合液の処方を調整することにより制御でき、他の製法に比べて高い比率の微粒子が作製できる。例えば、乾燥後の前記微粒子に対する質量比で、１５質量％以上や２０質量％以上の含有量とすることができる。求められる徐放性に応じて制御できるが、特に、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量が、２５質量％以上であると、長期間、安定的に生理活性物質を溶出することができる。
また、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量が、２５質量％以上７５質量％以下であると、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量を向上させつつ、徐放性を精度良く制御することができる。
前記微粒子中の生理活性物質の含有量としては、乾燥後の前記微粒子に対する質量比で、２５質量％以上が好ましく、２５質量％以上７５質量％以下がより好ましい。
本発明の微粒子の製造方法及び微粒子の製造装置においては、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量は混合液の処方を調整することにより制御でき、他の製法に比べて高い比率の微粒子が作製できる。例えば、乾燥後の前記微粒子に対する質量比で、１５質量％以上や２０質量％以上の含有量とすることができる。求められる徐放性に応じて制御できるが、特に、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量が、２５質量％以上であると、長期間、安定的に生理活性物質を溶出することができる。
また、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量が、２５質量％以上７５質量％以下であると、前記微粒子中の前記生理活性物質の含有量を向上させつつ、徐放性を精度良く制御することができる。
本発明の粒子は、生理活性物質及びポリマーを含有し、生理活性物質の含有量が、乾燥後の粒子の質量に対して２５質量％以上であり、粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）が１０μｍ以上１００μｍ以下かつ、粒子の粒度分布（体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ））が１．００以上１．５０以下であることにより、徐放性を高精度に制御し、かつ高濃度の生理活性物質を含有することができる。
以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
－容積変化部材（ピエゾ方式）による粒子の製造－
＜混合液Ａの調製＞
クロミプラミン塩酸塩（和光純薬工業株式会社製）８質量部をメタノール（和光純薬工業株式会社製）４０質量部に溶解させ、得られた溶解液４８質量部、乳酸－グリコール酸共重合体（商品名：ＰＬＧＡ－５０１０、和光純薬工業株式会社製）１２質量部、及びアセトン（和光純薬工業株式会社製）４０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて１，０００ｒｐｍにて、１時間混合撹拌し、１μｍろ過フィルター（商品名：マイクレスＳＬＦＡ０５０１０、メルク株式会社製）に通し、混合液Ａを調製した。
－容積変化部材（ピエゾ方式）による粒子の製造－
＜混合液Ａの調製＞
クロミプラミン塩酸塩（和光純薬工業株式会社製）８質量部をメタノール（和光純薬工業株式会社製）４０質量部に溶解させ、得られた溶解液４８質量部、乳酸－グリコール酸共重合体（商品名：ＰＬＧＡ－５０１０、和光純薬工業株式会社製）１２質量部、及びアセトン（和光純薬工業株式会社製）４０質量部を、撹拌装置（装置名：マグネチックスターラー、アズワン株式会社製）を用いて１，０００ｒｐｍにて、１時間混合撹拌し、１μｍろ過フィルター（商品名：マイクレスＳＬＦＡ０５０１０、メルク株式会社製）に通し、混合液Ａを調製した。
＜粒子１の造粒＞
図５に示す容積変化部材を有する液滴形成手段２（図４Ｂにおける「２」と同じ）を有する液滴吐出装置１（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）により、調製した混合液Ａを以下に示す粒子造粒条件で液滴を形成し、形成した液滴を乾燥して粒子１を造粒した。なお、液滴吐出装置の吐出方式としては、圧電素子を用いたインクジェット吐出を採用した。なお、図４Ｂ中、Ｄ１からＤ５の各部位の長さは、それぞれ、Ｄ１：０．０２ｍ、Ｄ２：０．１ｍ、Ｄ３：０．５ｍ、Ｄ４：０．２ｍ、Ｄ５：１．０ｍである。
図５に示す容積変化部材を有する液滴形成手段２（図４Ｂにおける「２」と同じ）を有する液滴吐出装置１（装置名：ＧＥＮ４、株式会社リコー製）により、調製した混合液Ａを以下に示す粒子造粒条件で液滴を形成し、形成した液滴を乾燥して粒子１を造粒した。なお、液滴吐出装置の吐出方式としては、圧電素子を用いたインクジェット吐出を採用した。なお、図４Ｂ中、Ｄ１からＤ５の各部位の長さは、それぞれ、Ｄ１：０．０２ｍ、Ｄ２：０．１ｍ、Ｄ３：０．５ｍ、Ｄ４：０．２ｍ、Ｄ５：１．０ｍである。
－粒子造粒条件－
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２４μｍ
・吐出孔の開口数：３８４個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：３２ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：３０μm
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：１５ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：１ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２４μｍ
・吐出孔の開口数：３８４個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：３２ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：３０μm
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：１５ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：１ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
なお、「吐出された液滴直径（ｄ０）」、及び「液滴吐出速度（Ｖｊ）」は、ＬＥＤバックライトを用いた液滴観察装置（装置名：ＥＶ１０００、株式会社リコー製）により測定した。
「液滴吐出角（θ）」は、前記吐出孔（ノズル）から前記液滴が吐出した瞬間の液滴の進行方向と搬送気流により前記液滴が受ける応力方向の交わる角（例えば、図３Ａ及び図３Ｂ参照）が、６５°になるように調節した。
「液密度（ρ）」は、比重瓶（装置名：ピクノメーター（ワードン形）、ＳＨＩＢＡＴＡ社製）により測定した。
「液滴吐出角（θ）」は、前記吐出孔（ノズル）から前記液滴が吐出した瞬間の液滴の進行方向と搬送気流により前記液滴が受ける応力方向の交わる角（例えば、図３Ａ及び図３Ｂ参照）が、６５°になるように調節した。
「液密度（ρ）」は、比重瓶（装置名：ピクノメーター（ワードン形）、ＳＨＩＢＡＴＡ社製）により測定した。
上記粒子造粒条件に基づいて、下記式１を用いてＰの値を算出した。結果を表１に示す。
（実施例２）
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子２の造粒＞
実施例１において、液滴形成手段２を図６Ａ及び図６Ｂに示すノズル振動部材を有する液滴形成手段に変更し、以下の粒子製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子２を造粒した。
図６Ａ及び図６Ｂに示すノズル振動部材における薄膜は、外径８ｍｍ、厚み２０μｍのニッケル板に、真円形状の直径２５μｍの吐出孔を電鋳法によって形成した。吐出孔は各吐出孔の中心間の距離が１００μｍとなるように千鳥格子状に、薄膜中心の直径（φ）５ｍｍ以内の範囲にのみ設けた。なお、ノズル振動部材から吐出される液滴の液滴吐出角は、ノズル振動部材の中心部に位置する吐出孔（ノズル）を液滴吐出方向として測定した。
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子２の造粒＞
実施例１において、液滴形成手段２を図６Ａ及び図６Ｂに示すノズル振動部材を有する液滴形成手段に変更し、以下の粒子製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子２を造粒した。
図６Ａ及び図６Ｂに示すノズル振動部材における薄膜は、外径８ｍｍ、厚み２０μｍのニッケル板に、真円形状の直径２５μｍの吐出孔を電鋳法によって形成した。吐出孔は各吐出孔の中心間の距離が１００μｍとなるように千鳥格子状に、薄膜中心の直径（φ）５ｍｍ以内の範囲にのみ設けた。なお、ノズル振動部材から吐出される液滴の液滴吐出角は、ノズル振動部材の中心部に位置する吐出孔（ノズル）を液滴吐出方向として測定した。
－粒子造粒条件－
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２５μｍ
・吐出孔の開口数：６４個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：１０８ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：３０μm
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：７ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：１ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２５μｍ
・吐出孔の開口数：６４個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：１０８ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：３０μm
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：７ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：１ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
（実施例３）
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子３の造粒＞
実施例２において、吐出孔の直径を３０μｍ、及び搬送路高さ（Ｄ５）を２ｍに変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子３を造粒した。
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子３の造粒＞
実施例２において、吐出孔の直径を３０μｍ、及び搬送路高さ（Ｄ５）を２ｍに変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子３を造粒した。
（実施例４）
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子４の造粒＞
実施例１において、液滴形成手段２を図７Ｂに示す括れ発生部材を有する液滴形成手段に変更し、以下の粒子製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子４を造粒した。
図７Ｂに示す括れ発生部材における貫通孔が存在する部分は、厚み２０μｍのニッケルプレートに、真円形状の出口直径３０μｍの貫通孔をフェムト秒レーザーによるマスク縮小投影法による除去加工（レーザーアブレーション）により同心円上に１０個作製した。貫通孔の存在する部分は、一辺０．５ｍｍの正方形の範囲であった。
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子４の造粒＞
実施例１において、液滴形成手段２を図７Ｂに示す括れ発生部材を有する液滴形成手段に変更し、以下の粒子製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして、粒子４を造粒した。
図７Ｂに示す括れ発生部材における貫通孔が存在する部分は、厚み２０μｍのニッケルプレートに、真円形状の出口直径３０μｍの貫通孔をフェムト秒レーザーによるマスク縮小投影法による除去加工（レーザーアブレーション）により同心円上に１０個作製した。貫通孔の存在する部分は、一辺０．５ｍｍの正方形の範囲であった。
－粒子造粒条件－
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：５０μｍ
・吐出孔の開口数：１０個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：１５０ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：６０μｍ
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：３０ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：５ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
－－液滴形成手段－－
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：５０μｍ
・吐出孔の開口数：１０個
・吐出駆動周波数（Ｆ）：１５０ｋＨｚ
－－液体－－
・液密度（ρ）：１０５０ｋｇ／ｍ３
－－吐出液滴－－
・吐出された液滴直径（ｄ０）：６０μｍ
・液滴吐出角（θ）：６５°
・液滴吐出速度（Ｖｊ）：３０ｍ/ｓ
－－微粒子造粒手段－－
・搬送気流：空気
・搬送気流温度：５０℃
・搬送気流速度（Ｖｘ）：１８ｍ/ｓ
・搬送路高さ（Ｄ５）：５ｍ
・液滴形成手段から搬送気流の中心までの距離（Ａ）：０．０１ｍ
（実施例５）
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子５の造粒＞
実施例４において、吐出孔の直径を２５μｍ、吐出駆動周波数を６００ｋＨｚ、及び搬送路高さ（Ｄ５）を２ｍに変更した以外は、実施例４と同様にして、粒子５を造粒した。
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子５の造粒＞
実施例４において、吐出孔の直径を２５μｍ、吐出駆動周波数を６００ｋＨｚ、及び搬送路高さ（Ｄ５）を２ｍに変更した以外は、実施例４と同様にして、粒子５を造粒した。
（比較例１）
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子６の造粒＞
実施例２において、図４Ｂに示す液滴吐出装置（Ｄ１：１．０ｍ、Ｄ２：なし、Ｄ３：１．０ｍ、Ｄ４：１．０ｍ、Ｄ５：１．０ｍ）に変更した以外は、実施例２と同様にして粒子６の造粒を行ったが、吐出された液滴が造粒する前に合一し、巨大な液滴となり搬送路内で造粒されず、装置底面に液滴のまま落下し、粒子を造粒することができなかった。
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子６の造粒＞
実施例２において、図４Ｂに示す液滴吐出装置（Ｄ１：１．０ｍ、Ｄ２：なし、Ｄ３：１．０ｍ、Ｄ４：１．０ｍ、Ｄ５：１．０ｍ）に変更した以外は、実施例２と同様にして粒子６の造粒を行ったが、吐出された液滴が造粒する前に合一し、巨大な液滴となり搬送路内で造粒されず、装置底面に液滴のまま落下し、粒子を造粒することができなかった。
（比較例２）
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子７の造粒＞
実施例２において、液滴吐出角を６５°から１０°に変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子７を造粒した。
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子７の造粒＞
実施例２において、液滴吐出角を６５°から１０°に変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子７を造粒した。
（比較例３）
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子８の造粒＞
実施例２において、搬送気流速度を２ｍ／ｓに変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子８を造粒した。
－ノズル振動部材による粒子の製造－
＜粒子８の造粒＞
実施例２において、搬送気流速度を２ｍ／ｓに変更した以外は、実施例２と同様にして、粒子８を造粒した。
（比較例４）
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子９の造粒＞
実施例５において、液滴吐出速度を１０ｍ／ｓ、搬送気流速度を２ｍ／ｓ、搬送路高さ（Ｄ５）を１ｍ、及び吐出駆動周波数（Ｆ）を１０８ｋＨｚに変更した以外は、実施例５と同様にして、粒子９を造粒した。
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子９の造粒＞
実施例５において、液滴吐出速度を１０ｍ／ｓ、搬送気流速度を２ｍ／ｓ、搬送路高さ（Ｄ５）を１ｍ、及び吐出駆動周波数（Ｆ）を１０８ｋＨｚに変更した以外は、実施例５と同様にして、粒子９を造粒した。
（比較例５）
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子１０の造粒＞
実施例５において、液滴吐出角を１２０°、搬送気流速度を２ｍ／ｓ、搬送路高さ（Ｄ５）を１ｍ、及び吐出駆動周波数（Ｆ）を１０８ｋＨｚに変更した以外は、実施例５と同様にして、粒子１０を造粒した。
－括れ発生部材による粒子の製造－
＜粒子１０の造粒＞
実施例５において、液滴吐出角を１２０°、搬送気流速度を２ｍ／ｓ、搬送路高さ（Ｄ５）を１ｍ、及び吐出駆動周波数（Ｆ）を１０８ｋＨｚに変更した以外は、実施例５と同様にして、粒子１０を造粒した。
次に、実施例１～５及び比較例１～５で得られた粒子１～１０において、以下のようにして、「粒度分布［体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）］」を測定及び評価した。結果を表２に示す。
＜粒度分布［体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）］＞
粒度分布の測定を、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて行った。なお、測定及び解析条件は、以下のように設定した。
－－粒度分布の測定及び解析条件－－
・測定モード：透過モード
・粒子屈折率：１．４０
・Ｓｅｔ Ｚｅｒｏ時間：１０秒
・測定時間：１０秒
粒度分布の測定を、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて行った。なお、測定及び解析条件は、以下のように設定した。
－－粒度分布の測定及び解析条件－－
・測定モード：透過モード
・粒子屈折率：１．４０
・Ｓｅｔ Ｚｅｒｏ時間：１０秒
・測定時間：１０秒
なお、粒度分布は、以下の評価基準で評価した。
［評価基準］
○：１．０≦（Ｄｖ）／（Ｄｎ）≦１．５
×：１．０＞（Ｄｖ）／（Ｄｎ）又は（Ｄｖ）／（Ｄｎ）＞１．５
［評価基準］
○：１．０≦（Ｄｖ）／（Ｄｎ）≦１．５
×：１．０＞（Ｄｖ）／（Ｄｎ）又は（Ｄｖ）／（Ｄｎ）＞１．５
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞ 吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、
前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造装置である。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。
＜２＞ 前記Ｐが、２以上である、前記＜１＞に記載の微粒子の製造装置。
＜３＞ 前記液滴吐出角が、４０°以上９０°以下である、前記＜１＞から＜２＞いずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜４＞ 前記液滴形成手段が、前記液体を振動させて前記液滴を吐出する、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜５＞ 前記液滴形成手段が、圧電素子を有する、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜６＞ 前記液滴形成手段が、前記吐出孔を有する薄膜に配されている、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜７＞ 形成される微粒子の平均粒子径が、１０μｍから１００μｍである、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜８＞ 液滴形成手段により吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、
微粒子造粒手段により前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒工程と、を含み、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造方法である。
ただし、前記式１中、Ｖｊは、液滴吐出速度（ｍ／ｓ）を表し、Ｆは、吐出駆動周波数（ｋＨｚ）を表し、ｄ０は、液滴直径（μｍ）を表し、ρは、液密度（ｋｇ／ｍ３）を表し、Ｖｘは、搬送気流速度（ｍ／ｓ）を表し、Ａは、液滴形成手段から搬送気流の中心までの最短距離（ｍ）を表し、θは、液滴吐出角（ｄｅｇ）を表す。
＜１＞ 吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、
前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造装置である。
＜２＞ 前記Ｐが、２以上である、前記＜１＞に記載の微粒子の製造装置。
＜３＞ 前記液滴吐出角が、４０°以上９０°以下である、前記＜１＞から＜２＞いずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜４＞ 前記液滴形成手段が、前記液体を振動させて前記液滴を吐出する、前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜５＞ 前記液滴形成手段が、圧電素子を有する、前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜６＞ 前記液滴形成手段が、前記吐出孔を有する薄膜に配されている、前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜７＞ 形成される微粒子の平均粒子径が、１０μｍから１００μｍである、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置である。
＜８＞ 液滴形成手段により吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、
微粒子造粒手段により前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒工程と、を含み、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造方法である。
前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の微粒子の製造装置、前記＜８＞に記載の微粒子の製造装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
１ 微粒子の製造装置
２ 液滴形成手段
１３ 液体収容部
１４ 液体
２０ 容積変化部材
２１、１１３ 液滴
１０１、１１４ 搬送気流
２ 液滴形成手段
１３ 液体収容部
１４ 液体
２０ 容積変化部材
２１、１１３ 液滴
１０１、１１４ 搬送気流
Claims (8)
- 吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成手段と、
前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒手段と、を有し、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造装置。
- 前記Ｐが、２以上である、請求項１に記載の微粒子の製造装置。
- 前記液滴吐出角が、４０°以上９０°以下である、請求項１から２のいずれかに記載の微粒子の製造装置。
- 前記液滴形成手段が、前記液体を振動させて前記液滴を吐出する、請求項１から３のいずれかに記載の微粒子の製造装置。
- 前記液滴形成手段が、圧電素子を有する、請求項１から４のいずれかに記載の微粒子の製造装置。
- 前記液滴形成手段が、前記吐出孔を有する薄膜に配されている、請求項１から５のいずれかに記載の微粒子の製造装置。
- 形成される微粒子の体積平均粒径が、１０μｍから１００μｍである、請求項１から６のいずれかに記載の微粒子の製造装置。
- 液滴形成手段により吐出孔から液体を吐出して液滴を形成する液滴形成工程と、
微粒子造粒手段により前記液滴を固化して微粒子を造粒する微粒子造粒工程と、を含み、
前記微粒子造粒手段が、搬送気流を有し、
前記液滴形成手段が、下記式１を満たすように液体を吐出することを特徴とする微粒子の製造方法。
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| JP2012223696A (ja) | 2011-04-19 | 2012-11-15 | Ricoh Co Ltd | 微粒子の製造方法、微粒子製造装置、トナーの製造方法、トナー製造装置及びトナー |
| US20140242514A1 (en) | 2013-02-25 | 2014-08-28 | Ryota Inoue | Particulate material production method, and particulate material production apparatus |
| JP2018538131A (ja) | 2015-11-04 | 2018-12-27 | コミッサリア ア レネルジー アトミーク エ オ ゼネルジ ザルタナテイヴ | 極低温微粒化により粉末を造粒する装置 |
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| JP2797080B2 (ja) | 1995-02-16 | 1998-09-17 | 藤崎電機株式会社 | 液体を微粒子に噴射する方法とノズル |
| JPS6037946A (ja) | 1983-08-10 | 1985-02-27 | Naganoken Miso Kogyo Kyodo Kumiai | 高蛋白発酵食品の製造方法 |
| NL8302999A (nl) * | 1983-08-27 | 1985-03-18 | Unie Van Kunstmestfab Bv | Werkwijze voor het bereiden van granules. |
| JP4647506B2 (ja) | 2006-01-27 | 2011-03-09 | 株式会社リコー | 粒子特にトナー粒子の製造方法、トナー粒子の製造装置及びトナー |
| JP5055154B2 (ja) | 2007-03-20 | 2012-10-24 | 株式会社リコー | トナーの製造方法、トナーの製造装置及びトナー |
| JP2014042906A (ja) * | 2012-07-31 | 2014-03-13 | Ricoh Co Ltd | 微粒子製造装置、及び微粒子製造方法、並びにこれによって得られるトナー |
| AU2014358256B2 (en) * | 2013-12-05 | 2017-02-02 | Ricoh Company, Ltd. | Toner, image formation device, and process cartridge |
| JP6971043B2 (ja) * | 2016-03-04 | 2021-11-24 | 株式会社リコー | 微粒子の製造方法 |
-
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- 2019-06-25 JP JP2019117079A patent/JP7275901B2/ja active Active
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| US20120070777A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Makabe Keiji | Method and apparatus for producing toner |
| JP2012223696A (ja) | 2011-04-19 | 2012-11-15 | Ricoh Co Ltd | 微粒子の製造方法、微粒子製造装置、トナーの製造方法、トナー製造装置及びトナー |
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