JP2021147330A - 徐放性粒子及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】初期バーストを抑制し、医薬等に好適な徐放性に優れる徐放性粒子の提供。【解決手段】生理活性物質と、基材と、を含有し、表面積/体積が０．６以下である、徐放性粒子である。個数平均粒径が、１μｍ以上５０μｍ以下であり、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が１．０以下であることが好ましく、前記基材が、生分解性樹脂を含有することがより好ましく、前記生分解性樹脂が、ポリ乳酸及びポリ乳酸グリコール酸共重合体の少なくともいずれかを含有することが更に好ましい。【選択図】なし

Description

本発明は、徐放性粒子及びその製造方法に関する。

従来、医薬などの生理活性物質を体内で徐々に溶解させ、吸収させることができる徐放性製剤の開発が行われている。

徐放性製剤においては、特に体内に投与後の数時間以内に生理活性物質が大量に溶出する初期バーストを抑制し、投与後に生理活性物質が一定の速度で溶出するように制御することが重要である。初期バーストによる生理活性物質の溶出量が多くなると、生理活性物質の副作用により体に悪影響を及ぼしたり、適切な生理活性物質の投与サイクルの制御が難しくなる。このため、初期バーストを抑制するための試みがなされている。

例えば、使用する生理活性物質の種類及び含有量と、基材の種類、含有量、及び特性と、重量平均粒子径と、を制御したマイクロスフィアが提案されている（例えば、特許文献１参照）。

本発明は、初期バーストを抑制し、医薬等に好適な徐放性に優れる徐放性粒子を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段としての本発明の徐放性粒子は、生理活性物質と、基材と、を含有し、表面積/体積が０．６以下である。

本発明によると、初期バーストを抑制し、医薬等に好適な徐放性に優れる徐放性粒子を提供することができる。

図１は、液柱共鳴液滴吐出手段の一例を示す概略断面図である。 図２は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。 図３は、粒子の製造装置の他の一例を示す概略図である。 図４Ａは、液滴吐出手段の吐出部に貧溶媒の流れを付与できる粒子の製造装置の一例を示す模式図である。 図４Ｂは、図４Ａにおける液滴吐出手段付近（破線部）の拡大図である。 図５は、良溶媒を除去する良溶媒除去手段を有する粒子の製造装置の一例を示す概略図である。 図６は、第二の実施形態の方法で製造された粒子と噴霧乾燥法で製造された粒子の粒度分布の一例を示す図である。 図７は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。 図８は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の一例を示す概略断面図である。 図９は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の他の一例を示す概略断面図である。

（徐放性粒子）
本発明の徐放性粒子は、基材及び生理活性物質を含有し、表面積/体積の値が０．６以下であり、更に必要に応じてその他の材料を含有する。

本発明者らは、徐放性粒子について検討したところ、以下の知見を得た。
従来技術では、体積平均粒径や重量平均粒径など指標を用いて、粒子の形状の特性を判断している。しかし、初期バーストの主たる原因となる微細な粒子（体積平均粒径が５．０μｍ以下の粒子）はこれらの指標ではその量を表現することが難しく、得られた粒子（バルク）に微細な粒子がどのくらいの量含まれているのかを把握することができない場合があるという問題がある。

本発明者らは、粒子の初期バーストは、粒子の大きさだけでなく、粒子の表面積も関係していることを見出した。

本発明の徐放性粒子は、表面積／体積の値が０．６以下であるため微細な粒子が含まれておらず、初期バーストを抑制しつつ、徐放性を奏する粒子とすることができる。
なお、本発明では、「粒子」を「マイクロカプセル」又は「マイクロ粒子」と称することもある。

本発明の粒子は、少なくとも１種の基材、及び生理活性を有する生理活性物質を含み、必要に応じて、その他材料を含む。生理活性物質は、生体内において何らかの生理活性を有するものであればいかなるものであってもよいが、好ましい一態様において、加熱、冷却、振とう、撹拌、ｐＨ変化などの化学的または物理的刺激により生理活性が変化する性質を有する。
本願において「粒子」といった場合、特段の記載のない限り基材及び生理活性物質を含む粒状組成物の集団を意味する。本発明の粒子は、長期的に薬剤を放出し続ける徐放性粒子である。
本願において「基材」は、粒子に含まれる成分であり、１つ１つの粒子を構成する基となる材質である。
本願において「生理活性物質」は、生体に生理的効果を発揮させるために用いられる有効成分であり、例えば、医薬化合物、食品化合物、化粧料化合物などを含む低分子化合物の他、抗体、酵素等のタンパク質及びＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸などの生体高分子を含む高分子化合物などが挙げられる。また、「生理的効果」とは、生理活性物質が目的部位で生理活性を発揮することにより生じる効果であり、例えば、生体、組織、細胞、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等に量的及び／又は質的な変化、影響をもたらすことである。また、「生理活性」とは、生理活性物質が目的部位（例えば、標的組織等）に作用して変化、影響を与えることである。目的部位としては、例えば、細胞表面又は細胞内に存在する受容体等であることが好ましい。この場合は、生理活性物質が特定の受容体に結合する生理活性によって細胞にシグナルが伝わり、結果として生理的効果が発揮される。
生理活性物質は、生体内の酵素により成熟型に変換された上で特定の受容体に結合し、生理的効果が発揮される物質であってもよい。この場合、本願では、成熟型に変換される前の物質も生理活性物質に含まれるものとする。
なお、生理活性物質は、生物（ヒト又はヒト以外の生物）が作り出す物質であってもよいし、人工的に合成された物質であってもよい。

本発明の粒子の特徴的な物性としては、例えば、表面積／体積、粒度分布、粒径などが挙げられる。

−表面積／体積−
本発明の徐放性粒子は、表面積／体積の値が０．６以下であり、０．５以下が好ましく、０．３以下がより好ましい。表面積／体積の値が０．６以下であると、微小な粒子がなく、初期バーストを抑制することができる。
表面積／体積の算出方法としては、例えば、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）を用いて測定する方法やレーザー回折／散乱法による粒子径分布測定装置（「ＬＡ−９６０」、堀場製作所製）等から得られる個数平均粒径Ｄｎに基づき得られる表面積及び体積を用いて下記のようにして算出する。
表面積／体積は以下の数式をもって算出する。
表面積／体積＝（各個数平均粒径Ｄｎの表面積の総和）／（各個数平均粒径Ｄｎの体積の総和）
各個数平均粒径Ｄｎの表面積の総和は以下の数式をもって算出する。
各個数平均粒径Ｄｎの表面積の総和＝「各個数平均粒径Ｄｎに対応する表面積×存在比率」の総和
各個数平均粒径Ｄｎの体積の総和は以下の数式をもって算出する。
各個数平均粒径Ｄｎの体積の総和＝「各個数平均粒径Ｄｎに対応する体積×存在比率」の総和
また、上記装置での測定サンプルとしては、測定粒子０．００３ｇに対してＤＲＩＷＥＬ Ｋ（ドライウェル、富士フイルム株式会社製）０．１ｇと水５．０ｇ加えて、３分間超音波分散させて得られた分散液を用いる。
―測定条件―
透過率（Ｒ）：８５〜９５％
透過率（Ｂ）：７０〜９０％
アルゴリズムオプション：標準モード

−粒度分布−
本発明の粒子は、粒度分布が狭い性質を有することが好ましい。かかる粒度分布の狭さを表す指標としては、具体的には、例えば、Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）や体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）などが挙げられ、例えばＲ．Ｓ．Ｆ．が０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２であること、体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）が１．００以上１．５０以下であることが好ましい。粒度分布が上記範囲内であることで、目的とする粒径から見て粗大粒子に相当する粒子の割合が低下する。これにより、粒子を医薬組成物に含有させる場合等、ろ過滅菌してから用いなければならないときであっても、ろ過滅菌フィルターを詰まらせることなく、簡便かつ効率的にろ過滅菌を行うことができる。また、粒子の大きさが均一になることで、各粒子における生理活性物質及び基材の含有量や、各粒子の表面積が均一になる。これにより、各粒子から溶出する生理活性物質の量が均等になり、生理活性物質の高度な徐放性制御が可能な粒子を提供することができる。また、粒子の大きさが均一になることで、基材に含有されていない生理活性物質単体からなる小粒径粒子の発生を抑制することができ、初期バーストが抑制された徐放性を有する粒子を提供することができる。

−−Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）−−
本願において「Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）」は、（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０で定義される。Ｄ９０は累積粒度分布の小粒子側からの累積９０個数％を表し、Ｄ５０は累積粒度分布の小粒子側からの累積５０個数％を表し、Ｄ１０は累積粒度分布の小粒子側からの累積１０個数％を表す。（Ｒ．Ｓ．Ｆ）は、０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．２であることが好ましく、０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦１．０であることがより好ましく、０＜（Ｒ．Ｓ．Ｆ）≦０．６であることが更に好ましい。
（Ｒ．Ｓ．Ｆ）の測定方法としては、例えば、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）を用いて測定する方法やレーザー回折／散乱法による粒子径分布測定装置（「ＬＡ−９６０」、堀場製作所製）等が挙げられる。

−−体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）−−
体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）は、体積平均粒径（Ｄｖ）を個数平均粒径（Ｄｎ）で除した値である。体積平均粒径（Ｄｖ）／個数平均粒径（Ｄｎ）は、１．００以上１．５０以下であることが好ましく、１．００以上１．２０以下であることがより好ましい。
体積平均粒径（Ｄｖ）、及び個数平均粒径（Ｄｎ）の測定方法としては、例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）や、レーザー回折／散乱法による粒子径分布測定装置（「ＬＡ−９６０」、堀場製作所製）を用いて測定する方法等が挙げられる。

−粒径−
粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）としては、１μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以上３０μｍ以下がより好ましいが、目的に応じて適宜選択することができる。
個数平均粒径（Ｄｎ）が１μｍ以上５０μｍ以下である場合、十分な量の生理活性物質を保持することができ、例えば、生理活性物質を長期に渡って徐放可能な粒子を製造することができる。なお、体積平均粒径（Ｄｖ）は、１μｍ以上５０μｍ以下であることがより好ましく、１μｍ以上５０μｍ以下であることが更に好ましい。
粒子の個数平均粒径（Ｄｎ）の測定方法としては、例えば、動的光散乱法による濃厚系アナライザー（「ＦＰＡＲ−１０００」、大塚電子株式会社製）を用いて測定する方法、及びレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：マイクロトラックＭＴ３０００ＩＩ、マイクロトラック・ベル株式会社製）や、レーザー回折／散乱法による粒子径分布測定装置（「ＬＡ−９６０」、堀場製作所製）を用いて測定する方法等が挙げられる。

次に、粒子の形態について説明する。一般に、基材及び生理活性物質を含む粒子の形態としては、生理活性物質が基材中に封入されている形態であるカプセル粒子、生理活性物質が基材表面に担持されている担持体粒子、及びその他形態の粒子が挙げられる。
カプセル粒子としては、生理活性物質が基材中に分散して封入されている形態である分散封入体粒子、及び生理活性物質が偏在して基材中に封入されている形態である偏在封入体粒子などが挙げられる。なお、カプセル粒子における「封入」とは、生理活性物質が基材中に一時的又は継続的に保持されるものであれば特に限定されない。
分散封入体粒子は、生理活性物質が基材中に分散して封入されている形態であれば特に限定されず、基材中における生理活性物質の分散度合いが均一でなくてもよい。
偏在封入体粒子は、生理活性物質が偏在して基材中に封入されている形態であり、言い換えると、粒子中の基材と生理活性物質が実質的に分離して位置することで生理活性物質が基材中に封入されている形態である。偏在封入体粒子の形態としては、例えば、生理活性物質を含有する中心部と基材を含有し中心部を包含する外周部とを有する粒子の形態が挙げられる。偏在封入体粒子に相当する粒子としては、例えば、リポソーム、ミセル、コーティング粒子などが挙げられる。
また、粒子が複数種類の基材を含み、そのうちの一の基材が粒子中の所定の場所に偏って含有されている場合、生理活性物質が封入されている場所における基材の種類に応じて分散度合いが異なってもよい。分散封入体粒子に相当する粒子としては、例えば、本発明の粒子、エマルション溶媒拡散法（ＥＳＤ法）を用いて製造された粒子、噴霧乾燥法を用いて製造された粒子などが挙げられる。

また、本発明の粒子は、２種以上の基材を含有してもよく、２種以上の基材を含有する場合は、そのうちの一の基材が粒子の表面側に偏って含有されている形態であってもよい。この場合、生理活性物質は、程度の差はあれど、粒子の表面側に偏って含有されている基材（以下、「表面基材」とも称する）と、表面基材以外の基材（以下、「内部基材」とも称する）と、の両方に分散して封入され得る。
また、本形態の具体例としては、生理活性物質が表面基材側に偏って含有されている形態、及び生理活性物質が内部基材側に偏って含有されている形態等が挙げられるが、生理活性物質が内部基材側に偏って含有されている形態が好ましい。生理活性物質が内部基材側に偏って含有されていることで、生理活性物質の溶出速度が抑制された徐放性粒子を作製することができる。
粒子が少なくとも２種の基材を含有し、この少なくとも２種の基材のうちの一の基材が粒子の表面側に偏って含有されている形態であることを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
確認方法の一例としては、走査型電子顕微鏡、透過型電子顕微鏡、又は走査型プローブ顕微鏡等で粒子断面を観察する方法などが挙げられる。
また、確認方法の他の一例としては、飛行時間型二次イオン質量法を用いて表面基材の成分を測定し、内部基材の成分と異なることを判断できれば上記粒子であると確認する方法が挙げられる。
さらに、他の確認方法としては、電子染色や溶解処理等の前処理を行うことも可能で、例えば、水溶性成分の基材と非水溶性成分の基材からなる上記粒子の場合は、粒子断面を水に浸漬させて、水溶性成分を完全に溶解させた断面を走査型電子顕微鏡で観察することで、粒子断面の残存部分が非水溶性成分、空隙部分に水溶性成分が分布していたと判断して、上記粒子であると判断してもよい。

＜基材＞
基材は、粒子を構成する基となる材質である。したがって常温で固体であることが好ましい。
基材としては、ともに含有される生理活性物質に悪影響を与える物質でない限り特に限定されず、低分子量の物質であってもよいし、高分子量の物質であってもよいが、本発明の粒子は好ましくは生体に適用される粒子であるため、基材は好ましくは生体に対して毒性を有しない物質である。
低分子量の物質は、重量平均分子量が１５，０００未満の化合物であることが好ましい。
高分子量の物質は、重量平均分子量が１５，０００以上の化合物であることが好ましい。
上述のとおり基材は１種のみであっても２種以上であってもよく、後述する任意の基材を組み合わせて用いてもよい。本願に用いられる基材は少なくとも１種類以上のポリ乳酸もしくは、ポリ乳酸グリコール酸共重合体を含むことが好ましい。

−低分子量の物質−
低分子量の物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、脂質類、糖類、シクロデキストリン類、アミノ酸類、及び有機酸類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−脂質類−−
脂質類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、中鎖又は長鎖のモノグリセリド、中鎖又は長鎖のジグリセリド、中鎖又は長鎖のトリグリセリド、リン脂質、植物油（例えば、大豆油、アボカド油、スクアレン油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ナタネ油、サフラワー油、ヒマワリ油等）、魚油、調味油、水不溶性ビタミン、脂肪酸、これらの混合物、及びこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−糖類−−
糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グルコース、マンノース、イドース、ガラクトース、フコース、リボース、キシロース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、ラフィノース、マルトトリオース、アカルボース、シクロデキストリン類、アミロース（デンプン）、セルロースなどの単糖類や多糖類の他、グリセリン、ソルビトール、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコール（ポリオール）、並びにこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−シクロデキストリン類−−
シクロデキストリン類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、及びシクロデキストリン誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−アミノ酸類−−
アミノ酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、バリン、リジン、ロイシン、スレオニン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン酸、メチオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、システイン、トリプトファン、及びこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−有機酸類−−
有機酸類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、没食子酸、グルタル酸、乳酸、リンゴ酸、マイレン酸、コハク酸、酒石酸、及びこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−高分子量の物質−
高分子量の物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性セルロース、ポリアルキレングリコール、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリアリルアミン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、生分解性樹脂、ポリグリコール酸、ポリアミノ酸、ゼラチン、フィブリンなどのタンパク質、多糖類及びこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−水溶性セルロース−−
水溶性セルロースとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；及びヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、生体適合性が高く、かつ粒子を製造する際に用いる溶媒に対する溶解度が高い点から、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。

−−−ヒドロキシプロピルセルロース−−−
ヒドロキシプロピルセルロースは、粘度が異なる種々の製品が各社から市販されており、いずれも本発明の基材に使用することができる。ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液（２０℃）粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２．０ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以上４，０００ｍＰａ・ｓ（センチポイズ、ｃｐｓ）以下が好ましい。
また、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量、置換度、及び分子量に依存すると考えられる。
ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１５，０００以上４００，０００以下が好ましい。なお、重量平均分子量は、例えば、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定することができる。
ヒドロキシプロピルセルロースの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬ等、分子量３０，０００以上５０，０００以下、かつ粘度３．０ｍＰａ・ｓ以上５．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＬ等、分子量５５，０００以上７０，０００以下、かつ粘度６．０ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｌ等、分子量１１０，０００以上１５０，０００以下、かつ粘度１５０ｍＰａ・ｓ以上４００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｍ等、及び分子量２５０，０００以上４００，０００以下、かつ粘度１，０００ｍＰａ・ｓ以上４，０００ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−Ｈ等（以上、日本曹達株式会社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分子量１５，０００以上３０，０００以下、かつ粘度２．０ｍＰａ・ｓ以上２．９ｍＰａ・ｓ以下のＨＰＣ−ＳＳＬが好ましい。なお、上記市販品において、分子量はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定され、粘度は２質量％水溶液（２０℃）を用いて測定される。
ヒドロキシプロピルセルロースの含有量は特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、基材の質量に対して５０質量％以上が好ましく、５０質量％以上９９質量％以下がより好ましく、７５質量％以上９９質量％以下が更に好ましく、８０質量％以上９９質量％以下が特に好ましい。

−−ポリアルキレングリコール−−
ポリアルキレングリコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリ（メタ）アクリルアミド−−
ポリ（メタ）アクリルアミドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベンジル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヒドロキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ヒドロキシフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（スルファモイルフェニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（フェニルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（トリルスルホニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル（メタ）アクリルアミド、及びＮ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミドなどのモノマーの重合体が挙げられる。これらモノマーは、１種単独で重合されてもよいし、２種以上を併用し重合されてもよい。また、これら重合体は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリ（メタ）アクリル酸−−
ポリ（メタ）アクリル酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等のホモポリマー、アクリル酸−メタクリル酸共重合体等のコポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリ（メタ）アクリル酸エステル−−
ポリ（メタ）アクリル酸エステルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリセロールポリ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレート、１，３−ブチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノマーの重合体が挙げられる。これらモノマーは、１種単独で重合されてもよいし、２種以上を併用し重合されてもよい。また、これら重合体は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリアリルアミン−−
ポリアリルアミンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジアリルアミン、トリアリルアミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリビニルピロリドン−−
ポリビニルピロリドンとしては、市販品を用いることができる。ポリビニルピロリドンの市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、プラスドンＣ−１５（ＩＳＰ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コリドンＶＡ６４、コリドンＫ−３０、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＫＡＷＡＲＬＡＬ社製）、コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ社製）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリビニルアルコール−−
ポリビニルアルコールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シラノール変性ポリビニルアルコール、カルボキシル変性ポリビニルアルコール、アセトアセチル変性ポリビニルアルコールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ポリ酢酸ビニル−−
ポリ酢酸ビニルとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸ビニル−クロトン酸コポリマー、酢酸ビニル−イタコン酸コポリマーなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−生分解性樹脂−−
生分解性樹脂としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、生分解性ポリエステルなどが挙げられる。生分解性ポリエステルとしては、例えば、ポリ乳酸；ポリ−ε−カプロラクトン；ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネートアジペートなどのサクシネート系重合体（ポリ乳酸グリコール酸共重合体）；ポリヒドロキシプロピオネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシパリレートなどのポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、生体適合性が高く、含有する生理活性物質を徐放的に溶出させることができる点からポリ乳酸が好ましい。

−−−ポリ乳酸−−−
ポリ乳酸の重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５，０００以上１００，０００以下が好ましく、１０，０００以上７０，０００以下がより好ましく、１０，０００以上５０，０００以下が更に好ましく、１０，０００以上３０，０００以下が特に好ましい。
ポリ乳酸の含有量は特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、基材の質量に対して５０質量％以上が好ましく、５０質量％以上９９質量％以下がより好ましく、７５質量％以上９９質量％以下が更に好ましく、８０質量％以上９９質量％以下が特に好ましい。

−−−ポリグリコール酸−−−
ポリグリコール酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳酸に由来する構成単位とグリコール酸に由来する構成単位とを有する共重合体である乳酸・グリコール酸共重合体、グリコール酸に由来する構成単位とカプロラクトンに由来する構成単位とを有する共重合体であるグリコール酸・カプロラクトン共重合体、グリコール酸に由来する構成単位と炭酸トリメチレンに由来する構成単位とを有する共重合体であるグリコール酸・炭酸トリメチレン共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、生体適合性が高く、含有する生理活性物質を徐放的に溶出させることができ、かつ含有する生理活性物質を長期的に保存することができる点から乳酸・グリコール酸共重合体が好ましい。
乳酸・グリコール酸共重合体としては、例えば、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ５０１０、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ７５１０、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ７５０７、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ５００２Ａ、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ５００２、ＰＵＲＡＳＯＲＢ ＰＤＬＧ７５０２Ａ（Ｃｏｒｂｉｏｎ社製）や、ＲＧ５０２、ＲＧ５０２Ｈ、ＲＧ５０３、ＲＧ５０３Ｈ、ＲＧ５０４、ＲＧ５０４Ｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）等を用いる事ができる。
乳酸・グリコール酸共重合体の重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２，０００〜２５０，０００が好ましく、２，０００〜１００，０００がより好ましく、３，０００〜５０，０００が更に好ましく、５，０００〜１０，０００が特に好ましい。
乳酸・グリコール酸共重合体における、乳酸に由来する構成単位（Ｌ）とグリコール酸に由来する構成単位（Ｇ）とのモル比率（Ｌ：Ｇ）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１：９９〜９９：１が好ましく、２５：７５〜９９：１がより好ましく、３０：７０〜９０：１０が更に好ましく、５０：５０〜８５：１５が特に好ましい。
乳酸・グリコール酸共重合体の含有量は特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、基材の質量に対して５０質量％以上が好ましく、５０質量％以上９９質量％以下がより好ましく、７５質量％以上９９質量％以下が更に好ましく、８０質量％以上９９質量％以下が特に好ましい。

−−ポリアミノ酸−−
ポリアミノ酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。ポリアミノ酸は、上記アミノ酸の項目において例示したアミノ酸を任意に組み合わせてポリマー化したものであってよいが、好ましくは単一のアミノ酸がポリマー化したものである。好ましいポリアミノ酸としては、例えば、ポリ−α−グルタミン酸、ポリ−γ−グルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ポリセリン等のアミノ酸単独重合体、又はこれらの共重合体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−ゼラチン−−
ゼラチンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、石灰処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ゼラチン酵素分散物、又はこれらの誘導体などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
ゼラチン誘導体に利用される天然分散剤ポリマーとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、多糖類、核酸などが挙げられる。これらの中には、天然分散剤ポリマー、又は合成分散剤ポリマーからなる共重合体も含まれる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
ゼラチン誘導体とは、ゼラチン分子に疎水性基を共有結合させて誘導体化したゼラチンを意味する。
疎水性基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン等のポリエステル類；コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン等の脂質；アルキル基、ベンゼン環を含む芳香族基；複素芳香族基、又はこれらの混合物などが挙げられる。

−−タンパク質−−
タンパク質としては、生理活性物質の生理活性に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コラーゲン、フィブリン、アルブミンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−多糖類−−
多糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、アルギン酸、デンプン、ペクチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

基材は、基材を含有する粒子を医薬製剤、機能性食品、及び機能性化粧品等に含有させることができる物質であることが好ましいため、上記材料の中でも、生体毒性を有しない物質、特に生分解性ポリマーなどの生分解性を有する物質であることが好ましい。

基材の含有量としては、粒子の全量に対して５０質量％以上９９．９質量％以下であることが好ましく、７０質量％以上９５質量％以下であることがより好ましい。基材の含有量が粒子の全量に対して５０質量％以上９９．９質量％以下であると、基材中に薬物を封入することができるため、薬物を徐放することができる。

＜生理活性物質＞
生理活性物質は、生体に生理的効果を発揮させるために用いられる有効成分である。生理活性物質としては、例えば、医薬組成物に含有される生理活性物質、機能性食品に含有される生理活性物質、及び機能性化粧品に含有される生理活性物質等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−医薬組成物に含有される生理活性物質−
医薬組成物に含有される生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、核酸、タンパク質を含むポリペプチド、糖質、脂質、及び低分子化合物等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−核酸−−
核酸としては、典型的にはＤＮＡ、ＲＮＡ及びその組み合わせ等が挙げられ、これらの配列の一部または全部が化学的に修飾された化学修飾核酸に置換されていてもよい。また、ＰＮＡ（ｐｅｐｔｉｄｅ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、モルフォリノアンチセンスオリゴ（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏ）等の化学合成核酸アナログも核酸に含まれる。
また、標的遺伝子の発現を抑制することを目的とする場合、核酸としては、例えば、標的遺伝子の転写産物又はその一部に対するアンチセンス核酸、標的遺伝子の転写産物を特異的に開裂するリボザイム活性を有する核酸、標的遺伝子の発現をＲＮＡｉ効果により阻害する作用を有する短鎖核酸、ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、アプタマー、オリゴヌクレオチドを改質したロックド核酸（Ｌｏｃｋｅｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）などを挙げることができる。

−−ポリペプチド−−
ポリペプチドは、複数のアミノ酸からなる重合体を意味し、そのうち高次構造を有し、かかる高次構造に由来する機能を発揮するポリペプチドを特にタンパク質という。
ポリペプチドとしては、例えば、天然に存在する状態から修飾されていないもの、及び修飾されているものの双方が含まれる。
修飾としては、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などが含まれる。
標的タンパク質の機能を阻害又は抑制することを目的とする場合、タンパク質としては、例えば、標的タンパク質に対してドミナントネガティブの性質を有する標的タンパク質変異体、標的タンパク質に結合する抗体を挙げることができる。
抗体は、標的タンパク質に結合する限りポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよく、また二重特異性抗体や三重特異性抗体などの多重特異性を有する抗体であってもよい。生理的効果を発揮する限りいかなる動物種に由来する抗体であってもよいが、好ましくはヒト抗体、ヒト型キメラ抗体またはヒト化抗体である。
本発明の「抗体」は、典型的にはＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤなどのイムノグロブリン分子であるが、特定の抗原に結合し得る限り、抗原結合領域を有するそれらの抗体断片（例えばＦ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｒＩｇＧ断片、一本鎖抗体など）や抗体修飾物（標識抗体など）も含まれる。

なお、タンパク質のその他の態様としては、例えば、酵素等を挙げることもできる。
酵素としては、加水分解酵素、リン酸化酵素、脱リン酸化酵素、転移酵素、酸化還元酵素、脱離酵素、異性化酵素、合成酵素などが挙げられる。
タンパク質の具体例としては、例えば、ケルセチン、テストステロン、インドメタシン、トラニラスト、タクロリムス等が挙げられる。

−−糖質−−
糖質としては、例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、及び多糖等が挙げられる。また、これら糖質がタンパク質や脂質などと共有結合した複合糖質、糖の還元基にアルコール、フェノール、サポニン、色素などのアグリコンが結合した配糖体も糖質に含まれる。

−−脂質−−
脂質としては、例えば、単純脂質、複合脂質、及び誘導脂質等が挙げられる。

−−低分子化合物−−
低分子化合物としては、一般的に、分子量が数百から数千であって天然又は人工の物質が含まれる。なお、分子量としては、重量平均分子量、及び数平均分子量のどちらを用いてもよい。
また、低分子化合物としては、上記の水難溶解性物質に相当する物質、上記の水溶性物質に相当する物質などがある。
水難溶解性物質とは、ＪＩＳ Ｚ ７２６０−１０７に準拠して測定することができる水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が３以上である物質を意味する。
また、水溶性物質とは、ＪＩＳ Ｚ ７２６０−１０７に準拠して測定することができる水／オクタノール分配係数（ｌｏｇＰ値）が３未満である物質を意味する。
なお、低分子化合物は、生理活性物質として機能する限り、塩、水和物等のいずれの形態であってもよい。

水難溶解性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グリセオフルビン、イブプロフェン、イトラコナゾール、ノルフロキサシン、タモキシフェン、シクロスポリン、グリベンクラミド、トログリタゾン、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジギトキシン、ニルバジピン、ジアゼパム、クロラムフェニコール、インドメタシン、ニモジピン、ジヒドロエルゴトキシン、コルチゾン、デキサメタゾン、ナプロキセン、ツルブテロール、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト、トラニラスト、ロラチジン、タクロリムス、アンプレナビル、ベクサロテン、カルシトロール、クロファジミン、ジゴキシン、ドキセルカルシフェロール、ドロナビノール、エトポジド、イソトレチノイン、ロピナビル、リトナビル、プロゲステロン、サキナビル、シロリムス、トレチノイン、アムホテリシン、フェノルドパム、メルファラン、パリカルシトール、プロポフォル、ボリコナゾール、ジプラシドン、ドセタキセル、ハロペリドール、ロラゼパム、テニポジド、テストステロン、バルルビシンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
水難溶解性物質の具体例としては、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、ボスニチブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、アベマシクリブ、チロホスチンＡＧ４９４、ソラフェニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、イマチニブ、モテサニブ、レスタウルチニブ、タンズチニブドルソモルヒン、アキシチニブ、４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン等のキナーゼ阻害剤が挙げられる。

水溶性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アバカビル、アセトアミノフェン、アシクロビル、アミロライド、アミトリプチリン、アンチピリン、アトロピン、ブスピロン、カフェイン、カプトプリル、クロロキン、クロルフェニラミン、シクロホスファミド、ジクロフェナク、デシプラミン、ジアゼパム、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジソピラミド、ドキシン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エタンブトール、エチニルエストラジオール、フルオキセチン、イミプラミン、グルコース、ケトロール、ケトプロフェン、ラベタロール、レボドパ、レボフロキサシン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミソプロストール、メトホルミン、ニフェジピン、フェノバルビタール、プレドニゾロン、プロマジン、プロプラノロール、キニジン、ロシグリタゾン、サリチル酸、テオフィリン、バルプロ酸、ベラパミル、ジドブジンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−機能性食品に含有される生理活性物質−
機能性食品に含有される生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド、脂肪酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
脂肪酸としては、例えば、オメガ３脂肪酸、オメガ６脂肪酸などが挙げられる。

−機能性化粧品に含有される生理活性物質−
機能性化粧品に含有される生理活性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール類、脂肪アルコール類、及びポリオール類、アルデヒド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アルコール類（例えば、アルコール類、脂肪アルコール類等のポリエチレングリコール誘導体類）、アルコキシル化アミド類、アルコキシル化アミン類、アルコキシル化カルボン酸類、塩を含むアミド類（例えば、セラミド類等）、アミン類、塩及びアルキル置換誘導体類を含むアミノ酸、エステル類、アルキル置換及びアシル誘導体類、ポリアクリル酸類、アクリルアミドコポリマー類、アジピン酸コポリマー類、アミノシリコーン類、生物学的ポリマー類及びその誘導体、ブチレンコポリマー類、炭水化物（例えば、ポリサッカライド類、キトサン、その誘導体類等）、カルボン酸類、カーボマー類、エステル類、エーテル類、及びポリマーエーテル類（例えば、ＰＥＧ誘導体類、ＰＰＧ誘導体類等）、グリセリルエステル類及びその誘導体、ハロゲン化合物類、塩を含むヘテロ環化合物類、親水性コロイド類並びに塩及びゴムを含む誘導体類（例えば、セルロース誘導体類、ゼラチン、キサンタンガム、天然ゴム類等）、イミダゾリン類、無機物質（粘土、ＴｉＯ２、ＺｎＯ等）、ケトン類（例えば、樟脳等）、イセチオネート類、ラノリン及びその誘導体類、有機塩類、塩を含むフェノール類（例えば、パラベン類等）、燐化合物類（例えば、リン酸誘導体類等）、ポリアクリレート類及びアクリレートコポリマー類、タンパク質及び酵素誘導体類（例えば、コラーゲン等）、塩を含む合成ポリマー類、シロキサン類及びシラン類、ソルビタン誘導体類、ステロール類、スルホン酸類及びその誘導体類、ワックス類などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

生理活性物質は、上記の通り、加熱、冷却、又は外部応力により生理活性が変化する性質を有するものであることが好ましい。かかる生理活性物質を本発明の粒子に含有させた場合、製造された粒子において、生理活性の量の低下が抑制される。従って、生理活性の量の低下をより抑制することができるという観点に基づけば、本発明の粒子に含有される生理活性物質として加熱、冷却、又は外部応力により生理活性が変化しやすい生理活性物質とすることにより、本発明の効果が顕著に発揮されることとなる。具体的には、生理活性物質としては、医薬組成物に含有される生理活性物質であることが好ましく、タンパク質及び核酸から選ばれる少なくとも１つであることがより好ましく、抗体及び酵素から選ばれる少なくとも１つであることが更に好ましい。

生理活性物質の含有量としては、粒子の全量に対して１．０質量％以上５０質量％以下であることが好ましく、５．０質量％以上４０質量％以下であることがより好ましい。生理活性物質の含有量が粒子の全量に対して１．０質量％以上５０質量％以下であると、基材中に生理活性物質を封入でき、生理活性物質を徐放することができる。

本発明の粒子は、必要に応じて、分散剤、添加剤等のその他成分を組み合わせることで、例えば、医薬組成物、機能性食品、及び機能性化粧品等に用いることができる。また、粒子は、各種用途に応じて機能性粒子としてもよい。機能性粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、即時放出性粒子、徐放性粒子、ｐＨ依存放出性粒子、ｐＨ非依存放出性粒子、腸溶性コーティング粒子、放出制御コーティング粒子、ナノ結晶含有粒子などが挙げられる。

−医薬組成物−
医薬組成物は、本発明の粒子を含み、必要に応じて、製剤用等の添加物質を含む。添加物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。添加物質としては、例えば、賦形剤、矯味剤、崩壊剤、流動化剤、吸着剤、滑沢剤、矯臭剤、界面活性剤、香料、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、湿潤剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−賦形剤−−
賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース、トレハロース、ソルビトール、結晶セルロース、タルク、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−矯味剤−−
矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−メントール、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−崩壊剤−−
崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−流動化剤−−
流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
軽質無水ケイ酸としては、市販品を用いることができる。軽質無水ケイ酸の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業株式会社製：平均細孔径：２１ｎｍ）などが挙げられる。

−−吸着剤−−
吸着剤としては、市販品を用いることができる。吸着剤の市販品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、商品名：カープレックス（成分名：合成シリカ、ＤＳＬ．ジャパン株式会社の登録商標）、商品名：アエロジル（日本アエロジル株式会社の登録商標）２００（成分名：親水性フュームドシリカ）、商品名：サイリシア（成分名：非晶質二酸化ケイ素、富士シリシア化学株式会社の登録商標）、商品名：アルカマック（成分名：合成ヒドロタルサイト、協和化学株式会社の登録商標）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−滑沢剤−−
滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、タルクなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−矯臭剤−−
矯臭剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トレハロース、リンゴ酸、マルトース、グルコン酸カリウム、アニス精油、バニラ精油、カルダモン精油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−界面活性剤−−
界面活性剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０等のポリソルベート；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体；ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−香料−−
香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レモン油、オレンジ油、はっか油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−着色剤−−
着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
−−抗酸化剤−−
抗酸化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
−−隠蔽剤−−
隠蔽剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−静電気防止剤−−
静電気防止剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タルク、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−−湿潤剤−−
湿潤剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
医薬組成物の製剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、大腸デリバリー製剤、リピッドマイクロスフェア製剤、ドライエマルション製剤、自己乳化型製剤、ドライシロップ、経鼻投与用粉末製剤、経肺投与用粉末製剤、ワックスマトリックス製剤、ハイドロゲル製剤、高分子ミセル製剤、粘膜付着型製剤、胃内浮遊製剤、リポソーム製剤、固体分散体製剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐剤、他の固形の剤形等；鼻内用乃至肺投与用のエアロゾル等；注射用剤、眼内用剤、耳内用剤、経口用剤等の液剤などが挙げられる。
医薬組成物の投与経路としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、鼻腔投与、直腸投与、膣投与、皮下投与、静脈内投与、肺投与などが挙げられる。

（徐放性粒子の製造方法及び徐放性粒子の製造装置）
本発明の徐放性粒子の製造方法は、生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液滴を吐出する液滴吐出工程と、液滴から溶媒を除去して粒子を造粒する造粒工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
本発明の徐放性粒子の製造装置は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液滴を吐出する液滴吐出手段と、液滴から溶媒を除去して粒子を造粒する造粒手段と、を有し、必要に応じて、その他の手段を有する。

本願において「除去」は、液相から、当該液相に含まれていた溶媒が取り除かれることを表すが、液相に含まれていた溶媒が全て取り除かれる場合に限定されず、粒子を造粒することができれば、液相に含まれていた溶媒が残留していてもよい。また、本願において「除去」は、液相から、当該液相に含まれていた溶媒が取り除かれる態様であれば特に限定されず、例えば、液相を他の液相に接触させて、当該液相に含まれていた溶媒を当該他の液相中に拡散させること（以降、「液中乾燥」とも称する）、気体中又は真空中において、液相から当該液相に含まれていた溶媒を気化させること（以降、「気中乾燥」とも称する）等が挙げられる。
次に、除去が、液中乾燥である場合の一例を第一の実施形態として説明し、気中乾燥である場合の一例を第二の実施形態として説明するが、粒子の製造方法および製造装置としてはこれら実施形態に限定されない。

［第一の実施形態（液中乾燥）］
＜粒子の製造方法（第一の実施形態）＞
第一の実施形態（液中乾燥）としての粒子の製造方法は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び基材の良溶媒を含有する液滴を基材の貧溶媒に対して吐出する液滴吐出工程と、液滴を貧溶媒と接触させて液滴に含まれていた良溶媒を除去することで粒子を造粒する造粒工程と、を有し、必要に応じて、その他工程を有する。

第一の実施形態のように、液中で粒子を造粒する湿式の造粒方法としては、複数の方法が従来から知られている。
例えば、液中の粒子材料を、メディア式撹拌機又はメディアレス式撹拌機等を用いて高剪断力下で撹拌し、小粒径化された粉砕粒子を得る方法などの液中粉砕法が挙げられる。
また、粒子材料を溶解して含有する良溶媒を、混合撹拌機により高剪断力下で撹拌されている貧溶媒中に添加し、小粒径化した析出粒子を得る方法や、粒子材料と粒子材料を溶解する溶剤とを含有する液体を、界面活性剤存在下にて、混合撹拌機により高剪断力下で撹拌されている水性媒体中に添加し、小粒径化した分散粒子を得る方法などの二液混合法が挙げられる。
また、２液以上の溶液にそれぞれ生理活性物質や基材等を溶解させ、それらを乳化もしくは、乳濁させ、溶媒を蒸発させる事で基材中に生理活性物質を内包させた粒子を得るエマルション法が挙げられる。

液中粉砕法は、小粒径の粒子を製造できる一方で、粒度分布の狭い粒子を作製するのが困難である。
また、メディア式撹拌機を用いた場合は、粒子がメディア由来の不純物を含有してしまい、粒子を医薬組成物、機能性食品、機能性化粧品等に含有させることが困難となる場合がある。
また、メディアレス式撹拌機を用いた場合は、生産性が低下する場合がある。
更に、液中粉砕法では、粉砕過程で高剪断力の撹拌により大きな外部応力が生じるため、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。

二液混合法は、粒度分布が狭い粒子を作製できる一方で、製造された粒子に界面活性剤が残留する場合があり、界面活性剤の種類によっては、粒子を医薬組成物、機能性食品、機能性化粧品等に含有させることが困難となるときがある。
また、生理活性物質又は界面活性剤を粒子中から取り除く処理を行うことも可能だが、生理活性物質が加熱、冷却、又は外部応力により生理活性が変化する性質を有する場合、当該処理により生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下するときがある。
更に、二液混合法では、混合攪拌過程で高剪断力の撹拌により大きな外部応力が生じるため、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。

エマルション法は、粒度分布が狭い粒子を作製できる一方で、仕込んだ全ての生理活性物質を基材中に内包させる事が難しいため、材料のロスが生じる。

以下説明する第一の実施形態としての粒子の製造方法は、上記の液中粉砕法、及び二液混合法には相当しないため、粒子の材料として、加熱、冷却、又は外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合であっても、当該生理活性物質の生理活性が変化することが抑制され、結果として生理活性の量の低下も抑制される。
また、第一の実施形態としての粒子の製造方法は、以下説明する通り、生理活性物質の生理活性が変化する程度の外部応力を付与する振とうや撹拌などの手段を用いる工程、生理活性物質の生理活性が変化する温度にさせる加熱手段を用いる工程、及び生理活性物質の生理活性が変化する温度にさせる冷却手段を用いる工程を有さないことが好ましい。

−液滴吐出工程（第一の実施形態）−
第一の実施形態における液滴吐出工程は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び基材の良溶媒を含有する液滴を基材の貧溶媒に対して吐出する工程である。
液滴を吐出する方法としては、特に制限されないが、例えば以下の方法が挙げられる。
（ｉ）インクジェットノズルのような平板状のノズル形成面に設けられた孔から、圧力をかけられた液体を液滴として吐出する吐出手段を用いた方法
（ｉｉ）ＳＰＧ膜のような不定形な形状に空いている孔から、圧力をかけられた液体を液滴として吐出する吐出手段を用いた方法
（ｉｉｉ）孔から、振動を付与された液体を液滴として吐出する吐出手段を用いた方法

上記（ｉｉｉ）の振動を利用する吐出手段であって、当該振動により生理活性物質の生理活性を変化させない手段としては、例えば、膜振動法を利用した吐出手段、レイリー分裂法を利用した吐出手段、液振動法を利用した吐出手段、液柱共鳴法を利用した吐出手段など、粒子組成液そのものに外部応力がかかりにくい手段が挙げられる。また、これら吐出手段は、更に、液体に圧力をかけて吐出させる手段を有していてもよい。これら手段の中でも、液柱共鳴法を利用した吐出手段であって、更に、液体に圧力をかけて吐出させる手段を有する吐出手段が好ましい。

液柱共鳴法を利用した吐出手段としては、例えば、液柱共鳴液室内に収容された液体に振動を付与することで液柱共鳴による定在波を形成し、定在波の腹となる領域に定在波の振幅方向に形成された吐出孔から液体を吐出する方法を用いた吐出手段などが挙げられる。
なお、膜振動法を利用した吐出手段としては、例えば、特開２００８−２９２９７６号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
レイリー分裂法を利用した吐出手段としては、例えば、特許第４６４７５０６号公報に記載の吐出手段が挙げられる。
液振動法を利用した吐出手段としては、例えば、特開２０１０−１０２１９５号公報に記載の吐出手段が挙げられる。

上記吐出手段に設けられた液滴を吐出する吐出孔は、直径が１，０００μｍ未満であることが好ましく、１．０μｍ以上１，０００μｍ未満であることがより好ましく、１．０μｍ以上５００μｍ以下であることが更に好ましく、１．０μｍ以上５０μｍ以下であることが特に好ましい。なお、吐出孔の形状が真円でない場合は、吐出孔の面積と同等の面積を有する真円における直径を採用する。

液滴吐出工程は、吐出孔が貧溶媒中に入った状態（言い換えると、吐出孔が貧溶媒と接している状態）で吐出が行われてもよいし、入っていない状態（言い換えると、吐出孔が貧溶媒と接していない状態）で吐出が行われてもよいが、入った状態で吐出が行われることが好ましい。吐出孔が貧溶媒中に入った状態で吐出が行われることで、吐出孔において吐出される液体の乾燥が抑制され、吐出不良を抑制することができる。また、製造される粒子の粒度分布を狭くすることができる。

なお、貧溶媒中に吐出孔を入れる場合、貧溶媒の液面から吐出孔までの長さ（言い換えると、吐出孔の貧溶媒中における没入長さ）は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０ｍｍ以上１０ｍｍ以下が好ましく、２．０ｍｍ以上５．０ｍｍ以下がより好ましい。

液滴吐出工程において吐出される液体（粒子組成液）は、基材、生理活性を有する生理活性物質、及び基材の良溶媒を含有し、貧溶媒に対して吐出されるが、当該液体に含有される基材および生理活性物質は、粒子に含有される基材および生理活性物質と同様の各種材料を使用できるため説明を省略し、良溶媒及び貧溶媒についてのみ説明する。

なお、粒子組成液及び貧溶媒は、界面活性剤を実質的に含まないことが好ましい。界面活性剤を実質的に含まないことで、製造される粒子が医薬組成物、機能性食品、機能性化粧品等に含有される場合において、安全性を向上させることができる。ここで、界面活性剤を実質的に含有しない場合とは、例えば、粒子組成液中及び貧溶媒中の界面活性剤の含有量が液体クロマトグラフィーによって検出できない検出限界以下である場合、粒子組成液中及び貧溶媒中に界面活性剤を含有しない場合等が挙げられる。

−−良溶媒−−
本願において「良溶媒」は、基材の溶解度が大きい溶媒を意味する。また、良溶媒は、温度２５℃において溶媒１００ｇに溶解し得る基材の質量で規定することができ、例えば、溶解し得る基材の質量が０．１０ｇ以上であることが好ましい。
なお、良溶媒は、生理活性物質の溶解度が大きい溶媒でもあることが好ましい。基材同様に、例えば、溶解し得る生理活性物質の質量が０．１０ｇ以上であることが好ましい。

良溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルコール、ケトン、エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。アルコールとしては、例えば、炭素数１〜４のアルコールなどが挙げられる。炭素数１〜４のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどが挙げられる。ケトンとしては、例えば、炭素数３〜６のケトンなどが挙げられる。炭素数３〜６のケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。エーテルとしては、例えば、炭素数２〜６のエーテルなどが挙げられる。炭素数２〜６のエーテルとしては、例えば、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、ジエチルエーテルなどが挙げられる。これらは、１種類単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、アルコールとケトンとを併用した良溶媒が好ましく、エタノールとアセトンとを併用した良溶媒がより好ましい。

粒子組成液中における基材の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、アセトンとエタノールとを併用した良溶媒を用いた場合、粒子組成液の質量に対して、５．０質量％以下が好ましく、０．１質量％以上５．０質量％以下がより好ましい。粒子組成液中における基材の含有量が、５．０質量％以下であると、粒子の粒度分布を狭くすることができる。なお、基材の含有量を調整することによって、製造される粒子の個数平均粒径を制御することができる。

−−貧溶媒−−
本願において「貧溶媒」は、基材の溶解度が小さい溶媒又は基材を溶解しない溶媒を意味する。貧溶媒は、温度２５℃において溶媒１００ｇに溶解し得る基材の質量で規定することができ、例えば、溶解し得る基材の質量が０．０５ｇ以下であることが好ましい。
なお、貧溶媒は、生理活性物質の溶解度が小さい溶媒でもあることが好ましい。基材同様に、例えば、溶解し得る生理活性物質の質量が０．０５ｇ以下であることが好ましい。

貧溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水が好ましい。

なお、貧溶媒には、作製された粒子の凝集や生理活性物質の結晶成長等を抑制する目的で、安定剤を含有させてもよい。
安定剤としては、特に制限は無く、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、４級アンモニウム塩、レシチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グリセリド、脂肪酸、ステロイド等が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グリセリド、脂肪酸、ステロイド、リン脂質が好ましい。さらには、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸がより好ましい。具体的には、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリソルベート８０、ステアリン酸等が好ましい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
また、貧溶媒中の安定剤の含有量は、貧溶媒の質量に対して５質量％以下であることが好ましい。
貧溶媒が安定剤を含有することにより、貧溶媒中で形成される粒子の表面が安定剤で被覆され、親水性の被覆層が形成され、粒子が生体内に取り込まれやすくなる。なお、被覆は、完全被覆であっても、部分被覆であってもよい。

−造粒工程（第一の実施形態）−
第一の実施形態における造粒工程は、液滴を貧溶媒と接触させて液滴に含まれていた良溶媒を除去することで粒子を造粒する工程である。
具体的には、上記の液滴吐出工程により貧溶媒に対して吐出された液滴が、貧溶媒と接触することにより、液滴に含まれている良溶媒と貧溶媒とが相互拡散し、液滴に含まれている基材が過飽和状態となって析出することで造粒される工程である。
本工程により造粒されることで、粒子の形態を、固体分散体にすることができ、具体的には、基材中に生理活性物質が分散した形態の粒子を製造できる。

本工程により製造される粒子は、従来の方法と異なり、液滴の状態で貧溶媒と接触することで、液滴の形状を維持したまま粒子が造粒されるため、一定の大きさの液滴を安定的に形成することにより、粒度分布を狭くすることができる。
また、液滴を形成する吐出手段の吐出孔の大きさ等を適宜調整することにより、粒子の粒径を調整することもできる。
また、粒子を小粒径化する手段として、高剪断力下で撹拌する撹拌機等を用いず、代わりに、吐出手段による液滴形成を用いることで、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合であっても、当該生理活性物質の生理活性が変化することが抑制され、結果として生理活性の量の低下も抑制される。
したがって本方法により、従来の方法に比べて、粒子の生理活性率を高めることができ、例えば、生理活性率を５０％以上とすることができる。

なお、造粒工程では、貧溶媒が流動されていることが好ましい。
貧溶媒の流速は生理活性物質の生理活性に影響を与えるような強い外部応力が生じない限り特に制限されないが、例えば、０．３ｍ／ｓ以上が好ましく、１．０ｍ／ｓがより好ましい。貧溶媒を流動させることにより、粒子同士の合着を抑制することができ、粒度分布を狭くすることができる。

なお、造粒工程では、貧溶媒が循環されていることが好ましい。循環は、貧溶媒を収容する貧溶媒収容容器に循環経路を設けることにより行うことが好ましい。貧溶媒を循環させることにより、粒子同士の合着を抑制することができ、粒度分布を狭くすることができる。

なお、造粒工程では、液滴が吐出されることで貧溶媒中に蓄積されていく良溶媒が除去されていることが好ましい。貧溶媒中の良溶媒を除去することにより、粒子同士の合着を抑制することができ、粒度分布を狭くすることができる。

−その他工程−
その他の工程としては、例えば、良溶媒除去工程、ろ過滅菌工程、貧溶媒除去工程などが挙げられる。

−−良溶媒除去工程−−
良溶媒除去工程は、作製した粒子を含む液体から良溶媒を取り除く工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粒子を含んだ液体を減圧処理にかけることで、良溶媒を揮発させて、粒子を含む懸濁液を得る方法などが挙げられる。

−−ろ過滅菌工程−−
ろ過滅菌工程としては、良溶媒除去工程後の粒子を含む懸濁液に対して、滅菌フィルターを用いてろ過を行う工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、ろ過に供される粒子を含む懸濁液は、貧溶媒により希釈されてもよいし、希釈されなくてもよい。
滅菌フィルターとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナイロンメンブレンフィルターなどが挙げられる。滅菌フィルターのろ過精度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１μｍ以上０．４５μｍ以下が好ましい。滅菌フィルターは、市販品を使用してもよい。市販品としては、例えば、ＬｉｆｅＡＳＳＵＲＴＭ ナイロンメンブレンフィルターカートリッジ（ろ過精度、０．１μｍ）などが挙げられる。

−−貧溶媒除去工程−−
貧溶媒除去工程は、ろ過滅菌後のろ過液から貧溶媒を取り除く工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ろ過により貧溶媒を除去する方法が挙げられる。

その他の工程としては、上述したもの以外にも、例えば、粒子の造粒後、前記粒子をフィルターや篩にかけて均一な大きさの粒子を得る工程などが挙げられる。

＜粒子の製造装置（第一の実施形態）＞
第一の実施形態（液中乾燥）としての粒子の製造装置は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び基材の良溶媒を含有する液滴を基材の貧溶媒に対して吐出する液滴吐出手段と、液滴を貧溶媒と接触させて液滴に含まれていた良溶媒を除去することで粒子を造粒する造粒手段と、を有し、必要に応じて、その他手段を有する。

−液滴吐出手段（第一の実施形態）−
液滴吐出手段は、生理活性物質、基材、及び基材の良溶媒を含有する液滴を基材の貧溶媒に対して吐出する手段である。
液滴吐出手段は、後述する液体収容容器と接続されている。液滴吐出手段と液体収容容器とを接続する手段としては、液体収容容器から液滴吐出手段に液体を供給しうる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管（パイプ、チューブ等）などが挙げられる。
液滴吐出手段は、液滴を吐出することができる手段であれば特に制限されないが、液体に振動を付与することで液滴を吐出させる振動付与部材を有することが好ましい。振動としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、周波数としては１ｋＨｚ以上が好ましく、１５０ｋＨｚ以上がより好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がさらに好ましい。振動が１ｋＨｚ以上であると、吐出孔から噴射された液柱を再現よく液滴化することができ、１５０ｋＨｚ以上であると生産効率を向上させることができる。
振動付与部材を有する液滴吐出手段としては、例えば、インクジェットノズルなどが挙げられる。インクジェットノズルの吐出機構としては、例えば、液柱共鳴法、膜振動法、液振動法、レイリー分裂法などを用いることができる。

−−液体収容容器−−
液体収容容器は、基材、生理活性物質、及び良溶媒を含有する液体を収容した容器である。
液体収容容器は、可とう性があってもよいし、可とう性がなくてもよい。液体収容容器の材質は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、樹脂製であってもよいし、金属製であってもよい。液体収容容器の構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、密閉構造であってもよいし、非密閉構造であってもよい。

−造粒手段（第一の実施形態）−
造粒手段は、液滴を貧溶媒と接触させて液滴に含まれていた良溶媒を除去することで粒子を造粒する手段である。
造粒手段としては、例えば、貧溶媒を収容した貧溶媒収容容器などが挙げられる。貧溶媒収容容器は、可とう性があってもよいし、可とう性がなくてもよい。貧溶媒収容容器の材質は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、樹脂製であってもよいし、金属製であってもよい。
造粒手段は、貧溶媒を流動させる流動手段を有していることが好ましい。
造粒手段は、収容する貧溶媒を循環させる循環手段が設けられた循環経路を有することが好ましい。循環経路としては、例えば、配管から構成される循環経路であってもよいし、配管とタンクとを有する循環経路であってもよい。
造粒手段は、液滴が吐出されることで貧溶媒中に蓄積さていく良溶媒を除去する良溶媒除去手段を有することが好ましい。良溶媒除去手段としては、例えば、減圧手段などが挙げられる。

次に、第一の実施形態の具体的態様について、液滴吐出手段として液柱共鳴液滴吐出手段を用いた態様に基づいて説明する。
なお、液滴吐出手段としては、液柱共鳴液滴吐出手段に限らず、他の液滴吐出手段（例えば、膜振動法を利用した吐出手段、レイリー分裂法を利用した吐出手段、液振動法を利用した吐出手段など）を用いてもよいことは、当業者であれば当然に理解するものである。

まず、粒子の製造装置を構成する一手段である液柱共鳴液滴吐出手段について具体的に説明する。
図１は、液柱共鳴液滴吐出手段の一例を示す概略断面図である。液柱共鳴液滴吐出手段１１は、液共通供給路１７及び液柱共鳴液室１８を有する。液柱共鳴液室１８は、長手方向の両端の壁面のうち一方の壁面に設けられた液共通供給路１７と連通されている。また、液柱共鳴液室１８は、両端の壁面と連結する壁面のうち一つの壁面に液滴２１を吐出する吐出孔１９と、吐出孔１９と対向する壁面に設けられ、かつ液柱共鳴定在波を形成するために高周波振動を発生する振動発生手段２０とを有する。なお、振動発生手段２０には、高周波電源が接続されている。また、液柱共鳴吐出手段１１から吐出された液滴２１を搬送する気流を供給する気流通路が設けられていてもよい。

基材、生理活性物質、及び良溶媒を含有する液体１４は、液循環ポンプにより液供給管を通って、液柱共鳴液滴吐出手段１１の液共通供給路１７内に流入し、液柱共鳴液室１８に供給される。

そして、液体１４が充填されている液柱共鳴液室１８内には、振動発生手段２０によって発生する液柱共鳴定在波により圧力分布が形成される。そして、液柱共鳴定在波において振幅の大きな部分であって圧力変動が大きい、定在波の腹となる領域に配置されている吐出孔１９から液滴２１が吐出される。
この液柱共鳴による定在波の腹となる領域は、定在波の節以外の領域であり、定在波の圧力変動が液を吐出するのに十分な大きさの振幅を有する領域が好ましく、圧力定在波の振幅が極大になる位置（速度定在波としての節）から極小になる位置に向かって±１／４波長の領域がより好ましい。
定在波の腹になる領域であれば、吐出孔が複数で開口されていても、それぞれからほぼ均一な液滴を形成することができ、更には効率的に液滴の吐出を行うことができ、吐出孔の詰まりも生じ難くなる。なお、液共通供給路１７を通過した液体１４は液戻り管により循環される。液滴２１の吐出によって液柱共鳴液室１８内の液体１４の量が減少すると液柱共鳴液室１８内の液柱共鳴定在波の作用による吸引力が作用し、液共通供給路１７から供給される液体１４の流量が増加する。そして、液柱共鳴液室１８内に液体１４が補充される。そして、液柱共鳴液室１８内に液体１４が補充されると、液共通供給路１７を通過する液体１４の流量が元に戻る。

液柱共鳴液滴吐出手段１１における液柱共鳴液室１８は、金属、セラミックス、シリコーンなどの駆動周波数において液体の共鳴周波数に影響を与えない程度の高い剛性を持つ材質により形成されるフレームがそれぞれ接合されて形成されている。
また、図１に示すように、液柱共鳴液室１８の長手方向の両端の壁面間の長さＬは、液柱共鳴原理に基づいて決定される。
更に、液柱共鳴液室１８は、生産性を飛躍的に向上させるために１つの液滴形成ユニットに対して複数配置されていることが好ましい。
液柱共鳴液室１８の数としては、特に制限はなく、１個以上２，０００個以下が好ましい。
また、液柱共鳴液室毎に、液供給のための流路が液共通供給路１７から連通接続されており、液共通供給路１７には複数の液柱共鳴液室１８と連通している。
また、液柱共鳴液滴吐出手段１１における振動発生手段２０は所定の周波数で駆動できるものであれば特に制限はないが、圧電体を弾性板９に貼りあわせた形態が好ましい。
周波数としては、生産性の点から、１５０ｋＨｚ以上がより好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がさらに好ましい。
弾性板は、圧電体が接液しないように液柱共鳴液室の壁の一部を構成している。
圧電体は、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックスなどが挙げられ、一般に変位量が小さいため積層して使用されることが多い。この他にも、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマーや、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。
更に、振動発生手段２０は、１つの液柱共鳴液室毎に個別に制御できるように配置されていることが好ましい。
また、上記の１つの材質のブロック状の振動部材を液柱共鳴液室の配置にあわせて、一部切断し、弾性板を介してそれぞれの液柱共鳴液室を個別制御できるような構成が好ましい。
さらに、吐出孔１９の開口を多数設けることができ、生産効率が高くなる点から、吐出孔１９を液柱共鳴液室１８内の幅方向に設ける構成を採用することが好ましい。
また、吐出孔１９の開口配置によって液柱共鳴周波数が変動するため、液柱共鳴周波数は液滴の吐出を確認して適宜決定することが望ましい。

次に、粒子の製造装置について具体的に説明する。
図２は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。粒子の製造装置１は、液体収容容器１３、液滴吐出手段２、及び貧溶媒収容容器６１を有する。液滴吐出手段２には、液体１４を収容する液体収容容器１３と、液体収容容器１３に収容されている液体１４を、液供給管１６を通して液滴吐出手段２に供給し、更に、液戻り管２２を通って液体収容容器１３に戻すために液供給管１６内の液体１４を圧送する液循環ポンプ１５とが連結されており、液体１４を随時、液滴吐出手段２に供給できる。
液滴吐出手段２は、例えば、図１に示す液柱共鳴液滴吐出手段１１を備えている。
液体１４は、液滴吐出手段２から、貧溶媒収容容器６１に収容された貧溶媒６２中に液滴２１として吐出される。

図３は、粒子の製造装置の他の一例を示す概略図である。
図３の粒子の製造装置１は、ガラス容器である貧溶媒収容容器６１内の貧溶媒６２に液体を吐出する場合の概略図である。液滴吐出手段２の吐出部は、貧溶媒６２に浸漬された状態で、貧溶媒６２に液体を吐出する。
図３の粒子の製造装置１は、撹拌翼５１を有する撹拌部材５０を備える。撹拌翼５１は、貧溶媒収容容器６１内の貧溶媒６２に浸っている。
液滴吐出手段２により貧溶媒６２に液滴２１を吐出する際に、撹拌翼５１を回転させ、貧溶媒６１を撹拌することにより、液滴２１から形成される粒子同士の合着を防ぐ。撹拌部材５０による撹拌は、粒子に含まれる生理活性物質の生理活性が変化しない範囲で行う。また、撹拌を行わなくてもよい。

次に、粒子の製造装置の他の一例を説明する。
液滴が貧溶媒に接することで形成される粒子同士の合着を防ぐ方法としては、例えば、液滴吐出手段の吐出部に貧溶媒の流れである流動を付与することが好ましい。その方法について、図４Ａ及び図４Ｂを用いて説明する。
図４Ａは、液滴吐出手段の吐出部に貧溶媒の流れを付与できる粒子の製造装置の一例を示す模式図である。
図４Ａの粒子の製造装置は、液滴吐出手段２と、貧溶媒収容容器６１と、撹拌部材５０と、ポンプ３１とを有する。
貧溶媒収容容器６１は、液を循環可能な循環経路を有し、循環経路の途中には、貧溶媒収容容器６１の一部としてのタンク３０を備える。
図４Ｂは、図４Ａにおける液滴吐出手段２付近（破線部）の拡大図である。
タンク３０内部に投入された貧溶媒６２は、ポンプ３１によって液滴吐出手段２を通り貧溶媒収容容器６１内を循環する。その際、液滴吐出手段２の吐出孔から液体が貧溶媒６２中に吐出される。貧溶媒６２である液に流れが付与されることにより液滴２１により形成される粒子の合着が抑制される。
タンク３０には撹拌翼を有する撹拌部材５０が備えられており、撹拌翼により貧溶媒６２である液を撹拌させることで、粒子の合着をより抑制できる。
また、タンク３０は、貧溶媒６２中に含まれる良溶媒を除去するために加熱部３３を有する。加熱部３３による加熱は、粒子に含まれる生理活性物質の生理活性が変化しない範囲で行う。また、加熱手段を設けなくてもよい。

次に、粒子の製造装置の他の一例を説明する。
貧溶媒中における良溶媒の量が増加すると、粒子の合着が増え、粒子径は粗大化しやすくなる。これを防止する方法としては、貧溶媒から良溶媒を除去し、貧溶媒中の良溶媒の量を少ない状態で維持することが好ましい。その方法について、図５を用いて説明する。
図５は、良溶媒を除去する良溶媒除去手段を有する粒子の製造装置の一例を示す概略図である。
図５に示す粒子の製造装置は、液滴吐出手段２と、貧溶媒収容容器６１と、撹拌部材５０と、ポンプ３１と、良溶媒除去手段としての加熱部３３及び減圧部３６（真空ポンプ）とを有する。
液滴吐出手段２付近の構成は、図４Ａ及び図４Ｂと同じである。
貧溶媒収容容器６１は、液を循環可能な循環経路を有し、循環経路の途中には、貧溶媒収容容器６１の一部としてのタンク６３を備える。
タンク６３の内部に投入された貧溶媒６２は、ポンプ３１によって液滴吐出手段２を通り貧溶媒収容容器６１内を循環する。その際、液滴吐出手段２の吐出孔から液滴が貧溶媒６２中に吐出される。貧溶媒６２に流れが付与されることにより液滴２１により形成される粒子の合着が抑制される。
更に、タンク６３に加熱部３３及び減圧部３６を備えることで、貧溶媒６２中に含まれる良溶媒を除去できる。例えば、加熱部３３により貧溶媒を加熱しながら、減圧部３６により液を減圧する。そうすると、貧溶媒よりも沸点が低い良溶媒は、蒸発する。蒸発した良溶媒は、凝縮器３５により凝縮され、回収管３７を通じて回収される。但し、加熱部３３による加熱は、粒子に含まれる生理活性物質の生理活性が変化しない範囲で行う。また、加熱手段を設けなくてもよい。

［第二の実施形態（気中乾燥）］
＜粒子の製造方法（第二の実施形態）＞
第二の実施形態（気中乾燥）としての粒子の製造方法は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液滴を気体中に吐出する液滴吐出工程と、液滴から溶媒を気化させて液滴に含まれていた溶媒を除去することで粒子を造粒する造粒工程と、を有し、必要に応じて、その他工程を有する。

第二の実施形態のように、気中で粒子を造粒する乾式の造粒方法としては、複数の方法が従来から知られている。
例えば、粒子材料を溶融混練して均一に分散させた溶融混練物を冷却した後、粉砕機を用いて粉砕し、小粒径化された粉砕粒子を得る方法や、粒子材料を含有する液体を凍結乾燥させた後、粉砕機を用いて粉砕し、小粒径化された粉砕粒子を得る方法などの気中粉砕法が挙げられる。
また、粒子材料を含有する液体を気中に噴霧して乾燥させ、小粒径化された噴霧粒子を得る方法などの噴霧乾燥法（スプレードライ法）が挙げられる。なお、噴霧する方法としては、液体を加圧してノズルから噴射する加圧ノズル式、高速回転するディスクに液体を送り、遠心力で飛び散らせるディスク式等がある。

気中粉砕法は、粉砕に用いる設備が単純である一方で、粒度分布の狭い粒子を作製するのが困難である。
また、溶融混練物を粉砕する方法において、粒子の材料として、加熱により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。
また、凍結乾燥物を粉砕する方法において、粒子の材料として、冷却により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。
更に、気中粉砕法では、粉砕過程で大きな外部応力が生じるため、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。

噴霧乾燥法は、粒子の製造工程を経て粒子中に保持される生理活性物質の割合（生理活性物質保持率）が高い粒子を製造できる一方で、一般的に、粒径の小さな粒子を製造するのが困難である。
噴霧する方法がディスク式である場合は、粒径の小さな粒子を製造できる場合もあるが、大掛かりな設備が必要となる。
また、噴霧乾燥法は、気中で液滴同士が合着しやすく、粒度分布の狭い粒子を作製するのが困難である。気中で液滴同士が合着するのを抑制するためには、噴霧後の液滴がすぐに乾燥するように加熱させる必要があるが、粒子の材料として、加熱により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。
更に、噴霧乾燥法では、高剪断力のかかる噴霧により大きな外部応力が生じるため、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合、当該生理活性物質の生理活性が変化し、結果として生理活性の量が低下する。

以下説明する第二の実施形態としての粒子の製造方法は、上記の気中粉砕法、及び噴霧乾燥法には相当しないため、粒子の材料として、加熱、冷却、又は外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合であっても、当該生理活性物質の生理活性が変化することが抑制され、結果として生理活性の量の低下も抑制される。
また、第二の実施形態としての粒子の製造方法は、以下説明する通り、生理活性物質の生理活性が変化する外部応力を付与するような振とうや撹拌などの手段を用いる工程、生理活性物質の生理活性が変化する温度にさせる加熱手段を用いる工程、及び生理活性物質の生理活性が変化する温度にさせる冷却手段を用いる工程を有さないことが好ましい。

−液滴吐出工程（第二の実施形態）−
第二の実施形態における液滴吐出工程は、基材、生理活性を有する生理活性物質、及び溶媒を含有する液滴を気体中に吐出する工程であり、良溶媒の代わりに溶媒を用いる点、及び液滴が気中に吐出される点を除けば上記第一の実施形態における液滴吐出工程において詳述したとおりである。

第二の実施形態における液滴吐出工程の一例として、振動により、基材、生理活性物質、及び溶媒を含有する液体を液滴として吐出する方法について改めて説明する。
振動により吐出する方法としては、特に制限されないが、例えば以下の方法が挙げられる。以下それぞれの手段について説明する。
（ａ）振動を用いて液体収容部の容積を変化させる容積変化手段を用いた方法
（ｂ）液体収容部に振動を加えながら液体収容部に設けた複数の吐出孔より液体を放出し、液体を柱状から括れ状態を経て液滴化させる括れ発生手段を用いた方法
（ｃ）ノズルが形成された薄膜を振動させるノズル振動手段を用いた方法

容積変化手段としては、液体収容部の容積を変化させることができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、電圧を加えると伸縮する圧電素子（「ピエゾ素子」と称することもある）などが挙げられる。
括れ発生手段としては、例えば、特開２００７−１９９４６３号公報に記載の技術を用いた手段などが挙げられる。特開２００７−１９９４６３号公報では、液体収容部の一部に接する圧電素子を用いた振動手段により液体収容部に振動を加えながら、液体収容部に設けた複数のノズル孔より液体を放出し、液体を柱状から括れ状態を経て液滴化する手段が記載されている。
ノズル振動手段としては、例えば、特開２００８−２９２９７６号公報に記載の技術を用いた手段などが挙げられる。特開２００８−２９２９７６号公報では、液体収容部に設けた複数のノズルが形成された薄膜と、この薄膜の変形可能な領域内の周囲に配されて薄膜を振動させる圧電素子と、を用いて複数のノズル孔より液体を放出し、液滴化する手段が記載されている。

振動を発生させる手段としては、圧電素子を用いることが一般的である。圧電素子としては、特に制限はなく、形状、大きさ、及び材質を適宜選択することができ、例えば、従来のインクジェット吐出方式に用いられている圧電素子を好適に使用することができる。
圧電素子の形状、及び大きさとしては、特に制限はなく、吐出孔の形状などにあわせて適宜選択することができる。
圧電素子の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電セラミックス、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）等の圧電ポリマー、水晶、ＬｉＮｂＯ３、ＬｉＴａＯ３、ＫＮｂＯ３等の単結晶などが挙げられる。

吐出孔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ノズルプレートなどに設けられた開口部などが挙げられる。

吐出孔の断面形状、及び大きさについては適宜選択することができる。
吐出孔の断面形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（１）：内部（液体収容部側）から外部（液体が吐出される側）に向かって開口径が小さくなるようなテーパー形状、（２）：内部（液体収容部側）から外部（液体が吐出される側）に向かってラウンド形状を持ちながら開口径が狭くなるような形状、（３）：内部（液体収容部側）から外部（液体が吐出される側）に向かって一定のノズル角度を持って開口径が狭くなるような形状、（４）：（１）の形状及び（２）の形状の組合せなどが挙げられる。これらの中でも、吐出孔において液にかかる圧力が最大となる点から、（３）の形状が好ましい。
（３）の形状におけるノズル角度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６０°以上９０°以下が好ましい。ノズル角度が、６０°以上９０°以下であると液滴吐出を安定化することができる。

吐出孔の大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、直径が１，０００μｍ未満であることが好ましく、１．０μｍ以上１，０００μｍ未満であることがより好ましく、１．０μｍ以上５００μｍ以下であることが更に好ましく、１．０μｍ以上５０μｍ以下であることが特に好ましい。なお、吐出孔の形状が真円でない場合は、吐出孔の面積と同等の面積を有する真円における直径を採用する。

−−粒子組成液−−
粒子組成液は、基材、生理活性を有する生理活性物質、溶媒を含有するが、当該液体に含有される基材および生理活性物質は、粒子に含有される基材および生理活性物質と同様の各種材料を使用できるため説明を省略し、溶媒についてのみ説明する。

−−−溶媒−−−
溶媒は、基材を溶解させる液体である。また、溶媒は、生理活性物質も溶解させる液体であることが好ましい。
溶媒としては、例えば、水、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、又はこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、溶解性の面から脂肪族ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、又はこれらの混合溶媒が好ましく、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、又はこれらの混合溶媒がより好ましい。

溶媒の含有量としては、粒子組成液の質量に対して、７０質量％以上９９．５質量％以下が好ましく、９０質量％以上９９質量％以下がより好ましい。含有量が、７０質量％以上９９．５質量％以下であると、粒子材料の溶解性及び液体粘度の点から生産安定性が向上する。

粒子組成液の粘度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．５ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、０．５ｍＰａ・ｓ以上１０．０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。なお、粘度は、例えば、粘弾性測定装置（装置名：ＭＣＲレオメーター、ＡｎｔｏｎＰａａｒ社製）を用いて、２５℃、シアレート１０ｓ^−１の条件により測定することができる。液体の粘度が、０．５ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下であることで、液滴を吐出する上記手段において、好適な吐出を行うことができるため好ましい。

粒子組成液の表面張力としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０ｍＮ／ｍ以上６０ｍＮ／ｍ以下が好ましく、２０ｍＮ／ｍ以上５０ｍＮ／ｍ以下がより好ましい。なお、表面張力は、例えば、ハンディ表面張力計（装置名：ＰｏｃｋｅｔＤｙｎｅ、ＫＲＵＳＳ社製）を用いて、最大泡圧法により２５℃、ライフタイム１，０００ｍｓの条件により測定できる。液体の表面張力が、０．５ｍＰａ・ｓ以上１５．０ｍＰａ・ｓ以下であることで、液滴を吐出する上記手段において、好適な吐出を行うことができるため好ましい。

−造粒工程（第二の実施形態）−
第二の実施形態における造粒工程は、液滴から溶媒を気化させて液滴に含まれていた溶媒を除去することで粒子を造粒する造粒工程である。
なお、造粒工程は、気体中において行われ、具体的には、液滴吐出工程で気体中に吐出された液滴が、気体中を飛行している際に行われることが好ましい。
本工程により造粒されることで、粒子の形態を、固体分散体にすることができ、具体的には、基材中に生理活性物質が分散した形態の粒子を製造できる。
本方法により製造される粒子は、従来の噴霧乾燥法と異なり、加熱や冷却を伴う乾燥を必要としないため、特に加熱または冷却により生理活性が変化しやすい生理活性物質を含有する粒子の形成に有利である。
また、略均一の大きさである液滴を、液滴が合着しないように制御しながら吐出し、かかる液滴から溶媒を気化させることで造粒することが可能であるため、図６に示すように、均一な大きさの粒子を大量に製造することが可能であり、したがって粒度分布を狭くすることができる。
図６は、第二の実施形態の方法で製造された粒子と噴霧乾燥法で製造された粒子の粒度分布の一例を示す図である。図６によれば、第二の実施形態の方法で製造された粒子は、噴霧乾燥法で製造された粒子と異なり、粒度分布の狭いピークが１つのみ表れており、粗大粒子を示すピークも表れない。
また、液滴を形成する吐出手段の吐出孔の大きさ等を適宜調整することにより、粒子の粒径を調整することもできる。
また、粒子を小粒径化する手段として、大きな外部応力が生じる粉砕装置や高剪断力のかかる噴霧装置を用いず、代わりに、振動等により液滴を形成する吐出手段などを用いることで、粒子の材料として、外部応力により生理活性が変化する性質を有する生理活性物質が含まれる場合であっても、当該生理活性物質の生理活性が変化することが抑制され、結果として生理活性の量の低下を抑制することができる。
また、本工程では、造粒する際に、水等の溶媒との接触が必要ないため、粒子の製造工程を経て粒子中に保持される生理活性物質の割合（生理活性物質保持率）が高い粒子を製造できる。本工程により、他の方法に比べて、粒子の生理活性率を高めることができ、例えば、生理活性率を５０％以上とすることができる。

なお、造粒工程では、液滴を搬送気流中に吐出することで液滴から溶媒を気化させて粒子を造粒してもよい。搬送気流を用いて液滴から溶媒を気化させる方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、搬送気流の搬送方向を、液滴を吐出する方向に対して略垂直方向とする方法などが好ましい。
また、搬送気流は、温度、蒸気圧、気体の種類などを適宜調整することが好ましい。なお、搬送気流の温度を調整するために加熱手段を設けてもよいが、上記の通り、造粒工程では液滴同士の合着が抑制された吐出がなされる。そのため、加熱手段による加熱の程度を抑制することができ、具体的には、生理活性物質の生理活性が変化しない程度の加熱にすることができる。

また、捕集された粒子が固体状態を維持していれば、溶媒が完全に気化していなくてもよく、回収後に別工程で乾燥工程を追加で設けてもよい。また、温度変化や化学変化などの適用により、液滴から溶媒を気化させる方法を用いてもよい。

−その他工程−
その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、粒子捕集工程などが挙げられる。
粒子捕集工程は、製造した粒子を捕集する工程であり、粒子捕集手段により好適に実施することができる。粒子捕集手段としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、サイクロン捕集、バックフィルターなどが挙げられる。

少なくとも２種の基材を含有し、この少なくとも２種の基材のうちの一の基材が表面側に偏って含有されている形態の粒子を製造する場合、粒子組成液に含まれる基材の種類を適宜選択することで、造粒工程において当該形態の粒子を形成することができる。
造粒工程において、少なくとも２種の基材のうちの一の基材が表面側に偏って含有されている形態の粒子を形成するには、少なくとも２種の基材における接触角の大きさが互いに異なるようにする。これにより、造粒工程において、液滴から溶媒を気化させると、基材同士の相互作用が大きくなる。
このとき、少なくとも２種の基材は接触角の大きさが互いに異なるため、基材が互いに相分離しやすくなる。すると、少なくとも２種の基材のうちの１種が表面側に偏って含有されるようになり、その後、溶媒の気化が進むと、その状態のまま固化した粒子が形成される。この方法により、一つの工程のみで、少なくとも２種の基材のうちの一の基材が表面側に偏って含有されている形態の粒子を形成することができる。

互いの基材の接触角の差としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１．０°以上が好ましく、１０．０°以上がより好ましい。互いの基材の接触角の差が好ましい範囲内であると、互いの基材が相分離しやすくなる。
基材の接触角を測定する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、接触角計を用いて測定する方法などが挙げられる。接触角計としては、例えば、ＦＩＢＲＯ ｓｙｓｔｅｍ製の携帯式接触角計ＰＧ−Ｘ＋／モバイル接触角計などが挙げられる。

少なくとも２種の基材における相分離の有無の確認方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、少なくとも２種の基材を良溶媒に溶解させた溶液をバーコーターで薄膜状にし、乾燥前、乾燥中、及び乾燥後の状態を光学顕微により確認する方法などが挙げられる。光学顕微鏡としては、例えば、オリンパス株式会社製のＯＬＹＭＰＵＳ ＢＸ５１などが挙げられる。

また、基材とともに用いられる溶媒が親油性である場合、表面側に偏って含有させる一の基材は、粒子の内側に偏って含有させる他の基材の接触角よりも大きいものを選択する。すると、接触角が大きい一の基材は、粒子の内側に偏って含有させる他の基材よりも溶媒に対する親和性が大きいため、溶媒側、即ち表面側に偏って含有しやすくなる。

また、基材とともに用いられる溶媒が親水性である場合、表面側に偏って含有させる一の基材は、粒子の内側に偏って含有させる他の基材の接触角よりも小さいものを選択する。すると、接触角が小さい一の基材は、粒子の内側に偏って含有させる他の基材よりも溶媒に対する親和性が小さいため、溶媒側、即ち表面側に偏って含有しやすくなる。

このため、例えば、多くの医薬組成物などのように、水溶性の生理活性物質を含む粒子を作製したい場合には、溶媒を親油性とすることにより、生理活性物質を粒子の内側に偏って含有させ、表面側に偏って含有させる一の基材により内側をコーティングするような構造とすることができる。

また、油溶性の生理活性物質を含む粒子を作製したい場合には、溶媒を親水性とすることにより、生理活性物質を粒子の内側に偏って含有させ、表面側に偏って含有させる一の基材により内側をコーティングするような構造とすることができる。
表面側に偏って含有させる一の基材としては、例えば、ｐＨ応答性材料などが挙げられる。ｐＨ応答性材料を用いることにより、例えば、腸溶性の医薬組成物に含有させることができる粒子を製造することができる。

ｐＨ応答性材料としては、例えば、セルロース系ポリマー、メタクリル酸系ポリマーなどが挙げられる。セルロース系ポリマー及びメタクリル酸系ポリマーは、他の基材に比べて接触角が大きいため、生理活性物質を粒子の内側に偏って含有させ、表面側に偏って含有させる一の基材により内側をコーティングするような構造の粒子を形成することができる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

また、セルロース系ポリマーの中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好ましい。これらは、他の基材に比べて接触角が大きいため、生理活性物質を粒子の内側に偏って含有させ、表面側に偏って含有させる一の基材により内側をコーティングするような構造の粒子を形成することができる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

また、メタクリル酸系ポリマーの中でも、アンモニオアルキルメタクリル酸エステルコポリマーであることが好ましい。これは、他の基材に比べて接触角が大きいためである。

表面側に偏って含有させる一の基材と内側に偏って含有させる他の基材の組み合わせとしては、例えば、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリグリコール酸、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるいずれか１つと、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンピロリドン、及びポリアルキレングリコールから選ばれるいずれか１つと、の組合せが好ましい。これらの組み合わせは、互いに相溶せず、相分離するためである。

その他の工程としては、上述したもの以外にも、例えば、粒子の造粒後、前記粒子をフィルターや篩にかけて均一な大きさの粒子を得る工程などが挙げられる。

＜粒子の製造装置（第二の実施形態）＞
第二の実施形態（気中乾燥）としての粒子の製造装置は、生理活性を有する生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液滴を気体中に吐出する液滴吐出手段と、液滴から溶媒を気化させて液滴に含まれていた溶媒を除去することで粒子を造粒する造粒手段と、を有し、必要に応じて、その他手段を有する。

−液滴吐出手段（第二の実施形態）−
液滴吐出手段は、生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液体を気体中に吐出して液滴を形成する手段である。
かかる液滴形成手段は、上記第一の実施形態としての粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の箇所において詳述したとおりである。好ましい態様において、液滴吐出手段は、振動により粒子組成液を吐出して液滴を形成するものである。
液滴吐出手段は、後述する液体収容容器と接続されている。液滴吐出手段と液体収容容器とを接続する手段としては、液体収容容器から液滴吐出手段に液体を供給しうる限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、管（パイプ、チューブ等）などが挙げられる。
液滴吐出手段は、好ましくは液体に振動を付与することで液滴を吐出させる振動付与部材を有する。振動としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、周波数としては１ｋＨｚ以上が好ましく、１５０ｋＨｚ以上がより好ましく、３００ｋＨｚ以上５００ｋＨｚ以下がさらに好ましい。振動が１ｋＨｚ以上であると、吐出孔から噴射された液柱を再現よく液滴化することができ、１５０ｋＨｚ以上であると生産効率を向上させることができる。
振動付与部材を有する液滴吐出手段としては、例えば、インクジェットノズルなどが挙げられる。インクジェットノズルの吐出機構としては、例えば、液柱共鳴法、膜振動法、液振動法、レイリー分裂法などを用いることができる。

−−液体収容容器−−
液体収容容器は、生理活性物質、基材、及び溶媒を含有する液体を収容した容器である。
液体収容容器は、可とう性があってもよいし、可とう性がなくてもよい。液体収容容器の材質は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、樹脂製であってもよいし、金属製であってもよい。液体収容容器の構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、密閉構造であってもよいし、非密閉構造であってもよい。

−造粒手段（第二の実施形態）−
造粒手段は、液滴から溶媒を気化させて液滴に含まれていた溶媒を除去することで粒子を造粒する手段である。
造粒手段は、例えば、液滴から溶媒を気化させるための空間を形成する部材などが挙げられる。
造粒手段は、搬送気流を形成する搬送気流形成手段を有していることが好ましい。

次に、第二の実施形態の具体例について、図７〜９を用いて説明する。
図７は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。図８は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の一例を示す概略断面図である。図９は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の他の一例を示す概略断面図である。
図７に示す粒子の製造装置３００は、液滴吐出手段３０２、乾燥捕集ユニット３６０、搬送気流排出口３６５、及び粒子貯留部３６３を有する。液滴吐出手段３０２には、液体３１４を収容する液体収容容器３１３と、液体収容容器３１３に収容されている液体３１４を、液供給管３１６を通して液滴吐出手段３０２に供給し、更に液戻り管３２２を通って液体収容容器３１３に戻すために液供給管３１６内の液体３１４を圧送する液循環ポンプ３１５とが連結されており、随時、液体３１４を液滴吐出手段３０２に供給できる。液供給管３１６にはＰ１、乾燥捕集ユニットにはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴吐出手段３０２への送液圧力及び、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、液体３１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴吐出手段３０２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
チャンバー３６１内では、搬送気流導入口３６４から作られる下降気流（搬送気流）３０１が形成されている。液滴吐出手段３０２から吐出された液滴３２１は、重力よってのみではなく、搬送気流３０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口３６５を通り、粒子捕集手段３６２によって捕集され、粒子貯留部３６３に貯留される。
なお、液滴吐出工程において、吐出した液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合着することがある。粒度分布が狭い粒子を得るためには、吐出した液滴同士の距離が保たれていることが好ましい。しかしながら、吐出された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した液滴に対し、後から吐出された液滴が追いついた場合であって、液滴の乾燥が不十分であるとき、液滴同士が合着し得る。合着を防ぐためには液滴の速度低下を抑制し、液滴同士を接触させないように搬送気流３０１によって合着を抑制しながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましい。そのため、搬送気流３０１は、液滴吐出手段３０２の近傍において液滴吐出方向と同一方向に配置することが好ましい。なお、液滴同士が接触する場合であっても、接触時までに十分に乾燥していれば合着しないため、そのような場合は搬送気流３０１を用いなくてもよい。

図８は、図７における粒子の製造装置の液滴吐出手段の拡大図である。図８に示すように、液滴吐出手段３０２は、容積変化手段３２０、弾性板３０９、及び液体収容部３１９を有する。液滴吐出手段３０２は、容積変化手段３２０に電圧が印加されると変形し、液体収容部３１９の容積を減少させるため、液体収容部３１９に貯留している液体を吐出孔から液滴３２１として吐出する。

図９は、粒子の製造装置の液滴吐出手段の他の態様を示す図である。図９に示すように、気流通路３１２において、搬送気流３０１は、吐出方向に対して略垂直方向であってもよい。なお、搬送気流３０１は、角度を持っていてもよく、液滴吐出手段３０２より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図９のように、容積変化手段３２０により弾性板３０９を介して液体収容部３１９の容積を変化させて、液滴３２１を吐出し、吐出した液滴３２１に対して略垂直方向から合着防止の搬送気流３０１を与える場合は、吐出孔から合着防止の搬送気流３０１によって液滴３２１が搬送された際に液滴が通る軌跡が重ならないように吐出孔を配置することが好ましい。
なお搬送気流３０１によって合着を防いだ後に、別の気流によって粒子捕集手段まで粒子を運んでもよい。
搬送気流の速度は、液滴吐出速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴吐出速度より搬送気流の速度が速いと、液滴同士の合着を抑制することができる。
また、搬送気流には、液滴の乾燥を促進させるような化学物質を混入してもよい。搬送気流の状態は、限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。
また、搬送気流の温度は、適宜調整可能であるが、気流の温度により、液滴に含まれる生理活性物質の生理活性が変化しない温度である。

図７で示された粒子捕集手段３６２によって得られた粒子に含まれる残留溶媒量が多い場合は、これを低減するために、必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。

次に、実施形態の具体例について、図７〜９を用いて説明する。
図７は、粒子の製造装置の一例を示す概略図である。図８は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の一例を示す概略断面図である。図９は、粒子の製造装置に用いられる液滴吐出手段の他の一例を示す概略断面図である。
図７に示す粒子の製造装置３００は、液滴吐出手段３０２、乾燥捕集ユニット３６０、搬送気流排出口３６５、及び粒子貯留部３６３を有する。液滴吐出手段３０２には、液体３１４を収容する液体収容容器３１３と、液体収容容器３１３に収容されている液体３１４を、液供給管３１６を通して液滴吐出手段３０２に供給し、更に液戻り管３２２を通って液体収容容器３１３に戻すために液供給管３１６内の液体３１４を圧送する液循環ポンプ３１５とが連結されており、随時、液体３１４を液滴吐出手段３０２に供給できる。液供給管３１６にはＰ１、乾燥捕集ユニットにはＰ２の圧力測定器が設けられており、液滴吐出手段３０２への送液圧力及び、乾燥捕集ユニット内の圧力は圧力計Ｐ１、Ｐ２によって管理される。このときに、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも大きい場合には、液体３１４が吐出孔から染み出すおそれがあり、Ｐ１の圧力測定値がＰ２の圧力測定値よりも小さい場合には、液滴吐出手段３０２に気体が入り、吐出が停止する恐れがあるため、Ｐ１の圧力測定値とＰ２の圧力測定値とがほぼ同じあることが好ましい。
チャンバー３６１内では、搬送気流導入口３６４から作られる下降気流（搬送気流）３０１が形成されている。液滴吐出手段３０２から吐出された液滴３２１は、重力よってのみではなく、搬送気流３０１によっても下方に向けて搬送され、搬送気流排出口３６５を通り、粒子捕集手段３６２によって捕集され、粒子貯留部３６３に貯留される。
なお、液滴吐出工程において、吐出した液滴同士が乾燥前に接触すると、液滴同士が合着することがある。粒度分布が狭い粒子を得るためには、吐出した液滴同士の距離が保たれていることが好ましい。しかしながら、吐出された液滴は一定の初速度を持っているが空気抵抗により、やがて失速する。失速した液滴に対し、後から吐出された液滴が追いついた場合であって、液滴の乾燥が不十分であるとき、液滴同士が合着し得る。合着を防ぐためには液滴の速度低下を抑制し、液滴同士を接触させないように搬送気流３０１によって合着を抑制しながら、液滴を乾燥させつつ搬送することが好ましい。そのため、搬送気流３０１は、液滴吐出手段３０２の近傍において液滴吐出方向と同一方向に配置することが好ましい。なお、液滴同士が接触する場合であっても、接触時までに十分に乾燥していれば合着しないため、そのような場合は搬送気流３０１を用いなくてもよい。
図８は、図７における粒子の製造装置の液滴吐出手段の拡大図である。図８に示すように、液滴吐出手段３０２は、容積変化手段３２０、弾性板３０９、及び液体収容部３１９を有する。液滴吐出手段３０２は、容積変化手段３２０に電圧が印加されると変形し、液体収容部３１９の容積を減少させるため、液体収容部３１９に貯留している液体を吐出孔から液滴３２１として吐出する。
図９は、粒子の製造装置の液滴吐出手段の他の態様を示す図である。図９に示すように、気流通路３１２において、搬送気流３０１は、吐出方向に対して略垂直方向であってもよい。なお、搬送気流３０１は、角度を持っていてもよく、液滴吐出手段３０２より液滴が離れるような角度を持っていることが好ましい。図９のように、容積変化手段３２０により弾性板３０９を介して液体収容部３１９の容積を変化させて、液滴３２１を吐出し、吐出した液滴３２１に対して略垂直方向から合着防止の搬送気流３０１を与える場合は、吐出孔から合着防止の搬送気流３０１によって液滴３２１が搬送された際に液滴が通る軌跡が重ならないように吐出孔を配置することが好ましい。
なお搬送気流３０１によって合着を防いだ後に、別の気流によって粒子捕集手段まで粒子を運んでもよい。
搬送気流の速度は、液滴吐出速度と同じかそれ以上であることが好ましい。液滴吐出速度より搬送気流の速度が速いと、液滴同士の合着を抑制することができる。また、搬送気流には、液滴の乾燥を促進させるような化学物質を混入してもよい。搬送気流の状態は、限定されることはなく、層流や旋回流や乱流であってもよい。搬送気流を構成する気体の種類は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、空気を用いても、窒素等の不燃性気体を用いてもよい。また、搬送気流の温度は、適宜調整可能であるが、気流の温度により、液滴に含まれる生理活性物質の生理活性が変化しない温度である。
図７で示された粒子捕集手段３６２によって得られた粒子に含まれる残留溶媒量が多い場合は、これを低減するために、必要に応じて、二次乾燥を行うことが好ましい。二次乾燥としては、流動床乾燥や真空乾燥のような一般的な公知の乾燥手段を用いることができる。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

（実施例１）
−処方液Ａの調製−
生理活性物質としてイブプロフェン（東京化成工業株式会社製）、及び基材としてポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ５０２０、富士フイルム和光純薬株式会社製）を、溶媒としてジクロロメタンに添加し、処方液Ａを調製した。なお、処方液Ａの全量に対するイブプロフェンの含有量を０．０３質量％、ポリ乳酸グリコール酸の含有量を０．２７質量％になるように調製した。

−粒子１の造粒（気中乾燥）−
特許第４６４７５０６号公報に記載のレイリー分裂液滴吐出手段を用いて、得られた処方液Ａを吐出孔から吐出して液滴化し、図７に示す粒子の製造装置を用いて、液滴から溶媒を除去することで、粒子１を造粒した。
得られた粒子１の表面積／体積の値は０．２５、個数平均粒径（Ｄｎ）は１８．２μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．９であった。なお、これらは、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（装置名：ＬＡ−９６０、株式会社堀場製作所製）を用いて測定した。以下同様にして表面積／体積、個数平均粒径、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）を測定した。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：３０μｍ
・処方液の押し出し圧力：０．１８ＭＰａ
・加振周波数：７０ｋＨｚ
・加振電圧：５Ｖ
・搬送気流量：５０ｍ^３／ｈ

（実施例２）
−粒子２の造粒（噴霧乾燥）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、下記の粒子の製造条件の噴霧乾燥手段（２流体ノズル、ヤマト科学株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様にして粒子２を造粒した。
得られた粒子２の表面積／体積の値は０．６０、個数平均粒径（Ｄｎ）は１２．１μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は１．０であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・ノズルに対する粒子材料混合液Ａの送り量：１０ｍＬ／分
・乾燥気流量：乾燥窒素：３０Ｌ／分
・オリフィス圧：１．３ｋＰａ
・温度（Ｉｎｌｅｔ）：５０℃
・温度（Ｏｕｔｌｅｔ）：４０℃

（実施例３）
−粒子３の造粒（レイリー分裂）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、下記の粒子の製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして粒子３を造粒した。
得られた粒子３の表面積／体積の値は０．５４、個数平均粒径（Ｄｎ）は１０．０μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．８であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：２０μｍ
・処方液の押し出し圧力：０．１８ＭＰａ
・加振周波数：７０ｋＨｚ
・加振電圧：５Ｖ
・搬送気流量：５０ｍ^３／ｈ

（実施例４）
−粒子４の造粒（レイリー分裂）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、下記の粒子の製造条件に変更した以外は、実施例１と同様にして粒子４を造粒した。
得られた粒子３の表面積／体積の値は０．２１、個数平均粒径（Ｄｎ）は３０．０μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．７であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：４５μｍ
・処方液の押し出し圧力：０．１８ＭＰａ
・加振周波数：７０ｋＨｚ
・加振電圧：５Ｖ
・搬送気流量：５０ｍ^３／ｈ

（実施例５）
−粒子５の造粒（噴霧乾燥）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、下記の粒子の製造条件の噴霧乾燥手段（２流体ノズル、ヤマト科学株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様にして粒子５を造粒した。
得られた粒子５の表面積／体積の値は０．５８、個数平均粒径（Ｄｎ）は１１．５μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は１．１であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・ノズルに対する粒子材料混合液Ａの送り量：１０ｍＬ／分
・乾燥気流量：乾燥窒素：３０Ｌ／分
・オリフィス圧：１．３ｋＰａ
・温度（Ｉｎｌｅｔ）：５０℃
・温度（Ｏｕｔｌｅｔ）：４０℃

（実施例６）
−粒子６の造粒（レイリー分裂）−
実施例１において、ポリ乳酸グリコール酸をアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギットＲＳＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ社製）に変更した以外は実施例１と同じ作業を行い得られた処方液Ｂを、実施例１と同様にして粒子６を造粒した。
得られた粒子６の表面積／体積の値は０．２８、個数平均粒径（Ｄｎ）は１９．４μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．８であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：３０μｍ
・処方液の押し出し圧力：０．１８ＭＰａ
・加振周波数：７０ｋＨｚ
・加振電圧：５Ｖ
・搬送気流量：５０ｍ^３／ｈ

（実施例７）
−粒子７の造粒（レイリー分裂）−
実施例１において、イブプロフェンをシクロスポリン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、和光純薬工業株式会社製）に変更した以外は実施例１と同じ作業を行い得られた処方液Ｃを、実施例１と同様にして粒子７を造粒した。
得られた粒子７の表面積／体積の値は０．２７、個数平均粒径（Ｄｎ）は１８．９μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．９であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・吐出孔の形状：真円
・吐出孔の直径：３０μｍ
・処方液の押し出し圧力：０．１８ＭＰａ
・加振周波数：７０ｋＨｚ
・加振電圧：５Ｖ
・搬送気流量：５０ｍ^３／ｈ

（比較例１）
−粒子８の造粒（噴霧乾燥）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、噴霧乾燥手段（４流体ノズル、藤崎電機株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様にして粒子８を造粒した。
得られた粒子８の表面積／体積の値は０．６２、個数平均粒径（Ｄｎ）は１０．４μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は１．０であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・ノズルに対する粒子材料混合液Ａの送り量：１５ｍＬ／分
・乾燥気流量：乾燥窒素：３０Ｌ／分
・オリフィス圧：１．３ｋＰａ
・温度（Ｉｎｌｅｔ）：５０℃
・温度（Ｏｕｔｌｅｔ）：４０℃

（比較例２）
−粒子９の造粒（噴霧乾燥）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、噴霧乾燥手段（４流体ノズル、藤崎電機株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様にして粒子９を造粒した。
得られた粒子９の表面積／体積の値は０．７３、個数平均粒径（Ｄｎ）は６．７μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は１．０であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・ノズルに対する粒子材料混合液Ａの送り量：１０ｍＬ／分
・乾燥気流量：乾燥窒素：３０Ｌ／分
・オリフィス圧：１．３ｋＰａ
・温度（Ｉｎｌｅｔ）：５０℃
・温度（Ｏｕｔｌｅｔ）：４０℃

（比較例３）
−粒子１０の造粒（噴霧乾燥）−
実施例１において、得られた処方液Ａを、噴霧乾燥手段（４流体ノズル、藤崎電機株式会社製）を用いた以外は、実施例１と同様にして粒子１０を造粒した。
得られた粒子１０の表面積／体積の値は１．５８、個数平均粒径（Ｄｎ）は２．９μｍ、（Ｒ．Ｓ．Ｆ．）は０．９であった。なお、粒子の製造条件は下記の通りである。
［粒子の製造条件］
・ノズルに対する粒子材料混合液Ａの送り量：７ｍＬ／分
・乾燥気流量：乾燥窒素：３０Ｌ／分
・オリフィス圧：１．３ｋＰａ
・温度（Ｉｎｌｅｔ）：５０℃
・温度（Ｏｕｔｌｅｔ）：４０℃

次に、実施例１〜７及び比較例１〜３で得られた粒子１〜１０において、以下のようにして、「生理活性物質の封入率（％）」及び「生理活性物質の溶出率（％）」を測定及び評価した。結果を表１に示す。

＜生理活性物質の溶出率（％）の測定＞
生理活性物質の溶出率（％）以下の手順で測定した。５０ｍＬコニカルチューブ内に粒子を２０ｍｇ、水３０ｍＬを入れ、１００回／分で振とう（デジタルシェーカー、フロントラボ社製）させた。１時間、３時間、２４時間経過後毎に、コニカルチューブ内の液１ｍＬを回収し、遠心分離後、上清０．５ｍＬを２ｍＬバイアルに入れた。さらに、この２ｍＬバイアルに、アセトニトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝９：１）を０．５ｍＬ加えた。
この溶液を用いて、下記条件の液体クロマトグラフィーにより溶出した生理活性物質の量を測定した。測定した溶出量と下記式に基づき「溶出率（％）」を算出した。結果を表１に示す。
［液体クロマトグラフィーの条件］
・カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ：３．５μｍ，ｃｏｌｕｍｎ ｓｉｚｅ：４．６×１５０ｍｍ）
・カラム温度：８０℃
・移動相：（Ａ） 純水、（Ｂ）アセトニトリル、Ａ：Ｂ＝１０：９０
・注入量：１０ μＬ
・検出器：ＵＶ−ＶＩＳ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；２１０ｎｍ
・流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
［溶出率（％）計算式］
溶出率（％）＝（溶出試験による試験液中の生理活性物質量／造粒した粒子中に存在している生理活性物質量）×１００（％）

＜生理活性物質の封入率（％）測定＞
造粒した粒子中の生理活性物質の割合を測定するために、粒子をそれぞれ２ｍｇ秤量し、上述のアセトニトニトリル水溶液（アセトニトリル：水＝９：１）１０ｍＬ中に溶解させた。この溶液を用いて、液体クロマトグラフィーにより、生理活性物質の定量評価を行った。なお、封入率（％）は、以下の数式を用いて算出した。なお、液体クロマトグラフィーの条件は溶出率（％）の測定と同様である。
［封入率（％）計算式］
封入率（％）＝（造粒した粒子中に存在する生理活性物質量／生理活性物質の仕込み量）×１００（％）

表１に示すように、溶出率（％）の測定結果から、各時間において、表面積／体積の値が小さい実施例の粒子の溶出率が比較例の粒子の溶出率よりも低くなることが示された。よって、実施例の粒子は初期バーストを抑制することができ、徐放性製剤に適した粒子であるといえる。

本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞基材及び生理活性物質を含有し、
表面積/体積の値が０．６以下である、ことを特徴とする徐放性粒子である。
＜２＞ 個数平均粒径が、１μｍ以上５０μｍ以下であり、
Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、１．０以下である、前記＜１＞に記載の徐放性粒子である。
＜３＞ 前記基材が、生分解性樹脂を含有する、前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の徐放性粒子である。
＜４＞ 前記生分解性樹脂が、ポリ乳酸及びポリ乳酸グリコール酸共重合体の少なくともいずれかを含有する、前記＜３＞に記載の徐放性粒子である。
＜５＞ 前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の徐放性粒子の製造方法であって、
前記生理活性物質、前記基材、及び溶媒を含有する液滴を吐出する液滴吐出工程と、
前記液滴から前記溶媒を除去して粒子を造粒する造粒工程を含む、ことを特徴とする徐放性粒子の製造方法である。
＜６＞ 前記造粒工程の後に、更に、前記徐放性粒子の大きさごとにより分ける工程を含む、前記＜５＞に記載の徐放性粒子の製造方法である。

前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の徐放性粒子、及び前記＜５＞から＜６＞のいずれかに記載の徐放性粒子の製造方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。

特許第５４２３００３号公報

１、３００ 粒子の製造装置
２１、３２１ 液滴

Claims (6)

1. 基材及び生理活性物質を含有し、
   表面積/体積の値が０．６以下である、ことを特徴とする徐放性粒子。
2. 個数平均粒径が、１μｍ以上５０μｍ以下であり、
   Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｓｐａｎ Ｆａｃｔｏｒ（Ｒ．Ｓ．Ｆ）が、１．０以下である、請求項１に記載の徐放性粒子。
3. 前記基材が、生分解性樹脂を含有する、請求項１から２のいずれかに記載の徐放性粒子。
4. 前記生分解性樹脂が、ポリ乳酸及びポリ乳酸グリコール酸共重合体の少なくともいずれかを含有する、請求項３に記載の徐放性粒子。
5. 請求項１から４のいずれかに記載の徐放性粒子の製造方法であって、
   前記生理活性物質、前記基材、及び溶媒を含有する液滴を吐出する液滴吐出工程と、
   前記液滴から前記溶媒を除去して粒子を造粒する造粒工程を含む、ことを特徴とする徐放性粒子の製造方法。
6. 前記造粒工程の後に、更に、前記徐放性粒子の大きさごとに分ける工程を含む、請求項５に記載の徐放性粒子の製造方法。
   
   

Images