CN113398076A - 缓释颗粒及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明的名称为缓释颗粒及其生产方法。提供了缓释颗粒，各缓释颗粒包括基体材料和生理活性物质，其中缓释颗粒的表面积与缓释颗粒的体积的比为0.6以下。

Description

缓释颗粒及其生产方法

技术领域

本公开涉及缓释颗粒及其生产方法。

背景技术

可在体内逐渐释放生理活性物质如药物并且允许被吸收的缓释(持续释放，sustanied-release)药物制剂已被开发。

防止初始爆发和控制使生理活性物质在给予后以恒定速度释放对于缓释药物制剂是非常重要的。初始爆发是大量生理活性物质在机体内给予后几小时内溶解的现象。当生理活性物质溶解量由于初始爆发而很大时，机体可受生理活性物质的副作用不利影响，或可能难以控制生理活性物质的适当给予周期。因此，已有各种防止初始爆发的尝试。

例如，提出了这样的微球：其中控制使用的生理活性物质类型和用量，使用的基体材料的类型、用量和性质，和微球的重均粒径(参见，例如，日本专利号5423003)。

发明内容

根据本公开的一方面，各缓释颗粒包括生理活性物质和基体材料。缓释颗粒的表面积与缓释颗粒的体积的比为0.6以下。

附图描述

图1是示例液柱共振液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图；

图2是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图；

图3是示例用于生产颗粒的设备的另一实例的示意图；

图4A是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图，其中该设备可赋予不良溶剂流至液滴喷射单元的喷射区域；

图4B是包括图4A的液滴喷射单元的部分(虚线标注部分)的放大视图；

图5是示例包括良好溶剂去除单元的用于生产颗粒的设备的示意图，该良好溶剂去除单元被配置以去除良好溶剂；

图6是描绘的图通过第二实施方式的方法生产的颗粒的粒度分布和通过喷雾干燥生产的的颗粒的粒度分布的一个实例；

图7是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图；

图8是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图；以及

图9是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的另一实例的示意性横截面图。

具体实施方式

(缓释颗粒)

本公开的缓释颗粒各自包括基体材料和生理活性物质。缓释颗粒的表面积与缓释颗粒的体积的比为0.6以下。缓释颗粒可按需进一步包括其他材料。

本公开的一个目标是提供可防止初始爆发并且具有适于药物的优越缓释性能等的缓释颗粒。

本公开可提供可防止初始爆发并且具有适于药物的优越缓释性能等的缓释颗粒。

本发明人已对缓释颗粒作出研究。由此，本发明人发现了以下见解。

在本领域中，颗粒的形状特征基于诸如体积平均粒径和重均粒径的指数来判断。然而，精细颗粒(体积平均粒径为5.0μm以下的颗粒)量，作为引起初始爆发的主要因素，不能容易由这种指数代表，因此存在这样的问题：不能够了解所获得的(大量)颗粒中包括多少精细颗粒。

本发明人已发现，颗粒的表面积与颗粒的初始爆发以及颗粒的尺寸相关。

由于本公开的缓释颗粒的(表面积/体积)比为0.6以下，缓释颗粒不包括精细颗粒，并且可实现缓释并抑制初始爆发。

在本说明书中，术语“颗粒”可还称为“微胶囊”或“微粒”。

本公开的颗粒各自包括至少一种基体材料，和具有生物活性的生理活性物质，并且可进一步按需包括其他材料。生理活性物质没有具体限制，只要生理活性物质在体内呈现一些生物活性。作为优选的实施方式，生理活性物质具有以下特征：其生物活性通过化学或物理刺激如加热、冷却、振荡和pH变化而改变。

在本说明书中，术语“颗粒”意为一组包括基体材料和生理活性物质的颗粒状组合物，除非另有说明。本公开的颗粒是经长时间段持续释放药物的缓释颗粒。

在本说明书中，术语“基体材料”意为颗粒中包括的组分，并且是作为构成各颗粒的基体的材料。

在本说明书中，术语“生理活性物质”意为用于对活物呈现生理效果的活性成分。生理活性物质的实例包括：低分子量化合物，如药物化合物，可食用化合物，和化妆品化合物；和大分子化合物包括生物聚合物，如蛋白质(例如，抗体和酶)和核酸(例如，DNA和RNA)。此外，术语“生理效果”意为在目标位点呈现的由于生理活性物质的生物活性而获得的效果，并且其实例包括对生物体、组织、细胞、蛋白质、DNA、RNA等的定量和/或定性改变或影响。此外，术语“生物活性”意为，生理活性物质作用以改变或影响目标位点(例如，目标组织)。例如，目标位点优选地是存在于细胞表面上或细胞内的受体等。在这种情况下，信号通过生物活性(即生理活性物质与具体受体的结合)被传送至细胞，并且因此呈现生理效果。

生理活性物质可以是在体内通过酶转变为成熟形式并且以成熟形式键合至具体受体从而呈现生理效果的物质。在这种情况下，转变为成熟形式前的物质也被包括在生理活性物质的范围内。

生理活性物质可以是由活生物体(人类或人类以外的生物)产生的物质或人工合成的物质。

本公开的颗粒的特征性物理性质的实例包括表面积与体积的(表面积/体积)比、粒度分布和粒径。

-表面积/体积-

本公开的缓释颗粒的(表面积/体积)比为0.6以下，优选0.5以下，更优选0.3以下。当(表面积/体积)比为0.6以下时，缓释颗粒不包括精细颗粒，并且可抑制初始爆发。

(表面积/体积)比的计算方法的实例包括利用光纤颗粒分析仪(FPAR-1000，可得自Otsuka Electronic Co.，Ltd.)根据动态光散射法的测量方法，和根据下式利用通过激光散射粒度分布分析仪(LA-960，可得自HORIBA，Ltd.)获得的数均粒径Dn确定的表面积和体积来计算该比的方法。

(表面积/体积)比通过以下方程式来计算。

表面积/体积＝(数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和)/(数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和)

数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和通过以下方程式来计算。

数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的表面积之和＝(直径与颗粒数均粒径Dn相同的各等效球体的表面积×丰度比)之和

数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和通过以下方程式来计算。

数均粒径Dn的尺寸内的各颗粒的体积之和＝(直径与颗粒数均粒径Dn相同的各等效球体的体积×丰度比)之和

作为上述装置的测量样品，使用通过以下制备的分散液：添加0.1g DRIWEL K(DRIWEL，可得自FUJIFILM Corporation)和5.0g水至0.003g样品颗粒，并通过超声波将混合物分散3分钟。

-测量条件-

透过率(R)：85％至95％

透过率(B)：70％至90％

算法选择：标准模式

-粒度分布-

本公开的颗粒优选地具有窄粒度分布。代表粒度分布宽度的指数的具体实例包括相对跨度因子(Relative Span Factor,R.S.F)和体积平均粒径(Dv)与数均粒径(Dn)的(Dv/Dn)比。例如，R.S.F.优选地在0<(R.S.F)≤1.2的范围内，并且Dv/Dn比优选是1.00以上但1.50以下。当粒度分布处于上述范围内时，粗颗粒相对于目标粒度的比率小。因此，通过过滤进行的过滤除菌可在颗粒被添加至药物组合物时简单而有效地进行，而没有颗粒堵塞除菌过滤器，并且需要在使用前通过过滤除菌。此外，由于颗粒尺寸是均匀的，各颗粒的生理活性物质量和基体材料量以及各颗粒的表面积是一致的。因此，基本上等量的生理活性物质从各颗粒溶解，并且因此可获得生理活性物质缓释可被高度控制的颗粒。另外，由于颗粒尺寸是均匀的，可抑制仅由生理活性物质形成而不包括基体材料的精细颗粒的形成，并且因此可获得可防止初始爆发的缓释颗粒。

--相对跨度因子(R.S.F)--

在本公开中，“相对跨度因子(R.S.F)”被定义为(D90-D10)/D50。D90表示自累积粒度分布的小颗粒侧起数量累积90％，D50表示自累积粒度分布的小颗粒侧起数量累积50％，并且D10表示自累积粒度分布的小颗粒侧起数量累积10％。(R.S.F)优选为0<(R.S.F)≤1.2，更优选0<(R.S.F)≤1.0，并且还更优选0<(R.S.F)≤0.6。

(R.S.F)测量方法的实例包括利用光纤颗粒分析仪(FPAR-1000，可得自OtsukaElectronic Co.，Ltd.)根据动态光散射法的测量方法，和利用激光散射粒度分布分析仪(LA-960，可得自HORIBA，Ltd.)的测量方法。

--体积平均粒径(Dv)/数均粒径(Dn)--

体积平均粒径(Dv)/数均粒径(Dn)之比是通过体积平均粒径(Dv)除以数均粒径(Dn)而获得的值。(Dv)/(Dn)比优选为1.00以上但1.50以下，并且更优选1.00以上但1.20以下。

体积平均粒径(Dv)和数均粒径(Dn)的测量方法的实例包括利用激光衍射/散射粒度分布分析仪(装置名称：MICROTRAC MT3000II，可得自MicrotracBEL Corp.)或激光散射粒度分布分析仪(LA-960，可得自HORIBA，Ltd.)的测量方法。

-粒径-

颗粒的数均粒径(Dn)优选为1μm以上但50μm以下，并且更优选10μm以上但30μm以下，但其数均粒径(Dn)可根据预期目的而适当选择。

当数均粒径(Dn)为1μm以上但50μm以下时，足量的生理活性物质被封装在各颗粒中。例如，因此，可生产可经长时间段逐渐释放生理活性物质的颗粒。注意，体积平均粒径(Dv)更优选为1μm以上但50μm以下。

颗粒的数均粒径(Dn)的测量方法包括利用光纤颗粒分析仪(FPAR-1000，可得自Otsuka Electronic Co.，Ltd.)根据动态光散射方法的的测量方法，和利用激光衍射/散射粒度分布分析仪(装置名称：MICROTRAC MT3000II，可得自MicrotracBEL Corp.)或激光散射粒度分布分析仪(LA-960，可得自HORIBA，Ltd.)的测量方法。

接下来将描述颗粒的实施方式。总体上，各自包括基体材料和生理活性物质的颗粒的实施方式包括胶囊颗粒——这是生理活性物质被封装在基体材料中的实施方式，载体颗粒——其中生理活性物质被携载在各基体材料颗粒的表面上，和其他实施方式的颗粒。

胶囊颗粒的实例包括分散胶囊颗粒，在每个该分散胶囊颗粒中以生理活性物质分散在基体材料中的状态包括生理活性物质；和分布不均胶囊颗粒，其中生理活性物质被不均匀地分布和包括中基体材料中。与胶囊颗粒相关的术语“包括”没有具体限制，只要其意为生理活性物质暂时或持续保留在基体材料中。

分散胶囊颗粒没有具体限制只要生理活性物质被分散和包括在基体材料中。生理活性物质可不是均匀地分散在基体材料中。

分布不均胶囊颗粒是这样的颗粒：在每个颗粒中生理活性物质被不均匀地分布和包括在基体材料中。换句话说，其是通过布置生理活性物质以使其在各颗粒内与基体材料基本上分开而使生理活性物质被包括在基体材料中的实施方式。分布不均胶囊颗粒的实施方式的实例包括其中生理活性物质构成芯并且基体材料构成覆芯的壳的颗粒的实施方式。分布不均胶囊颗粒的实例包括脂质体、胶团和涂覆颗粒。

当各颗粒包括多种基体材料并且其中一种基体材料被不均匀地布置在各颗粒内时，生理活性物质的分散程度可根据包括生理活性物质的基体材料的类型而不同。分散胶囊颗粒的实例包括本公开的颗粒、通过乳液溶剂扩散(ESD)生产的颗粒、和通过喷雾干燥生产的颗粒。

此外，本公开的颗粒可包括两种以上基体材料。当颗粒包括两种以上基体材料时，一种基体材料可被包括和局部地布置在各颗粒的表面侧。在这种情况下，生理活性物质被包括和分散在各颗粒表面侧包括和局部布置的基体材料(在下文可被称为“表面基体材料”)和表面基体材料以外的基体材料(一种或多种)(可被称为“内部基体材料”)中，即使分散程度可有差异。

这种实施方式的具体实例包括：生理活性物质被更多包括在表面基体材料中的实施方式；和生理活性物质被更多包括在内部基体材料中的实施方式。在上文列举的实例中，生理活性物质被更多包括在表面基体材料中的实施方式是优选的。由于生理活性物质被更多包括在表面基体材料中，可生产生理活性物质的溶解速度受控的缓释颗粒。

用于验证其中颗粒包括两种以上基体材料并且这两种以上基体材料中的一种被包括和局部布置在各颗粒的表面侧的实施方式的方法没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。

该验证方法的一个实例是通过扫描电子显微镜、透射电子显微镜或扫描探针显微镜观察颗粒横截面的方法。

此外，该验证方法的另一实例是这样的方法：通过飞行时间二次离子质谱测量表面基体材料的组分，并且如果被测量组分可被判断为不同于内部基体材料的组分，则验证了该颗粒。

此外，作为另一验证方法，可进行预处理，如电子染色和溶解处理。在颗粒各自包括水溶性组分基体材料和水不溶性组分基体材料的情况下，例如，将颗粒的横截面浸入水中，并且通过扫描电子显微镜观察水溶性组分完全溶解了的颗粒的横截面，从而判断各颗粒的横截面的剩余部分为水不溶性组分，并且空隙为水溶性组分，从而验证该颗粒。

<基体材料>

基体材料是作为构成颗粒的基体的材料。因此，基体材料优选在室温下是固体。

基体材料可以是低分子量材料或高分子量材料，只要基体材料对与基体材料一起被包括在颗粒中的生理活性物质没有不利影响。本公开的颗粒优选是施用于活物的颗粒。因此，基体材料优选是对活物无毒的材料。

低分子量材料优选是重均分子量小于15,000的化合物。

高分子量材料优选是重均分子量为15,000以上的化合物。

如上所述，所用基体材料可以是一种基体材料，或两种以上基体材料。下述任何基体材料可被组合使用。本公开所用基体材料优选地包括至少一种聚乳酸、或聚乳酸-乙醇酸共聚物。

-低分子量材料-

低分子量材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。低分子量材料的实例包括脂质、糖、环糊精、氨基酸和有机酸。上文列举的实例可单独或组合使用。

--脂质--

脂质没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。脂质的实例包括中链或长链单甘油酯、中链或长链二甘油酯、中链或长链三甘油酯、磷脂、植物油(例如，大豆油、鳄梨油、角鲨烯油、芝麻油、橄榄油、玉米油、菜籽油、红花油、和葵花籽油)、鱼油、调味油、水不溶性维生素、脂肪酸、其混合物、和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--糖--

糖没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。糖的实例包括：单糖和多糖如葡萄糖、甘露糖、艾杜糖(idose)、半乳糖、岩藻糖、核糖、木糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖、松二糖、棉子糖、麦芽三糖、阿卡波糖(acarbose)、环糊精、直链淀粉(淀粉)，和纤维素糖醇(多元醇)如甘油、山梨糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、木糖醇、和赤藓糖醇；和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--环糊精--

环糊精没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。环糊精的实例包括羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、α-环糊精、和环糊精衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--氨基酸--

氨基酸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。氨基酸的实例包括缬氨酸、赖氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苯丙氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、半胱氨酸、色氨酸和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--有机酸--

有机酸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。有机酸的实例包括己二酸、抗坏血酸、柠檬酸、富马酸、没食子酸、戊二酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

-高分子量材料-

高分子量材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。高分子量材料的实例包括水溶性纤维素、聚亚烷基二醇、聚(甲基)丙烯酰胺、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酸酯、聚烯丙胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、可生物降解树脂、聚乙醇酸、聚氨基酸、明胶、蛋白质(例如，纤维蛋白)、多糖、和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--水溶性纤维素--

水溶性纤维素没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。水溶性纤维素的实例包括：烷基纤维素，如甲基纤维素，和乙基纤维素羟烷基纤维素，如羟乙基纤维素和羟丙基纤维素和羟烷基烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是优选的，并且羟丙基纤维素是更优选的——由于高生物相容性和对于用于生产颗粒的溶剂的高溶解度。

---羟丙基纤维素---

作为羟丙基纤维素，具有不同粘度的各种产品是可在市场上从制造商获得的。任何这种商品可用于本公开的基体材料。2质量％羟丙基纤维素水溶液的粘度(20℃)没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其粘度优选为2.0mPa·s(厘泊，cps)以上但4,000mPa·s(厘泊，cps)以下。

此外，看起来羟丙基纤维素的粘度取决于羟丙基纤维素的重均分子量、取代程度和分子量。

羟丙基纤维素的重均分子量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其重均分子量优选为15,000以上但400,000以下。其重均分子量可测量，例如通过凝胶渗透色谱(GPC)。

羟丙基纤维素的商品没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其商品实例包括分子量为15,000以上但30,000以下并且粘度为2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下的HPC-SSL、分子量为30,000以上但50,000以下并且粘度为3.0mPa·s以上但5.9mPa·s以下的HPC-SL、分子量为55,000以上但70,000以下并且粘度为6.0mPa·s以上但10.0mPa·s以下的HPC-L、分子量为110,000以上但150,000以下并且粘度为150mPa·s以上但400mPa·s以下的HPC-M、和分子量为250,000以上但400,000以下并且粘度为1,000mPa·s以上但4,000mPa·s以下的HPC-H(全部可得自Nippon Soda Co.，Ltd.)。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，分子量为15,000以上但30,000以下并且粘度为2.0mPa·s以上但2.9mPa·s以下的HPC-SSL是优选的。上文列举的商品的分子量可通过凝胶渗透色谱(GPC)测量，并且其粘度利用2质量％水溶液(20℃)来测量。

羟丙基纤维素量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。羟丙基纤维素量相对于基体材料的质量优选为50质量％以上，更优选50质量％以上但99质量％以下，还更优选75质量％以上但99质量％以下，并且特别优选地80质量％以上但99质量％以下。

--聚亚烷基二醇--

聚亚烷基二醇没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、聚丁二醇和其共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--聚(甲基)丙烯酰胺--

聚(甲基)丙烯酰胺没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括单体的聚合物，如N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基(甲基)丙烯酰胺、N-苄基(甲基)丙烯酰胺、N-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、N-苯基(甲基)丙烯酰胺、N-甲苯基(甲基)丙烯酰胺、N-(羟基苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(氨磺酰基苯基)(甲基)丙烯酰胺、N-(苯基磺酰基)(甲基)丙烯酰胺、N-(甲苯基磺酰基)(甲基)丙烯酰胺、N,N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-甲基-N-苯基(甲基)丙烯酰胺、和N-羟基乙基-N-甲基(甲基)丙烯酰胺。任何上文列举的单体可单独聚合，或其组合可在一起聚合。此外，上文列举的聚合物可单独或组合使用。

--聚(甲基)丙烯酸--

聚(甲基)丙烯酸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括：均聚物，如聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸；和共聚物，如丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--聚(甲基)丙烯酸酯--

聚(甲基)丙烯酸酯没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括单体的聚合物，如乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、甘油聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、五赤藓糖醇四(甲基)丙烯酸酯、和1,3-丁二醇二(甲基)丙烯酸酯。任何上文列举的单体可单独聚合，或其组合可在一起聚合。此外，上文列举的聚合物可单独或组合使用。

--聚烯丙胺--

聚烯丙胺没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括二烯丙胺，和三烯丙胺。上文列举的实例可单独或组合使用。

--聚乙烯吡咯烷酮--

作为聚乙烯吡咯烷酮，可使用商品。聚乙烯吡咯烷酮的商品没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其商品实例包括PLASDONE C-15(可得自ISP TECHNOLOGIES)；KOLLIDON VA 64、KOLLIDON K-30和KOLLIDON CL-M(全部可得自KAWARLAL)；和KOLLICOATIR(可得自BASF)。上文列举的实例可单独或组合使用。

--聚乙烯醇--

聚乙烯醇没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。聚乙烯醇的实例包括硅烷醇修饰的聚乙烯醇、羧基修饰的聚乙烯醇、和乙酰乙酰基修饰的聚乙烯醇。上文列举的实例可单独或组合使用。

--聚乙酸乙烯酯--

聚乙酸乙烯酯没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物和乙酸乙烯酯-衣康酸共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--可生物降解树脂--

可生物降解树脂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。可生物降解树脂的实例包括可生物降解聚酯。可生物降解聚酯的实例包括：聚乳酸；聚-ε-己内酯；琥珀酸酯系聚合物(聚乳酸-乙醇酸共聚物)，如聚琥珀酸乙二酯、聚琥珀酸丁二酯、和聚琥珀酸己二酸丁二酯；聚羟基烷酸酯，如聚羟基丙酸酯、聚羟基丁酸酯、和聚羟基戊酸酯；和聚乙醇酸。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，聚乳酸是优选的，因为聚乳酸具有高生物相容性，并且其中包括的生理活性物质可被逐渐释放。

---聚乳酸---

聚乳酸的重均分子量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其重均分子量优选为5,000以上但100,000以下，更优选10,000以上但70,000以下，还更优选10,000以上但50,000以下，并且特别优选地10,000以上但30,000以下。

聚乳酸量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。聚乳酸量相对于基体材料的质量优选为50质量％以上，更优选50质量％以上但99质量％以下，还更优选75质量％以上但99质量％以下，并且特别优选地80质量％以上但99质量％以下。

---聚乙醇酸---

聚乙醇酸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括：乳酸-乙醇酸聚合物，即包括源自乳酸的结构单元和源自乙醇酸的结构单元的共聚物；乙醇酸-己内酯共聚物，即包括源自乙醇酸的结构单元和源自己内酯的结构单元的共聚物；和乙醇酸-碳酸三亚甲基酯共聚物，即包括源自乙醇酸的结构单元和源自碳酸三亚甲基酯的结构单元的共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，乳酸-乙醇酸聚合物是优选的，因为乳酸-乙醇酸聚合物具有高生物相容性，可逐渐释放其中包含的生理活性物质，并且可经长时间段储存其中包含的生理活性物质。

作为乳酸-乙醇酸共聚物，例如，可使用PURASORB PDLG5010、PURASORB PDLG7510、PURASORB PDLG7507、PURASORB PDLG5002A、PURASORB PDLG5002、和PURASORB PDLG7502A(可得自Corbion)中的任意者，或RG502、RG502H、RG503、RG503H、RG504、和RG504H(可得自Sigma-Aldrich)中的任意者。

乳酸-乙醇酸共聚物的重均分子量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其重均分子量优选为2,000至250,000，更优选2,000至100,000，还更优选3,000至50,000，并且特别优选5,000至10,000。

乳酸-乙醇酸共聚物中源自乳酸的结构单元(L)与源自乙醇酸的结构单元(G)的(L：G)摩尔比没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。(L：G)摩尔比优选为1：99至99：1，更优选25：75至99：1，还更优选30：70至90：10，并且特别优选50：50至85：15。

乳酸-乙醇酸共聚物量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。乳酸-乙醇酸共聚物量相对于基体材料的质量优选为50质量％以上，更优选50质量％以上但99质量％以下，还更优选75质量％以上但99质量％以下，并且特别优选地80质量％以上但99质量％以下。

--聚氨基酸--

聚氨基酸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。

聚氨基酸可以是上文列举的氨基酸的任何适当地选择的组合的聚合物，但优选是单一氨基酸的聚合物。聚氨基酸的优选实例包括：氨基酸均聚物，如聚-α-谷氨酸、聚-γ-谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸、和聚丝氨酸；和其共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--明胶--

明胶没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。明胶的实例包括碱处理的明胶、酸处理的明胶、明胶水解物、酶促分散的明胶、和其衍生物。上文列举的实例可单独或组合使用。

用于明胶衍生物的天然分散剂聚合物没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括蛋白质、多糖和核酸。其实例还包括包含天然分散剂聚合物或合成分散剂聚合物的共聚物。上文列举的实例可单独或组合使用。

明胶衍生物指代将疏水基团共价结合至明胶分子而衍生化的明胶。

疏水基团没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。疏水基团的实例包括：聚酯，如聚乳酸、聚乙醇酸和聚-ε-己内酯；脂质，如胆固醇和磷脂酰乙醇胺；包括烷基和苯环的芳香族基团；杂环芳香族基团；和其混合物。

--蛋白质--

蛋白质没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要所用蛋白质对生理活性物质的生物活性没有不利影响。蛋白质的实例包括胶原、纤维蛋白和白蛋白。上文列举的实例可单独或组合使用。

--多糖--

多糖没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。多糖的实例包括几丁质、壳聚糖、透明质酸、海藻酸、淀粉、和果胶。上文列举的实例可单独或组合使用。

由于基体材料优选是这样的材料——所得的包括该材料的颗粒可被添加至药物制剂(pharmaceutical preparation)、功能食品和功能化妆品，基体材料优选是不具有生态毒性(ecotoxicity)的材料，具体地，可生物降解材料，如可生物降解聚合物。

基体材料量相对于颗粒总量优选为50质量％以上但99.9质量％以下，并且更优选70质量％以上但95质量％以下。当基体材料量相对于颗粒总量为50质量％以上但99.9质量％以下时，药物(生理活性物质)可被封装在基体材料中，并且因此药物可被逐渐释放。

<生理活性物质>

生理活性物质是用于对活物呈现生物活性效果的活性成分。生理活性物质的实例包括在药物组合物中包括的生理活性物质、在功能食品中包括的生理活性物质、和在功能化妆品中包括的生理活性物质。上文列举的实例可单独或组合使用。

-在药物组合物中包括的生理活性物质-

在药物组合物中包括的生理活性物质没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括多肽(例如，核酸和蛋白质)、糖、脂质和低分子量化合物。上文列举的实例可单独或组合使用。

--核酸--

核酸的实例一般包括DNA、RNA和其组合，其可被化学修饰的核酸(其完整序列的一部分被化学修饰)取代。此外，核酸的实例还包括化学合成的核酸类似物，如肽核酸(PNA)和吗啉代反义寡核苷酸。

当目的是抑制目标基因的表达时，例如，核酸的实例包括与目标基因的转录产物或其转录产物的一部分互补的反义核酸，具有导致目标基因的转录产物的特定裂解的核酶活性的核酸，由于RNAi干扰而具有抑制目标基因表达的功能的短链核酸、微小RNA(miRNA)、适体、通过修饰寡核苷酸而获得的锁定核酸。

--多肽--

多肽是由多个氨基酸形成的聚合物。在多肽中，具有较高阶结构并且呈现源自较高阶结构的功能的那些被具体称为蛋白质。

例如，多肽包括未被从在自然界中存在的原始状态修饰的多肽，和被修饰的多肽。

修饰的实例包括乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、黄素的共价键、血红素部分的共价键、核苷酸或核苷酸衍生物的共价键、脂质或脂质衍生物的共价键、磷脂酰肌醇的共价键、交联、环化、形成二硫键、脱甲基、形成共价交联、形成胱氨酸、形成焦谷氨酸基、甲酰化、γ-羧化、糖基化、形成GPI锚、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白质分解处理、磷酸化、异戊烯化、消旋、硒化(selenoylation)、硫酸化、tRNA介导添加氨基酸至蛋白质、如精氨酸化和泛素化。

当目的是压抑或抑制目标蛋白质功能的，该蛋白质的实例包括目标蛋白质显性-阴性的目标蛋白质变体、和结合至目标蛋白质的抗体。

抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体、或多特异性抗体，如双特异性抗体和三特异性抗体，只要该抗体结合至目标蛋白质。抗体可以是源自动物的任何抗体，只要该抗体呈现生理效果。抗体优选是人抗体、人嵌合抗体、或人源化抗体。

术语“抗体”一般意为免疫球蛋白分子，如IgG、IgE、IgM、IgA、和IgD。在本说明书中，“抗体”包括包括抗原结合区的抗体片段(例如，F(ab’)2片段、Fab’片段、Fab片段、Fv片段、rIgG片段、和单链抗体)、和被修饰抗体(例如，被标记抗体)。

蛋白质的另一实施方式的实例包括酶。

酶的实例包括水解酶、磷酸化酶、脱磷酸化酶、转移酶、氧化还原酶、裂解酶、异构酶、和合成的酶。

蛋白质的具体实例包括槲皮素(quercetin)、睾酮、吲哚美辛(indometacin)、曲尼司特(tranilast)、和他克莫司(tacrolimus)。

--糖--

糖的实例包括单糖、二糖、寡糖、和多糖。此外，糖还包括复合碳水化合物，其中糖通过共价键键合至蛋白质或脂质；和糖苷，其中糖苷配基(aglycone)，如醇、苯酚、皂素、和染料，键合至糖的还原基团。

--脂质--

脂质的实例包简单脂质、复合脂质、和衍生脂质。

--低分子量化合物--

低分子量化合物一般包括分子量为几百至几千的天然合成物质。分子量可以是重均分子量或数均分子量。

作为低分子量化合物，此外还有等同于上述水溶性不良材料的材料，和等同于上述水溶性材料的材料。

水溶性不良材料是水/辛醇分配系数(logP值)为3以上的材料，如根据JIS Z7260-107测量。

此外，水溶性材料是水/辛醇分配系数(logP值)小于3的材料，如根据JIS Z 7260-107测量。

低分子量化合物可以是盐或水合物形式，只要该低分子量化合物作为生理活性物质发挥作用。

水溶性不良材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。水溶性不良化合物的实例包括灰黄霉素(griseofulvin)、布洛芬(ibuprofen)、伊曲康唑(itraconazole)、诺氟沙星(norfloxacin)、他莫昔芬(tamoxifen)、环孢菌素(cyclosporine)、格列本脲、曲格列酮(troglitazone)、硝苯地平(nifedipine)、非那西丁(phenacetin)、苯妥英(phenytoin)、洋地黄毒苷(digitoxin)、尼伐地平(nilvadipine)、地西泮(diazepam)、氯霉素(chloramphenicol)、吲哚美辛(indomethacin)、尼莫地平(nimodipine)、二氢麦角碱(dihydroergotoxine)、可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、萘普生(naproxen)、妥洛特罗(tulobuterol)、倍氯米松二丙酸酯(beclometasonedipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、普仑司特(pranlukast)、曲尼司特、氯雷他定(loratadine)、他克莫司、安普那韦(amprenavir)、蓓萨罗丁(bexarotene)、骨化三醇(calcitriol)、氯法齐明(clofazimine)、地高辛(digoxin)、度骨化醇(doxercalciferol)、屈大麻酚(dronabinol)、etopodide、异维甲酸(isotretinoin)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、孕酮(progesterone)、沙奎那韦(saquinavir)、西罗莫司(sirolimus)、维甲酸(tretinoin)、两性霉素(amphotericin)、非诺多泮(fenoldopam)、美法仑(melphalan)、帕立骨化醇(paricalcitol)、丙泊酚(propofol)、伏立康唑(voriconazole)、齐拉西酮(ziprasidone)、多西他赛(docetaxel)、氟哌啶醇(haloperidol)、劳拉西泮(lorazepam)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、戊柔比星(valrubicin)。上文列举的实例可单独或组合使用。

水溶性不良材料的具体实例包括激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、奥西替尼(osimertinib)、博舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、阿来替尼(alectinib)、氯雷替尼(lorlatinib)、玻玛西林(abemaciclib)、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)AG494、索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伊马替尼(imatinib)、莫替沙尼(motesanib)、来舒替尼(lestaurtinib)、坦度替尼(tandutinib)、多索吗啡(dorsomorphin)、阿昔替尼(axitinib)、4-苄基-2-甲基-1,2,4-噻二唑烷-3,5-二酮。

水溶性材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。水溶性材料的实例包括阿巴卡韦(abacavir)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿昔洛韦(acyclovir)、阿米洛利(amiloride)、阿米替林(amitriptyline)、安替比林(antipyrine)、阿托品(atropine)、丁螺环酮(buspirone)、咖啡因(caffeine)、卡托普利(captopril)、氯喹(chloroquine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、双氯芬酸(diclofenac)、地昔帕明(desipramine)、地西泮、地尔硫卓(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、双异丙吡胺(disopyramide)、多辛(doxine)、多西环素(doxycycline)、依那普利(enalapril)、麻黄碱(ephedrine)、乙胺丁醇(ethambutol)、炔雌醇(ethinylestradiol)、氟西汀(fluoxetine)、米帕明(imipramine)、葡萄糖、ketorol、酮洛芬(ketoprofen)、拉贝洛尔(labetalol)、左多巴(levodopa)、左氧氟沙星(levofloxacin)、美托洛尔(metoprolol)、甲硝唑(metronidazole)、咪达唑仑(midazolam)、米诺环素(minocycline)、米索前列醇(misoprostol)、甲福明(metformin)、硝苯地平、苯巴比妥(phenobarbital)、泼尼松龙(prednisolone)、普马嗪(promazine)、普萘洛尔(propranolol)、奎尼丁(quinidine)、罗格列酮(rosiglitazone)、水杨酸、茶碱(theophylline)、丙戊酸、维拉帕米(verapamil)、和齐多夫定(zidovudine)。上文列举的实例可单独或组合使用。

-在功能食品中包括的生理活性物质-

在功能食品中包括的生理活性物质没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括维生素A、维生素D、维生素E、叶黄素(lutein)、玉米黄素(zeaxanthin)、硫辛酸(lipoic acid)、类黄酮(flavonoid)、和脂肪酸。上文列举的实例可单独或组合使用。

脂肪酸的实例包括ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。

-在功能化妆品中包括的生理活性物质-

在功能化妆品中包括的生理活性物质没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括醇、脂族醇、多元醇、脂肪醇、和多元醇、醛、烷醇胺、烷氧基化醇(例如，醇或脂肪醇的聚乙二醇衍生物)、烷氧基化酰胺、烷氧基化胺、烷氧基化羧酸、酰胺——包括酰胺的盐(例如，神经酰胺)、胺、氨基酸——包括氨基酸的盐和烷基取代型衍生物、酯、烷基取代型和酰基衍生物、聚丙烯酸、丙烯酰胺共聚物、己二酸共聚物水溶液、氨基硅酮、生物聚合物和生物聚合物衍生物、丁烯共聚物、烃(例如，多糖、壳聚糖、多糖或壳聚糖衍生物)、羧酸、碳聚合物(carbomers)、酯、醚、和聚合醚(例如，PEG衍生物和PPG衍生物)、甘油基酯和甘油基酯衍生物、卤素化合物、杂环化合物——包括杂环化合物的盐、亲水胶体和衍生物——包括亲水胶体的盐和胶(例如，纤维素衍生物、明胶、黄原胶、天然橡胶)、咪唑啉、无机材料(粘土、TiO₂、ZnO)、酮(例如，莰酮(camphor))、羟乙基磺酸盐(酯)(isethionates)、羊毛脂(lanolin)和羊毛脂衍生物、有机盐、酚——包括酚的盐(例如，对羟基苯甲酸盐(酯)(parabens))、磷化合物(例如，磷酸衍生物)、聚丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物、蛋白质和酶衍生物(例如，胶原)、合成聚合物——包括合成聚合物的盐、硅氧烷和硅烷、脱水山梨糖醇衍生物、固醇、磺酸和磺酸衍生物、和蜡。上文列举的实例可单独或组合使用。

如上所述，生理活性物质优选是其生物活性因加热、冷却或外部应力施用而变化的物质。当这种生理活性物质被包括在本公开的颗粒中时，可防止所生产的颗粒的生物活性水平降低。因此，本公开的效果通过使用其生物活性容易因加热、冷却或外部应力施用而变化的生理活性物质作为本公开的颗粒中包括的生理活性物质而显著地呈现。具体地，生理活性物质优选是可被包括在药物组合物中的生理活性物质，更优选是选自蛋白质和核酸的至少一种，并且还更优选是选自抗体和酶的至少一种。

生理活性物质相对于颗粒总量优选为1.0质量％以上但50质量％以下，并且更优选5.0质量％以上但40质量％以下。当生理活性物质量相对于颗粒总量为1.0质量％以上但50质量％以下时，生理活性物质可被封装在基体材料中，并且因此生理活性物质可被逐渐释放。

本公开的颗粒可被使用，例如作为药物组合物、功能食品、功能化妆品等，通过任选地与其他物质如分散剂和添加剂组合使用。此外，颗粒可根据各种应用被制备作为功能颗粒。功能颗粒没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括即释(立即释放，immediate-release)颗粒、缓释颗粒、pH依赖性释放颗粒、pH不依赖性释放颗粒、肠溶涂层颗粒、控释涂层颗粒、和含纳米晶体的颗粒。

-药物组合物-

药物组合物包括本公开的颗粒，并且可进一步按需包括添加剂，如药物制剂添加剂。添加剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。添加剂的实例包括赋形剂、调味剂、崩解剂、流化剂、吸附剂、润滑剂、掩味剂、界面活化剂、香料、着色剂、抗氧化剂、掩蔽剂、抗静电剂和湿润剂。上文列举的实例可单独或组合使用。

--赋形剂--

赋形剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、果糖、麦芽糖、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖(palatinose)、海藻糖、山梨糖醇、微晶纤维素、滑石、硅酸酐、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙和硅酸钙。上文列举的实例可单独或组合使用。

--调味剂--

调味剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。调味剂的实例包括L-薄荷醇、精制糖、D-山梨糖醇、木糖醇、柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜(aspartame)、乙酰舒泛钾(acesulfame potassium)、索马甜(thaumatin)、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5′-肌苷酸钠、和5′-鸟苷酸钠。上文列举的实例可单独或组合使用。

--崩解剂--

崩解剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。崩解剂的实例包括取代程度低的羟丙基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉、和玉米淀粉。上文列举的实例可单独或组合使用。

--流化剂--

流化剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。流化剂的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅和滑石。上文列举的实例可单独或组合使用。

作为轻质无水硅酸，可使用商品。其商品没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其商品实例包括ADSOLIDER 101(可得自Freund Corporation，平均孔径：21nm)。

--吸附剂--

作为吸附剂，可使用商品。吸附剂的商品没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括产品：CARPLEX(组分名称：合成二氧化硅，DSL.Japan Co.，Ltd.的注册商标)；产品：AEROSIL(NIPPON AEROSIL CO.，LTD.的注册商标)200(组分名称：亲水性气相二氧化硅)；产品：SYLYSIA(组分名称：无定形二氧化硅，Fuji Silysia Chemical Ltd的注册商标)；和产品：ALCAMAC(组分名称：合成水滑石，Kyowa Chemical Industry Co.，Ltd.的注册商标)。上文列举的实例可单独或组合使用。

--润滑剂--

润滑剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇、和滑石。上文列举的实例可单独或组合使用。

--掩味剂--

掩味剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。掩味剂的实例包括海藻糖、苹果酸、麦芽糖、葡萄糖酸钾、茴香精油、香草精油、和小豆蔻油。上文列举的实例可单独或组合使用。

--界面活化剂--

界面活化剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。界面活化剂的实例包括：聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯80；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；和月桂基硫酸钠。上文列举的实例可单独或组合使用。

--香料--

香料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。香料的实例包括柠檬油、橙油和薄荷油。上文列举的实例可单独或组合使用。

--着色剂--

着色剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。着色剂的实例包括氧化钛、食用黄5号(Food Yellow No.5)、食用蓝2号(Food Blue No.2)、三氧化二铁、和黄色三氧化二铁。上文列举的实例可单独或组合使用。

--抗氧化剂--

抗氧化剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、和维生素E。上文列举的实例可单独或组合使用。

--掩蔽剂--

掩蔽剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。掩蔽剂的实例包括氧化钛。上文列举的实例可单独或组合使用。

--抗静电剂--

抗静电剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。抗静电剂的实例包括滑石和氧化钛。上文列举的实例可单独或组合使用。

--湿润剂--

湿润剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。湿润剂的实例包括聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇(macrogol)、和羟丙基纤维素(HPC)。上文列举的实例可单独或组合使用。

药物组合物的药物制剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括结肠递送制剂、脂质微球制剂、干乳液制剂、自乳化制剂、干糖浆、用于经鼻给予的粉末制剂、用于肺部给予的粉末制剂、蜡基质制剂、水凝胶制剂、聚合物胶团制剂、粘膜粘附制剂、胃浮制剂、脂质体制剂、和固体分散体制剂。上文列举的实例可单独或组合使用。

药物组合物的剂型的实例包括：片剂、胶囊、栓剂、和其他固体剂型；鼻内气溶胶和肺部给予用气溶胶；和液体药物，如注射液、眼内制剂、耳内制剂、和口服制剂。

药物组合物的给予途径没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括口服给予、鼻部给予、直肠给予、阴道给予、皮下给予、静脉内给予、和肺部给予。

(用于生产缓释颗粒的方法和用于生产缓释颗粒的设备)

用于生产本公开的缓释颗粒的方法包括：液滴喷射步骤，其包括喷射液滴，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料，和溶剂；和制粒(granulating)步骤，其包括从液滴去除溶剂以制粒(granulate)颗粒。方法可进一步按需包括其他步骤。

用于生产本公开的缓释颗粒的设备包括：液滴喷射单元，其被配置以喷射液滴，各液滴包括生物活性、基体材料，和溶剂；和制粒单元，其被配置以从液滴去除溶剂以制粒颗粒。设备可进一步按需包括其他单元。

在本说明书中，术语“去除”意为去除液相中包括的溶剂。然而，去除不限于去除液相中包括的所有溶剂，而且包括液相中包括的溶剂中的一些留在液相中的情况，只要颗粒可被制粒。此外，在本说明书中，术语“去除”的实施方式没有具体限制，只要液相中包括的溶剂可被去除。其实例包括：使液相与另一液相接触以使液相中包括的溶剂分散到上述另一液相中的实施方式(此实施方式在下文可被称为“液体干燥”)；和液相中包括的溶剂在气体或真空氛围下从液相蒸发的实施方式(此实施方式中下文可被称为“气体干燥”)。

接下来，去除通过液体干燥进行的实例将被描述作为第一实施方式，并且去除通过气体干燥进行的实例将被描述作为第二实施方式。然而，用于生产颗粒的方法和设备不限于所述第一和第二实施方式。

[第一实施方式(液体干燥)]

<用于生产颗粒的方法(第一实施方式)>

根据第一实施方式(液体干燥)的用于生产颗粒的方法包括液滴喷射步骤和制粒步骤，并且可进一步按需包括其他步骤。液滴喷射步骤包括将液滴喷射到基体材料的不良溶剂中，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料和基体材料的良好溶剂。制粒步骤包括使液滴接触不良溶剂以去除液滴中包括的良好溶剂，从而制粒颗粒。

本领域已知各种方法作为湿式制粒方法，其中颗粒在液体中制粒，如第一实施方式中。

其实例包括湿式粉碎(pulverization)方法，其中利用介质搅拌器或无介质搅拌器使液体中的颗粒材料以高剪切力搅拌，以获得具有小粒径的粉碎颗粒。

此外，其实例包括：利用混合搅拌器将溶解了颗粒材料的良好溶剂添加至以高剪切力搅拌的不良溶剂，从而获得具有小粒径的沉淀颗粒的方法；和将包括颗粒材料和溶解了颗粒材料的溶剂的液体在界面活化剂的存在下添加至水性介质，同时利用混合搅拌器以高剪切力搅拌水性介质，从而获得具有小粒径的分散颗粒的双液混合方法。

另外，其实例包括乳液方法，其中将诸如生理活性物质和基体材料的组分分别溶解在两种以上不同溶液中，将所得溶液乳化，并将溶剂从乳液蒸发以获得颗粒，在各颗粒中生理活性物质被封装在基体材料中。

湿式粉碎可生产小粒径颗粒，但其难以生产具有窄粒度分布的颗粒。

此外，当使用介质搅拌器时，所得颗粒可包括源自介质的杂质。因此，可难以将这种颗粒添加至药物组合物、功能食品、功能化妆品等。

此外，当使用无介质搅拌器时，产率可能很低。

在湿式粉碎方法中，在其粉碎过程中通过以高剪切力搅拌产生了巨大外部应力。因此，在生物活性因施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，生理活性物质的生物活性发生变化，并且因此生物活性水平降低。

双液混合方法可生产具有窄粒度分布的颗粒，但所用界面活化剂可留在生产的颗粒中。根据所用界面活化剂，所得颗粒可能不能被添加至药物组合物、功能食品、功能化妆品等。

可以进行处理以从颗粒去除生理活性物质或界面活化剂。在生理活性物质的生物活性基于加热、冷却或施加外部应力而变化的情况下，生物活性可能因该处理而改变，并且生物活性水平可因此降低。

在双液混合方法中，在其混合和搅拌过程中通过以高剪切力搅拌产生了巨大外部应力。因此，在生物活性因施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，生理活性物质的生物活性发生变化，并且因此生物活性水平降低。

乳液方法可生产具有窄粒度分布的颗粒，但其难以将所有添加的生理活性物质封装在基体材料中。因此，一些添加的生理活性物质被浪费。

下文将描述的根据第一实施方式的用于生产颗粒的方法不等同于湿式粉碎或双液体混合。因此，甚至在生物活性因加热、冷却或施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，会防止生理活性物质的生物活性变化，并且因此生物活性水平不降低。

此外，如下所述，第一实施方式的用于生产颗粒的方法优选地不包括使用赋予导致生理活性物质的生物活性发生变化的外部应力程度的振荡或搅拌构件的步骤、使用达到生理活性物质的生物活性发生变化时的温度的加热构件的步骤，和使用达到生理活性物质的生物活性发生变化时的温度的冷却构件的步骤。

-液滴喷射步骤(第一实施方式)-

在第一实施方式中，液滴喷射步骤是包括喷射液滴到不良溶剂中的步骤，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料、和基体材料的良好溶剂。

喷射液滴的方法没有具体限制。其实例包括以下方法。

(i)使用其中施加压力至液体以使液体从形成喷嘴(如喷墨喷嘴)的平坦表面中所形成的孔喷出作为液滴的喷射单元的方法。

(ii)使用其中施加压力至液体以使液体从不规则形状的孔如SPG膜喷出作为液滴的喷射单元的方法。

(iii)使用其中施加振动至液体以使液体从孔喷出作为液滴的喷射单元的方法。

如上(iii)所述利用振动的喷射单元的实例，即不因振动而改变生理活性物质的生物活性的单元，包括本身不容易将外部应力施加至颗粒组合物液体的单元，如采用膜振动方法的喷射单元、采用瑞利破碎(Rayleigh breakup)方法的喷射单元、采用液体振动方法的喷射单元、和采用液柱共振方法的喷射单元。此外，上文列举的喷射单元可进一步包括被配置以在施加压力至液体时喷射液体的单元。在上文列举的实例中，作为采用液柱共振方法的喷射单元并且包括被配置以施加压力至液体以喷射液体的单元的的喷射单元是优选的。

采用液柱共振方法的喷射单元的实例包括采用如下方法的喷射单元：施加振动至液柱共振液体室中储存的液体，以由于液柱共振而形成驻波，从而使液体从沿驻波波腹相应区域的驻波的放大方向形成的喷射孔口喷出。

采用膜振动方法的喷射单元的实例包括日本未审查专利申请公开号2008-292976中公开的喷射单元。

采用瑞利破碎方法的喷射单元的实例包括日本专利号4647506中公开的喷射单元。

采用液体振动方法的喷射单元的实例包括日本未审查专利申请公开号2010-102195中公开的喷射单元。

在喷射单元中形成并且喷出液滴的喷射孔口的直径优选小于1,000μm，更优选为1.0μm以上但小于1,000μm，还更优选为1.0μm以上但500μm以下，并且特别优选以下额外1.0μm以上但50μm以下。当喷射孔口的形状不是真圆形时，将具有与喷射孔口面积相同面积的真圆形的直径确定为该喷射孔口的直径。

液滴喷射步骤可在喷射孔口被置于不良溶剂中的状态(换句话说，喷射孔口不良溶剂与接触的状态)下，或在喷射孔口被置于不良溶剂之外的状态(换句话说，喷射孔口不与不良溶剂接触的状态)下进行。液滴喷射步骤优选在喷射孔口被置于不良溶剂中的状态下进行。由于液体的喷射在喷射孔口被置于不良溶剂中的状态下进行，会防止从喷射孔口喷出的液体射被干燥，并且可防止喷射故障。此外，可使生产的颗粒的粒度分布很小。

当喷射孔口被置于不良溶剂中时，不良溶剂的液体表面与喷射孔口之间的长度(换句话说，在不良溶剂中设置的喷射孔口位置深度)没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。该长度优选为1.0mm以上但10mm以下，并且更优选2.0mm以上但5.0mm以下。

在液滴喷射步骤中，待喷射液体(即，颗粒组合物液体)包括基体材料、具有生物活性的生理活性物质、和基体材料的良好溶剂，并且液体被喷射到基体材料的不良溶剂中。由于作为颗粒中包括的基体材料和生理活性物质列举的各种材料中的任意种可用作液体中包括的基体材料和生理活性物质，在此省略其描述，并且下文将仅描述良好溶剂和不良溶剂。

颗粒组合物液体和不良溶剂优选基本上不含界面活化剂。由于颗粒组合物液体和不良溶剂基本上不含界面活化剂，在生产的颗粒被添加至药物组合物、功能食品、功能化妆品等时，安全性提高。在本说明书中，短语“基本上不含界面活化剂”意为，例如，界面活化剂在颗粒组合物液体中的量和其在不良溶剂中的量等于或低于检测限值的情况，低于检测限值的界面活化剂量不能通过液相色谱检测，或颗粒组合物液体和不良溶剂中不包括界面活化剂的情况。

--良好溶剂--

在本说明书中，术语“良好溶剂(good solvent)”意为基体材料溶解度高的溶剂。此外，良好溶剂可通过在25℃温度下可溶于100g溶剂的基体材料质量来定义。作为良好溶剂，例如，可溶于溶剂的基体材料质量优选为0.10g以上。

良好溶剂还优选为生理活性物质溶解度高的溶剂。类似于基体材料，例如，可溶于溶剂的生理活性物质的质量优选为0.10g以上。

良好溶剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。良好溶剂的实例包括醇、酮、醚、乙腈和四氢呋喃。醇的实例包括C1-C4醇。C1-C4醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。酮的实例包括C3-C6酮。C3-C6酮的实例包括丙酮、甲基乙基酮和环己酮。醚的实例包括C2-C6醚。C2-C6醚的实例包括二甲醚、甲基乙基醚、和二乙醚。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，包括醇和酮组合的良好溶剂是优选的，并且包括乙醇和丙酮组合的良好溶剂是更优选的。

颗粒组合物液体中的基体材料量没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。在丙酮和乙醇组合作为良好溶剂使用的情况下，例如，基体材料量相对于颗粒组合物液体的质量优选为5.0质量％以下，并且更优选0.1质量％以上但5.0质量％以下。当颗粒组合物液体中的基体材料量为5.0质量％以下时，可使颗粒的粒度分布很窄。生产的颗粒的数均粒径可通过调节基体材料量来控制。

--不良溶剂--

在本说明书中，术语“不良溶剂(poor solvent)”意为基体材料溶解度低或不溶解基体材料的溶剂。不良溶剂可通过在25℃温度下可溶于100g溶剂的基体材料质量来定义。作为不良溶剂，例如，可溶于溶剂的基体材料质量优选为0.05g以下。

不良溶剂还优选为生理活性物质溶解度低的溶剂。类似于基体材料，例如，可溶于溶剂的生理活性物质的质量优选为0.05g以下。

不良溶剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。例如，不良溶剂优选为水。

稳定剂可添加至不良溶剂以抑制所生产的颗粒聚集或生理活性物质晶体生长。

稳定剂没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。稳定剂的实例包括聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、季铵盐、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油酯、脂肪酸、和类固醇。在上文列举的实例中，聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甘油酯、脂肪酸、类固醇、和磷脂是优选的。此外，聚乙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、和脂肪酸是更优选的。具体地，聚乙二醇40硬脂酸酯(polyoxyl 40stearate)、聚山梨醇酯80、和硬脂酸是优选的。上文列举的实例可单独或组合使用。

此外，不良溶剂中的稳定剂量相对于不良溶剂的质量优选为5质量％以下。

由于不良溶剂包括稳定剂，不良溶剂中形成的颗粒的表面覆有稳定剂以在各颗粒上形成亲水涂层。因此，颗粒在体内容易被吸收。涂层可完全覆盖颗粒，或可部分覆盖颗粒。

-制粒步骤(第一实施方式)-

在第一实施方式中，制粒步骤是包括以下的步骤：使液滴与不良溶剂接触以去除液滴中包括的良好溶剂，从而制粒颗粒。

具体地，其是这样的步骤：其中使液滴喷射步骤中喷射到不良溶剂中的液滴与不良溶剂接触以导致液滴中包括的良好溶剂与不良溶剂之间相互扩散，并且使液滴中包括的基体材料过饱和，因此基体材料沉淀，从而制粒颗粒。

由于颗粒在上述步骤中被制粒，可获得作为固体分散体的颗粒。具体地，可生产其中生理活性物质分散在基体材料中的颗粒。

通过上述制粒步骤生产的颗粒被制粒，并且在液滴形式的颗粒材料液与不良溶剂接触时保持液滴的形状。因此，与本领域已知的任何其他方法生产的颗粒相比，可通过稳定地形成统一尺寸的液滴而实现颗粒的窄粒度分布。

此外，颗粒的粒径可通过适当地调节被配置以形成液滴的喷射单元的喷射孔口的尺寸来调节。

此外，甚至在生物活性因施加外部应力变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，通过用喷射单元形成液滴以使颗粒粒径很小，代替使用搅拌器以高剪切力搅拌，也会防止生理活性物质的生物活性变化。由此，生物活性水平不被降低。

因此，与本领域已知的方法相比，可通过上述方法提高颗粒的生物活性率。例如，生物活性率可提高至50％以上。

优选地，使不良溶剂在制粒步骤中流动。

不良溶剂的流速没有具体限制，只要不生成可影响生理活性物质的生物活性的强外部应力。例如，不良溶剂的流速优选为0.3m/s以上，并且更优选1.0m/s以上。由于使不良溶剂流动，可防止颗粒之间的凝聚，并且因此获得颗粒的窄粒度分布。

优选地，不良溶剂在制粒步骤中循环。循环优选地通过在储存不良溶剂的不良溶剂储存容器中提供循环路径而进行。由于不良溶剂循环，可防止颗粒之间的凝聚，并且因此获得颗粒的窄粒度分布。

制粒步骤优选地包括去除在液滴被喷射到不良溶剂中时在不良溶剂中积累的良好溶剂。由于去除了不良溶剂中的良好溶剂，可防止颗粒之间的凝聚，并且因此获得颗粒的窄粒度分布。

-其他步骤-

其他步骤的实例包括良好溶剂去除步骤、过滤除菌步骤和不良溶剂去除步骤。

--良好溶剂去除步骤--

良好溶剂去除步骤没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要良好溶剂去除步骤是包括从包括所生产的颗粒的液体去除良好溶剂的步骤。其实例包括对包括颗粒的液体进行除压处理以蒸发良好溶剂从而获得包括颗粒的悬浮液的方法。

--过滤除菌步骤--

过滤除菌步骤没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要过滤除菌步骤是包括在良好溶剂去除步骤后利用除菌过滤器进行颗粒悬浮液过滤的步骤。此外，被提供给过滤的包括颗粒的悬浮液可用不良溶剂稀释或可不被稀释。

除菌过滤器没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括尼龙膜过滤器。除菌过滤器的过滤等级(rating)没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其过滤等级优选为0.1μm以上但0.45μm以下。作为除菌过滤器，可使用商品。商品的实例包括LifeASSUR^TM尼龙膜过滤盒(过滤等级：0.1μm)。

--不良溶剂去除步骤--

不良溶剂去除步骤没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要不良溶剂去除步骤是包括在除菌过滤后从滤液去除不良溶剂的步骤。其实例包括通过过滤去除不良溶剂的方法。

除上述步骤以外，上述其他步骤的实例包括在颗粒制粒后使颗粒通过筛具以获得均匀粒度的颗粒的步骤。

<用于生产颗粒的设备(第一实施方式)>

根据第一实施方式(液体干燥)的用于生产颗粒的设备包括液滴喷射单元和制粒单元。

液滴喷射单元被配置以将液滴喷射到基体材料的不良溶剂中，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料、和基体材料的良好溶剂。制粒单元被配置以使液滴与不良溶剂接触，以去除液滴中的良好溶剂，从而制粒颗粒。设备可进一步按需包括其他单元。

-液滴喷射单元(第一实施方式)-

液滴喷射单元是被配置以将液滴喷射到基体材料的不良溶剂中的单元，各液滴包括生理活性物质、基体材料、和基体材料的良好溶剂。液滴喷射单元连接至下述液体储存容器。液滴喷射单元和液体储存容器之间的连接构件没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要这种构件可将液体从液体储存容器供应至液滴喷射单元。其实例包括管道(pipes)和管(tubes)。

液滴喷射单元没有具体限制，只要液滴喷射单元能够喷射液滴。液滴喷射单元优选地包括振动施加构件，其被配置以施加振动至液体以喷射液滴形式的液体。振动没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。例如，频率优选为1kHz以上，更优选150kHz以上，并且还更优选300kHz以上但500kHz以下。当振动为1kHz以上时，从喷射孔口喷出的液柱可形成液滴，并且再现性良好。当振动为150kHz以上时，生产效率可提高。

包括振动施加构件的液滴喷射单元的实例包括喷墨喷嘴。作为喷墨喷嘴的喷射机制，例如，可采用液柱共振方法、膜振动方法、液体振动方法、瑞利破碎方法等。

--液体储存容器--

液体储存容器是其中储存包括基体材料、生理活性物质和良好溶剂的液体的容器。

液体储存容器可以是或可以不是柔性的。液体储存容器的材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其材料可以是树脂或金属。液体储存容器的结构没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其结构的实例包括密封结构或非密封结构。

-制粒单元(第一实施方式)-

制粒单元是被配置以使液滴与不良溶剂接触以去除液滴中的良好溶剂从而制粒颗粒的单元。

制粒单元的实例包括其中储存不良溶剂的不良溶剂储存容器。不良溶剂储存容器可以是或可以不是柔性的。不良溶剂储存容器的材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。例如，其材料可以是树脂或金属。

制粒单元优选地包括流动单元，其被配置以使不良溶剂流动。

制粒单元优选地具有设置循环单元的循环路径，并且循环单元被配置以循环所储存的不良溶剂。例如，循环路径可以是仅由管路构成的循环路径，或包括管路和罐的循环路径。

制粒单元优选地包括良好溶剂去除单元，其被配置以去除在液滴被喷射到不良溶剂中时在不良溶剂中积累的良好溶剂。良好溶剂去除单元的实例包括压缩单元。

接下来，将基于液柱共振液滴喷射单元用作液滴喷射单元的实施方式来描述第一实施方式的具体实施方式。

本领域技术人员容易理解，液滴喷射单元不限于液柱共振液滴喷射单元，并且可使用其他液滴喷射单元(例如，采用膜振动方法的喷射单元、采用瑞利破碎方法的喷射单元、和采用液体振动方法的喷射单元)。

首先，将具体描述液柱共振液滴喷射单元，其是构成用于生产颗粒的设备的一个元件。

图1是示例液柱共振液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图。液柱共振液滴喷射单元11包括共同液体供应路径17和液柱共振液体室18。液柱共振液体室18连接至共同液体供应路径17，该共同液体供应路径17被设置在横向方向两端处壁表面中的一个上。此外，液柱共振液体室18包括喷射孔口19和振动生成单元20。喷射孔口19被配置以喷射液滴21，并且被布置在连接至两端处壁表面的表面中的一个上。振动生成单元20被配置以生成高频率振动，以形成液柱共振驻波。注意，高频率电源，其未被示例，联接至振动生成单元20。此外，流动通道可被设置。流动通道被配置以供应气流以运输从液柱共振喷射单元11喷出的液滴21。

通过未示例的液体循环泵，使包括基体材料、生理活性物质和良好溶剂的液体14经过液体供应管道，并引入液柱共振液滴形成单元11的共同液体供应路径17，然后供应至液柱共振液滴喷射单元11的液柱共振液体室18。

在装有液体14的液柱共振液体室18内，通过振动生成单元20生成的液柱共振驻波形成压力分布。然后，液滴21被从喷射孔口19喷出，喷射孔口19被设置在相应于驻波的波腹的区域中，其中该区域是液柱共振驻波波幅大和压力位移大的部分。

液柱共振所致驻波的波腹相应区域是驻波波节以外的区域。该区域优选是各自波幅大到足以喷射液体通过驻波的压力位移的区域，更优选是从压力驻波的局部最大波幅位置(即，速度驻波的波节)至局部最小振幅位置的宽度相应于波长的±1/4的区域。

甚至在喷射孔口有多个开口时，也可由该开口形成基本上均匀的液滴，只要喷射孔口的开口被设置在驻波波腹的相应区域。此外，液滴的喷射可有效地进行，并且喷射孔口的堵塞不太可能发生。注意，经过共同液体供应路径17的液体14经过液体返回管道(未示例)以返回至液体14。在液柱共振液体室18中的液体14的量因液滴21的喷射而减少后，通过液柱共振液体室18中的液柱共振驻波的作用生成的吸力增加从共同液体供应路径17供应的液体14的流速。由此，液柱共振液体室18再填充以液体14。当液柱共振液体室18再填充以液体14时，经过共同液体供应路径17的液体14的流速恢复至之前的流速。

液柱共振液滴喷射单元11的液柱共振液体室18通过将框架彼此接合而形成。框架由液体的共振频率在驱动频率下不受影响的程度的高刚度材料(例如，金属、陶瓷和硅酮(有机硅，silicones))形成。

如图1中示例，液柱共振液体室18沿纵向方向的两端的壁表面之间的长度L基于下述液柱共振原理来确定。

此外，每一个液滴形成单元优选地被设置多个液柱共振液体室18，以显著提高产率。

液柱共振液体室18的数量没有具体限制。其数量优选为1以上但2,000以下。

共同液体供应路径17被联接和连接至用于为各液柱共振液体室供应液体的路径。共同液体供应路径17连接至多个液柱共振液体室18。

此外，液柱共振液滴喷射单元11的振动生成单元20没有具体限制，只要振动生成单元20以预定频率被驱动。振动生成单元优选通过将压电材料附接到弹性板9上而形成。

从产率角度来看，频率优选为150kHz以上，更优选300kHz以上但500kHz以下。

弹性板以压电材料不接触液体的方式构成液柱共振液体室的壁的一部分。

压电材料可以是例如压电陶瓷，如钛酸锆酸铅(PZT)，并且一般通常由于位移量小而被层压。压电材料的其他实例包括压电聚合物(例如，聚偏二氟乙烯(PVDF))和单晶(例如，晶体、LiNbO₃、LiTaO₃、和KNbO₃)。

每个液柱共振液体室优选地以振动生成单元20可单独控制各液柱共振液体室的方式设置振动生成单元20。

优选地，液柱共振液体室通过弹性板被单独控制，通过根据液柱共振液体室的几何结构而部分地切割由上述材料中的一种形成的块状振动构件。

此外，多个开口在喷射孔口19中形成。基于产率，优选采用喷射孔口19沿液柱共振液体室18的宽度方向设置的结构。

此外，液柱共振频率期望地被适当地确定并检查液滴的喷射，因为液柱共振频率根据喷射孔口19的开口布置而相异。

接下来，将具体描述用于生产颗粒的设备。

图2是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图。用于生产颗粒的设备1包括液体储存容器13、液滴喷射单元2和不良溶剂储存容器61。液滴喷射单元2连接储存液体14的液体储存容器13和液体循环泵15。液体循环泵15被配置以将液体储存容器13中储存的液体14通过液体供应管16供应至液滴喷射单元2。此外，液体循环泵15被配置以将压力供给液体供应管16中的液体以通过液体返回管22返回至液体储存容器13。因此，液体14可按需被供应至液滴喷射单元2。

例如，液滴喷射单元2包括图1中示例的液柱共振液滴喷射单元11。

液体14被作为液滴21从液滴喷射单元2喷射到不良溶剂62中，其中不良溶剂62被储存在不良溶剂储存容器61中。

图3是示例用于生产颗粒的设备的另一实例的示意图。

图3描绘了用于生产颗粒的设备1的示意图，其中液体被喷射到作为玻璃容器的不良溶剂储存容器61中的不良溶剂62中。液滴喷射单元2的喷射部被配置以在喷射部被浸入不良溶剂62中的状态下将液体喷射到不良溶剂62中。

图3的用于生产颗粒的设备1包括具有搅拌叶片51的搅拌构件50。搅拌叶片51被浸入不良溶剂储存容器61中的不良溶剂62中。

在液滴21被液滴喷射单元2喷射到不良溶剂62中时，使搅拌叶片51旋转以搅拌不良溶剂61。由此，可防止由液滴21形成的颗粒之间的凝聚。搅拌构件50的搅拌被进行而不改变颗粒中包括的生理活性物质的生物活性。此外，搅拌可不进行。

接下来，将描述用于生产颗粒的设备的另一实例。

作为防止通过液滴与不良溶剂接触而形成的颗粒之间发生凝聚的方法，例如，优选将不良溶剂的流动赋予液滴喷射单元的喷射部。其方法将参考图4A和4B来描述。

图4A是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图，其中设备可施加不良溶剂的流动至液滴喷射单元的喷射部。

图4A的用于生产颗粒的设备包括液滴喷射单元2、不良溶剂储存容器61、搅拌构件50和泵31。

不良溶剂储存容器61包括能够循环液体的循环路径。作为不良溶剂储存容器61的一部分，罐30被设置在循环路径中途。

图4B是图4A的液滴喷射单元2(虚线标注部分)的邻近部分的放大视图。

罐30中的不良溶剂62在不良溶剂储存容器61中通过泵31的液滴喷射单元2而循环。在循环过程中，液体从液滴喷射单元2的喷射孔口被喷射到不良溶剂62中。通过施加流动至作为不良溶剂62的液体，可防止由液滴21形成的颗粒凝聚。

罐30包括具有搅拌叶片的搅拌构件50。通过搅拌叶片搅拌作为不良溶剂62的液体，可防止颗粒凝聚。

此外，罐30包括加热单元33以去除不良溶剂62中包括的良好溶剂。加热单元33的加热进行而不改变颗粒中包括的生理活性物质的生物活性。此外，可不包括加热单元。

接下来，将描述用于生产颗粒的设备的另一实例。

随着不良溶剂中的良好溶剂量增加，颗粒凝聚趋于发生，以使颗粒直径增加。作为防止颗粒凝聚的方法，优选地，从不良溶剂去除良好溶剂以在不良溶剂中的良好溶剂量保持很低。其方法将参考图5来描述。

图5是示例用于生产颗粒的设备的实例的示意图，该设备包括良好溶剂去除单元，其被配置以去除良好溶剂。

图5的用于生产颗粒的设备包括液滴喷射单元2、不良溶剂储存容器61、搅拌构件50和泵31，以及作为良好溶剂去除单元的加热单元33和除压单元36(例如，真空泵)。

液滴喷射单元2的邻近部分的结构与图4A和4B示例的结构相同。

不良溶剂储存容器61包括能够循环液体的循环路径。作为不良溶剂储存容器61的一部分，罐63被设置在循环路径的中途。

经由液滴喷射单元2通过泵31使罐63中的不良溶剂62在不良溶剂储存容器61中循环。在循环过程中，液滴从液滴喷射单元2的喷射孔口被喷射到不良溶剂62中。通过施加流动至不良溶剂62，可防止由液滴21形成的颗粒凝聚。

此外，由于罐63包括加热单元33和除压单元36，可去除不良溶剂62中包括的良好溶剂。例如，通过除压单元36将液体除压，并利用加热单元33加热不良溶剂。由此，沸点低于不良溶剂的良好溶剂被蒸发。蒸发的良好溶剂通过冷凝器35冷凝，并通过收集管37被收集。加热单元33的加热进行而不改变颗粒中包括的生理活性物质的生物活性。此外，可不包括加热单元。

[第二实施方式(气体干燥)]

<用于生产颗粒的方法(第二实施方式)>

根据第二实施方式(气体干燥)的用于生产颗粒的方法包括液滴喷射步骤和制粒步骤，并且可进一步按需包括其他步骤。液滴喷射步骤包括将液滴喷射到气体中，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料，和溶剂。制粒步骤包括蒸发液滴中包括的溶剂以从液滴去除溶剂，制粒颗粒。

本领域已知各种方法作为颗粒在气体中制粒的干式制粒方法，如第二实施方式中。

其实例包括空气粉碎方法，如以下方法：其中通过熔体捏合使颗粒材料均匀地分散，将所得熔体捏合产物冷却，并通过粉碎机将熔体捏合产物粉碎，以获得具有小粒径的粉碎颗粒；和以下方法：其中将包括颗粒材料的液体冷冻干燥，并通过粉碎机将所得物粉碎，以获得具有小粒径的粉碎颗粒。

此外，实例包括喷雾干燥方法，如将包括颗粒材料的液体在空气中喷雾干燥以获得具有小粒径的喷雾颗粒的方法。喷雾方法的实例包括对液体加压以使液体从喷嘴喷出的压力喷嘴方法，和将液体供给至高速旋转的圆盘以通过离心力来散射液体的圆盘方法。

空气粉碎方法是有益的，因为用于粉碎的设备简单，但其难以生产具有窄粒度分布。

此外，当生物活性可因加热而变化的生理活性物质作为颗粒材料被包括在用于粉碎熔体捏合产物的方法中时，生理活性物质的生物活性发生变化，并且由此，生物活性水平降低。

此外，当生物活性可因冷却而变化的生理活性物质作为颗粒材料被包括在用于粉碎冷冻干燥产物的方法中时，生理活性物质的生物活性发生变化，由此，生物活性水平降低。

在气体粉碎方法中，巨大外部应力在粉碎过程中生成。在生物活性因施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，生理活性物质的生物活性因此变化，并且因此生物活性水平降低。

喷雾干燥方法可生产颗粒——其中生理活性物质在各颗粒中维持高比率(生理活性物质保留率)，但其总体上难以生产具有小粒径的颗粒。

当喷雾方法是圆盘喷雾时，可生产具有小粒径的颗粒，但会使用大规模的设备。

此外，喷雾干燥方法不能容易生产具有窄粒度分布的颗粒，因为液滴趋于在气体中彼此凝聚。为防止液滴在气体中彼此凝聚，进行加热以使液滴在喷雾后立即迅速干燥。当生物活性因加热而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料时，生理活性物质的生物活性发生变化，并且由此，生物活性水平降低。

此外，在喷雾干燥方法中，巨大外部应力通过施加高剪切力的喷雾而生成。在生物活性因施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，生理活性物质的生物活性因此变化，并且因此生物活性水平降低。

下文将描述的第二实施方式的用于生产颗粒的方法不等同于气体粉碎方法或喷雾干燥方法。因此，甚至在生物活性因加热、冷却或施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，也会防止生理活性物质的生物活性变化，并且因此生物活性水平不降低。

下文将描述的根据第二实施方式的用于生产颗粒的方法不等同于湿式粉碎或双液混合。因此，甚至在生物活性因加热、冷却或施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，也会防止生理活性物质的生物活性变化，并且因此生物活性水平不降低。

-液滴喷射步骤(第二实施方式)-

在第二实施方式中，液滴喷射步骤是包括在气体中喷射液滴的步骤，各液滴包括基体材料、具有生物活性的生理活性物质和溶剂。液滴喷射步骤与第一实施方式的液滴喷射步骤相同，除了使用代替所述良好溶剂的溶剂并且液滴被喷射到气体中之外。

作为第二实施方式的液滴喷射步骤的实例，将描述利用振动喷射作为液滴的包括基体材料、生理活性物质和溶剂的液体的方法。

利用振动喷射液滴的的方法包括下列方法。各方法将在下文描述。

(a)利用容积改变单元的方法，该容积改变单元被配置以利用振动改变液体储存单元的容积。

(b)利用压迫(constriction)生成单元的方法，该压迫生成单元被配置以在施加振动至液体储存单元时使液体从液体储存单元中提供的多个喷射孔口释放，和使液体从柱状态至压迫状态形成液滴。

(c)利用喷嘴振动单元的方法，该喷嘴振动单元被配置为其中形成振动喷嘴的薄膜。

容积改变单元没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要容积改变单元可改变液体储存单元的容积。其实例包括在施加电压时扩张或收缩的压电元件(可被称为“压电元件”)。

压迫生成单元的实例包括利用日本未审查专利申请公开号2007-199463中公开的技术的单元。日本未审查专利申请公开号2007-199463公开了这样的单元：被配置以在利用与液体储存单元的一部分接触的压电元件施加振动至液体储存单元时使液体从液体储存单元中提供的多个喷嘴孔口释放，从而使液体从柱状态至压迫状态变为液滴。

喷嘴振动单元的实例包括利用日本未审查专利申请公开号2008-292976中公开的的技术的单元。日本未审查专利申请公开号2008-292976公开了这样的单元：被配置以利用设置在液体储存单元中并且其中形成多个喷嘴的薄膜和被设置在薄膜可变形所在的区域中并且被配置以使薄膜振动的压电元件，使液体从多个喷嘴孔口释放以使液体形成液滴。

作为用于生成振动的单元，总体上使用压电元件。压电元件没有具体限制，并且其形状、尺寸和材料被适当地选择。例如，用于常规喷墨喷射系统的压电元件可被适当地使用。

压电元件的形状和尺寸没有具体限制，并且可根据喷射孔口的形状被适当地选择。

压电元件的材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。该材料的实例包括：压电陶瓷，如钛酸锆酸铅(PZT)；压电聚合物，如聚偏二氟乙烯(PVDF)；和单晶，如石英、LiNbO₃、LiTaO₃和KNbO₃。

喷射孔口没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括在喷嘴板中提供的开口。

喷射孔口的横截面形状和尺寸被适当地选择。

喷射孔口的横截面形状没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括：(1)开口直径从喷射孔口的内部部分(液体储存单元侧)到外部部分(液体喷射侧)减少的渐细形状；(2)开口直径从喷射孔口的内部部分(液体储存单元侧)到外部部分(液体喷射侧)缩窄并保持圆润形状的形状；(3)开口直径从喷射孔口的内部部分(液体储存单元侧)到外部部分(液体喷射侧)缩窄并保持恒定喷嘴角度的形状；和(4)形状(1)和形状(2)的组合。在上文列举的实例中，形状(3)是优选的，因为在喷射孔口处被施加至液体的压力变为最大。

形状(3)的喷嘴角度没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。喷嘴角度优选为60°以上但90°以下。当喷嘴角度为60°以上但90°以下时，液滴的喷射可被稳定化。

喷射孔口的尺寸没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。例如，喷射孔口的直径优选为小于1,000μm，更优选1.0μm以上但小于1,000μm，还更优选1.0μm以上但500μm以下，并且特别优选地1.0μm以上但50μm以下。当喷射孔口的形状不是真圆形时，具有与喷射孔口的面积相同的面积的真圆形的直径被确定为喷射孔口的直径。

--颗粒组合物液体--

颗粒组合物液体包括基体材料、具有生物活性的生理活性物质和溶剂。颗粒中包括的基体材料和生理活性物质的相同的材料被用于颗粒组合物液体中包括的基体材料和生理活性物质。因此，省略其描述，并且仅描述溶剂。

---溶剂---

溶剂是溶解基体材料的液体。此外，溶剂优选是还可溶解生理活性物质的液体。

溶剂的实例包括水、脂肪族卤代烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、和氯仿)、醇(例如，甲醇、乙醇、和丙醇)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、醚(例如，二乙醚、二丁醚、和1,4-二

烷)、脂肪族烃(例如，正己烷、环己烷、和正庚烷)、芳香族烃(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、有机酸(例如，二酸和丙酸)、酯(例如，乙酸乙酯)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、和上文列举的溶剂的混合溶剂。上文列举的实例可单独或组合使用。在上文列举的实例中，鉴于溶解度，脂肪族卤代烃、醇或其混合溶剂是优选的，并且二氯甲烷、1,4-二

烷、甲醇、乙醇或其混合溶剂是更优选的。

溶剂量相对于颗粒组合物液体的质量优选为70质量％以上但99.5质量％以下，并且更优选90质量％以上但99质量％以下。当溶剂量为70质量％以上但99.5质量％以下时，由于颗粒材料的溶解度和液体粘度，生产稳定性提高。

颗粒组合物液体的粘度没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其粘度优选为0.5mPa·s以上但15.0mPa·s以下，并且更优选0.5mPa·s以上但10.0mPa·s以下。注意，粘度可被测量，例如，在25℃和10s^-1的剪切速率下通过粘弹性测量装置(装置名称：MCR流变仪，可得自AntonPaar)。液体粘度为0.5mPa·s以上但15.0mPa·s以下是优选的，因为液滴被期望地从上述单元喷出。

颗粒组合物液体的表面张力没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其表面张力优选为10mN/m以上但60mN/m以下，并且更优选20mN/m以上但50mN/m以下。注意，表面张力可通过最大气泡压力方法，利用例如便携式表面张力计(装置名称：POCKETDYNE，可得自KRUSS)，在25℃的条件和1,000ms的寿命下测量。液体表面张力为0.5mPa·s以上但15.0mPa·s以下是优选的，因为液滴期望地从上述单元喷出。

-制粒步骤(第二实施方式)-

在第二实施方式中，制粒步骤是包括将溶剂从液滴蒸发以去除液滴中包括的溶剂，从而制粒颗粒的步骤。

制粒步骤在气体中进行。具体地，制粒步骤优选地在液滴喷射步骤中喷射到气体中的液滴穿过气体时进行。

由于颗粒在上述步骤中被制粒，可获得作为固体分散体的颗粒。具体地，可生产这样的颗粒：在各颗粒中，生理活性物质分散在基体材料中。

不同于本领域已知的喷雾干燥方法，通过第二实施方式的方法生产的颗粒无需通过加热或冷却来干燥。因此，第二实施方式的方法在形成生理活性物质容易因加热或冷却而变化的颗粒时是特别有益的。

由于具有基本上相同尺寸的液滴可在控制下被喷射而不引起液滴凝聚并且溶剂从液滴蒸发从而制粒颗粒，可生产大量具有均匀化尺寸的颗粒，并且因此可获得窄粒度分布的颗粒，如图6中示例。

图6是示例通过第二实施方式的方法生产的颗粒的粒度分布实例和通过喷雾干燥方法生产的颗粒的粒度分布实例的视图。如图6所示，通过第二实施方式的方法生产的颗粒具有如下粒度分布：具有仅一个窄峰，而无指示粗颗粒存在的峰，不同于通过喷雾干燥方法生产的颗粒。

此外，颗粒的粒径可通过适当地调节被配置以形成液滴的喷射单元的喷射孔口的尺寸来调节。

作为用于减少颗粒粒度的构件，使用被配置以通过振动等形成液滴的喷射单元，代替生成巨大外部应力的粉碎装置或施加高剪切力的喷雾装置。因此，甚至在生物活性因施加外部应力而变化的生理活性物质被包括作为颗粒材料的情况下，也会防止生理活性物质的生物活性变化，并且因此生物活性水平不降低。

此外，在第二实施方式的方法中，在制粒时颗粒不与溶剂如水接触。因此，在颗粒生产后，生产的颗粒有高比率的生理活性物质(保留生理活性物质)保持在各颗粒。

与其他方法相比，第二实施方式的方法可提高颗粒的生物活性率。例如，生物活性率可提高达50％以上。

在制粒步骤中，可通过将液滴喷射到运输气流中以从液滴蒸发溶剂而制粒颗粒。利用运输气流从液滴蒸发溶剂的方法没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。作为该方法，例如，优选将运输气流的经过方向布置为与液滴喷射所沿方向基本上垂直的方法。

运输气流的温度、蒸气压、和气体优选地被适当地调节。加热单元可被设置以调节运输气流的温度。如上所述，液滴的喷射在制粒步骤中以抑制液滴凝聚的方式进行。因此，可降低加热单元的施热程度。具体地，加热可以以生理活性物质的生物活性不因加热而变化的方式进行。

此外，溶剂可不完全蒸发，只要收集的颗粒可保持固体状态。干燥步骤可作为单独的步骤在收集颗粒后被添加。此外，可使用利用温度变化或化学变化从液滴蒸发溶剂的方法。

-其他步骤-

其他步骤没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括颗粒收集步骤。

颗粒收集步骤是包括收集所生产的颗粒的步骤。颗粒收集步骤优选地通过颗粒收集单元进行。颗粒收集单元没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括旋风收集器和后置过滤器(back filter)。

当生产各自包括至少两种基体材料的颗粒(其中两种以上基体材料中的一种被局部布置在各颗粒的表面侧)时，这种颗粒可在制粒步骤中通过适当地选择待被包括颗粒组合物液体中的基体材料而形成。

当在制粒步骤中生产其中两种以上基体材料中的一种被局部布置在各颗粒的表面侧的颗粒时，所用基体材料具有彼此不同的接触角度。由此，基体材料之间的相互作用随着制粒步骤中溶剂从液滴蒸发而增加。

由于所用基体材料具有彼此不同的接触角度，基体材料之间的相分离容易发生。由此，至少两种基体材料中的一种被局部地包括在各液滴的表面侧。随着溶剂蒸发进展，液滴以上述状态固化，从而形成颗粒。根据所述方法，其中两种以上基体材料中的一种被局部地布置在各颗粒的表面侧的颗粒，可通过仅一个步骤而形成。

基体材料之间的接触角度差异没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。该差异优选为1.0°以上，并且更优选10.0°以上。当基体材料之间的接触角度差异处于上述优选范围内时，基体材料之间的相分离容易发生。

用于测量基体材料的接触角度的方法没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括利用接触角度计的测量方法。接触角度计的实例包括口袋测角仪PG-X+/移动接触角度分析仪，可得自FIBRO系统。

用于验证至少两种基体材料之间相分离存在的方法没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其实例包括这样的方法：将至少两种基体材料溶于良好溶剂的溶液通过棒涂器以薄膜形式施加，并且在干燥之前、期间和之后在光学显微镜下验证该膜的状态。光学显微镜的实例包括OLYMPUS BX51，可得自Olympus Corporation。

当与基体材料联用的溶剂具有亲脂性时，被局部地布置在各颗粒的表面侧的一种基体材料的接触角度大于被局部地布置在各颗粒的内侧的另一基体材料的接触角度。由于接触角度大的那一种基体材料对溶剂的亲和力大于被局部地布置在各颗粒的内侧的另一基体材料，接触角度大的那一种基体材料趋于被包括在靠近溶剂的那侧，即，各颗粒的表面侧。

当与基体材料联用的溶剂具有亲水性时，被局部地布置在各颗粒的表面侧的一种基体材料的接触角度小于被局部地布置在各颗粒的内侧的另一基体材料的接触角度。由于接触角度小的那一种基体材料对溶剂的亲和力小于被局部地布置在各颗粒的内侧的另一基体材料，接触角度大的那一种基体材料趋于被包括在靠近溶剂的那侧，即，各颗粒的表面侧。

当生产包括水溶性生理活性物质的颗粒时，如在大多数药物组合物的情况下，例如，可通过利用亲脂性溶剂获得这样的结构：其中生理活性物质被包括在各颗粒的内侧，并且各颗粒的内侧被涂覆以局部布置在各颗粒表面侧的基体材料。

当生产包括油溶性生理活性物质的颗粒时，如在大多数药物组合物的情况下，例如，可通过利用亲水性溶剂获得这样的结构：其中生理活性物质被包括在各颗粒的内侧，并且各颗粒的内侧被涂覆以局部布置在各颗粒表面侧的一种基体材料。

被局部包括在各颗粒表面侧的那一种基体材料的实例包括pH依赖性释放材料。由于使用了pH依赖性释放材料，例如，可生产可被添加至肠溶性药物组合物的颗粒。

pH依赖性释放材料的实例包括纤维素系聚合物，和甲基丙烯酸系聚合物。由于纤维素系聚合物和甲基丙烯酸系聚合物的接触角度大于其他基体材料的接触角度，可形成具有如下结构的颗粒：其中生理活性物质被包括在各颗粒内侧，并且各颗粒内侧被涂覆以局部布置在各颗粒表面侧的一种基体材料。上文列举的实例可单独或组合使用。

在纤维素系聚合物中，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯是优选的的。由于上文列举的纤维素系聚合物的接触角度大于其他基体材料的接触角度，可形成具有以下结构的颗粒：其中生理活性物质被包括在各颗粒的内侧，并且各颗粒的内侧被涂覆以局部布置在各颗粒表面侧的一种基体材料。上文列举的实例可单独或组合使用。

此外，在甲基丙烯酸系聚合物中，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物是优选的，因为氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物的接触角度大于其他基体材料的接触角度。

局部布置在各颗粒表面侧的那一种基体材料和局部布置在各颗粒内侧的另一基体材料的组合的实例包括下列的组合：(i)选自聚(甲基)丙烯酸、聚乙醇酸和羟丙基甲基纤维素的至少一种，和(ii)选自羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚亚烷基二醇的至少一种。基体材料的这种组合不是彼此相容的，并且导致相分离。

除上述那些外，上述其他步骤的实例还包括这样的步骤：包括在颗粒制粒后使颗粒通过过滤器或筛具以获得具有均匀尺寸颗粒。

<用于生产颗粒的设备(第二实施方式)>

在第二实施方式(气体干燥)中，用于生产颗粒的设备包括液滴喷射单元和制粒单元，并且可进一步按需包括其他单元。液滴喷射单元被配置以将液滴喷射到气体中，各液滴包括具有生物活性的生理活性物质、基体材料和溶剂。制粒单元被配置以将溶剂从液滴蒸发，以从液滴去除溶剂，从而制粒颗粒。

-液滴喷射单元(第二实施方式)-

液滴喷射单元是被配置以将包括生理活性物质、基体材料和溶剂的液体喷射到气体中以形成液滴的单元。

液滴喷射单元如对第一实施方式的用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的描述中所述。作为优选的实施方式，液滴喷射单元被配置以施加振动，以喷射颗粒组合物液体，以形成液滴。

液滴喷射单元连接至液体储存容器，液体储存容器将稍后描述。用于在液滴喷射单元和液体储存容器之间进行连接的构件没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择，只要液体可从液体储存容器被供应至液滴喷射单元。这种构件的实例包括管道和管。

液滴喷射单元优选地包括振动施加构件，其被配置以施加振动至液体以喷射液滴形式的液体。振动没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。例如，频率优选为1kHz以上，更优选150kHz以上，并且还更优选300kHz以上但500kHz以下。当振动为1kHz以上时，从喷射孔口喷出的液柱可形成液滴，并且具有良好再现性。当振动为150kHz以上时，生产效率可提高。

包括振动施加构件的液滴喷射单元的实例包括喷墨喷嘴。作为喷墨喷嘴的喷射机制，例如，可采用液柱共振方法、膜振动方法、液体振动方法、瑞利破碎方法等。

--液体储存容器--

液体储存容器是储存包括基体材料、生理活性物质和良好溶剂的液体的容器。

液体储存容器可以是或可以不是柔性的。液体储存容器的材料没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其材料可以是树脂或金属。液体储存容器的结构没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。其结构实例包括密封结构或非密封结构。

-制粒单元(第二实施方式)-

制粒单元是被配置以从液滴蒸发溶剂以去除液滴中包括的溶剂，从而制粒颗粒的单元。

制粒单元的实例包括被配置以形成用于从液滴蒸发溶剂的空间的构件。

制粒单元优选地包括运输气流形成单元，其被配置以形成运输气流。

接下来，将参考图7至9描述第二实施方式的具体实例。

图7是示例用于生产颗粒的设备的一个实例的示意图。图8是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图。图9是示例用于生产颗粒的设备中所用的液滴喷射单元的一个实例的示意性横截面图。

图7的用于生产颗粒的设备300包括液滴喷射单元302、干燥收集单元360、运输气流出口365和颗粒储存单元363。液滴喷射单元302连接储存液体314的液体储存容器313和液体循环泵315。液体循环泵315被配置以将液体储存容器313中储存的液体314通过液体供应管316供应至液滴喷射单元302。此外，液体循环泵315被配置以将压力供给液体供应管316中的液体以通过液体返回管322返回至液体储存容器313。因此，液体314可按需被供应至液滴喷射单元302。压力计P1被设置至液体供应管316，并且压力计P2被设置至干燥收集单元。供给液滴喷射单元302的压力由压力计P1管控，并且干燥收集单元的内部压力由压力计P2管控。当P1的测量压力值大于P2的测量压力值时，液体314可从喷射孔口溢出。当P1的测量压力值小于P2的测量压力值时，气体可进入液滴喷射单元302以停止液体喷射。因此，P1的测量压力值和P2的测量压力值优选基本上相同。

来自运输气流进口364的下降气流(运输气流)301在室361中形成。从液滴喷射单元302喷出的液滴321不仅通过重力被向下运输，而且运输气流301经过运输气流出口365，被颗粒收集单元362收集，并且储存在颗粒储存单元363中。

当喷射的液滴在液滴喷射步骤中干燥前彼此接触时，可发生液滴的凝聚。为获得具有窄粒度分布的颗粒，期望保持喷射的液滴彼此分离。喷射的液滴以一定的初始速度行进，但行进速度最终因空气阻力而减慢。当后续液滴赶上已减慢并且未充分干燥的在先液滴时，发生液滴的凝聚。为防止液滴凝聚，液滴优选地被运输气流301干燥和运输，以防止液滴彼此接触，从而防止液滴凝聚。为此，运输气流301优选地在液滴喷射单元302邻近处沿与液滴喷射方向相同的方向被布置。甚至在液滴彼此接触时，如果液滴在接触前被完全被干燥，则凝聚也不发生。在这种情况下，可不使用运输气流301。

图8是图7的用于生产颗粒的设备的液滴喷射单元的放大视图。如图8中示例，液滴喷射单元302包括容积改变单元320、弹性板309和液体储存单元319。由于液滴喷射单元302在施加电压至容积改变单元320时变形以减少液体储存单元319的容积，液体储存单元319中储存的液体作为液滴321从喷射孔口喷出。

图9是示例用于生产颗粒的设备的液滴喷射单元的另一实施方式的视图。如图9中示例，气流路径312中的运输气流301的方向可基本上垂直于喷射方向。运输气流301可被设置以具有一定角度。运输气流301优选被设置以具有一定角度，液滴以该角度远离液滴喷射单元302行进。当通过容积改变单元320经由弹性板309来改变液体储存单元319的容积以喷射液滴321并且自基本上垂直于液滴喷射方向的方向向喷射的液滴321引入用于防止凝聚的运输气流301时，如图9中示例，喷射孔口优选地被布置而不使液滴的轨迹在液滴321被用于防止凝聚的运输气流301从喷射孔口运输时重叠。

在通过运输气流301防止液滴凝聚后，所得颗粒可被另一气流运输至颗粒收集单元。

运输气流的速度优选等于或快于液滴的喷射速度。当运输气流的速度快于液滴的喷射速度时，可防止液滴之间的凝聚。

此外，可将加速液滴干燥过程的化学物质添加至运输气流。运输气流的状态没有限制。运输气流可以是层流、旋流或湍流。构成运输气流的气体类型没有具体限制并且可根据预期目的而适当选择。作为构成运输气流的气体，可使用空气，或可使用不燃性气体，如氮气。

此外，运输气流的温度可被适当地调节。其温度是液滴中包括的生理活性物质的生物活性不发生变化的温度。

当通过图7的颗粒收集单元362收集的颗粒中的残留溶剂量大时，如需，优选进行二次干燥，以减少残留溶剂量。关于二次干燥，可使用本领域已知的一般干燥方法，如流化床干燥和真空干燥。

实施例

本公开将通过实施例得到更详细地描述。然而，本公开不应被解释为限于这些实施例。

(实施例1)

-制备液体配制物(Formulation)A-

向充当溶剂的二氯甲烷，添加充当生理活性物质的布洛芬(可得自TokyoChemical Industry Co.,Ltd.)和充当基体材料的聚乳酸乙醇酸(PLGA5020，可得自FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，从而制备液体配制物A。制备液体配制物A，使得相对于液体配制物A的总量，布洛芬量为0.03质量％，并且聚乳酸乙醇酸量为0.27质量％。

-制粒颗粒1(气体干燥)-

利用日本专利号4647506中公开的瑞利破碎液滴喷射单元，使液体配制物A从喷射孔口喷出以形成液滴，并且利用图7示例的用于生产颗粒的设备将溶剂从液滴去除，从而制粒颗粒1。

获得的颗粒1的(表面积/体积)比为0.25，数均粒径(Dn)为18.2μm，并且R.S.F.为0.9。所述值通过激光衍射/散射粒度分布分析仪(装置名称：LA-960，可得自HORIBA，Ltd.)测量。(表面积/体积)比、数均粒径和R.S.F.在下文中以相同的方式测量。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

喷射孔口的形状：真圆形

喷射孔口的直径：30μm

液体配制物的挤出压力：0.18MPa

激励频率：70kHz

激励电压：5V

运输气体流速：50m³/h

(实施例2)

-制粒颗粒2(喷雾干燥)-

颗粒2以与实施例1中相同的方式制粒，除了利用喷雾干燥单元(2流体喷嘴，可得自Yamato Scientific Co.，Ltd.)在以下颗粒生产条件下喷射获得的液体配制物A。

获得的颗粒2的所述比为0.60，数均粒径(Dn)为12.1μm，并且R.S.F.为1.0。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

液体配制物A向喷嘴的供给速率：10mL/min

干燥气体流速(干燥氮气)：30L/min

孔压：1.3kPa

温度(进口)：50℃

温度(出口)：40℃

(实施例3)

-制粒颗粒3(瑞利破碎)-

颗粒3以与实施例1中相同的方式制粒，除了获得的液体配制物A在以下颗粒生产条件下制粒。

获得的颗粒3的所述比为0.54，数均粒径(Dn)为10.0μm，并且R.S.F.为0.8。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

喷射孔口的形状：真圆形

喷射孔口的直径：20μm

液体配制物的挤出压力：0.18MPa

激励频率：70kHz

激励电压：5V

运输气体流速：50m³/h

(实施例4)

-制粒颗粒4(瑞利破碎)-

颗粒4以与实施例1中相同的方式制粒，除了获得的液体配制物A在以下颗粒生产条件下制粒。

获得的颗粒3的所述比为0.21，数均粒径(Dn)为30.0μm，并且R.S.F.为0.7。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

喷射孔口的形状：真圆形

喷射孔口的直径：45μm

液体配制物的挤出压力：0.18MPa

激励频率：70kHz

激励电压：5V

运输气体流速：50m³/h

(实施例5)

-制粒颗粒5(喷雾干燥)-

颗粒5以与实施例1中相同的方式制粒，除了利用喷雾干燥单元(2流体喷嘴，可得自Yamato Scientific Co.，Ltd.)在以下颗粒生产条件下喷射所获得的液体配制物A。

获得的颗粒5的所述比为0.58，数均粒径(Dn)为11.5μm，并且R.S.F.为1.1。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

液体配制物A向喷嘴的供给速率：10mL/min

干燥气体流速(干燥氮气)：30L/min

孔压：1.3kPa

温度(进口)：50℃

温度(出口)：40℃

(实施例6)

-制粒颗粒6(瑞利破碎)-

颗粒6以与实施例1中相同的方式制粒，除了将聚乳酸乙醇酸替换为氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物(EUDRAGIT RSPO，可得自Evonik)以制备液体配制物B，并且获得的液体配制物B用于制粒。

获得的颗粒6的所述比为0.28，数均粒径(Dn)为19.4μm，并且R.S.F.为0.8。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

喷射孔口的形状：真圆形

喷射孔口的直径：30μm

液体配制物的挤出压力：0.18MPa

激励频率：70kHz

激励电压：5V

运输气体流速：50m³/h

(实施例7)

-制粒颗粒7(瑞利破碎)-

颗粒7以与实施例1中相同的方式制粒，除了将布洛芬替换为环孢菌素(环孢菌素A，可得自Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)以制备液体配制物C，并且获得的液体配制物C用于制粒。

获得的颗粒7的所述比为0.27，数均粒径(Dn)为18.9μm，并且R.S.F.为0.9。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

喷射孔口的形状：真圆形

喷射孔口的直径：30μm

液体配制物的挤出压力：0.18MPa

激励频率：70kHz

激励电压：5V

运输气体流速：50m³/h

(比较例1)

-制粒颗粒8(喷雾干燥)-

颗粒8以与实施例1中相同的方式制粒，除了利用喷雾干燥单元(4流体喷嘴，可得自Fujisaki Electric Co.，Ltd.)喷射所获得的液体配制物A。

获得的颗粒8的所述比为0.62，数均粒径(Dn)为10.4μm，并且R.S.F.为1.0。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

液体配制物A向喷嘴的供给速率：15mL/min

干燥气体流速(干燥氮气)：30L/min

孔压：1.3kPa

温度(进口)：50℃

温度(出口)：40℃

(比较例2)

-制粒颗粒9(喷雾干燥)-

颗粒9以与实施例1中相同的方式制粒，除了利用喷雾干燥单元(4流体喷嘴，可得自Fujisaki Electric Co.，Ltd.)喷射所获得的液体配制物A。

获得的颗粒9的所述比为0.73，数均粒径(Dn)为6.7μm，并且R.S.F.为1.0。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

液体配制物A向喷嘴的供给速率：10mL/min

干燥气体流速(干燥氮气)：30L/min

孔压：1.3kPa

温度(进口)：50℃

温度(出口)：40℃

(比较例3)

-制粒颗粒10(喷雾干燥)-

颗粒10以与实施例1中相同的方式制粒，除了利用喷雾干燥单元(4流体喷嘴，可得自Fujisaki Electric Co.，Ltd.)喷射所获得的液体配制物A。

获得的颗粒10的所述比为1.58，数均粒径(Dn)为2.9μm，并且R.S.F.为0.9。颗粒的生产条件如下。

[颗粒生产条件]

液体配制物A向喷嘴的供给速率：7mL/min

干燥气体流速(干燥氮气)：30L/min

孔压：1.3kPa

温度(进口)：50℃

温度(出口)：40℃

接下来，对实施例1至7和比较例1至3中获得的颗粒1至10测量和评价“生理活性物质的包含率(％)”和“生理活性物质的溶解率(％)”。结果展示在表1-3中。

<测量生理活性物质的溶解率(％)>

生理活性物质的溶解率(％)以下列方式测量。在50mL锥形管中装入20mg颗粒和30mL水，并利用振动器(数字振动器，可得自FRONT LAB)在100rpm下振动。在1小时后，3小时后，和24小时后收集锥形管中的液体，各1mL。在对收集的液体进行离心分离后，在2mL小瓶中收集0.5mL上清液。向2mL小瓶添加0.5mL乙腈水溶液(乙腈：水＝9：1)。

利用上述制备的溶液通过液相色谱在以下条件下测量生理活性物质洗脱量。由测量的洗脱量基于以下方程式计算“溶解率(％)”。结果展示在表1-3中。

[液相色谱的条件]

柱：XBridge C18 3.5μm(Waters)

(粒径：3.5μm，柱尺寸：4.6mm×150mm)

柱温：80℃

流动相：(A)纯水，(B)乙腈，A：B＝10：90

注入量：10μL

检测器：UV-VIS检测器(Agilent Technologies)；210nm

流速：1.0mL/min

[溶解率(％)的计算方程式]

溶解率(％)＝(洗脱测试的测试液中的生理活性物质量/存在于被制粒颗粒中的生理活性物质量)×100(％)

<测量生理活性物质的包含率(％)>

为测量被制粒颗粒中的生理活性物质比率，将颗粒称重和收集2mg。将收集的颗粒溶于10mL上述乙腈水溶液(乙腈：水＝9：1)。通过液相色谱利用该溶液进行生理活性物质的定量评价。利用下列方程式计算包含率(％)。液相色谱的条件与溶解率(％)的测量条件相同。

[包含率(％)的计算方程式]

包含率(％)＝(被制粒颗粒中的生理活性物质量/生理活性物质的装入量)×100(％)表1-1

表1-2

表1-3

如表1-1至1-3所示，由溶解率(％)的测量结果发现，具有小(表面积/体积)比值的实施例的溶解率在任何时间点都低于比较例的溶解率。因此，理解为，实施例的颗粒可防止初始爆发，并且是适于缓释药物配制物的颗粒。

例如，本公开的实施方式如下。

<1>缓释颗粒，各缓释颗粒包括：

基体材料；以及

生理活性物质，

其中所述缓释颗粒的表面积与所述缓释颗粒的体积的比为0.6以下。

<2>根据<1>的缓释颗粒，

其中所述缓释颗粒的数均粒径为1μm以上但50μm以下，并且

所述缓释颗粒的相对跨度因子(R.S.F)为1.0以下。

<3>根据<1>或<2>的缓释颗粒，

其中所述基体材料包括可生物降解树脂。

<4>根据<3>的缓释颗粒，

其中所述可生物降解树脂包括聚乳酸，或聚乳酸-乙醇酸共聚物，或两者。

<5>用于生产缓释颗粒的方法，所述方法包括：

喷射液滴，各液滴包括生理活性底物、基体材料和溶剂；以及

从所述液滴去除所述溶剂，以制粒缓释颗粒，

其中所述缓释颗粒是根据<1>至<4>中任一项的缓释颗粒，并且所述生理活性底物和所述基体材料是根据<1>至<4>中任一项的缓释颗粒的所述生理活性底物和所述基体材料。

<6>根据<5>的方法，进一步包括，在所述去除后，根据所述缓释颗粒的尺寸将所述缓释颗粒分组。

根据<1>至<4>中任一项的缓释颗粒和根据<5>或<6>的用于生产缓释颗粒的方法可解决本领域中存在的上述各种问题并且可实现本公开的目标。

Claims (6)

1.缓释颗粒，各缓释颗粒包含：

基体材料；以及

生理活性物质，

其中所述缓释颗粒的表面积与所述缓释颗粒的体积的比为0.6以下。

2.根据权利要求1所述的缓释颗粒，

其中所述缓释颗粒的数均粒径为1μm以上但50μm以下，并且

所述缓释颗粒的相对跨度因子R.S.F为1.0以下。

3.根据权利要求1或2所述的缓释颗粒，

其中所述基体材料包括可生物降解树脂。

4.根据权利要求3所述的缓释颗粒，

其中所述可生物降解树脂包括聚乳酸，或聚乳酸-乙醇酸共聚物，或两者。

5.用于生产缓释颗粒的方法，所述方法包括：

喷射液滴，各液滴包括生理活性底物、基体材料和溶剂；以及

从所述液滴去除所述溶剂，以制粒缓释颗粒，

其中所述缓释颗粒是根据权利要求1至4中任一项所述的缓释颗粒，并且所述生理活性底物和所述基体材料是根据权利要求1至4中任一项所述的缓释颗粒的所述生理活性底物和所述基体材料。

6.根据权利要求5所述的方法，进一步包括，在所述去除后，根据所述缓释颗粒的尺寸将所述缓释颗粒分组。

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