JP7451732B2 - 眼疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
眼疾患を治療するための組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7451732B2 JP7451732B2 JP2022547828A JP2022547828A JP7451732B2 JP 7451732 B2 JP7451732 B2 JP 7451732B2 JP 2022547828 A JP2022547828 A JP 2022547828A JP 2022547828 A JP2022547828 A JP 2022547828A JP 7451732 B2 JP7451732 B2 JP 7451732B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- travoprost
- particles
- implant
- type
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 237
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 217
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title description 5
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 claims description 817
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 claims description 811
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 644
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 585
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 260
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 192
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 188
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 186
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 180
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 175
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 152
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 152
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims description 149
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 126
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 126
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 102
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 71
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 65
- WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WBSCNDJQPKSPII-KKUMJFAQSA-N 0.000 claims description 58
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 55
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 54
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 46
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 43
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 claims description 39
- -1 succinimidyl azelate Chemical compound 0.000 claims description 36
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims description 32
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 16
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 15
- NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O NWAGXLBTAPTCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 10
- 229940067597 azelate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 8
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 4
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002089 prostaglandin antagonist Substances 0.000 description 264
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 210
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 102
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 78
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 73
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 51
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 49
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 45
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 33
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 26
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 22
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 22
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 21
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 18
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 18
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 17
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 16
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 14
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 12
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 12
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 11
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 11
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 10
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 9
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 9
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 8
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 8
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 8
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 8
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 8
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 8
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 8
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 8
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 8
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 8
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 7
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 6
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 6
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 6
- VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(3-hydroxy-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound C=12C=CC(=O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VQTBINYMFPKLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 206010053781 Anterior chamber cell Diseases 0.000 description 5
- 241001183271 Verrucomicrobiaceae Species 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 5
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- JWUFSYXQWPXFIL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-6-oxohexanoic acid Chemical group OC(=O)CCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O JWUFSYXQWPXFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 4
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010053678 Iridocorneal endothelial syndrome Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 4
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 239000003819 Toceranib Substances 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 4
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 3
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 3
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010035015 Pigmentary glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 3
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 3
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 3
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 3
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 3
- 150000003169 prostaglandin F2α derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 229960005048 toceranib Drugs 0.000 description 3
- 229940113006 travatan Drugs 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 3
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RRBGTUQJDFBWNN-MUGJNUQGSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Chemical group 0.000 description 2
- SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-3-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC=1C=C(C)ON=1 SPMVMDHWKHCIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDPMAXSABUPRJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-(1-cyanocyclopropyl)-n-[5-[[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-5-yl]oxy]-2-fluorophenyl]benzamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=2C(=C(C=CC=2)C2(CC2)C#N)Cl)C(F)=CC=C1OC(N=C1S2)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 MDPMAXSABUPRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid Chemical group OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QXZGLTYKKZKGLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 2
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037408 Device failure Diseases 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000579300 Homo sapiens Prostaglandin F2-alpha receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100028248 Prostaglandin F2-alpha receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000001803 electron scattering Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 201000004949 exfoliation syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 2
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 2
- 229940101459 loteprednol etabonate ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 2
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 2
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- ZETYUTMSJWMKNQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CNCCCCCCN(C)C ZETYUTMSJWMKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 2
- 229950008835 neratinib Drugs 0.000 description 2
- JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N neratinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 2
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 2
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003595 primary aliphatic amine group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003994 retinal ganglion cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 108010061115 tetralysine Proteins 0.000 description 2
- 229960000940 tivozanib Drugs 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 2
- WWJKXIVLMKRXPC-ARJAWSKDSA-N (z)-4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WWJKXIVLMKRXPC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 206010052127 Anterior chamber flare Diseases 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006368 Bacterial Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710098483 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000004683 Corneal Endothelial Cell Loss Diseases 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010074026 Exfoliation glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000936934 Kiritimatiellaeota Species 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027137 Meibomianitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- WWJKXIVLMKRXPC-ONEGZZNKSA-N OC(=O)\C=C\C(=O)ON1C(=O)CCC1=O Chemical group OC(=O)\C=C\C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WWJKXIVLMKRXPC-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000930965 Spartobacteria Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 1
- 241000936928 Verrucomicrobia subdivision 3 Species 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940060610 alrex Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- 229940059222 betimol Drugs 0.000 description 1
- 229940072329 betoptic Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229940006072 bimatoprost ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- 229940041773 brinzolamide ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N chembl436844 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1)C(C)C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)C1=CN=CN1 WMEMLXDTLKSUOD-OGCOPIPOSA-N 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940088515 ciloxan Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000013524 data verification Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940068204 drug implant Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000002283 elective surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 201000004356 excessive tearing Diseases 0.000 description 1
- 238000011985 exploratory data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 229960005341 fenoprofen calcium Drugs 0.000 description 1
- VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 VHUXSAWXWSTUOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229940058429 fluorometholone ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical group OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009540 indirect ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011016 integrity testing Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940110775 latanoprost ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229940080267 lotemax Drugs 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229940112534 lumigan Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 239000002637 mydriatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940064801 natacyn Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 description 1
- 229940015254 natamycin ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229940069697 nepafenac ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940012664 nevanac Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 231100001079 no serious adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical group OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 229940061037 optivar Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940090244 palladia Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940005014 pegaptanib sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical group OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002522 prostaglandin receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical group 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940053174 restasis Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000013190 sterility testing Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229940084765 timolol ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940089406 travoprost ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940034215 vigamox Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940002639 xalatan Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
- A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
- A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
- A61K47/6937—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol the polymer being PLGA, PLA or polyglycolic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2201/00—Properties
- C08L2201/06—Biodegradable
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2312/00—Crosslinking
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
本明細書で使用されるとき「前房内インプラント」という用語は「前房内挿入物」という用語と相互交換可能に使用され、プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)のようなAPIを含有し、投与されるのに好適である、すなわち、一定期間留まる一方で房水のような周囲の環境に活性剤を放出する眼の前眼部に挿入されるのに好適である物体を指す。インプラントは同様に後眼部に挿入されてもよい。インプラントは、挿入される前は繊維の形態をしており、本明細書でさらに開示されているような水和のために投与後インプラントの寸法(例えば、長さ及び/または直径)は変化してもよいが、インプラントを所望の位置に配置するとその形状はある程度維持され得る。言い換えれば、眼に挿入されるのは溶液や懸濁液ではなく、すでに形作られた、定義された物体である。インプラントは投与される前に、例えば、本明細書で開示されている方法に従って完全に形成される。前房内インプラントは、時間の経過とともに生分解されるように設計することができる(以下に開示されているように)ので、それによって軟化し、その形状を変化させ、及び/またはサイズを減らしてもよく、最終的に、完全な溶解または崩壊のいずれかによって排除/生分解されてもよい。本発明では、「インプラント」という用語は、それが水を含有すると(例えば、インプラントがいったん眼に投与されると(再)水和された、またはそれ以外の場合は、水性環境に浸漬された後)水和された(「膨潤した」とも呼ばれる)状態にあるインプラント、及び例えば、1重量%以下の低含水量まで乾燥されたとき、または乾燥工程を必要とせずに調製物が低含水量インサートをもたらすときその乾燥(乾燥/脱水)状態にあるインプラントの双方を指すのに使用される。インプラントの含水量は、実施例2cに示すようなKarl Fischer電量法を使用して測定される。
プロスタグランジンアンタゴニスト粒子
本発明に係るプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子は、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である。例えば、粒子は微粒子である。そのような粒子はマイクロカプセル化によって調製することができる。
(1)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類のトラボプロスト粒子と;
(2)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類のトラボプロスト粒子と;
(3)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g未満、例えば約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類のトラボプロスト粒子と;
(4)・トラボプロストと
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第4の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第4の種類の粒子は第4の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第4の種類のトラボプロスト粒子とから成る群から選択される少なくとも2種類のトラボプロスト粒子のブレンドである。
(1)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第1の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含む第1の種類のトラボプロスト粒子と;
(2)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第2の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含む第2の種類のトラボプロスト粒子と;
(3)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第3の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含む第3の種類のトラボプロスト粒子と;
(4)・トラボプロストと
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第4の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第4の種類の粒子は第4の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含む第4の種類のトラボプロスト粒子とから選択される少なくとも2種類のトラボプロスト粒子のブレンドである。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含む第1の種類のトラボプロスト粒子と;
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含む第2の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約35重量%~約55重量%の第1の種類の粒子、及び約35重量%~約55重量%の第2の種類の粒子を含有し;または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネットワークは、以下の式:
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含む第2の種類のトラボプロスト粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約20重量%~約35重量%の第1の種類の粒子、約30重量%~約50重量%の第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の第3の種類の粒子を含有し;または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約20重量%~約35重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約30重量%~約50重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約25重量%~約45重量%が第3の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネットワークは以下の式:
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類の粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子と、
(4)トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、第4の種類の粒子は約40重量%~約50重量%を含有する第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約15重量%~約25重量%の第1の種類の粒子、約15重量%~約25重量%の第2の種類の粒子、約5重量%~約15重量%の第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の第4の種類の粒子を含有し;または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約5重量%~約15重量%が第3の種類の粒子の形態で存在し、且つインプラントにおけるトラボプロストの総量の約40重量%~約60重量%が第4の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネットワークは以下の式:
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第1の種類のトラボプロスト粒子と;
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第2の種類のトラボプロスト粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約35重量%~約55重量%の第1の種類の粒子、及び約35重量%~約55重量%の第2の種類の粒子を含む。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含む第2の種類のトラボプロスト粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第3の種類のトラボプロスト粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第3の種類のトラボプロスト粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約20重量%~約35重量%の第1の種類の粒子、約30重量%~約50重量%の第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の第3の種類の粒子を含む。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第2の種類の粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第2の種類の粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第3の種類の粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子と、
(4)トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第4の種類の粒子、その際、第4の種類の粒子は約40重量%~約50重量%を含有する第4の種類の粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約15重量%~約25重量%の第1の種類の粒子、約15重量%~約25重量%の第2の種類の粒子、約5重量%~約15重量%の第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の第4の種類の粒子を含有する。
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)と、
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)を含有する。
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)と、
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで構成される混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)を含有する。
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)と、
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)を含有する。
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)と、
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで構成される混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)を含有する。
・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する。
・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する。
・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/gの範囲、例えば約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する。
・トラボプロストと
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/gの範囲、例えば約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する。
本発明の特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子は上記で定義されているように、生分解性ヒドロゲルに分散される。言い換えれば、プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子はそのような特定の実施形態では、前記ヒドロゲルで構成されるマトリックス内に分布している。特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子は前記生分解性ポリマーにて均一に分散される。PEGヒドロゲル
一態様では、本発明は粒子のブレンドから形成される多様なプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を対象とし、粒子は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)と、
・酸末端基を有する、上記の実施形態で定義されているようなポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物を含む、例えば、それらから成る。
・トラボプロストと
・酸末端基を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物から成る粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子を対象とする。
一態様によれば、本発明は、
・先行するセクション及び/または上記のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子」で定義されているような多様なプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と
・多様なプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子がヒドロゲル内に分散している、上記のセクション「生分解性ヒドロゲル」で定義されているような生分解性ヒドロゲルとを含む、例えば、それらから成るプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の徐放性生分解性前房内インプラントを対象とする。
・上記のセクション「生分解性ヒドロゲル」で定義されているような生分解性ヒドロゲルと上記のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子」で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子、
・ポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子を含む、例えば、それらから成るプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の徐放性生分解性前房内インプラントを対象とし、その際、ヒドロゲルは、それぞれが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を有する8アーム-15K-SGまたは8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む。
・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワーク、及びトラボプロスト粒子を含む生分解性ヒドロゲルと
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子とを含む前房内インプラントを対象とする。
・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワーク、及びトラボプロスト粒子を含む生分解性ヒドロゲルと、
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを対象とし、
その際、インプラントはその乾燥状態で約1.00mm~約2.50mmの長さ及び0.30mm以下の直径を有する。
・(i)ポリアルキレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークと(ii)徐放性トラボプロスト粒子とを含む生分解性ヒドロゲルと、
・トラボプロストと少なくとも1つの生分解性ポリマーとを含む徐放性トラボプロスト粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されている徐放性トラボプロスト粒子とを含む前房内インプラントを対象とする。
(1)・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する、第1の種類のトラボプロスト粒子と;
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する、第2の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約35重量%~約55重量%の第1の種類の粒子、及び約35重量%~約55重量%の第2の種類の粒子を含有する、または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンド;
(2)・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類のトラボプロスト粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて約20重量%~約35重量%の第1の種類の粒子、約30重量%~約50重量%の第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の第3の種類の粒子を含有し;または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約20重量%~約35重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約30重量%~約50重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し;及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約25重量%~約45重量%が第3の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンド;及び
(3)・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子と、
・トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、第4の種類の粒子は約40重量%~約50重量%を含有する第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約15重量%~約25重量%の第1の種類の粒子、約15重量%~約25重量%の第2の種類の粒子、約5重量%~約15重量%の第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の第4の種類の粒子を含有し;または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約5重量%~約15重量%が第3の種類の粒子の形態で存在し、且つインプラントにおけるトラボプロストの総量の約40重量%~約60重量%が第4の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンドから成る群から選択される。
・本明細書で開示されている態様(a)から(d)のいずれか1つに係る多様なトラボプロスト粒子と
・生分解性ヒドロゲルとを含む前房内インプラントを対象とし、
その際、多様なトラボプロスト粒子はヒドロゲル内に分散されている。
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子、
・ポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子を含む前房内インプラントを対象とし、その際、ヒドロゲルは、それぞれが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を有する8アーム-15K-SGまたは8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含み、またはポリマーネットワークは以下の式:
さらなる態様では、本発明はプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の徐放性生分解性前房内インプラントを製造する方法を対象とし、該方法は
(a)生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるトラボプロスト粒子を調製する工程と、
(b)ヒドロゲル前駆体とプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程と、
(c)架橋剤を使用して前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
(d)ヒドロゲル混合物を乾燥させてインプラントを提供する工程とを含む。
(a)生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子を調製する工程と、
(b)ヒドロゲル前駆体とトラボプロスト粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程と、
(c)架橋剤を使用して前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、ポリマーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
(d)ヒドロゲル混合物を乾燥させてインプラントを提供する工程とを含む。
一態様によれば、本発明は、上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の徐放性生分解性前房内インプラントを含む前房内注入用のシリンジを対象とする。
本発明の一態様は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があるヒト対象にて、治療を必要とする眼ごとに上記のセクションで定義されているような単回のプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントによって、約2~約12ヵ月または約3~約9ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼ごとに、
工程1:約2~約12ヵ月または約3~約9ヵ月の範囲の期間の治療を提供する、
・上記のセクションで定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記のセクションで定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む、上記のセクションで定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと;
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
・上記のセクションで定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記のセクションで定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含み、約2~約12ヵ月または約3~約9ヵ月の範囲の期間の治療を提供する。
・前房内インプラントはシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合、1日目~84日目の70日間あたりで放出された%量を基にして、平均絶対偏差が多くても5%である約65%~約85%の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、治療期間は約3~約6ヵ月であり、もしくは約3~4ヵ月である;または
・前房内インプラントはシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合、1日目~98日目の70日間あたりで放出された%量を基にして、平均絶対偏差が多くても5%である約60%~約80%の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、治療期間は約3~約7ヵ月であり、もしくは約4~7ヵ月である;または
・前房内インプラントはシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合、1日目~112日目の14日間あたりで放出された%量を基にして、平均絶対偏差が多くても3%である約5%~約15%の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、治療期間は約6~約9ヵ月であり、もしくは約6~約12ヵ月である。
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する、第1の種類のトラボプロスト粒子と;
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する、第2の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約35重量%~約55重量%の第1の種類の粒子及び約35重量%~約55重量%の第2の種類の粒子を含有し、またはインプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が第2の種類の粒子の形態で存在する。
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%以上のトラボプロストを含有する第2の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類の粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約20重量%~約35重量%の第1の種類の粒子及び約30重量%~約50重量%の第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の第3の種類の粒子を含有し、またはインプラントにおけるトラボプロストの総量の約20重量%~約35重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約30重量%~約50重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約25重量%~約45重量%が第3の種類の粒子の形態で存在する。
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、第1の種類の粒子は第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、第2の種類の粒子は第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、第3の種類の粒子は第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子と、
・トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、第4の種類の粒子は第4の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約15重量%~約25重量%の第1の種類の粒子及び約15重量%~約25重量%の第2の種類の粒子及び約5重量%~約15重量%の第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の第4の種類の粒子を含有し、またはインプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第1の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約15重量%~約25重量%が第2の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約5重量%~約15重量%が第3の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約40重量%~約60重量%が第4の種類の粒子の形態で存在する。
工程1:インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態である、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、4種類の粒子、約0.05~5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約0.8dl/g未満、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子と;約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む、21~30μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、4種類の粒子、約0.05~5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約0.8dl/g未満、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子と;約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む。
工程1:インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態である、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、4種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約0.8dl/g未満、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子と;約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む、11~20μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)を含有する、上記で定義されたような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、4種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約0.8dl/g未満、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子と;約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む。
工程1:インプラントがその乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態である、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、3種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約1.7dl/g、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む、11~20μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する、上記で定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、3種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約1.7dl/g、例えば、約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.7dl/g、例えば、0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第3の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
・ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む。
工程1:インプラントがその乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態である、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、2種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約1.7dl/g、例えば、約0.6~約0.8dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む、2~10μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する、上記で定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)粒子が、2種類の粒子、約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第1の種類の粒子と;約0.5~約1.7dl/g、例えば、約0.6~約0.8dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態である第2の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子と、
ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含む。
工程1:インプラントがその乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、上記で定義されているような生分解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1~112日目の14日間あたりで放出される%量に基づいて平均絶対偏差が多くても3%である約5%~約15%の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出による試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出は5%~15%の範囲であり、ヒドロゲルは6~8ヵ月以内にまたは5~7か月以内に溶解する/完全に生分解する、21~30μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する、上記で定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
工程1:インプラントがその乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1~84日目の70日間あたりで放出された%量に基づいて平均絶対偏差が多くても5%である約65%~約85%の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出による試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出は65%~85%の範囲であり、ヒドロゲルは2~4ヵ月以内にまたは3~5ヵ月以内に溶解する/完全に生分解する、11~20μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する、上記で定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
工程1:インプラントがその乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト(トラボプロスト)粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1~98日目の70日間あたりで放出された%量に基づいて平均絶対偏差が多くても5%である約60%~約80%の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出による試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト(例えば、トラボプロスト)放出は60%~80%の範囲であり、ヒドロゲルは2~4ヵ月以内に溶解する、2~10μgのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)を含有する、上記で定義されているような1つのプロスタグランジンアンタゴニスト(例、トラボプロスト)徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のAPI含有徐放性生分解性前房内インプラントによって約1~約24ヵ月または約2~約12ヵ月または約3~約9ヵ月の範囲の期間でヒト対象にて眼疾患を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼ごとに
工程1:約1~約24ヵ月または約2~約12ヵ月または約3~約9ヵ月の範囲の期間で治療を提供する、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及びAPI粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているAPI粒子とを含む1つのAPI含有徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及びAPI粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているAPI粒子とを含む1つのAPI含有徐放性生分解性前房内インプラントである。
実施例3に示される臨床第1相試験で使用するための、それぞれ製剤1a、1b、2及び3の化学組成及び重量を有するトラボプロストインプラントまたは「OTX-TICトラボプロストインプラント」(表1及び2aを参照)を調製した。製剤1a、1b、2または3の製造にそれぞれ使用される成分の種類ならびに成分の質量及び含量については、化学組成及び含量を示す表1を概ね参照する。表1の前記質量及び含量は、以下の製剤1a、1b、2及び3の対応する製造プロセスの説明において、詳細に繰り返されることも、初期質量に変換されることもないであろう。
製剤1a、1b、2または3のいずれかに従ってトラボプロストインプラントを調製するために、トラボプロストがポリラクチド(PLA)と混合されるトラボプロスト粒子がまず水中油型乳化溶媒蒸発/抽出技術によって調製された。ポリラクチドとトラボプロストをジクロロメタン(DCM)に溶解して、プロセスで分散相(DP)として記載されている単相溶液を調製した(表2aを参照のこと)。異なる分子量のポリマーは4A、7A、9A、及び5.5EのPLAとして記載され、その際、数値は、PLA分子量に相関するクロロホルム中のポリマーの目標固有粘度(IV)を指定し、文字の接尾辞は酸(A)またはエステル(E)の末端基を指定する。30℃にて0.5%w/vクロロホルムで測定した場合、4AのPLAは0.35~0.45dl/gの固有粘度規格を有し;7AのPLAは0.60~0.80dl/g以下の固有粘度規格を有し、9AのPLAは0.80~1.0dl/gの固有粘度規格を有する。ポリラクチドの固有粘度の測定の詳細は以下の表2bに示されている。25℃にて0.1%w/vクロロホルムで測定した場合、5.5EのPLAは0.55~0.75dl/gの固有粘度規格を有する。DPは、PVAが乳化剤として機能する連続相(CP)として知られる約1%(w/w)のポリビニルアルコール(PVA)水溶液の流れにシリンジポンプを介して注入された。注入は、DPを新生の微粒子に分散させるためにインラインホモジナイザーを通過する直前に発生した。この導入段階での連続水性相への分散相の添加は、硬化して一次エマルジョンを生成する前に液滴を分散させる時間を与えた。次に、CPの流れにおけるこれらの新生の微粒子は、制御された温度に維持されたジャケット付き反応器内の撹拌しているCP(クエンチ媒体)に流れ込んだ。このエマルジョンを急冷媒体中で一晩撹拌して、DCMを抽出及び蒸発させ、微粒子を硬化させた。得られた微粒子を洗浄し、振動ふるい撹拌機を使用して適切なサイズの画分にふるい分けた。次に、これらの微粒子(トラボプロストを負荷した4AのPLA、7AのPLA、9AのPLA、または5.5 EのPLA)をガラスバイアルに収集し、凍結乾燥して、OTX-TIC(トラボプロスト)インプラントの製造用の乾燥微粒子を得た。トラボプロストを負荷した微粒子はふるい分けで測定された20~53μmの範囲の直径を有する。レーザー回折で測定した微粒子の平均直径は35μmである。
一般的な手順
凍結乾燥した微粒子(4A、7A、9A、及び5.5E、表1に示す配合に応じて)を混合し、シリンジ内にて所定の比率で秤量し(上記の表2aを参照)、注射用水(WFI)に懸濁した。15μg及び26μgのための4A(20%)、7A(20%)、9A(10%)、及び5.5E(50%)PLA微粒子のブレンド、製剤1a、1b OTX-TICインプラント、15μgのための4A(25%)、7A(40%)、9A(35%)のPLA微粒子のブレンド、製剤2 OTX-TICインプラント、及び5μgのための4A(47%)、7A(53%)PLA微粒子のブレンド、製剤3 OTX-TICインプラントを製剤化した。マルチアームPEG前駆体溶液はシリンジ内でリン酸一ナトリウムまたはWFIに個別に溶解した。トリリジン酢酸塩またはトリリジン酢酸塩/NHS-フルオレセイン緩衝液をシリンジに移した。すべてのシリンジを真空下に置いた。微粒子とPEG前駆体のシリンジをまず混合し、次にTLAまたはTLA/FL緩衝液と組み合わせて、ヒドロゲル形成を開始した。得られた懸濁液を小さなIDチューブに注入した。表3は各製剤間の差異を強調している。
トリリジン酢酸塩(TLA)の量は、緩衝水溶液に混合したときにPEGヒドロゲルネットワークを形成する反応性PEG末端基に対するアミンの1対1のモル比に基づいて計算された。
トリリジン酢酸塩(TLA)の量は、緩衝水溶液に混合したときにPEGヒドロゲルネットワークを形成する反応性PEG末端基に対するアミンの1対1のモル比に基づいて計算された。TLA溶液はリン酸水素ナトリウム緩衝液で調製した。混合の終わりに、溶液のpHを測定し、事前定義された量のTLA溶液を4つの別々のシリンジにピペットで移した。シリンジをビーカーに直立させ、溶液を脱気するために真空チャンバーに移した。
15μg及び26μgの用量(製剤1a及び1b)については、各微粒子シリンジは事前定義された比率の4AのPLA、7AのPLA、9AのPLA、及び5.5EのPLAの微粒子を含有した(上記の「一般的な手順」を参照)。15μgの製剤2の用量については、各微粒子シリンジは、事前定義された比率の4AのPLA、7AのPLA、及び9AのPLAの微粒子を含有した(上記の「一般的な手順」を参照)。5μgの製剤3の用量については、各微粒子シリンジには事前定義された比率の4AのPLA、及び7AのPLAの微粒子を含有した(上記の「一般的な手順」を参照)。微粒子を秤量した後、合計4つのシリンジのそれぞれにWFIを加え、微粒子を懸濁した。シリンジをビーカーに直立させ、懸濁液を脱気するために真空チャンバーに移した。
事前定義された量の8a15KのPEGを秤量し、4つの異なるシリンジに移した。15μg及び26μgの用量(製剤1a及び1b)については、リン酸一ナトリウム溶液を各シリンジにピペットで移し、8a15KのPEG-SAZを溶解した。15μgの製剤2及び5μgの製剤3については、WFIを各シリンジにピペットで移して8a15KのPEG-SGを溶解した。PEG溶液は調製後60分以内に使用した。シリンジをビーカーに直立させ、溶液を脱気するために真空チャンバーに移した。
各試行について、微粒子シリンジとPEGシリンジをメスからメスのルアーコネクターによって接続した。ゆっくりと均一な圧力を使用して、各シリンジの内容物を前後に(1パスずつ)、合計25~50回通過させてシリンジの内容物を一緒に混合した。懸濁液を単一のシリンジに引き込み、次いでTLA/FL(15μg及び26μg用量の製剤1a及び1b)またはTLA(15μg用量の製剤2及び5μg用量の製剤3用量)のシリンジに接続した。シリンジの内容物が最初に混合されたとき、懸濁液がゲル化する時間を測定するために、較正されたストップウォッチを開始させた。ゆっくりと均一な圧力を使用して、各シリンジの内容物を前後(1パスずつ)に合計25~50回通過させ、PEG/微粒子/TLA/FL(15μg及び26μg用量の製剤1)またはPEG/微粒子/TLA(15μg用量の製剤2及び5μg用量の製剤3用量)の懸濁液を作り出した。懸濁液を1つのシリンジに引き込み、刺激して余分な空気を取り除いた。
乾燥中にヒドロゲルストランドをぴんと張った状態に保持する乾燥固定具にチューブを配置した。各乾燥固定具は、一度に最大6本のストランドを保持してもよい。乾燥固定具を、窒素の流れ(10L/分)で33℃に設定されたインキュベーター内に水平に配置した。ヒドロゲルストランドは乾燥のためにインキュベーター内に48~72時間とどまった。
乾燥したストランドをチューブから取り出し、取り出しプロセス中に損傷したストランドを廃棄した。ストランドは、ストランドを約2.0mmの長さのインプラントに切断するカッターに供給された。切断プロセス中、各シリンジの試行を、バッチ番号、部品番号、及び関連する試行番号で指定され、「未検査」とラベル付けされた滅菌透明バイアルに回収した。薬物インプラントのバイアルをすぐに検査しなかった場合は、グローブボックス内の無水窒素のブランケットの下で密封し、冷蔵した。
すべての処理プロセスでの仕様を満たすOTX-TICインプラントは詰め込み用に調製された。単一のOTX-TICインプラントをシリンジ(27G(5μg及び15μg用量の製剤)または26G(26μg用量)1/2”超薄壁滅菌針)アセンブリに詰め込み、剥離可能なホイル-LDPEラミネートポーチに密封した。
実施例2a:試験管内放出の測定
OTX-TICからのトラボプロストの試験管内放出は、水浴中の60mlポリプロピレンボトルにおける50mlの1×PBS、0.5%ヒマシ油、0.01%フッ化ナトリウム緩衝液(pH7.2~7.4、37℃)にて10個のOTX-TICインプラントを使用する模擬生理学的シンク条件下で実行する。試料採取は、220nmでのUV検出を備えた超高速液体クロマトグラフィーを使用するC18逆相カラムでの後続の試料分析のために事前に決定された時点で実行する。
この実施例では、乾燥状態にある本発明の前房内インプラントの含水量を決定するためのプロトコールが記載されている。
1.0 目的
Karl Fischerクーロメトリー法を使用したトラボプロスト小管内インサート(OTX-TP)の含水量を決定するのに使用される手順を説明すること。
2.0 範囲
この手順は、含水量決定を必要とするOTX-TPトラボプロスト小管内インサートに適用される。
注:この試験方法はTP-1332/TR-1297方法検証に従って検証された。
トラボプロスト小管内デポーの最適化された含水量測定
プロトコール/報告
3.0 参照文書
文書番号表題
SOP-10050天秤
SOP-10053グローブボックス
SOP-10080MetrohmのKarl Fischerクーロメーター(874オーブン試料付き)
Tiamoソフトウェアを使用するプロセッサー
TP-1332トラボプロスト小管内デポープロトコールの最適化された含水量測定のための方法検証
TP-1297トラボプロスト小管内デポー報告の最適化された含水量測定のための方法検証
4.0 試薬、材料、及び機器
Hydranalの水基準-KFオーブン140~160℃
4.1.1 参照標準。正確な水の%は各ロットの分析証明書に指定されている
試薬
4.2.1 HydranalのクーロマットAGオーブン陽極液
材料
4.3.1 分子篩、0.3nm(VWR P/N:EM-MX1583D-1または同等品)
4.3.2 磁気撹拌バー
4.3.3 クリンパー
4.3.4 セプタム付きクリンプキャップが付いた20mmバイアルKarlFischerバイアル
装置
4.4.1 分析天秤
4.4.2 窒素ガス供給が調節された携帯型グローブボックス
4.4.3 流量計、調節された窒素供給とグローブボックスの間のインラインで。
4.4.4 オーブン試料、プロセッサー(自動試料採取器)とDosinoのボトル栓分配器を備えたKarl Fischerクーロメトリー滴定装置
4.4.5 Tiamoソフトウェアを備えたKarl Fischerクーロメトリー滴定装置
5.0 機器の設定
SOP-10053グローブボックスによって携帯型グローブボックスを設定する。確実に流量計を垂直にしっかりと置く。ソフト停止が達成されるまで反時計回りにダイヤルを回転させて流量計のバルブを全開にする。調節された窒素供給でバルブを開き、必要に応じてレギュレーターを調整して少なくとも約2~3psiの窒素の流れを達成する。これは「全開流量」の窒素である。グローブボックスを全開流量で少なくとも30分間パージする。
機器のセットアップと分析手順にTiamoソフトウェアを使用して874オーブン試料プロセッサー付きSOP-10080のKarl Fischerクーロメーターを参照する
6.0 ブランクの調製
卓上ブランクの調製―3つ組で実行する(n=3)―システムの好適性
ブランク
6.1.1 卓上条件で少なくとも30分間空のバイアルを平衡化する。
6.1.2 標準的な調製の前に空のバイアルを圧着密封する。
6.1.3 自動試料採取器にバイアルを置く。
6.1.4 セクション9.0に従ってブランクの含水量を分析する。
グローブボックスのブランクの調製―3つ組で実行する(n=3)―試料ブランク
6.2.1 空のバイアルを全開流量窒素下で少なくとも30分間平衡化する。
6.2.2 試料の調製の前に空のバイアルを圧着密封する。
6.2.3 自動試料採取器にバイアルを置く。
6.2.4 セクション9.0に従ってブランクの含水量を分析する。
7.0 基準の調製
水基準の調製―3つ組で実行する(n=3)
7.1.1 卓上条件で少なくとも30分間空のバイアルを平衡化する。
7.1.2 SOP-10050天秤による分析天秤によってHydranal水基準の50.0±5.0mgを卓上条件で少なくとも30分間平衡化されたバイアルに直接量り込む。
7.1.3 基準の正確な重量と含水量(CoAから)をTiamoソフトウェアにて適切な行に記録する。
7.1.4 バイアルを圧着シールし、自動試料採取器に配置する。
7.1.5 セクション9.0に従って含水量の基準を分析する。
階層区分基準の調製
7.2.2 卓上条件で少なくとも30分間空のバイアルを平衡化する。
7.2.2 SOP-10050による分析天秤によってHydranal水基準の50.0±5.0mgを卓上条件で少なくとも30分間平衡化されたバイアルに直接量り込む。
7.2.3 基準の正確な重量と含水量(CoAから)をTiamoソフトウェアにて適切な行に記録する。
7.2.4 バイアルを圧着シールし、自動試料採取器に配置する。
7.2.5 セクション9.0に従って含水量の基準を分析する。
8.0 試料の調製
OTX-TP小管内挿入試料の調製―3つ組で実行する(n=3)
8.1.1 試料のバイアル及びキャップを全開流量窒素下で少なくとも30分間平衡化する。
8.1.3 キャップをバイアルの上に緩く置き、グローブボックスから取り外す。
8.1.3 各試料について空のバイアルとキャップの重量を取得し、試料調製の期間中、バイアルとキャップが一致していることを確認する。正確な重量を記録する。
8.1.4 グローブボックスにてバイアルとキャップを交換する。グローブボックスを全開流量窒素下で最低5分間再平衡化させる。
8.1.5 試料調製の直前に、4±1L/分に達するまで流量計のダイヤルを調整する。これは、流量が4L/分を下回るまで最初にダイヤルを時計回りに回転させ、次にダイヤルを反時計回りに回転させて4L/分に戻すことによって達成される。フロートの中央で流量を読み取る。
8.1.6 各試料について、キャップを取り外し、30個のOTX-TP小管内インサートを1つのバイアルに入れる。
8.1.7 密封キャップをバイアルに圧着する。
8.1.8 グローブボックスから密封されたバイアルを取り出し、インサートが入っているバイアルの重量を取得する。正確な重量を記録する。
8.1.9 試料重量の計算:試料重量(mg)=インサート入りバイアルの重量(mg)-空のバイアルの重量(mg)
8.1.10 適切な試料ラインのもとでTiamoソフトウェアにて試料の正確な重量を記録する。
8.1.11 自動試料採取器に試料を置く。
8.1.12 セクション9.0に従って含水量について試料を分析する。
8.1.13 試料は機器の周囲条件下での調製後4時間安定である。
9.0 分析手順
手順の参照
9.1.1 この手順を使用して得られたブランクの典型的なKarl Fischerプロットについては図1dを参照のこと。
9.1.2 この手順を使用して得られた水基準の典型的なKarl Fischerプロットについては図1eを参照のこと。
9.1.3 この手順を使用して得られたOTX-TP試料の典型的なKarl Fischerプロットについては図1fを参照のこと。
9.2 オーブン試料プロセッサーシステムを備えたKarl Fischer滴定装置が以下のパラメーターに設定されていることを確認する。
9.3.1.1 共通変数#1―システム好適性ブランク:この共通変数は3回の「システム好適性ブランク」注入の平均ブランク値を特徴とする。この共通の変数値は、「システム好適性基準」及び「階層区分基準」の注入の含水量値を決定するのに使用される。
9.3.1.2 共通変数#2-試料ブランク:この共通変数は3回の「試料ブランク」注入の平均ブランク値を特徴とする。この共通の変数値は試料注入の含水量値を決定するのに使用される。
注:使用される共通変数の要約については、以下の表を参照のこと。
9.4.1 前に注入したブランクバイアルの1つを位置1で自動試料採取器に負荷し、もう1つを「条件」位置に負荷する。これらはシステムの調製(平衡化)用である。以前に注入されたブランクバイアルが利用できない場合は、圧着したての空のバイアルを使用のこと。Tiamoにおける「KFシステム調製」の方法を使用して試行ごとに開始時にシステム調製を実行する。
注: 圧着したての空のバイアルの場合
9.4.2 Tiamoの「システム好適性ブランク」の方法を使用して各システム好適性ブランクバイアル(n=3)を1回注入する。
9.4.3 Tiamoの「KF卓上基準」の方法を使用して各水基準バイアル(n=3)を1回注入する。
9.4.4 Tiamoの「試料ブランク」の方法を使用して各グローブボックスの試料ブランクバイアル(n=3)を1回注入する。
9.4.5 Tiamoの「KFグローブボックス試料」の方法を使用して各グローブボックスの試料バイアルを1回注入する。
9.4.6 システムチェックとして、15試料ごとの後で、及びに分析の終了時にTiamoの「KF卓上基準」の方法を使用して階層区分基準バイアルを注入する
9.5 実施例の注入の順序
9.6.1 水基準の3回の連続注入について水%のパーセント相対標準偏差(%RSD)を計算する。水%のRSDは2.0%以下でなければならない。
9.6.2 Tiamoソフトウェアは、CoAの含水量に対する基準注入の含水量の回収率を計算するであろう。
9.6.2.1 第3の基準に記載されている総平均含水量回収率は、95.0~105.0%の範囲内になければならない。
9.6.3 以下のように、3つのシステム好適性基準の合計平均含水率に対する階層区分基準の水の回収率を計算する。
10.0 試料の計算
Tiamoソフトウェアは各試料の水%を自動的に計算する。
10.1.1 水%値が(<)1.0%未満の各試料は「<1.0%」として報告される
10.1.2 水%値が1.0%以上(≧)の各試料は小数点以下2桁までの値を報告する。3つの試料の平均水%を計算する。
10.2.1 3つの試料すべての水%が1.0%未満の場合、平均水%の結果を「<1.0%」として報告する。
10.2.2 試料の水%が1.0%以上の場合は、≧1.0%の値を使用して平均水%を計算する。<1.0%の値は平均水%の計算には含めないであろう。
10.2.2.1 平均水%を小数第1位まで報告する。
原発性開放隅角緑内障(OAG)または高眼圧症(OHT)の対象におけるOTX-TIC(トラボプロスト)前房内インプラントの安全性、忍容性、及び有効性を評価するための前向き多施設非盲検第1相試験が実施された。
主な試験目的は、原発性OAGまたはOHTの対象におけるOTX-TIC(トラボプロスト)前房内インプラントの単回投与の安全性、忍容性、及び有効性を評価することだった。
安全性評価細目
治験責任医師は注入手順の容易さを等級分けした。安全性評価細目はインプラントの注入直後(1時間以内に)評価され、試験全体を通して継続された。
安全性評価には
・有害事象の報告(有害事象は、手順に関連しているかどうかを判定するために評価された)
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・細隙灯生体顕微鏡検査
・隅角鏡検査法
・眼底検査
・スペキュラマイクロスコープによる内皮細胞数
・角膜厚測定
・前眼部(AS)-OCT
・自動視野
・OCT視神経NFL
・後眼部OCTが含まれた。
有効性評価細目は
・日ごとのIOP(午前8時、午前10時、午後4時)はベースライン、14日目(来診5)、42日目(来診7)、85日目(来診8)、4ヵ月目(来診9)、6ヵ月目(来診11)にチェックした。
・加えて、注入日、3、7、及び28日目、5ヵ月目(来診10)の午前8時に眼圧をチェックした。
インプラントが安全に注入されてもよいように虹彩角膜角に十分な空間があるかどうかを判定するために、治験責任医師は角膜鏡検査を使用して虹彩角膜角のサイズを決定した。マスクされた読み取りセンターによって読み取られたAS-OCTを利用した角度の決定の比較は探索的評価項目として役立った。
これは多施設非盲検第1相臨床試験であった。この試験では4つのコホートのうちの1つで19人の対象を治療した。
・コホート1(実施例1に記載されているような15μg、製剤1a)は5人の対象から成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート2(実施例1に記載されているような26μg、製剤1b)は4人の対象から成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート3(実施例1に記載されているような15μg、製剤2)は5人の対象から成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート4(実施例1に記載されているような5μg、製剤3)は5人の対象から成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
試験集団
この試験に登録された対象は、試験眼に安定した原発性OAGまたはOHTを有し、局所投薬を管理された、または治療を受けていなかった。該当する場合、現在のIOP降下薬は、スクリーニング来診(来診1)の開始時に停止された。1日目の無作為化の前に、適格な対象は4~6週間の洗い流し期間を完了した。治験責任医師がスクリーニング来診前の過去8週間にわたって対象に追加のIOP降下療法を推奨せず、治験責任医師による評価に基づくいずれかの眼において機能的に有意な中心視野喪失の証拠を示さなかった場合、または治験責任医師の評価に基づいてどちらかの眼にて昨年内に有意な進行性視野喪失を記録した場合、対象は安定していると見なされた。洗い流し期間に続いて、適格な対象は以下の選択基準に記載されているようなベースラインIOPを有する必要があった。双方の眼が適格である場合(すなわち、すべての選択基準を満たし、且つ除外基準のいずれも満たさない場合)、洗い流し期間後のベースラインIOPが最も高い眼が試験眼だった。双方の眼が適格であり、且つ洗い流し期間後に双方の眼が同じベースラインIOPを有していた場合、右眼が試験眼として選択された。
いずれかの性別の個人が:
1.スクリーニング時に18歳以上であった
2.試験眼にてOHTまたは原発性OAGの診断書を有した
3.現在管理されているIOPを有した(治験責任医師による評価)
4.試験眼において現在の治療(必要な場合)の4~6週間の洗い流し期間後の平均ベースラインIOPが:
5.洗い流し期間後のベースライン来診2(0日目)の0時間目(T0)で24mmHg以上及び36mmHg以下、及び
6.(T0+2時間)にて22mmHg以上であった
7.角膜内皮細胞に接触することなくインプラントを入れるのに十分な、開いた、正常に見える前房角(角膜鏡検査によって決定される)、すなわち、等級3(20°~35°、強膜棘が見える)または等級4(35°~45°、毛様体が見える)のShaffer-Etienne分類によるアプローチ20°以上の角度を試験眼に有した
8.すべての試験要件に準拠することができた
9.書面による署名されたインフォームドコンセントを提供した場合、
彼らは試験参加に適格だった。
個人が:
1.閉鎖隅角緑内障、狭角緑内障、偽落屑症候群、偽落屑緑内障、色素分散または色素性緑内障、15歳より前の緑内障診断、炎症性、血管新生または他の続発性の緑内障が試験眼にあった
2.試験眼の前眼房における前房内インプラントの既往歴があった
3.角膜厚測定の前(3日)及び試験全体を通してコンタクトレンズの使用を中止することを望まなかった
4.プロスタグランジン(すなわち、トラボプロスト)、フルオレセイン、または試験製品の任意の成分に対する既知または疑わしいアレルギー及び/または過敏症を有した
5.角膜または他の眼または付属器の異常があり、どちらかの眼の信頼できる圧平眼圧測定を妨げていた
6.どちらかの眼の中心角膜厚が480μm未満または620μmを超えていた(または眼間の差が70μmを超えていた)
7.治験責任医師によって評価されたように試験眼にて>0.8の陥凹乳頭径比(水平または垂直の測定)を有していた
8.治験責任医師による評価に基づいて試験眼にて機能的に有意な中心視野喪失を有した、または昨年中に有意な進行性視野喪失が記録された
9.いずれかの眼にて過去3ヵ月以内に、活動性の眼瞼炎または眼疾患(すなわち、中等度または重度の眼瞼炎、マイボーム腺炎、乾性眼疾患、眼感染症(ウイルス性または真菌性、または再発性細菌性)、強膜炎、ブドウ膜炎、または角膜浮腫を有した
10.内皮細胞数が1,800細胞/mm2未満であった、及び/または試験眼に他の内皮異常があった(スペキュラマイクロスコープに基づいており、中央読み取りセンターによって確認された)
11.内皮細胞数が1,800細胞/mm2未満であった、及び/または非試験眼に他の内皮異常があった(スペキュラマイクロスコープに基づいており、中央読み取りセンターによって確認された)
12.試験眼において過去6ヵ月以内に重大な眼の外傷の病歴を有した
13.試験眼の虹彩の下180°に末梢虹彩切開術/虹彩切除術の病歴を有した
14.治験責任医師の意見では、インプラントの挿入中にリスクが高い対象にて出血性の薬物使用障害の病歴があった
15.過去6ヵ月以内に試験眼にて眼科手術処置(例えば、緑内障レーザー、低侵襲緑内障手術、屈折手術)があった、または試験期間中に眼科手術が必要になる。Cypassインプラントによる試験中に治療を受ける登録または受ける予定がある対象は除外された
16.試験眼に角膜移植の既往歴を有した
17.増殖性糖尿病性網膜症を患っていた、またはいずれかの眼に黄斑浮腫の病歴があった
18.制御不能な全身性疾患または衰弱性疾患(例えば、心血管、高血圧、制御不能な糖尿病、または嚢胞性線維症)を有した
19.過去30日以内に米国内または米国外の治験薬に関する試験に参加したことがある
20.試験の管理、施行、または支援に直接関与している施設の従業員であったか、その施設の直接の家族だった
21.試験期間中、適切な避妊法を使用せずに、登録時に妊娠していた、または授乳中、または出産の可能性があった場合、
彼らは試験参加に適格ではなかった。
試験時間及び事象スケジュールを表8に提示する。
対象のスクリーニング及びインフォームドコンセント
試験に登録する前に、対象は潜在的な適格性を判定するために評価された。治験責任医師と治験スタッフは経過観察要件を満たす対象の意欲と能力を判定した。対象が試験への参加を希望する場合は、試験特有の検査を実施する前に、書面によるインフォームドコンセントを取得した。スクリーニングとベースラインの評価の完了後、対象がすべての適格基準を満たしているかどうかについて、治験責任医師と治験スタッフによって決定が行われた。対象が適格基準を満たし、参加することに同意した場合、対象は登録された。
登録された、すなわち、インフォームドコンセント文書に署名したが、スクリーニング評価中またはOTX-TICによる治療前にではなくベースライン来診時に不適格であると決定された対象は、スクリーニング不適格とみなされ、試験から除外され、且つ追加の試験経過観察来診を求められなかった。スクリーニング不適格の理由(複数可)はeCRFに記録された。
試験で治療された対象はすべて、このプロトコールに記載されているような経過観察スケジュールを順守することを求められた。
OTX-TIC(トラボプロスト)前房内インプラント注入器のすべての誤動作は適切なeCRFに文書で記録され、24時間以内にOcular Therapeutixに報告された。Ocular Therapeutixは、前房内インプラントが分析のためにどのように反映されるかを通知した。誤動作の発生率は最終的な分析に含まれるであろう。
対象が試験への参加資格があると判定され、洗い流し期間を含むすべてのスクリーニング評価を完了すると、治験責任医師は治療前に適格性を確認した。
スクリーニング来診の最大3年前からの併用した眼科薬及び全身薬、処方薬または市販薬の使用は、薬が服用された理由とともに、スクリーニング来診から開始して試験の終了までの対象の医療記録及び対応するeCRFに記録される必要があった。抗生物質、NSAID、またはステロイドを除いて、IOP測定及び挿入手順(すなわち、ベタジンまたは局所麻酔薬)を含む眼科評価に使用されるハーブまたはビタミンサプリメント及び拡張剤及び他の標準的なケア滴下剤の使用は記録されなかった。
・局所または全身の眼圧降下薬は、試験治療を除いて試験期間中は使用されるものではなかった。現在OAG/OHTのプロスタグランジン類似体を服用している対象のスクリーニングとベースライン来診(来診2、0日目)の間の投薬のための洗い流し期間は約4~6週間だった。
・注:対象の現在の高眼圧薬は、洗い流し期間中のIOP上昇による対象への潜在的なリスクを最小限に抑えるために、さらに短い洗い流し期間を必要とするものに置き換えてもよい。(たとえば、現在4~6週間の洗い流しを必要とするプロスタグランジンを服用している対象は、代わりに炭酸脱水酵素阻害剤を3週間服用し、次いで来診2(0日目)での試験に含める前に1週間で炭酸脱水酵素阻害剤の洗い流しを可能にする。
・全身性ベータ遮断薬は許可されたが、スクリーニングの8週間前から最終試験来診までのベータ遮断薬含有薬の全身投薬計画の開始または変更は除外された。
・短期吸入(マウスピースを使用)、局所注射、経鼻、及び局所皮膚のステロイドの使用が許可され、使用された場合はeCRFに記録されるべきだった。
・任意の経路で投与され、スクリーニング前の8週間、安定した用量になかった慢性基準で使用された薬物または物質。
・非診断的局所点眼液(試験治療以外)はベースライン来診から試験期間中は使用できなかった。注:人工涙液または眼の潤滑剤の使用は回避されるべきだったが、必要に応じて、断続的な使用は許可されてもよい。
・スクリーニング来診後の試験中のどの時点でも、コンタクトレンズは使用されるべきではなかった。加えて、コンタクトレンズの装用は角膜厚測定の前に最低3日間、中止する必要があった。
試験のいずれかの時点で、治験責任医師がIOPが適切に制御されていないと判定した場合、対象の安全を確保するために治験責任医師の裁量で救済療法としてIOP降下点眼剤が提供された。IOP降下薬は適切なeCRFに記録された。
スクリーニング評価:ベースライン来診の最大4~6週間前
スクリーニング来診時に、対象の試験参加の適格性は、上記で指定されたようなすべての選択基準と除外基準をそれぞれチェックすることによって判定された。対象が選択基準または除外基準の1つに不合格であった場合、その対象はスクリーニング不適格であり、それ以上の評価は行われなかった。
・書面によるインフォームドコンセントを取得する
・年齢、性別、人種、民族を含む人口統計情報
・介入を含む病歴及び眼科の病歴
・選択基準及び除外基準
・以前の投薬及び併用薬及び手順
・バイタルサイン(血圧及び心拍数)
・BCVA
・細隙灯生体顕微鏡検査(外部眼科検査を含む)
・圧平(Goldmann)眼圧測定法によるIOPの測定
・隅角鏡検査
・散大眼底検査
・視野
・角膜厚測定(コンタクトレンズの装用は角膜厚測定の3日前に中止する必要がある)
・後眼部OCT
・OCT視神経NFL
・内皮細胞数(中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ)
・尿妊娠検査:出産の可能性のある女性の場合、対象は試験期間中、治験責任医師が判断した信頼できる避妊法を利用しなければならず、陰性の尿妊娠検査を有する必要があった。
・スクリーニングの終了時、来診1の潜在的に適格な対象は、現在のIOP降下薬からの洗い流しを開始するように指示された。
以下の評価は両眼で実施された。0日目に行われたIOP測定値はベースラインIOP測定値だった。
・選択基準及び除外基準の確認
・併用薬
・有害事象の評価
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・IOP
・眼底検査
・前眼部OCT
・圧平(Goldmann)眼圧測定法によるIOPの測定
手順の前に実行される評価
以下の手順と評価は治療前に実施された。
・併用薬及び手順の再検討
・有害事象(注入の前)
・バイタルサイン(心拍数及び血圧)
・対象の眼の快適スコア
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・午前8時のみの圧平(Goldmann)眼圧測定法によるIOP。IOP測定は必要な時間の±60分以内に実行する必要があった。
すべての評価が完了した後、対象に割り当てられた治験薬治療(OTX-TICインプラント)は、治験マニュアルで推奨されている手順に従って治験責任医師及び治験スタッフによって施行された。治験責任医師は注入手順の容易さを記録した。
・治験責任医師は、OTX-TIC(トラボプロスト)前房内インプラントの適切な配置を確認した。
・可能な場合はいつでも、治験責任医師は細隙灯写真によって前房内インプラントの存在を文書で記録した
・有害事象(注入の後)
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性評価
対象は、過度の痛み、過度の不快感、目の充血、視力の変化、または視力の喪失を経験した場合は、目をこすることを控え、治験責任医師に連絡するように指示された。
来診4(3日目、-1日)
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前8時にのみ各対象の両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前8時にのみ各対象の両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
以下は両眼で実施された:
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・IOP測定
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前8時にのみ各対象の両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
以下は両眼で実施された:
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・角膜厚測定
・IOP測定
以下は、試験来診中の午前8時(T0)に両眼で実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部OCT
・後眼部OCT
・OCT視神経NFL
・内皮細胞数(中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ)
・IOP測定
以下は、試験来診中の午前8時(T0)に両眼で実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部OCT
・後眼部OCT
・OCT視神経NFL
・内皮細胞数(中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ)
・IOP測定
以下は両眼で実施された:
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・IOP測定
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前8時にのみ各対象の両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
以下は両眼で実施された:
・併用薬
・有害事象
・バイタルサイン(心拍数及び血圧)
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・隅角鏡検査
・散大眼底検査
・視野
・角膜厚測定
・前眼部OCT
・後眼部OCT
・OCT視神経NFL
・内皮細胞数(中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ)
・尿妊娠検査(該当する場合)
・IOP測定
必要に応じて、以下は治験責任医師及び治験スタッフによって午前8時にのみ各対象の両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
必要に応じて、試験来診中に以下が実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・BCVA
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明(細隙灯による)
・IOP測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部OCT
・後眼部OCT
・OCT視神経NFL
・内皮細胞数(中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ)
・IOP測定
治験責任医師が試験来診ウィンドウ外で対象を見る必要があると判断したときはいつでも、予定外の来診が発生してもよい。これらの来診が必要なだけ予定されてもよい。検査及び評価は、来診の理由に基づいて治験責任医師の裁量で行われた。たとえば、臨床的な角膜浮腫の証拠があった場合、評価にはAS-OCTを含める必要があった。
試験の過程を通して、起こりうるAEまたは厄介な知見に注意を払い続けるためにあらゆる努力が払われた。AEが発生した場合、最初の懸念は対象の安全と福利だった。適切な医学的介入が保証された。治験責任医師または治験スタッフによって観察された、または対象によって報告されたAEは、治験治療に起因するかどうかにかかわらず、対象の有害事象eCRFに記録された。
AEとは、医薬品を投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる有害な医療上の出来事であり、必ずしも治療と因果関係があるわけではない。
SAEとは、任意の用量で:
・死に至る
・生命を脅かす
-「生命を脅かす」という用語は、対象が出来事の時点で死亡のリスクにさらされていた事象を指し;それがさらに深刻であるならば、仮想的に死を引き起こしたかもしれない事象を指すのではない
・入院患者の入院、または現在の入院の延長を必要とする。待機的手術のための入院はSAEを構成しない
・永続的または重大な障害/無能力をもたらす
・先天性異常または出生異常である
あらゆる有害な医療上の出来事である。
AEの重症度は、治験責任医師によって決定される、または対象によって治験責任医師に報告されるAEの強度の程度の定性的評価として定義される。重症度の評価は、治験薬との関係または事象の重篤度に関係なく行われ、以下の尺度に従って評価すべきである:
・軽度:事象は対象にとって目立つが、容易に忍容され、対象の日常生活を妨げることはない。
・中等度:事象は煩わしく、追加の治療が必要になる可能性があり、対象の日常生活に支障をきたしてもよい。
・重度:事象は耐えられず、追加の治療または治療の変更を必要とし、対象の日常生活を妨害する。
各(S)AEについて、治療を行う治験責任医師は、事象が注入手順に関連するのか、前房内インプラントに関連するのかを判定する必要があった。そうするために、治験責任医師は、自身の医学的判断において、事象が前房内インプラントまたは注入手順によって引き起こされた可能性があるという合理的な可能性があるかどうか判定する必要があった。
1)それは注入手順または前房内インプラントの存在と合理的な時間的関係を持っている。
2)それは、対象の臨床状態の既知の特徴、環境または毒性の要因または他の要因(例えば、治験中の疾患、併発疾患(複数可)及び併用薬)、及び対象に投与される治療様式によって合理的に説明することができなかった。
3)それは前房内インプラントを除去すると消失する、または減少する。
4)それは注入手順または前房内インプラントに対する既知の反応パターンに従う。
(S)AEの予測可能はこれらの指針を使用して治験薬に関する既存の安全性情報に基づいて決定される必要があった。
予想外:AE、または試験プロトコール、治験薬概要書、もしくはトラボプロストの登録製剤(Travatan(登録商標))の製剤情報に列挙されていない、または観察された特異性または重症度で列挙されていないAE。
予想済み:観察された特異性または重症度にて試験プロトコール、治験薬概要書、またはトラボプロストの製剤情報に列挙されているAE。
診断
可能な限りの程度まで、記録される及び報告される事象は事象の兆候または症状の対語として事象の診断である。
試験中に悪化しなかった既存の状態(すなわち、対象がインフォームドコンセント文書に署名する前に存在する状態)の選択的治療のための入院はSAEとは見なされない。入院中に発生する合併症はAEである。合併症が入院を長引かせる、または他のSAE基準のいずれかを満たしている場合、その合併症はSAEである。
ベースラインに対して悪化しない既存の状態(複数可)の予想される日々の変動は、(S)AEではない。
選択的な医学的または外科的な処置、または試験中に悪化しなかった既存の状態(すなわち、対象がインフォームドコンセント文書に署名する前に存在する状態)について試験前に計画された医学的または外科的な処置の場合、手順につながる状態は(S)AEとして報告する必要はない。
死はSAEではなく;死に至る状態はSAEである。
治験責任医師が臨床的に重要であると判断した異常な検査値は(S)AEとして記録しなければならない。ベースラインで存在し、試験の開始後に著しく悪化した臨床的に重要な異常な検査所見も(S)AEとして報告された。治験責任医師はそれらを受け取ってから24~48時間以内に臨床的重要性を確認し、署名し、日付を記入し、決定することが期待されていた。
注入または前房内インプラントに対する重症度またはそれとの関係性にかかわりなく、対象がインフォームドコンセント文書に署名した時からこの試験の過程で観察されたすべてのAEは、適切なeCRF(複数可)に記録された。
「疑わしい」及び「予想外の」AEはすべて、IRB/IEC、現地の規制、及び運営する保健当局の要求に応じて、Ocular Therapeutix及びIRBに報告されることになっていた。予期しない事象は事象の特定から10営業日以内にSalus IRBに報告されることになっていた。重篤な予期しない疑わしい有害事象は、死亡及び生命を脅かす事象について7日以内に、他のすべては15日以内に米国食品医薬品局に報告された。
AEは次の状態になるまで追跡された。
・事象の解決、すなわち、ベースラインの値もしくは状態、または「正常」に戻る。
-AEは完全に解決した、または後遺症で解決したと判定されてもよい。
・主任治験責任医師は、終了しなかった事象(転移など)について状態が慢性的であると判定し;事象は解決される、または後遺症で解決されると判定されてもよい。
・事象は安定していた。すなわち、治験責任医師が予想した悪化はなかった。
データ安全性監視委員会(DSMC)
DSMCは治験経過中の治験対象の安全性を監視するために治験依頼者によって任命された。DSMCは眼科分野の独立した緑内障医師の専門家のパネルで構成された。安全監視の役割において、DSMCは、次のセクションに列挙されている基準に加えて、補足的な提案された試験停止規則を含む、試験の使命声明、操作手順、及び提案された監視基準を含む宣言書を確立した。DSMCは、対象をコホート2に登録する前にコホート1の安全性データを確認し;これらのコホートの用量はコホート2よりも少なく、治療期間がコホート1及び2で調べられたものよりも短いので、この事前審査はコホート3及び4では実施されなくてもよい。
統計及び分析の計画
この試験は統計的有意性を示すようには設計されていないので、統計分析は完了していない。データがどのように表されるか、すなわち、記述統計学などを簡単に要約する一般的な統計計画がある。
この第1相試験については、正式な試料サイズの計算は実行されていない。製品の安全性を知らせるには5人の対象の試料サイズが十分であると見なされる。
安全性集団はOTX-TICインプラントを受けたすべての対象から成った。すべての安全性と有効性の分析は安全集団に対して実施された。
スクリーニングされ、登録され、治療された対象の数を含む、対象の傾向が提示された。試験を完了した対象の数と中止の理由を要約した。
安全性は、有害事象、対象の眼の快適さの評価、治験責任医師の全般的な忍容性スコア、及びその他の眼に関連する転帰によって評価した。
有効性は日ごとのIOPで評価した。ベースライン、14日目(来診5)、42日目(来診7)、85日目(来診8)、4ヵ月目(来診9)、及び6ヵ月目(来診11)にて取り込んだ(午前8時、午前10時、午後4時)測定を要約した。6ヵ月目に生物活性が認められれば、IOPを測定し続けた(以下を参照)。加えて、注入日、3、7、及び28日目、及び5ヵ月目(来診10)の午前8時での眼圧を要約した。
角度サイズを2つの方法で評価した。治験責任医師は角膜鏡検査を使用して角度サイズを決定した。加えて、マスクされた読み取りセンターによって読み取られたAS-OCTを利用した角度サイズを実行した。得られた方法による角度サイズを要約した。
試験終了
Ocular Therapeutixは適宜、治験責任医師及びIRB/IEC及び他の規制当局に好適な書面で通知することによってどんな段階でも試験を中止する権利を留保した。同様に、治験責任医師は、撤回の意思から30日以内にOcular Therapeutixに書面で通知することを条件として試験課題への参加を取り消してもよい。ただし、Ocular Therapeutixと治験責任医師は、臨床試験ですでに治療を受けた対象の経過観察を完了する義務を負っていた。対象は臨床プロトコールに従って追跡される必要があり、対象の経過観察中に得られた情報はCRFにて報告される必要があった。
治験責任医師と治験センターは、Ocular Therapeutixによって割り当てられた認定臨床試験担当者と臨床試験モニターが、試験全体を通して定期的に完了したCRF、IRB/IEC決定、及び治験責任医師と臨床現場の記録を再検討することを許可する。さらに、プロトコールの順守と原資料を検証されてもよいように主題チャートと臨床記録を要求し、再検討した。データ保護規則及び/または病院の方針が治験依頼者または被指名人(複数可)による病院記録の直接検査を禁止する場合、治験責任医師は原データ検証システムで治験依頼者と協力した。試験モニタリング手順のさらなる詳細はモニタリング計画に概説されている。
治験責任医師は、すべての通信、金銭的利害の記録、対象個人の記録、インフォームドコンセント文書、すべての医薬品に関する説明責任記録、プロトコールと任意の/すべての修正案、IRB/IECとのすべての通信と承認、予算契約、治験責任医師契約、CRFのコピーを含むすべての治験関連文書を、以下の日付の後の方から2年間保管する。
1.試験対象の適応症の薬物について、マーケティング申請が承認された日付、または
2.規制当局への申請をサポートする目的で記録が不要になった日付。
治験責任医師は、細隙灯写真で、1日目及び注入した後の任意のその後の来診時に、OTX-TIC(トラボプロスト)前房内インプラントの適切な配置を取り込んだ。写真は対象番号と対象のイニシャルを使用して識別する必要があったが、対象の名前や生年月日のような識別子を含有すべきではない。写真はインプラントの継続的な正しい配置を記録している。写真は研修、広告、または科学会議、定期刊行物、または雑誌でも使用されてもよい。
この試験は、プロトコールである規制調和国際会議(ICH)医薬品の臨床試験の実施基準(GCP)ガイドラインに準拠し、1996年版のヘルシンキ宣言と一致して実施された。
最良の矯正視力
視力は、Goldmann眼圧測定や角膜鏡検査のような他の検査を実行する前に、且つ瞳孔拡張の前(すなわち、細隙灯検査の前)に、各試験来診の開始時に評価する必要があった。試験期間全体を通して同じBCVA評価者を有するようにあらゆる努力を払う必要があった。視力検査は最新の矯正から始めて行う必要があった。
すべての遠方視力測定は、対象から4メートルに設定された照明箱(または同等のもの)を使用して行う必要があった。4メートルでETDRS視力検査表の少なくとも20文字以上を読むことができない対象は、1メートルの検査に提供された指示に従って1メートルで検査する必要があった。照明箱内の蛍光管は、適切に機能するかどうか定期的にチェックする必要があった。
文字が正しく読み取られる最後の行が基本logMAR読み取りとして解釈される。この値に数「N×0.02」が加算され、その際、「N」は読み取られた最後の行まで及びそれに含まれる見逃した文字の総数を表す。この合計はその眼のlogMAR視力を表す。例えば:対象は0.2の行で5文字のうち4文字、0.1の行で5文字のうち2文字を正しく読み取る。
対象は1メートル検査のために座る必要があった。この検査中では頭の前後への動きを避けることが特に重要だった。
・外部付属器―眼瞼の紅斑、浮腫またはその他の異常の有無、垢または他の異常についての睫毛の評価
・結膜―浮腫、紅斑またはその他の異常の有無
・虹彩―間質または他の異常の有無
・角膜―透明度、点状表層角膜症の有無、またはフルオレセイン染色によるその他の異常評価
・前眼房―形成深度、細胞スコア、フレア数の妥当性
・レンズ
前眼房細胞の評価は以下のように実行する必要があった。
・低い周囲照明
・1×1mmの細隙ビーム
・最高細隙灯電圧
・45度の照明角度
・高倍率
角膜厚測定を行うには以下の手順が推奨された。
眼圧測定法の国際的な絶対的基準としてのGoldmann眼圧測定法は、適切な技術を使用すれば非常に正確で再現性がある。Goldmann眼圧測定法を実行するときは、次の手順に従う必要があった:
1.眼圧測定前の手順:眼圧計を正しい位置に設定し、プリズムが細隙灯の水平位置にあることを確認する。張力を1mmHgに設定する。細隙ビームが最大に開いた状態で、照明と顕微鏡の間の角度が約60度のコバルトフィルターを使用する。
2.局所麻酔薬を1滴たらし、湿らせたフルオレセイン細片は各眼の下眼瞼の瞼結膜に軽く触れてもよく、フルオレセイン染料が眼の表面に溢れないように注意する。あるいは、フルオレセイン染料が眼の表面に溢れないように注意しながら、局所麻酔薬-フルオレセイン(例えば、Fluress)溶液を1滴、各眼の下結膜円蓋に注入してもよい。眼圧測定の直前に数回まばたきをするように対象に依頼する。
3.対象を調節可能な椅子に配置するので、顎が細隙灯の顎当てに快適に適合し、額が額バーにぴったりと収まることができる。
4.対象がまっすぐ前を見ている間に眼圧計を対象の眼に適用し、観察者が2つのフルオレセイン半円の内側部分が接触しているのを見るまで圧平の力を増やす。症例報告書に圧力を記録する。
評価は間接眼底検査を使用して実施すべきである。強膜抑制を伴わずに散大眼底検査を実施することは許容される。以下のそれぞれは、正常、臨床的に有意な異常、または臨床的に有意ではない異常として評価し、文書化された:
黄斑
末梢網膜
脈絡膜
硝子体
視神経。
以下の尺度を使用して硝子体混濁の程度を定義した。
非存在
視神経乳頭、網膜血管及び神経線維層が明確に見える
微量
視神経乳頭縁及び正常な線条のわずかなぼやけ及び神経線維層の反射は可視化できない
1+
視神経乳頭縁の軽度のぼやけ及び網膜血管の定義のわずかな喪失
2+
視神経乳頭縁の中等度のぼやけと網膜血管の定義の喪失
3+
視神経頭と大きな血管は見えるが、境界はかなり(非常に)ぼやけている
4+
視神経頭が不明瞭
隅角鏡検査を行うには以下の手順が推奨された。
等級4:45°~35°の角度で全開
等級3:35°~20°の角度で全開
等級2:20°の狭い角度
等級1:≦10°非常に狭い角度
細隙:細隙に狭められた0°の角度
自動視野計測を行うには以下の手順が推奨された。
対象は、以下の質問をすることによって快適さのレベルを等級分けするように求められた。
治験責任医師は、以下のようにインプラントが全般的忍容性スケールを判断する対象によって十分に忍容されるかどうかを評価した。
治験責任医師は、前房内インプラントの注入のし易さのレベルを「簡単」(1)、「中程度」(2)、または「難しい」(3)に等級分けするであろう。
4つのコホートすべてが完全に登録された:コホート1(5対象、15ug)、コホート2(4対象、26ug)、及びコホート3(5対象、15ug製剤2)、コホート4(5対象、5ug製剤3)。
図3a~3dはそれぞれ、コホート1~4の対象の平均角膜厚測定値を示している。
眼圧(IOP)の低下は各コホートにおける各対象で実証されてもよい。図5a~5dはそれぞれ、コホート1~4について試験眼及び非試験眼におけるベースラインからの平均IOP変化の進展を示す。
略語
単回投与OTX-TIC(トラボプロスト)インプラントは、図7に示すように、滅菌シリンジアセンブリに取り付けられた26G(26μg用量)または27G(5μg及び15μg用量)の針に装着される。輸送及び取り扱い中にインプラントを針に保持するためにワイヤが針の先端に挿入される。製剤を含有するシリンジアセンブリは、窒素環境で低蒸気透過性の剥離可能なホイル・LDPEポーチ内に密封されている。事前に組み立てられたシリンジアセンブリと最終包装された製剤の最終滅菌は、ヘルスケア製品のISO 11137-2:2013滅菌-放射線に従って検証済みの照射線量でのガンマ線照射によって実行される。ホイルポーチは、湿気、酸素、及び光からの保護を提供し、OTX-TICインプラントの滅菌バリアとして役立つ。
1.トラボプロストとポリマーネットワークとを含む徐放性生分解性前房内ヒドロゲルインプラント。
1.高眼圧症及び/または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによって約3~約9ヵ月のような約1~約24ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前記眼ごとに、
工程1:約1~約24ヵ月または約3~約9ヵ月の範囲の期間で治療を提供する、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子と
を含む1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、4種類の粒子、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第1の種類の粒子と;約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第2の種類の粒子と;0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第3の種類の粒子と;約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されるトラボプロストの形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子とを含む、21~30μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、4種類の粒子、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第1の種類の粒子と;約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第2の種類の粒子と;;約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第3の種類の粒子と;約0.55~0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第4のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されるトラボプロストの形態である第4の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子とを含む、11~20μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、3種類の粒子、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第1の種類の粒子と;約0.6~約0.8dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第2の種類の粒子と;約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第3のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第3の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子とを含む、11~20μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さ及び0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、2種類の粒子、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第1のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第1の種類の粒子と;約0.6~約0.8dl/gの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第2のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第2の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を持つ8アーム-15K-SGポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子とを含む、2~10μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているトラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1日目~112日目の14日間あたりで放出される%量に基づいて平均絶対偏差が多くても3%である約5%~約15%の範囲の平均トラボプロスト放出、または5%~15%の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有し、前記ヒドロゲルが6~8ヵ月以内に溶解する、21~30μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているトラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1日目~84日目の70日間あたりで放出される%量に基づいて平均絶対偏差が多くても5%である約65%~約85%の範囲の平均トラボプロスト放出、または65%~85%の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有し、前記ヒドロゲルが2~4ヵ月以内に溶解する、11~20μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
工程1:前記インプラントが乾燥状態で約1.0mm~約2.5mmの長さと0.3mm以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているトラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合1日目~98日目の70日間あたりで放出される%量に基づいて平均絶対偏差が多くても5%である約60%~約80%の範囲の平均トラボプロスト放出、または60%~80%の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有し、前記ヒドロゲルが2~4ヵ月以内に溶解する、2~10μgのトラボプロストを含有する、1つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られたトラボプロスト粒子であって、
前記混合物が前記混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られたトラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるトラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
・トラボプロストと
・酸末端基を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物から成る粒子のブレンドから形成される、前記多様なトラボプロスト粒子。
・細目90~98のいずれか1つに記載の多様なトラボプロスト粒子と;
・生分解性ヒドロゲルとを含み、
前記多様なトラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子、
・ポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子、
・前記ヒドロゲル内に分散された前記トラボプロスト粒子を含み、前記ヒドロゲルが15,000±10%ダルトンの質量平均分子量を有する8アーム-15K-SGまたは8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
a)生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子を調製する工程と、
b)ヒドロゲル前駆体と前記トラボプロスト粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程と、
c)架橋剤を使用して前記前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、前記ポリマーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
d)前記ヒドロゲル混合物を乾燥させて前記インプラントを提供する工程と
を含む、前記方法。
工程1:3~9ヵ月以内の期間で治療を提供する、
・生分解性ヒドロゲル及びAPI粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記API粒子とを含む、1つのAPI含有徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程2:工程1の前記1つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む、前記方法。
1.トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその塩である、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその塩である、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含み、前記トラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント投与することによって約3~約9ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその塩である、前記方法。
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含み、前記トラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを投与することによって約3~約7ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその塩である、前記方法。
1.トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含む生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記インプラントが乾燥状態で約1.00mm~約2.50mmの長さ及び0.30mm以下の直径を有する、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
(1)・トラボプロストと、
・酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第1の種類の粒子は、前記第1の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類のトラボプロスト粒子と;
(2)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類のトラボプロスト粒子と;
(3)・トラボプロストと
・酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類のトラボプロスト粒子と;
(4)・トラボプロストと
・エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第4の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第4の種類の粒子は前記第4の種類の粒子の総質量に基づいて約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する前記第4の種類のトラボプロスト粒子とから成る群から選択される少なくとも2種類のトラボプロスト粒子のブレンドである、先行細目のいずれか1つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第1の種類の粒子が前記第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類のトラボプロスト粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第2の種類の粒子が前記第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類のトラボプロスト粒子とから作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの総量に基づいて約35重量%~約55重量%の前記第1の種類の粒子、及び約35重量%~約55重量%の前記第2の種類の粒子を含有し;または、
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約35重量%~約55重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;前記求核性基含有架橋剤はトリリジンである、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子が前記第1の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類のトラボプロスト粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの総量に基づいて約20重量%~約35重量%の前記第1の種類の粒子、約30重量%~約50重量%の前記第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の前記第3の種類の粒子を含有し;または、
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約20重量%~約35重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約30重量%~約50重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約25重量%~約45重量%が前記第3の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;且つ前記求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子は前記第1の種類の粒子の総質量を基にして、約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類の粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類の粒子と、
(4)トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、前記第4の種類の粒子は前記第4の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%を含有する前記第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドはブレンドの前記総量に基づいて約15重量%~約25重量%の前記第1の種類の粒子、約15重量%~約25重量%の前記第2の種類の粒子、約5重量%~約15重量%の前記第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の前記第4の種類の粒子を含有し;または
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約15重量%~約25重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約15重量%~約25重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約5重量%~約15重量%が前記第3の種類の粒子の形態で存在し、且つ前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約40重量%~約60重量%が前記第4の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;且つ前記求核性基含有架橋剤はトリリジンである、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
・前記インプラントがシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合、1日目~98日目の70日間あたりで放出された%量を基にして平均絶対偏差が多くても5%である約60%~約80%の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、前記治療期間は約3~約7ヵ月であり、もしくは約4~7ヵ月である;または
・前記インプラントがシンク条件下、pH7.2~7.4のPBSにて37℃で測定された場合、1日目~112日目の14日間あたりで放出された%量を基にして平均絶対偏差が多くても3%である約5%~約15%の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、前記治療期間は約6~約9ヵ月であり、もしくは約6~約12ヵ月である、細目20または21に記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第1の種類の粒子が前記第1の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類のトラボプロスト粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する第2の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約35重量%~約55重量%の前記第1の種類の粒子及び約35重量%~約55重量%の前記第2の種類の粒子を含有し、または前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約35重量%~約55重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約35重量%~約55重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在する、細目20~24のいずれか1つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子は前記第1の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類の粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類の粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第3の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約20重量%~約35重量%の前記第1の種類の粒子及び約30重量%~約50重量%の前記第2の種類の粒子及び約25重量%~約45重量%の前記第3の種類の粒子を含有し、または前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約20重量%~約35重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約30重量%~約50重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約25重量%~約45重量%が前記第3の種類の粒子の形態で存在する、細目20~25のいずれか1つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
(1)トラボプロストと、酸末端基及び約0.05~約0.5dl/g未満、例えば、約0.35~約0.45dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子は前記第1の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約43重量%~約45重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
(2)トラボプロストと、酸末端基及び約0.5~約0.80dl/g未満、例えば、約0.6~約0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約45重量%~約47重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類の粒子と、
(3)トラボプロストと、酸末端基及び約0.8~約1.7dl/g、例えば、約0.8~約1.0dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類の粒子と、
(4)トラボプロストと、エステル末端基及び約0.05~約1.7dl/g、例えば、約0.55~約0.75dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、前記第4の種類の粒子は前記第4の種類の粒子の前記総質量を基にして約40重量%~約50重量%、例えば、約41重量%~約43重量%のトラボプロストを含有する第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約15重量%~約25重量%の前記第1の種類の粒子及び約15重量%~約25重量%の前記第2の種類の粒子及び約5重量%~約15重量%の前記第3の種類の粒子及び約40重量%~約60重量%の前記第4の種類の粒子を含有し、または前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約15重量%~25重量%が前記第1の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約15重量%~約25重量%が前記第2の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約5重量%~約15重量%が前記第3の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約40重量%~約60重量%が前記第4の種類の粒子の形態で存在する、細目20~22または24のいずれか1つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
Claims (20)
- 高眼圧症及び/または緑内障があるヒト対象にて治療を必要とする眼ごとに単回のインプラントによって1~24ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法にて使用するためのトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラントであって、
・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの1以上のユニットを含むポリマーネットワークを含む生分解性ヒドロゲル、及びトラボプロスト粒子と、
・ポリラクチドを含む生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート(SG)基及びスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基から成る群から選択され、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SGポリエチレングリコール及び8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールから成る群から選択され、前記求核性基含有架橋剤がトリリジンであり、前記ポリアルキレングリコールのユニットが、以下の式:
前記インプラントがその乾燥状態で1.00mm~2.50mmの長さ及び0.30mm以下の直径を有し、
前記トラボプロスト粒子が、レーザー回折によって決定される1~75μmの範囲の平均直径を有し、
前記インプラントが2μg~30μgのトラボプロストの用量を含有する、前記トラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。 - 前記インプラントが37℃でpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で24時間水和された後、0.50mm未満の直径を有する、請求項1に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントが37℃でpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で24時間水和された後、0.30mm~0.49mmまたは0.40mm~0.49mmの範囲の直径を有する、請求項2に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 37℃でpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で24時間水和された後の前記インプラントの前記直径の、乾燥状態での前記インプラントの前記直径に対する比が2.5未満である、請求項1~3のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントが繊維の形態である、請求項1~4のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントがその乾燥状態で20μg~110μgまたは30μg~105μgの総重量を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントが37℃でpH7.2~7.4の50mLの1×PBS、0.5%のヒマシ油、0.01%のフッ化ナトリウム緩衝液での模擬生理的シンク条件下、試験管内で測定された1日目にて前記インプラントにおけるトラボプロストの総重量を基にして15%未満のバーストを示す、請求項1~6のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントにおける前記生分解性ポリマーの総質量が34μg未満、30μg未満、20μg未満、または10μg未満である、請求項1~7のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記インプラントにおける前記トラボプロストが25μg未満、または20μg未満、または10μg未満である、請求項1~8のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- その乾燥状態で前記インプラントの前記総質量が103μg未満、80μg未満、または50μg未満である、請求項1~9のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記トラボプロスト粒子が、レーザー回折によって決定される20~75μm、もしくは20~55μmの範囲の平均直径を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記トラボプロスト粒子が、トラボプロスト及びポリラクチドの混合物の総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する、請求項1~11のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記トラボプロスト粒子が、トラボプロストと、酸末端基及び0.05~0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドとからなる混合物から作られ、前記混合物は、前記混合物の総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する、請求項1~12のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記トラボプロスト粒子が、
(1)・トラボプロストと
・酸末端基及び0.05~0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、
(2)・トラボプロストと
・酸末端基及び0.5~0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、
(3)・トラボプロストと
・酸末端基及び0.8~1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、及び
(4)・トラボプロストと
・エステル末端基及び0.05~1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第4の種類のトラボプロスト粒子、
から成る群から選択されるトラボプロスト粒子の少なくとも2種類のブレンドである、請求項1~13のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。 - 前記トラボプロスト粒子が、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.05~0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第1の種類の粒子が前記第1の種類の粒子の総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する、前記第1の種類のトラボプロスト粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.5~0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
- 前記トラボプロスト粒子が、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.05~0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子は前記第1の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.5~0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類のトラボプロスト粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.8~1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第3の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート(SG)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SGポリエチレングリコールであり;且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
- 前記トラボプロスト粒子が、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.05~0.5dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第1の種類の粒子、その際、前記第1の種類の粒子は前記第1の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第1の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.5~0.80dl/g未満の範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第2の種類の粒子、その際、前記第2の種類の粒子は前記第2の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第2の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び0.8~1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第3の種類の粒子、その際、前記第3の種類の粒子は前記第3の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第3の種類の粒子と、
・トラボプロストと、エステル末端基及び0.05~1.7dl/gの範囲の固有粘度規格を有する1または複数のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第4の種類の粒子、その際、前記第4の種類の粒子は前記第4の種類の粒子の前記総質量に基づいて40重量%~50重量%のトラボプロストを含有する前記第4の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルアゼレート(SAZ)基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が8アーム-15K-SAZポリエチレングリコールであり;且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、または前記ポリマーネットワークは以下の式:
- 高眼圧症及び/または緑内障があるヒト対象にて治療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト持続放出生分解性インプラントによって3~9ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法にて使用するための請求項1~17のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記方法が、前記インプラントを前記眼の前眼部に挿入することを含む、請求項1~18のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
- 前記方法が、前記インプラントを前記眼の虹彩角膜角内に挿入することを含む、請求項1~19のいずれか1項に記載のトラボプロスト持続放出生分解性前房内インプラント。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024033672A JP2024063192A (ja) | 2020-02-06 | 2024-03-06 | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202062970828P | 2020-02-06 | 2020-02-06 | |
US62/970,828 | 2020-02-06 | ||
USPCT/US2020/029830 | 2020-04-24 | ||
PCT/US2020/029830 WO2020219892A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-04-24 | Hydrogel implants for lowering intraocular pressure |
US202163136305P | 2021-01-12 | 2021-01-12 | |
US63/136,305 | 2021-01-12 | ||
US202163139123P | 2021-01-19 | 2021-01-19 | |
US63/139,123 | 2021-01-19 | ||
PCT/US2021/016889 WO2021158968A1 (en) | 2020-02-06 | 2021-02-05 | Compositions and methods for treating ocular diseases |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024033672A Division JP2024063192A (ja) | 2020-02-06 | 2024-03-06 | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023512715A JP2023512715A (ja) | 2023-03-28 |
JPWO2021158968A5 JPWO2021158968A5 (ja) | 2023-07-25 |
JP7451732B2 true JP7451732B2 (ja) | 2024-03-18 |
Family
ID=76707925
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022547828A Active JP7451732B2 (ja) | 2020-02-06 | 2021-02-05 | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
JP2024033672A Pending JP2024063192A (ja) | 2020-02-06 | 2024-03-06 | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024033672A Pending JP2024063192A (ja) | 2020-02-06 | 2024-03-06 | 眼疾患を治療するための組成物及び方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20210251893A1 (ja) |
EP (2) | EP3861985B1 (ja) |
JP (2) | JP7451732B2 (ja) |
KR (1) | KR20220151622A (ja) |
CN (1) | CN115066232A (ja) |
AU (1) | AU2021215929A1 (ja) |
BR (1) | BR112022015533A2 (ja) |
CA (1) | CA3166738A1 (ja) |
DK (1) | DK3861985T3 (ja) |
ES (1) | ES2952213T3 (ja) |
FI (1) | FI3861985T3 (ja) |
IL (1) | IL295357A (ja) |
MX (1) | MX2022009435A (ja) |
PT (1) | PT3861985T (ja) |
TW (1) | TW202140031A (ja) |
WO (1) | WO2021158968A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023107478A1 (en) * | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Ocular Therapeutix, Inc. | Extruded ocular inserts or implants and methods thereof |
WO2024035690A1 (en) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Ocular Therapeutix, Inc. | Organogels for sustained drug delivery, methods of preparation and use thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018515529A (ja) | 2015-05-12 | 2018-06-14 | インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIncept,Llc | ハイドロゲルからの薬物送達 |
JP2019529455A (ja) | 2016-09-23 | 2019-10-17 | インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIncept,Llc | 前房内薬物送達デポ |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3993071A (en) | 1971-09-09 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Bioerodible ocular device |
US3949750A (en) | 1974-10-07 | 1976-04-13 | Freeman Jerre M | Punctum plug and method for treating keratoconjunctivitis sicca (dry eye) and other ophthalmic aliments using same |
US4915684A (en) | 1988-06-21 | 1990-04-10 | Mackeen Donald L | Method and apparatus for modulating the flow of lacrimal fluid through a punctum and associated canaliculus |
US5469867A (en) | 1992-09-02 | 1995-11-28 | Landec Corporation | Cast-in place thermoplastic channel occluder |
US6566406B1 (en) | 1998-12-04 | 2003-05-20 | Incept, Llc | Biocompatible crosslinked polymers |
US6027470A (en) | 1998-06-10 | 2000-02-22 | Eagle Vision, Inc. | Punctum plug and method for inserting the same into the punctual opening |
US5902598A (en) | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6196993B1 (en) | 1998-04-20 | 2001-03-06 | Eyelab Group, Llc | Ophthalmic insert and method for sustained release of medication to the eye |
US6632457B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-10-14 | Incept Llc | Composite hydrogel drug delivery systems |
US6703047B2 (en) | 2001-02-02 | 2004-03-09 | Incept Llc | Dehydrated hydrogel precursor-based, tissue adherent compositions and methods of use |
US7347850B2 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-25 | Incept Llc | Adhesion barriers applicable by minimally invasive surgery and methods of use thereof |
US6509327B1 (en) | 1998-09-30 | 2003-01-21 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections |
US6294679B1 (en) | 1999-04-12 | 2001-09-25 | Chirotech Technology Limited | Intermediate for the synthesis of prostaglandins |
US7166730B2 (en) | 2000-01-27 | 2007-01-23 | Fine Tech Laboratories, Ltd | Process for the preparation of prostaglandin derivatives |
US6982090B2 (en) | 2001-05-10 | 2006-01-03 | Gillespie Donald E | More easily visualized punctum plug configurations |
US7109371B2 (en) | 2004-01-05 | 2006-09-19 | Johnson Matthey Public Limited Company | Prostaglandin synthesis |
US20050197614A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-08 | Wilson Pritchard | Occlusive biomedical devices, punctum plugs, and methods of use thereof |
US20050232972A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Steven Odrich | Drug delivery via punctal plug |
US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
US8673341B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
WO2006002365A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Angiotech International Ag | Microparticles with high loadings of a bioactive agent |
US8939910B2 (en) | 2006-03-28 | 2015-01-27 | Devicor Medical Products, Inc. | Method for enhancing ultrasound visibility of hyperechoic materials |
DK2010096T3 (en) | 2006-03-31 | 2017-10-02 | Mati Therapeutics Inc | NASOLACRIMAL DRAINAGE SYSTEM IMPLANTS FOR PHARMACEUTICAL THERAPY |
US9173773B2 (en) | 2006-06-21 | 2015-11-03 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Punctal plugs for the delivery of active agents |
TWI394564B (zh) | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
CN101522171A (zh) | 2006-09-28 | 2009-09-02 | 爱尔康研究有限公司 | 自身防腐的水性药物组合物 |
US20080114076A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Alcon Manufacturing Ltd. | Punctal plug comprising a water-insoluble polymeric matrix |
US8080593B2 (en) | 2006-11-29 | 2011-12-20 | University Of Southern California | Reversible thermoresponsive adhesives for implants |
US8846073B2 (en) | 2006-12-19 | 2014-09-30 | Allergan, Inc. | Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use |
PL2115029T3 (pl) | 2007-02-15 | 2016-01-29 | Tolmar Therapeutics Inc | Poli(laktyd/glikolid) o niskim efekcie nagłego uwalniania i sposoby wytwarzania polimerów |
US8673286B2 (en) | 2007-04-09 | 2014-03-18 | Northwestern University | DOPA-functionalized, branched, poly(aklylene oxide) adhesives |
US8231892B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-31 | Allergan, Inc. | Biodegradable drug delivery system |
US9125807B2 (en) | 2007-07-09 | 2015-09-08 | Incept Llc | Adhesive hydrogels for ophthalmic drug delivery |
WO2009032328A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Qlt Plug Delivery, Inc | Lacrimal implants and related methods |
TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
AR071312A1 (es) | 2008-04-09 | 2010-06-09 | Scinopharm Taiwan Ltd | Proceso para la preparacion de analogos de prostaglandina y sus intermediarios |
JP2011520805A (ja) | 2008-05-09 | 2011-07-21 | キューエルティー プラグ デリバリー,インク. | 緑内障および高眼圧症治療のための活性剤の持続送達 |
US8821870B2 (en) | 2008-07-18 | 2014-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating atrophic age related macular degeneration |
TW201023912A (en) | 2008-12-05 | 2010-07-01 | Alcon Res Ltd | Pharmaceutical suspension |
CN102395401B (zh) | 2009-02-12 | 2015-08-19 | 因赛普特有限责任公司 | 经由水凝胶塞的药物递送 |
KR101045935B1 (ko) | 2009-03-11 | 2011-07-01 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 |
US20100247606A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Allergan, Inc. | Intraocular sustained release drug delivery systems and methods for treating ocular conditions |
CA2764063C (en) | 2009-06-03 | 2019-05-14 | Forsight Labs, Llc | Anterior segment drug delivery |
JP6087147B2 (ja) | 2009-06-22 | 2017-03-01 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーJohnson Matthey Public Limited Company | プロスタグランジンの精製方法 |
EP2454227B1 (en) | 2009-07-13 | 2020-08-19 | Patheon API Services Inc. | Synthesis of prostanoids |
WO2011012715A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ascendis Pharma As | Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels |
CA2777290C (en) | 2009-10-16 | 2016-06-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of f-series prostaglandins |
CA2776723C (en) | 2009-10-29 | 2018-09-25 | Ascendis Pharma As | Sterilization of biodegradable hydrogels |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
DK2525776T3 (en) | 2010-01-22 | 2016-02-08 | Allergan Inc | Intracameral implants WITH depot preparation |
US8821457B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-09-02 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Punctal plug containing drug formulation |
US8961501B2 (en) | 2010-09-17 | 2015-02-24 | Incept, Llc | Method for applying flowable hydrogels to a cornea |
US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
WO2013040426A2 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Forsight Labs, Llc | Ocular insert apparatus and methods |
US10226417B2 (en) | 2011-09-16 | 2019-03-12 | Peter Jarrett | Drug delivery systems and applications |
EP3613413A1 (en) | 2011-12-05 | 2020-02-26 | Incept, LLC | Medical organogel processes and compositions |
HU231203B1 (hu) | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
KR101861824B1 (ko) | 2012-03-20 | 2018-05-29 | 삼성디스플레이 주식회사 | 박막 증착 장치 및 그것을 이용한 박막 증착 방법 |
CN104884006B (zh) | 2012-10-26 | 2017-12-15 | 弗赛特影像5股份有限公司 | 用于持续释放药物到眼睛的眼科系统 |
US20150258120A1 (en) | 2012-11-08 | 2015-09-17 | Clearside Biomedical, Inc. | Methods and devices for the treatment of ocular diseases in human subjects |
HU230744B1 (hu) | 2012-11-30 | 2018-01-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
EP2964194B1 (en) | 2013-03-05 | 2022-08-17 | University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education | Thermoresponsive hydrogel containing polymer microparticles for noninvasive ocular drug delivery |
US10113033B2 (en) | 2013-03-08 | 2018-10-30 | Polyactiva Pty Ltd | Polymer conjugate for delivery of a bioactive agent |
MX2015011874A (es) | 2013-03-08 | 2016-01-25 | Polyactiva Pty Ltd | Conjugado de polimero para la administracion de un agente bioactivo. |
CA2908645A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Allergan, Inc. | Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release |
US9115109B2 (en) | 2013-08-15 | 2015-08-25 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins |
KR102311896B1 (ko) | 2013-09-30 | 2021-10-14 | 패턴 에이피아이 서비시즈 인코포레이티드 | 복분해를 사용하는 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 중간체의 합성 경로 |
EP3351239B1 (en) | 2013-10-31 | 2020-04-01 | Allergan, Inc. | Prostamide-containing intraocular implants and methods of use thereof |
JP2016538050A (ja) | 2013-11-15 | 2016-12-08 | グローコス コーポレーション | 安定な薬物製剤を貯蔵及び放出するように構成された眼内インプラント |
EP3076948B1 (en) | 2013-12-06 | 2020-11-18 | Allergan, Inc. | Intracameral implant for treatment of an ocular condition |
MX2016009312A (es) | 2014-01-16 | 2017-01-06 | Ontogenesis Llc | Composiciones y metodos para el tratamiento de la neovascularizacion y/o fuga intraocular. |
HU231214B1 (hu) | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
AU2015360469B2 (en) | 2014-12-10 | 2021-03-25 | Incept, Llc | Hydrogel drug delivery implants |
WO2016144832A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Envisia Therapeutics, Inc. | Implant applicators and methods of administering implants |
US10617563B2 (en) | 2015-07-22 | 2020-04-14 | Incept, Llc | Coated implants |
WO2017015616A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Envisia Therapeutics, Inc. | Ocular protein delivery |
WO2017015675A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Envisia Therapeutics, Inc. | Glaucoma treatment via intracameral ocular implants |
US20170028078A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-02 | Layerbio, Inc. | Sustained-release drug formulations for glaucoma |
US10105371B2 (en) | 2015-10-09 | 2018-10-23 | Tamara Vrabec | Use of medications with neuroprotective properties to prevent or reduce the risk of ischemia-reperfusion injury in a subject |
JP2018536484A (ja) | 2015-11-25 | 2018-12-13 | インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIncept,Llc | 形状変化する薬物送達デバイス及び方法 |
JP7407595B2 (ja) | 2016-10-05 | 2024-01-04 | タイタン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | バースト放出を低減する薬剤送達用の埋込可能な装置 |
GB201622024D0 (en) | 2016-11-14 | 2017-02-08 | Inventage Lab Inc | Apparatus and method for large scale production of monodisperse, microsheric and biodegradable polymer-based drug delivery |
KR102142026B1 (ko) | 2017-05-31 | 2020-08-06 | 주식회사 대웅제약 | 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법 |
CN110730655B (zh) | 2017-06-13 | 2024-03-05 | 视点制药公司 | 可生物侵蚀的药物递送装置 |
BR112020000504A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-14 | Sustained Nano Systems Llc | esterilização por radiação de formas de dosagem de polímeros hipercomprimidos |
WO2019016686A1 (en) | 2017-07-17 | 2019-01-24 | Wolfcreek Biotech Pte Ltd | MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF ACTIVE AGENTS |
US20190192341A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-06-27 | Allergan, Inc. | Sustained-Release Implants for Lowering Intraocular Pressure with Extended Duration of Effect |
JP2021508331A (ja) | 2017-12-19 | 2021-03-04 | ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション | 眼投与のためのw/o/wマイクロエマルジョン |
CN115350148A (zh) | 2019-02-06 | 2022-11-18 | 特清公司 | 用于从包含络合剂的眼用制剂中去除防腐剂的系统和方法 |
CN113784727B (zh) | 2019-03-05 | 2024-03-29 | 爱瑞制药公司 | 用于治疗眼部疾病或病症的药物组合物 |
US20200337990A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Ocular Therapeutix, Inc. | Hydrogel implants for lowering intraocular pressure |
TWI826685B (zh) | 2019-05-02 | 2023-12-21 | 瑞士商愛爾康公司 | 可溶解聚合物眼睛插入物及其使用方法 |
JP2021147330A (ja) | 2020-03-16 | 2021-09-27 | 株式会社リコー | 徐放性粒子及びその製造方法 |
US11285109B2 (en) | 2020-05-08 | 2022-03-29 | M. Technique Co., Ltd. | Microsphere comprising PLGA or PLA in which a biologically active substance is uniformly dispersed and a sustained release formulation comprising the same |
-
2021
- 2021-02-05 KR KR1020227030995A patent/KR20220151622A/ko not_active Application Discontinuation
- 2021-02-05 CN CN202180012836.1A patent/CN115066232A/zh active Pending
- 2021-02-05 IL IL295357A patent/IL295357A/en unknown
- 2021-02-05 FI FIEP21155644.4T patent/FI3861985T3/fi active
- 2021-02-05 EP EP21155644.4A patent/EP3861985B1/en active Active
- 2021-02-05 AU AU2021215929A patent/AU2021215929A1/en active Pending
- 2021-02-05 US US17/169,020 patent/US20210251893A1/en not_active Abandoned
- 2021-02-05 DK DK21155644.4T patent/DK3861985T3/da active
- 2021-02-05 MX MX2022009435A patent/MX2022009435A/es unknown
- 2021-02-05 WO PCT/US2021/016889 patent/WO2021158968A1/en active Application Filing
- 2021-02-05 CA CA3166738A patent/CA3166738A1/en active Pending
- 2021-02-05 PT PT211556444T patent/PT3861985T/pt unknown
- 2021-02-05 JP JP2022547828A patent/JP7451732B2/ja active Active
- 2021-02-05 ES ES21155644T patent/ES2952213T3/es active Active
- 2021-02-05 BR BR112022015533A patent/BR112022015533A2/pt unknown
- 2021-02-05 EP EP23172380.0A patent/EP4252776A3/en active Pending
- 2021-02-08 TW TW110104830A patent/TW202140031A/zh unknown
-
2022
- 2022-02-16 US US17/673,265 patent/US11622935B2/en active Active
- 2022-12-14 US US18/081,229 patent/US20230285281A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-06 JP JP2024033672A patent/JP2024063192A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018515529A (ja) | 2015-05-12 | 2018-06-14 | インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIncept,Llc | ハイドロゲルからの薬物送達 |
JP2019529455A (ja) | 2016-09-23 | 2019-10-17 | インセプト・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーIncept,Llc | 前房内薬物送達デポ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115066232A (zh) | 2022-09-16 |
BR112022015533A2 (pt) | 2022-09-27 |
IL295357A (en) | 2022-10-01 |
FI3861985T3 (fi) | 2023-08-07 |
MX2022009435A (es) | 2022-08-25 |
JP2024063192A (ja) | 2024-05-10 |
AU2021215929A1 (en) | 2022-08-04 |
PT3861985T (pt) | 2023-08-03 |
JP2023512715A (ja) | 2023-03-28 |
EP3861985B1 (en) | 2023-06-14 |
US20210251893A1 (en) | 2021-08-19 |
EP3861985A1 (en) | 2021-08-11 |
TW202140031A (zh) | 2021-11-01 |
US11622935B2 (en) | 2023-04-11 |
US20220218643A1 (en) | 2022-07-14 |
DK3861985T3 (da) | 2023-07-24 |
EP4252776A3 (en) | 2023-11-22 |
WO2021158968A1 (en) | 2021-08-12 |
CA3166738A1 (en) | 2021-08-12 |
US20230285281A1 (en) | 2023-09-14 |
KR20220151622A (ko) | 2022-11-15 |
EP4252776A2 (en) | 2023-10-04 |
ES2952213T3 (es) | 2023-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7486539B2 (ja) | 前房内薬物送達デポ | |
US20170188814A1 (en) | Inflammatory eye disorders | |
Almeida et al. | Effect of prophylactic nonsteroidal antiinflammatory drugs on cystoid macular edema assessed using optical coherence tomography quantification of total macular volume after cataract surgery | |
US20230285281A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular diseases | |
JP7378638B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤を含む眼内インプラント | |
Cho et al. | Retinal functional changes measured by microperimetry in neovascular age-related macular degeneration treated with ranibizumab | |
Gómez-Aguayo et al. | A phase III randomized clinical trial of a 0.5% timolol+ 0.2% brimonidine+ 2.0% dorzolamide fixed combination, preservative-free ophthalmic solution vs. 0.5% timolol+ 0.2% brimonidine+ 2.0% dorzolamide fixed combination in patients with controlled primary open-angle glaucoma | |
KR20230097020A (ko) | 활성제를 함유하는 안구 임플란트 | |
CN115697333A (zh) | 包含阿西替尼的组合物和治疗眼部疾病的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230714 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230714 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230714 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230919 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240206 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240306 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7451732 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |