JP2024063192A - 眼疾患を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

眼疾患を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

【課題】挿入されたときに眼の虹彩角膜角に適合するのに十分に小さい寸法を持つ、眼の前眼房に挿入されるのに好適なインプラント、および前記インプラントを使用して眼疾患を治療する方法を提供する【解決手段】前房内インプラントであって、・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含む生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含む、前記前房内インプラントとする。【選択図】図１ａ

Description

本発明は、眼疾患があり、且つ対応する前房内インプラントを伴うヒト対象における治
療方法に関する。本発明はまた、ヒト対象における眼圧の治療及び対応する前房内インプ
ラントにも関する。本発明はまた、高眼圧症または緑内障、例えば開放隅角緑内障がある
ヒト対象における眼圧の治療にも関する。特定の実施形態では、本発明はトラボプロスト
徐放性生分解性前房内インプラントの前房内投与に関する。
緑内障は通常、何百万人もの人々に影響を与える進行性の慢性疾患である（Ｓｉｍｍｏ
ｎｓ，Ｓ．，Ｔ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．Ｇｌａｕｃｏｍ
ａ Ｔｏｄａｙ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｃａ
ｒｅ， ２０１０；Ｔｈｅ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ Ｇｒｏｕ
ｐ．，Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ ｇｌａｕｃｏｍａ ａｍｏ
ｎｇ ａｄｕｌｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔ
ｈａｌｍｏｌ，２００４．１２２：ｐ．５３２－５３８）。実際、緑内障は不可逆的な失
明の主な原因の１つであると報告されており、世界で２番目に多い失明の原因である（Ｑ
ｕｉｇｌｅｙ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ａ．Ｔ．Ｂｒｏｍａｎ，Ｔｈｅ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ
ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｇｌａｕｃｏｍａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｉｎ ２０１０ ａ
ｎｄ ２０２０．Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，２００６．９０（３）：ｐ．２６２
－７）。２０４０年までに１億１０００万人超が緑内障と診断されることになると予測す
る人もいる（Ｔｈａｍ，Ｙ．－Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｂａｌ Ｐｒｅｖａｌｅｎｃ
ｅ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍａ ａｎｄ Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｇｌａｕｃｏｍ
ａ Ｂｕｒｄｅｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ２０４０．８，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０
１４．１２１（１１）：ｐ．２０８１－２０９０）。
緑内障は、網膜神経節細胞とその軸索の喪失につながり、後の段階で視野の喪失に進行
し、非常に進行した症例では中心視力の喪失に至る視神経障害として定義されている。開
放隅角緑内障は、この疾患の最も一般的な形態であり、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ
）は、前房排水角が開いており、ＩＯＰが上昇している眼を指す。
緑内障の主な危険因子は、眼内の体液圧の上昇（すなわち、眼圧（ＩＯＰ）の上昇）で
あり、正常範囲である１０～２１ｍｍＨｇを超える圧力として定義されている。現在視神
経の損傷がなくＩＯＰレベルが上昇している人は、緑内障とは対照的に高眼圧症と診断さ
れる。しかしながら、高眼圧症の人は視神経への進行性の損傷（緑内障）のリスクがあり
得る。
緑内障と高眼圧症（ＯＨＴ）の双方にとって、効果的な治療のための最も重要な要因は
ＩＯＰを下げることであり、そうすることで、視野喪失の速度とともに病気の進行が遅く
なる可能性がある。プロスタグランジンとして分類される薬剤はＩＯＰを効果的に低下さ
せることが示されている（ＡＡＯ、Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎ．２０１５）。ＡＡＯのＰｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
Ｐａｔｔｅｒｎは、ＰＯＡＧ及びＯＨＴの治療の第１選択としてプロスタグランジンを
推奨している。米国で緑内障の治療のために最も一般的に処方されている局所薬物はプロ
スタグランジン類似体である。
トラボプロストは、例えば、好適な合成プロスタグランジンＦ２α類似体である。その
化学名は（イソプロピル（Ｚ）－７－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロ
キシ－２－［（１Ｅ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－［（α，α，α－トリフルオロ－ｍ
－イソプロピル－トリル）オキシ］－１－ブテニル］－シクロペンチル］－５－ヘプテノ
エートである。このプロドラッグは、ヒトの角膜で酵素的に遊離酸の形態に変換される合
成プロスタグランジン類似体である（Ａｌ－Ｊａｚｚａｆ，Ａ．Ｍ．，Ｌ．ＤｅＳａｎｔ
ｉｓ，ａｎｄ Ｐ．Ａ．Ｎｅｔｌａｎｄ，Ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ：ａ ｐｏｔｅｎｔ ｏ
ｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇｅｎｔ．Ｄｒｕｇｓ Ｔｏｄａｙ（Ｂａｒｃ
），２００３．３９（１）：ｐ．６１－７４）。すべてのプロスタグランジンと同様に、
トラボプロスト遊離酸は小柱網とブドウ膜強膜からの流出を増やすことによって眼圧を低
下させると考えられている選択的ＦＰプロスタノイド受容体アゴニストである（Ｌｉｍ，
Ｋ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｍａｔ
ｏｐｒｏｓｔ，ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ，ａｎｄ ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ ｉｎ ｈｅａ
ｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ
ｏｌｏｇｙ，２００８．１１５（５）：ｐ．７９０－７９５ ｅ４ ａｎｄ Ｔｏｒｉｓ
，Ｃ．Ｂ．，Ｂ．Ａ．Ｔ．Ｇａｂｅｌｔ，ａｎｄ Ｐ．Ｌ．Ｋａｕｆｍａｎ，Ｕｐｄａｔ
ｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌ
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ
Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００８．５
３（６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：ｐ．Ｓ１０７－Ｓ１２０）。トラボプロストはＴｒａ
ｖａｔａｎ（登録商標）、Ｔｒａｖａｔａｎ Ｚ（登録商標）（付録Ａ：添付文書）、及
びＩｚｂａ（商標）（すべてＡｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｔ
Ｗｏｒｔｈ，Ｔ×）の有効成分であり、これらはすべてＩＯＰの上昇を抑えることを目的
とした局所点眼剤である。投与量は通常、罹患した眼（複数可）に毎日適用される０．０
０４％または０．００３％の溶液の１日１滴である。
緑内障の治療を成功させるには、局所点眼薬による毎日の自己投与治療が必要である。
局所降圧薬は緑内障の治療に効果的であり得る一方で、利用可能な治療法のいずれか１つ
は個々の患者による投与の順守と同じくらい効果的であるにすぎない。局所点眼薬の適用
に関連する既知の制約には、（１）点眼薬の投与の難しさ、（２）眼に入る点眼薬の精度
の限界、（３）流涙またはその後の他の点眼薬の投与による点眼薬の洗い流しの可能性、
（４）点眼薬を投与するための介護者の必要性及び（５）対象のコンプライアンス不良が
挙げられる（Ｔｏｒｉｓ，Ｃ．Ｂ．，Ｂ．Ａ．Ｔ．Ｇａｂｅｌｔ，ａｎｄ Ｐ．Ｌ．Ｋａ
ｕｆｍａｎ，Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ
ｏｆ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｏｃｕｌａ
ｒ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ．Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌｏｇｙ，２００８．５３（６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：ｐ．Ｓ１０７－Ｓ１２０）。
Ｋｈｏｌｄｅｂａｒｉｎ，ｅｔ ａｌ．（Ｋｈｏｌｄｅｂａｒｉｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．
，Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ａｎｄ ｄｒｏ
ｐ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌ，２００８．４３（４）：ｐ．４５４－６１）は、患者の３４％が不適切な投
与技術を使用したと報告した。一部の患者については、複数の点眼薬を投与する必要があ
り、これは洗い流し効果のために状況につながる可能性がある。ある試験では、同じ眼に
１を超える薬物を必要とした患者のほぼ９％が投与間で少なくとも３分間待つことができ
なかった。重要なことに、薬物の数にかかわらず、患者は無期限に治療を続けることが期
待されており、そうする動機付けが重要な役割を担っている。したがって、緑内障の治療
のために、特にこの疾患がある高齢者にて、単一のまたは複数の点眼薬の毎日の投与に代
わるものを提供する必要がある。
緑内障の管理が不十分な症例では、長期的な影響として潜在的な失明のリスクが高まり
、患者のコンプライアンスが重要な問題になる。試験は、緑内障患者の５０％未満が治療
を継続し、必要に応じて処方薬を補充し（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，
Ｕｓｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｃｌａｉｍｓ Ｄａｔａ ｔｏ Ｓｔｕｄｙ Ａｄｈｅ
ｒｅｎｃｅ ｔｏ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ａｄｈｅｒｅｎｃｅ
ａｎｄ Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｙ Ｓｔｕｄｙ（ＧＡＰＳ）．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ
ｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７．４
８（１１）：ｐ．５０５２－５０５７）、ほとんどの患者は、健康保険の請求に従って、
最初の処方薬を調剤してから１．２年以内に局所療法の使用を中止する可能性がある（Ｎ
ｏｒｄｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｄｈ
ｅｒｅｎｃｅ Ｗｉｔｈ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｇｌａｕｃｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２００５．１４０（
４）：ｐ．５９８．ｅ１－５９８．ｅ１１）。したがって、ＩＯＰの２４時間の長期制御
を提供する送達システムは、多数の問題に対処し、患者の緑内障に起因する視力喪失を潜
在的に遅延させ、または防止することができる。
前眼部への薬物送達は、患者のコンプライアンスを改善し、優れた安全性プロファイル
を達成し、長期間にわたって持続的な送達を提供するという究極の目標を持った課題であ
り続ける（Ｙｅｌｌｅｐｅｄｄｉ，Ｖ．Ｋ．ａｎｄ Ｓ．Ｐａｌａｋｕｒｔｈｉ，Ｒｅｃ
ｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１５．３２（２）：ｐ．６７－８２）。
ＦＤＡによって承認されたビマトプロスト前房内インプラントであるＤＵＲＹＳＴＡ（
登録商標）は開放隅角緑内障または高眼圧症の患者の眼圧の低下に適応されている。角膜
内皮細胞の喪失や角膜の有害反応の可能性があるため、インプラントは再治療なしで片目
あたり単回のインプラントに制限されており、狭角または解剖学的角度の閉塞のある患者
には注意して使用すべきである。有効性は、開放隅角緑内障または高眼圧症の患者にて１
日２回の局所チモロール０．５％点眼薬と比べて、ＤＵＲＹＳＴＡの２つの多施設共同無
作為化並行群間対照２０ヵ月（８ヵ月の延長観察期間を含む）試験で評価された。ＤＵＲ
ＹＳＴＡは平均ベースライン眼圧が２４．５ｍｍＨｇの患者にて約５～８ｍｍＨｇの眼圧
低下を示した。データは１２週後のＤＵＲＹＳＴＡ群の眼圧がチモロール群を上回って上
昇することを示している。ＤＵＲＹＳＴＡ（登録商標）は固体ポリマー徐放性薬物送達シ
ステムにて１０μｇのビマトプロストを含有する前房内インプラントである。薬物送達シ
ステムは、ポリ（Ｄ，Ｌラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポ
リ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）酸末端、及びポリエチレングリコール３３５０から成る。（処方
情報は２０２０年１１月に改訂された）。
本発明の特定の実施形態の目的は、挿入されたときに眼の虹彩角膜角に適合するのに十
分に小さい寸法を持つ、眼の前眼房に挿入されるのに好適なインプラント（前房内インプ
ラント）を提供することである。特に、インプラントは、狭い角度を含む広範囲の虹彩角
膜角サイズに適合するのに十分小さいサイズを有するべきである。
本発明の特定の実施形態の目的は、眼の虹彩角膜角に適合するのに十分に小さい寸法を
持ち、治療期間の間及び／またはそれが生分解されるまで虹彩角膜角にて安定する、眼の
前眼房に挿入されるのに好適なインプラント（前房内インプラント）を提供することであ
る。
本発明の特定の実施形態の目的は、挿入後、房水の取り込みにより膨潤し、それが溶解
して完全に分解する前にますます柔らかくなる、眼の前眼房に挿入するのに好適なインプ
ラント（前房内インプラント）を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント及びインプラントの制限された動きを伴う対応する治療方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、内皮に優しいトラボプロスト徐放性生分解性前
房内インプラントを提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、ヒト対象にて眼疾患を長期間、例えば約１ヵ月～約
２４ヵ月の範囲で治療する方法及び対応する使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、ヒト対象にて眼疾患を無制限な時間、治療する方法
及び対応する使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、ヒト対象にて眼圧を安全に且つ効果的に長期間、例
えば、約２～１２ヵ月または３～約９ヵ月、例えば、約３～約４ヵ月または約３～約６ヵ
月または約６～約９ヵ月の範囲で治療する方法及び対応する使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、ヒト対象にて眼圧を安全に且つ効果的に無制限な時
間で治療する方法及び対応する使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、高眼圧症または緑内障、例えば、開放隅角緑内障が
あるヒト対象にて眼圧を安全かつ効果的に長期間、例えば、約２～１２ヵ月または約３～
約９ヵ月、例えば、約３～約４ヵ月または約３～約９ヵ月または約６～約９ヵ月の範囲で
治療するための方法及び対応する使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の目的は、高眼圧症または緑内障、例えば、開放隅角緑内障が
あるヒト対象にて眼圧を安全かつ効果的に無制限な時間で治療するための方法及び対応す
る使用を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、高眼圧症または緑内障、例えば開放隅角緑内障
があるヒト対象にて眼圧を安全かつ効果的に治療するために最初に限定されたバーストが
ある一定のまたは実質的に一定のプロスタグランジンアンタゴニスト放出を提供するプロ
スタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプ
ラントを提供する。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、
トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラント及び、ヒト対象の眼の前眼房に埋め
込まれると目の中に異物がある感覚や目の痛みのような不便または不快感を引き起こさな
い対応する治療方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、ヒト対象にて防腐剤を含まないで眼圧を治療す
る方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント及び対応する治療方法を提供することであり、その際、インプラントは外見上人目に
付かない。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント及び対応する治療方法を提供することであり、その際、インプラントは眼にてモニタ
ーされてもよい。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、ヒト対象の眼の前眼房または後眼房のようなヒ
ト対象の眼に容易に挿入可能であるプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）放出生分解性前房内インプラントを提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、ヒト対象の眼の前眼房または後眼房のようなヒ
ト対象の眼に挿入するのに十分に小さいプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、ヒト対象の眼の前眼房に挿入されると残留物の
ない方法で生分解性であり、手術によって取り除く必要がない、すなわち、インプラント
は完全に生分解性であるトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント及び対応する
治療方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、ヒト対象にて開放隅角緑内障及び／または高眼
圧症に関連する眼圧の継続した治療に使用することができるトラボプロスト徐放性生分解
性前房内インプラント及び対応する治療方法を提供することである。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント及び対応する治療方法を提供することであり、その際、前記インプラントは長期間の
治療効果を提供する。
本発明の特定の実施形態の別の目的は、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント及び対応する治療方法を提供することであり、その際、前記インプラントは長期間の
治療効果を提供し、且つ角膜厚測定及び内皮細胞数の変化を引き起こさない。本発明のこ
れらの目的のうちの１以上及び他のものは、本明細書に開示及び特許請求される１以上の
実施形態によって解決される。
本発明の個々の態様は本明細書にて開示され、独立請求項にて請求される一方で、従属
請求項は本発明のこれらの態様の特定の実施形態及び変形を請求する。本発明の種々の態
様の詳細は以下の詳細な説明に提供されている。
３７℃で測定された製剤１ａ、１ｂ、２、及び３の試験管内放出の図である。 ４０℃で測定された製剤１ａ、１ｂ、２、及び３の試験管内放出を示す図である。 時間（週）と対比させたインプラントの完全性の等級分けを示す図である。 本明細書で開示されている方法を使用して得られたブランクの典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒプロットを示す図である。 本明細書で開示されている方法を使用して得られた水標準物質の典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒプロットを示す図である。 本明細書で開示されている方法を使用して得られたＯＴＸ－ＴＰ試料の典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒプロットを示す図である。 臨床第１相試験の設計を示す図である。 ベースラインから２２ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート１の平均角膜厚測定を示す図である。 ベースラインから９ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート２の平均角膜厚測定を示す図である。 ベースラインから９ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート３の平均角膜厚測定を示す図である。 ベースラインから６ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート４の平均角膜厚測定を示す図である。 ベースラインから９ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート１の平均ＥＣＣを示す図である。 ベースラインから９ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート２の平均ＥＣＣを示す図である。 ベースラインから６ヵ月目までの臨床第１相試験のコホート３の平均ＥＣＣを示す図である。 臨床第１相試験のコホート１におけるベースラインからの平均ＩＯＰ変化を示す図である。 臨床第１相試験のコホート２におけるベースラインからの平均ＩＯＰ変化を示す図である。 臨床第１相試験のコホート３におけるベースラインからの平均ＩＯＰ変化を示す図である。 臨床第１相試験のベースラインからの平均ＩＯＰ変化を示す図である。 １日目から７ヵ月目の間での１人のヒト対象の挿入されたインプラントの写真である。 ＯＴＸ－ＴＩＣトラボプロストインプラントを投与するためのシリンジ構築を示す図である。
定義
本明細書で使用されるとき「前房内インプラント」という用語は「前房内挿入物」とい
う用語と相互交換可能に使用され、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）のようなＡＰＩを含有し、投与されるのに好適である、すなわち、一定期間留
まる一方で房水のような周囲の環境に活性剤を放出する眼の前眼部に挿入されるのに好適
である物体を指す。インプラントは同様に後眼部に挿入されてもよい。インプラントは、
挿入される前は繊維の形態をしており、本明細書でさらに開示されているような水和のた
めに投与後インプラントの寸法（例えば、長さ及び／または直径）は変化してもよいが、
インプラントを所望の位置に配置するとその形状はある程度維持され得る。言い換えれば
、眼に挿入されるのは溶液や懸濁液ではなく、すでに形作られた、定義された物体である
。インプラントは投与される前に、例えば、本明細書で開示されている方法に従って完全
に形成される。前房内インプラントは、時間の経過とともに生分解されるように設計する
ことができる（以下に開示されているように）ので、それによって軟化し、その形状を変
化させ、及び／またはサイズを減らしてもよく、最終的に、完全な溶解または崩壊のいず
れかによって排除／生分解されてもよい。本発明では、「インプラント」という用語は、
それが水を含有すると（例えば、インプラントがいったん眼に投与されると（再）水和さ
れた、またはそれ以外の場合は、水性環境に浸漬された後）水和された（「膨潤した」と
も呼ばれる）状態にあるインプラント、及び例えば、１重量％以下の低含水量まで乾燥さ
れたとき、または乾燥工程を必要とせずに調製物が低含水量インサートをもたらすときそ
の乾燥（乾燥／脱水）状態にあるインプラントの双方を指すのに使用される。インプラン
トの含水量は、実施例２ｃに示すようなＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ電量法を使用して測定
される。
「挿入される」という用語は、本明細書では、「配置される」または「注入される」ま
たは「投与される」または「埋め込まれる」という用語と相互交換可能に使用される。各
用語は、ＯＴＸ－ＴＩＣインプラントの眼の前眼房への前房内埋め込みを説明し、次いで
それは虹彩角膜角に存在する。
本発明で使用されるとき「眼」という用語は、一般に眼、または眼の任意の部分または
一部を指す（「眼インプラント」は、原則として、眼の任意の部分または一部に投与する
ことができる）。特定の実施形態では本発明は、以下にさらに開示されているように、眼
インプラントの前房内注入、及び緑内障及び／または高眼圧症がある対象における眼圧の
低下を対象とする。
「生分解性」という用語は、生体内で、すなわち人体に配置されたときに分解される材
料または物体（例えば、本発明に係る前房内インプラント）を指す。本発明の特定の実施
形態の文脈では、以下に詳細に開示されているように、その中に有効成分が含有されるヒ
ドロゲルを含むインプラントは、眼の前眼部に投与されると、時間とともにゆっくりと生
分解し、それは眼の虹彩角膜角内に存在する。特定の実施形態では、生分解は、眼の前眼
部の水性環境におけるエステル加水分解を介して少なくとも部分的に起こる。インプラン
トはゆっくりと柔らかくなり、崩壊し、房水流出経路を通って液化及び透明化を介してク
リアランスをもたらす。
「ヒドロゲル」は、例えば、個々のポリマー鎖の化学的なまたは物理的な架橋のために
、その構造を維持または実質的に維持しながら、水中で膨潤し、且つある量の水を保持す
ることができる１以上の親水性の天然ポリマーまたは合成ポリマー（本明細書で開示され
ているような）の三次元ネットワークである。含水量が多いため、ヒドロゲルは軟らかく
柔軟性があり、自然の組織に似ている。本発明では、「ヒドロゲル」という用語は、それ
が水を含有すると（例えば、ヒドロゲルが水溶液中で形成された後、またはヒドロゲルが
いったん眼に挿入されると水和された後もしくは（再）水和された後、またはそれ以外の
場合は、水性環境に浸漬された後）水和された状態にあるヒドロゲル、及び例えば、１重
量％以下の低含水量まで乾燥されたとき、または乾燥工程を必要とせずに調製物が低含水
量インサートをもたらすときその乾燥（乾燥／脱水）状態にあるヒドロゲルの双方を指す
のに使用される。有効成分がヒドロゲルに含有される（例えば、分散される）本発明では
、ヒドロゲルは「マトリックス」とも呼ばれてもよい。
「ポリマーネットワーク」という用語は、互いに架橋されている（同じまたは異なる分
子構造、及び同じまたは異なる分子量の）ポリマー鎖で形成された構造を説明する。本発
明の目的に好適なポリマーの種類は本明細書にて以下に開示されている。ポリマーネット
ワークは、求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させ
ることによって得られてもよい。
本明細書で開示されているような「繊維」という用語は、本質的に円筒形であり、直径
及び長さによって特徴付けられる形状を指す。
「非晶質」という用語は、Ｘ線または電子散乱の実験で結晶構造を示さないポリマーま
たはポリマーネットワークを指す。
「半結晶性」という用語は、いくつかの結晶の特徴を持ち、すなわち、Ｘ線または電子
散乱の実験においていくつかの結晶特性を示すポリマーまたはポリマーネットワークを指
す。
本明細書で使用されるとき、「均質に分散される」とは、トラボプロストまたはトラボ
プロスト粒子のような成分が、ヒドロゲルまたはポリマーネットワークの全体わたって均
一に分散されていることを意味する。
本明細書における「前駆体」という用語は、互いに反応し、したがって架橋を介して接
続されてポリマーネットワーク、したがってヒドロゲルマトリックスを形成する分子また
は化合物を指す。ＡＰＩや緩衝液のような他の材料がヒドロゲルに存在してもよい一方で
、それらは「前駆体」とは呼ばれない。
最終的なポリマーネットワークにまだ存在する前駆体分子の部分は本明細書では「ユニ
ット」とも呼ばれる。したがって、「ユニット」は、ヒドロゲルを形成するポリマーネッ
トワークの基礎的要素または構成要素である。例えば、本発明での使用に好適なポリマー
ネットワークは、本明細書でさらに開示されているように、同一または異なるポリエチレ
ングリコールのユニットを含有してもよい。
本発明の目的のための「持続放出」という用語は、ＡＰＩを長期間にわたって利用可能
にするように製剤化され、それによって、眼に局所的に適用されるＡＰＩの溶液（例えば
、トラボプロストを含む点眼薬）のような即時放出剤形と比較して投薬頻度の低減を可能
にする製品を特徴付けることを意味する。本明細書で「持続放出」と相互換可能に使用さ
れてもよい他の用語は「延長放出」または「制御放出」である。本発明の意味の範囲内で
、「持続放出」という用語は試験管内での一定のＡＰＩ放出を含む。
「粒子のブレンド」という用語は、粒子の混合物を定義し、混合物の各成分は個々の組
成を有する。
本明細書で使用されるとき「反復投与」、「反復適用」または「反復使用」という用語
は、眼内で生分解され前に使用される前房内インプラントの後で、本発明に係る同等また
は類似の前房内インプラントを使用する前に同じ眼が治療された後で、眼の前眼房に本発
明のＡＰＩ含有前房内インプラントを前房内に挿入することによるさらなる治療を指す。
これには、繰り返し適用することによる無制限の期間の治療のような継続的な治療が含ま
れる。
本明細書で使用されるとき「ポリラクチド」という用語は通常、乳酸の重縮合によって
得られるホモポリマーを指す。言い換えれば、ポリラクチドは乳酸モノマーユニットから
成る。そのようなポリラクチドは、酸またはエステルの末端基を有することができるが、
ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）のようなポリマー主鎖にて他のモノマーユニットで構
成されない。ポリラクチドは、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、またはＤ－乳酸とＬ－乳酸の任意の
混合物の重合によって形成することができる。後者の場合、最終的なポリラクチドはＤ，
Ｌ－ポリラクチドと呼ばれてもよい。
「固有粘度」という用語は、本明細書で使用されているポリラクチド（ＰＬＡ）の物理
的パラメーターを示すのに使用される。異なる分子量のポリマーは、４Ａ、７Ａ、９Ａ、
及び５．５ＥのＰＬＡとして記載され、その際、数値は、ＰＬＡ分子量に相関するクロロ
ホルム中のポリマーの目標固有粘度（ＩＶ）を示し、文字の接尾辞は酸（Ａ）末端基、ま
たはエステル（Ｅ）末端基を示す。３０℃にて０．５％ｗ／ｖクロロホルムで測定した場
合、４ＡのＰＬＡは０．３５～０．４５ｄｌ／ｇの固有粘度を有し；７ＡのＰＬＡは０．
６０～０．８０ｄｌ／ｇの固有粘度を有し；９ＡのＰＬＡは０．８０～１．０ｄｌ／ｇの
固有粘度を有する。２５℃にて０．１％ｗ／ｖクロロホルムで測定した場合、５．５Ｅの
ＰＬＡは０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの固有粘度を有する。
本明細書で使用されるとき「トラボプロストバースト」という用語は、挿入後の比較的
短い間隔内での、例えば、挿入後の最初の日についてインプラントからのトラボプロスト
の急速な初期放出を意味する。トラボプロストバーストは、本明細書に記載されているよ
うな生理学的条件下、例えば、５０ｍＬの１×ＰＢＳ、０．５％ヒマシ油、０．０１％フ
ッ化ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．２～７．４、３７℃での模擬生理学的シンク条件下、試
験管内で測定されると、１日以内、例えば１日目以内に１０～２０％の間、例えば、約１
０～約１５％または１５％未満のトラボプロスト放出量（前房内インプラントにおけるト
ラボプロストの総重量に基づく）を有してもよい。「バースト」という用語は本明細書で
開示されている他の活性剤に関しても使用されてもよい。本発明によれば、バーストは出
来る限り減らされる。
本明細書で使用されるとき「延長された期間」という用語は、疾患の治療に関して延長
されたと当業者によって見なされる任意の期間を指し、特に、少なくとも約１週間、また
は少なくとも約１ヵ月以上、例えば、最大約２４ヵ月、または本明細書で具体的に言及さ
れるような任意の中間の期間、例えば約２～１２ヵ月または３～約９ヵ月、約４～約７ヵ
月、約３～約６ヵ月のような期間を指す。
本明細書で使用されるとき「可視化剤」という用語は、眼の前眼部に挿入されたときに
インプラントを容易に可視化する可能性を提供する、インプラントのヒドロゲル内に含有
される分子または組成物を指す。可視化剤はフルオレセイン、ローダミン、クマリン、及
びシアニンのような蛍光色素分子であってもよい。特定の実施形態では、可視化剤はフル
オレセインである、またはフルオレセイン部分を含む。
本明細書で使用されるとき、「房水」または「ＡＨ」という用語は前房内の液体を指す
。
本明細書で使用されるとき、「両側性に」または「両側性の」という用語は、本発明の
インプラントの投与の文脈では、患者の両眼へのインプラントの投与を指す。それぞれの
眼について独立している。
「前房内インプラント」という用語は、眼の前眼部に投与することができ、虹彩角膜角
内に存在するインプラントを指す。
「ＡＰＩ」、「有効（医薬品）成分」、「活性（医薬品）剤」、「活性（医薬品）成分
」、「（活性）治療剤」、「活性がある」、及び「薬物」という用語は、本明細書では相
互交換可能に使用され、薬理学的活性を提供すること、または疾患の診断、治癒、緩和、
治療または予防に直接効果を有すること、または病気の予防、または患者の生理学的機能
の回復、矯正または修正に直接効果を有することを目的とする完成医薬品（ＦＰＰ）に使
用される物質、と同様にそのような完成医薬品の調製に使用される物質を指す。ＡＰＩが
プロスタグランジンアンタゴニストである実施形態では、薬剤は、例えば、トラボプロス
ト、ビマトプロスト、またはラタノプロストであってもよい。
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は相互交換可能に使用さ
れ、開示されている状態（例えば、高眼圧症または緑内障）、または本明細書に記載され
ているような１以上のその症状の反転、緩和、その発症の遅延、または進行の抑制を指す
。他の態様では、治療は症状の非存在下で施行されてもよい。例えば、治療は、症状の発
症前に（例えば、症状の病歴を考慮して、及び／または特定の生物への曝露を考慮して、
または他の感受性因子を考慮して）感受性のある個体に投与されてもよく、すなわち、予
防的治療であってもよい。症状が解消した後、たとえば再発を遅らせるために、治療が継
続されてもよい。
「対象」及び「患者」という用語は相互交換可能に使用されてもよく、治療を必要とす
る哺乳類、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ
、ヒツジ、ヤギ等）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味す
る。好ましくは、対象は治療を必要とするヒトである。
本発明の特定の実施形態によれば、ＡＰＩはトラボプロストである。プロスタグランジ
ンＦ２α類似体であるトラボプロストは、プロスタグランジンＦＰ受容体に対して高い親
和性を有し、線維柱帯網及びブドウ膜強膜の経路を介した房水の流出を増加させることに
よって眼圧を低下させる、選択性の高い完全アゴニストである。トラボプロストは、選択
的ＦＰプロスタグランジンアゴニストであるフルプロステノールの単一エナンチオマーの
イソプロピルエステルである。トラボプロストは、プロスタグランジンＦ２α類似体プロ
ドラッグエステル（ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストを含む）のクラス
に属し、角膜への浸透を促進し、房水への活性カルボン酸（トラボプロスト酸）の送達を
提供する。プロドラッグエステルは、角膜にてエステラーゼによって、炭素１７～２０が
メタトリフルオロメチルフェノキシ基で置換されている生物学的に活性がある遊離酸に加
水分解されると考えられている。ラタノプロストと比べて、トラボプロストの遊離酸は、
試験管内結合親和性試験の結果に基づいて、ＦＰプロスタノイド受容体に対してさらに高
い効力及びさらに高い選択性を有することが観察された。

本明細書で使用されるとき、「治療上有効な」という用語は、投与の後、所望の治療結
果を生み出すのに必要とされるＡＰＩ、例えば、トラボプロストの量を指す。例えば、本
発明の文脈では、１つの所望の治療結果は、例えば、当業者に知られている生体内試験に
よって測定されるような、ＩＯＰの低下である。本明細書で提供されているようなトラボ
プロストの量及び用量はイソプロピルエステルを指す。
本明細書で使用されるとき、「眼圧」（ＩＯＰ）という用語は、眼内の流体圧である。
以下の実施例３に詳細に示されているようなＧｏｌｄｍａｎｎ眼圧測定法のような眼圧測
定法は、眼科の専門家がＩＯＰを決定するために使用する方法である。
本明細書で使用されるとき、「角膜厚測定」は対象の中心角膜厚を測定するために使用
される方法である。中心角膜厚の測定は、以下の実施例３で詳細に定義されているような
超音波厚度計を使用して実行される。
本明細書で使用されるとき、「内皮細胞数」または「ＥＣＣ」は以下の実施例３で定義
されているようにスペキュラマイクロスコープ法によって決定される。
本明細書で使用されるとき、「緑内障」という用語は、開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑
内障の形態を包含してもよい。本明細書で開示されている開放隅角緑内障の亜型には、正
常眼圧緑内障、先天性緑内障、続発性緑内障、色素性緑内障、偽剥離性緑内障、外傷性緑
内障、血管新生緑内障、虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）、及び／またはブドウ膜炎緑内障
が包含されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「治療期間中及び／または治療全体の間に治療された眼に
内皮細胞数の変化が生じない」とは、内皮細胞数の値が臨床的に意味のある減少をしない
ことを意味する。治療期間中の対象におけるベースラインからの最大２０％の単一の減少
、及び／または治療期間中の対象におけるベースラインからの最大１０％の継続的な減少
は、臨床的に許容される。
本明細書で使用されるとき、「治療期間中及び／または治療全体の間に治療された眼に
て角膜の厚さまたは角膜厚測定の変化が生じない」とは、角膜厚測定の値が臨床的に意味
のある減少をしないことを意味する。治療期間中の対象におけるベースラインからの最大
２０％の単一の減少、及び／または治療期間中の対象におけるベースラインからの最大１
０％の継続的な減少は、臨床的に許容される。
本明細書で使用されるとき、「開放隅角緑内障」という用語は、ＩＣＤ－１０コードＨ
４０によって分類される。開放隅角緑内障は、軽度、中等度、または重度の開放隅角緑内
障に大まかに分類されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「高眼圧症」はふつう、眼内の圧力、すなわちＩＯＰが正
常よりも高い任意の状況を指す。眼圧は水銀柱ミリメートル（ｍｍＨｇ）で測定される。
正常の眼圧は２１ｍｍＨｇ以下で、平均１６ｍｍＨｇである。高眼圧症はふつう、２１ｍ
ｍＨｇを超える眼圧である。眼圧は個々の対象の角膜の厚さに関係している。眼圧が２１
ｍｍＨｇ未満であるにもかかわらず、角膜が薄い人は高眼圧症を有する場合があり、眼圧
が２１ｍｍＨｇを超えるにもかかわらず、角膜が厚い人は正常な眼圧を有し得る。したが
って、角膜の厚さの変化に対して補正係数を適用することもふつうである。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、測定された量に関して本明細書で使用されるとき
、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に見合ったレベルの注意を払う当業者によ
って予想される、その測定された量の正常な変動を指す。
「少なくとも約」という用語は、測定された量に関して、測定を行い、測定の目的及び
測定装置の精度及びそれより多い量に見合ったレベルの注意を払う当業者によって予想さ
れるような、その測定された量の正常な変動を指す。
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明確に
別途指示しない限り、複数形の言及を含む。
本明細書の「Ａ及び／またはＢ」のような表現で使用される「及び／または」という用
語は、「Ａ及びＢ」及び「ＡまたはＢ」の双方を含むことを意図している。
「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」、「ｃｏｎｔａｉ
ｎ（含有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有すること）」のような開放用語は「ｃ
ｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」を意味する。これらのオープンエンドの移行表現は、
追加の、引用されていない要素または方法工程を除外しない要素、方法工程等のオープン
エンドリストを導入するのに使用される。
詳細な説明
プロスタグランジンアンタゴニスト粒子
本発明に係るプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子は、
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である。例えば、粒子は微粒子である。そのような粒子はマイクロカプセル
化によって調製することができる。
具体的な実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）粒子は、ふるい分けによって決定される約１～約１５０μｍの範囲の直径を有する、ま
たはレーザー回折によって決定される１～１５０μｍの範囲の平均直径を有する。さらに
具体的な実施形態では、粒子は、ふるい分けによって決定される約１～約１００μｍ、約
２０～約７５μｍ、約２０～約１０６μｍ、または約２０～約５５μｍの範囲の直径を有
する、またはレーザー回折により決定される約１～約１００μｍ、約２０～約７５μｍ、
約２０～約１０６μｍ、または約２０～約５５μｍの範囲の平均直径を有する。特定の実
施形態では、平均粒径はレーザー回折によって決定される３６μｍである。
特定の実施形態では、生分解性ポリマーはポリラクチドを含む。さらに具体的には、ポ
リラクチドは酸末端基またはエステル末端基を有する。
一実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子
は、例えば、第１のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）の形態の粒子及び第２のポリラクチドと混合されたプロスタグラン
ジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子のようなさまざまな種類の
粒子のブレンドである。さらに具体的には、第１及び第２のポリラクチドはそれぞれ酸末
端基を有する。さらに具体的な実施形態では、第１のポリラクチドは、約０．０５～約０
．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、または約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格
を有する。さらに、または代わりに、第２のポリラクチドは約０．５～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲、または約０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する
。
特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
粒子は、２種類の粒子、第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロ
スタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第１の種類の粒
子と、第２のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第２の種類の粒子とのブレンドか
ら成る。
一実施形態では、第１及び第２のポリラクチドは、約１．５：１～約１：１．５、また
は約１：１の粒子ブレンド中の質量比を有する。
一実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子
は、第１のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態の粒子と、第２のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアン
タゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、第３のポリラクチドと混合され
たプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子とを含む
、さまざまな種類の粒子のブレンドであり、その際、ポリラクチドのそれぞれは酸末端基
を有する。具体的には、第１のポリラクチドは約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲
、または約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、第２のポリラク
チドは約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲または約０．６～約０．８ｄｌ／ｇ未満
の範囲の固有粘度規格を有し、第３のポリラクチドは約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲
、または約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する。
さらに具体的には、生分解性ポリマーは、３種類の粒子、第１のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である第１の種類の粒子と、第２のポリラクチドから成る生分解性ポリマー
と混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態であ
る第２の種類の粒子と、第３のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロ
スタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒
子との、３種類の粒子のブレンドを含み、例えば、それらから成る。
さらなる実施形態では、粒子ブレンドにおける第１と第２のポリラクチドの質量比は、
約２：１～約１：２、または約１：１．６である。
別の実施形態では、粒子ブレンドにおける第１及び第３のポリラクチドの質量比は約２
：１～約１：２、または約１：１．４である。
別の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子は、第１のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）の形態の粒子と、第２のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、第３のポリラクチドと混合さ
れたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、第
４のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態の粒子とを含む、さまざまな種類の粒子のブレンドである。
さらに具体的には、第１のポリラクチドは約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、
または約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有
し、第２のポリラクチドは約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲または約０．６～約
０．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有し、第３のポリラク
チドは約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、または約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有し、第４のポリラクチドは約０．０５～約１．７
ｄｌ／ｇの範囲、例えば約０．５５～約０．７５ｄｌ／の範囲の固有粘度を有し、且つエ
ステル末端基を有する。
一層さらに具体的には、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）粒子は、４種類の粒子、第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプ
ロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第１の種類の
粒子と、第２のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と、第３のポ
リラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と、第４のポリラクチドから成
る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブレンドを含んでもよく、例えば、それらか
ら成ってもよい。
別の実施形態では、粒子ブレンドにおける第１及び第２のポリラクチドの質量比は約１
．２５：１～約１：１．２５、または約１：１である。
さらなる実施形態では、粒子ブレンドにおける第１及び第３のポリラクチドの質量比は
約３：１～約１：１、または約２：１である。
さらなる実施形態では、粒子ブレンドにおける第１及び第４のポリラクチドの質量比は
約１：１～約１：３、または約１：２．５または約１：２．６である。
特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
と、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子における生分解
性ポリマーの総量との間の質量比は、約２：１～１：２または約０．７７：１である。
特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
粒子は、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）と生分解性ポリ
マーと他の薬学的に許容される残量の製造成分とを含む、それらから成る、または本質的
にそれらから成る。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマ
ーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１
の種類のトラボプロスト粒子と；
（２）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する第２
の種類のトラボプロスト粒子と；
（３）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの
範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの
混合物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第３の種類の粒子は第３の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第３
の種類のトラボプロスト粒子と；
（４）・トラボプロストと
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーとの混合物で作られる第４の種類のトラボプロスト粒子、
その際、例えば、第４の種類の粒子は第４の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第４
の種類のトラボプロスト粒子とから成る群から選択される少なくとも２種類のトラボプロ
スト粒子のブレンドである。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１また
は複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第１の種類のトラボプロスト粒子
、
その際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％～約５０
重量％のトラボプロストを含む第１の種類のトラボプロスト粒子と；
（２）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１また
は複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第２の種類のトラボプロスト粒子
、
その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％～約５０
重量％のトラボプロストを含む第２の種類のトラボプロスト粒子と；
（３）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数
のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第３の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第３の種類の粒子は第３の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％～約５０
重量％のトラボプロストを含む第３の種類のトラボプロスト粒子と；
（４）・トラボプロストと
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１ま
たは複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第４の種類のトラボプロスト粒
子、
その際、第４の種類の粒子は第４の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％～約５０
重量％のトラボプロストを含む第４の種類のトラボプロスト粒子とから選択される少なく
とも２種類のトラボプロスト粒子のブレンドである。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、そ
の際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含む第１の種類のトラ
ボプロスト粒子と；
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含む第２の種類のトラ
ボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約３５重量％～約５５重量％の
第１の種類の粒子、及び約３５重量％～約５５重量％の第２の種類の粒子を含有し；また
は
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重
量％～約５５重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレ
ート（ＳＧ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチ
レングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネット
ワークは、以下の式：
（式中、ｍは２である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレング
リコールを含む。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の種
類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～約５０重量％、例えば
、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含む第２の種類のトラ
ボプロスト粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、その際、第３
の種類の粒子は第３の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例え
ば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第３の種類のトラボプロス
ト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約２０重量％～約３５重量％の
第１の種類の粒子、約３０重量％～約５０重量％の第２の種類の粒子及び約２５重量％～
約４５重量％の第３の種類の粒子を含有し；または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約２０重量％～約３５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３０重
量％～約５０重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラ
ボプロストの総量の約２５重量％～約４５重量％が第３の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレ
ート（ＳＧ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチ
レングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネット
ワークは以下の式：
（式中、ｍは２である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレング
リコールを含む。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の種
類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～約５０重量％、例えば
、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、第２の
種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば
、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する第２の種類の粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、第３の種類の粒子は第３の種
類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４
３重量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子と、
（４）トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、
約０．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、第４の種類の粒
子は約４０重量％～約５０重量％を含有する第４の種類の粒子とで作られる粒子のブレン
ドであり、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約１５重量％～約２５重量％の
第１の種類の粒子、約１５重量％～約２５重量％の第２の種類の粒子、約５重量％～約１
５重量％の第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の第４の種類の粒子を含有
し；または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重
量％～約２５重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプ
ロストの総量の約５重量％～約１５重量％が第３の種類の粒子の形態で存在し、且つイン
プラントにおけるトラボプロストの総量の約４０重量％～約６０重量％が第４の種類の粒
子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルアゼレー
ト（ＳＡＺ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエ
チレングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマーネッ
トワークは以下の式：
（式中、ｍは６である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレング
リコールを含む。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第１の種類のトラボプロスト粒子、その際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質
量を基にして、約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第１の種類のト
ラボプロスト粒子と；
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第２の種類のトラボプロスト粒子、その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質
量を基にして約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第２の種類のトラ
ボプロスト粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約３５重量％～約５５重量％の第１の種
類の粒子、及び約３５重量％～約５５重量％の第２の種類の粒子を含む。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第１の種類の粒子、その際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして、
約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第２の種類のトラボプロスト粒子、その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質
量を基にして、約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含む第２の種類のトラボ
プロスト粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規
格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む第３の
種類のトラボプロスト粒子、その際、第３の種類の粒子は第３の種類の粒子の総質量を基
にして、約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第３の種類のトラボプ
ロスト粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約２０重量％～約３５重量％の第１の種
類の粒子、約３０重量％～約５０重量％の第２の種類の粒子及び約２５重量％～約４５重
量％の第３の種類の粒子を含む。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第１の種類の粒子、その際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約
４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有
粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとの混合物を含む
第２の種類の粒子、その際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして、
約４０重量％～約５０重量％のトラボプロストを含有する第２の種類の粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規
格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第３の種類の粒
子、その際、第３の種類の粒子は第３の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～
約５０重量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子と、
（４）トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇの範囲の固
有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドを含む生分解性ポリマーとを含む第４の
種類の粒子、その際、第４の種類の粒子は約４０重量％～約５０重量％を含有する第４の
種類の粒子とを含む粒子のブレンドを含み、
その際、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約１５重量％～約２５重量％の第１の種
類の粒子、約１５重量％～約２５重量％の第２の種類の粒子、約５重量％～約１５重量％
の第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の第４の種類の粒子を含有する。
別の実施形態では、粒子は球状粒子である。
第１の具体的な態様によれば、本発明は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）と、
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で
作られるプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子を対象とし
、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
３重量％～約４５重量％のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有する。
第２の具体的な態様によれば、本発明は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）と、
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで構成さ
れる混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
５重量％～約４７重量％のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有する。
第３の具体的な態様によれば、本発明は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）と、
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるプ
ロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有する。
第４の態様によれば、本発明は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）と、
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとで構成さ
れる混合物で作られるプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有する。
態様（ａ）によれば、本発明は、
・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で
作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する。
態様（ｂ）によれば、本発明は、
・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物
で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する。
態様（ｃ）によれば、本発明は、
・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇ
の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作ら
れるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する。
態様（ｃ）によれば、本発明は、
・トラボプロストと
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、例えば約０．５５～約０．
７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの
混合物で作られるトラボプロスト粒子を対象とし、
その際、混合物は混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する。
一実施形態の一部として、開示されているインプラントにおけるトラボプロストはマイ
クロカプセル化されており、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。あ
るいは、開示されているインプラントにおけるトラボプロストは、ポリ（乳酸－ｃｏ－グ
リコール酸）（ＰＬＧＡ）またはポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、またはそれらの組み合わせで
マイクロカプセル化されており、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている
。もう１つの別の方法では、開示されているインプラントにおけるトラボプロストはＰＬ
Ａでマイクロカプセル化されており、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されて
いる。
生分解性ヒドロゲル
本発明の特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）粒子は上記で定義されているように、生分解性ヒドロゲルに分散される。言い換
えれば、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子はそのよう
な特定の実施形態では、前記ヒドロゲルで構成されるマトリックス内に分布している。特
定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子
は前記生分解性ポリマーにて均一に分散される。ＰＥＧヒドロゲル
特定の実施形態では、ヒドロゲルはポリエチレングリコールの１以上のユニットを含む
ポリマーネットワークを含む。
本発明の特定の実施形態では、ヒドロゲルを形成するポリマーネットワークはポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ）ユニットを含有する。ＰＥＧは、架橋されるとヒドロゲルを形
成することが当該技術分野で知られており、これらのＰＥＧヒドロゲルは、例えば、人体
または動物の体のすべての部分に投与されることを意図した薬物のマトリックスとして製
薬用途に好適である。
本発明のヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、２～１０アーム、または
４～８アーム、または４、５、６、７または８のアームを有する１以上のマルチアームＰ
ＥＧユニットを含んでもよい。特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルで使用されるＰ
ＥＧユニットは８つのアームを有する。特定の特別な実施形態では、８アームのＰＥＧが
利用される。
特定の実施形態では、ポリエチレングリコールユニットは、４～１０アームのポリエチ
レングリコールユニット、または８アームのポリエチレングリコールユニットである。
ポリエチレングリコールの分子量は平均分子量を指し、これは、数平均分子量（Ｍｎ）
、重量平均分子量（Ｍｗ）及びピーク平均分子量を含む、当業者に知られている種々の平
均値から選択されてもよい。そのような平均値のいずれか、及び特に前述の３つの平均分
子量は本発明の文脈で使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示され
ているようなポリエチレングリコールユニット及び前駆体の平均分子量は数平均分子量と
して与えられる。
本明細書で使用されるとき、特定の分子量を持つマルチアームＰＥＧユニットは、例え
ば、分子量１，５０００ダルトンの８アームＰＥＧを指す８ａ１５ｋＰＥＧの形態で省略
されてもよい。
４アームＰＥＧでは、各アームは、ＰＥＧの総分子量を４で割った平均アーム長（また
は分子量）を有してもよい。本発明で使用するのに特に好適な前駆体である４ａ２０ｋＰ
ＥＧ前駆体はこうして、それぞれ約５，０００ダルトンの平均分子量を持つ４つのアーム
を有する。本発明にて４ａ２０ｋＰＥＧ前駆体と組み合わせて、またはその代わりに使用
されてもよい８ａ２０ｋＰＥＧ前駆体はこうして、それぞれ２，５００ダルトンの平均分
子量を有する８つのアームを有する。長いアームは短いアームと比べて向上した柔軟性を
提供してもよい。アームが長いＰＥＧはアームが短いＰＥＧと比べてさらに多く膨潤して
もよい。アームの数が少ないＰＥＧはアームの数が多いＰＥＧよりも膨潤し、柔軟性が高
くてもよい。特定の特別な実施形態では、４アームのＰＥＧ前駆体のみが本発明で利用さ
れる。特定の特別な実施形態では、２つの異なる４アームのＰＥＧ前駆体が本発明で利用
される。特定の他の実施形態では、４アームのＰＥＧ前駆体と８アームの前駆体の組み合
わせが本発明で利用される。加えて、ＰＥＧのアームが長いほど、乾燥時の融解温度が高
くなり、保管中のさらなる寸法安定性を提供してもよい。
特定の実施形態では、ポリマーネットワークは、求電子性基含有マルチアームポリマー
前駆体を求核性基含有の架橋剤と反応させることによって形成される。特に、マルチアー
ムポリマー前駆体が４～１０アームのポリエチレングリコール前駆体、または８アームの
ポリエチレングリコール前駆体である特定の実施形態。
特定の実施形態では、本発明のヒドロゲルを調製するためのＰＥＧ前駆体と共に使用す
るための求電子性末端基は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルであり
、これには、スクシンイミジルマロネート基、スクシンイミジルマレエート基、スクシン
イミジルフマレート基、スクシンイミジルアゼレート末端基を指す「ＳＡＺ」、スクシン
イミジルアジペート末端基を指す「ＳＡＰ」、スクシンイミジルグルタレート末端基を指
す「ＳＧ」、及びスクシンイミジルスクシネート末端基を指す「ＳＳ」のようなＮＨＳジ
カルボン酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、マルチアームポリマー前駆体は、８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエ
チレングリコールまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールから成る群か
ら選択される。
特定の実施形態では、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基及びスク
シンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基から成る群から選択される。
本発明の特定の実施形態では、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポ
リマー前駆体を求核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はス
クシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基及びスクシンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基か
ら成る群から選択され、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチ
レングリコールまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールから成る群から
選択され；且つ求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、または８アーム－１５Ｋ－ＳＡ
Ｚポリエチレングリコール；且つ求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、またはポリマ
ーネットワークは以下の式：
（式中、ｍは２または６である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエ
チレングリコールを含む。
したがって、特定の実施形態では、ＰＥＧ前駆体は式によって表すことができるＮＨＳ
ジカルボン酸エステル末端のマルチアームＰＥＧ前駆体である：
式中、ｎはそれぞれのＰＥＧアームの分子量によって決定され、ｍは０～１０の整数であ
り、具体的には１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｘはアームの
数である（したがって、たとえば２、４、８などであることができ、上記を参照のこと）
。ｍが１である場合、各アームはスクシンイミジルスクシネート（ＳＳ）末端基で終端さ
れ、ｍが２である場合、各アームはスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基で終端され
、ｍが３である場合、各アームはスクシンイミジルアジペート（ＳＡＰ）基で終端され、
且つｍが６である場合、各アームはスクシンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基で終端され
る。これらの具体的な求電子性末端基では、マルチアームＰＥＧユニットは、例えば４ａ
２０ｋＰＥＧ－ＳＡＰの形態で省略されてもよく、スクシンイミジルアジペート末端基及
び２０，０００の分子量の４アームＰＥＧを指す。上記の式で、Ｒは所望の数のアームを
提供するのに適したコア構造である。４アームＰＥＧユニット及び前駆体については、Ｒ
はペンタエリスリトール構造であることができるのに対して、８アームＰＥＧユニット及
び前駆体の場合、Ｒはヘキサグリセロール構造であることができる。
特定の実施形態では、マルチアームポリマー前駆体は、約１０，０００～約２０，００
０ダルトンの範囲の質量平均分子量を有する。さらに具体的な特定の実施形態では、マル
チアームポリマー前駆体は１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を有する。
ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコール誘導体の分子量は、ＳＤＳ－ＰＡ
ＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム－ポリアクリルアミドゲル電気泳動）のようなゲル電気泳
動、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、動的光散乱を伴うＧＰＣ（ＤＬＳ）、と同
様にマトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）分光分
析を含むいくつかの方法によって測定することができる。本明細書で開示されているよう
なポリエチレングリコール前駆体の分子量は、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、ＧＰＣ及びＭＡＬＤＩ
－ＴＯＦを含む当業者に知られている任意の方法によって決定することができ、特に、既
知の分子量（例えば、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦによって決定される）及び多分散性（例えば、
ＧＰＣによって決定される）のＰＥＧ基準を使用するＧＰＣによって決定される。高精度
が必要な場合は、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦを使用することができる。
特定の実施形態では、例えば、アミン基含有架橋剤の活性化エステル基含有ＰＥＧユニ
ットとの反応のような、求核性基含有架橋剤と求電子性基含有ＰＥＧユニットとの反応は
、アミド基を介して架橋剤によって架橋されている複数のＰＥＧユニットをもたらす。
サクシンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）－、スクシンイミジルアジペート（ＳＡＰ）－
またはスクシンイミジルグルアタレート－（ＳＧ）－終端ＰＥＧユニット（上記参照）の
ようなＮＨＳ－エステル末端基を持つＰＥＧの場合、アミン基含有架橋剤との反応により
、以下の式を有する加水分解性リンカーを介して架橋剤によって架橋されている複数のＰ
ＥＧユニットをもたらす：
式中、ｍは０から１０の整数であり、具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９
、または１０である。ＳＡＺ末端基についてはｍは６である。ＳＡＰ末端基についてはｍ
は３であり、ＳＧ末端基についてはｍは２であり、ＳＳ末端基についてはｍは１である。
特定の実施形態では、求核性基含有架橋剤はアミンである。
別の実施形態では、求核性基含有架橋剤は２以上の第１級脂肪族アミン基を含む、分子
量が１，０００Ｄａ未満の小分子アミンである。
特定の実施形態では、求核性基含有架橋剤は、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、
エチレンジアミン、１，３－ジアミノプロパン、１，３－ジアミノプロパン、ジエチレン
トリアミン、及びトリメチルヘキサメチレンジアミンから成る群から選択される小分子ア
ミンである。
一実施形態では、求核性基含有架橋剤はトリリジンである。具体的な一実施形態では、
求核性基含有架橋剤はトリリジン酢酸塩である。
別の実施形態では、トリリジンは、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、及びシア
ニンのような蛍光色素分子から成る群から選択される可視化剤で標識される。具体的には
、求核性基含有架橋剤はフルオレセイン結合トリリジンである。さらに具体的には、フル
オレセイン結合トリリジンは、トリリジン酢酸塩をＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨ
Ｓ）－フルオレセインと反応させることによって得られる。一層さらに具体的には、トリ
リジンは可視化剤との部分的結合によって標識される。
特定の実施形態では、インプラントは可視化剤を含まない、例えば、トリリジンは可視
化剤で標識されない。
一実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、トラボプロスト及びポリマーネ
ットワークを含む徐放性生分解性前房内ヒドロゲルインプラントである。
さらなる実施形態の一部として、開示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネ
ットワーク（例えば、第１の実施形態のような）は、複数のポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）ユニットを含む。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントに含まれる複数のポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）ユニットは架橋されて、少なくとも２つのアームを有する複
数のマルチアームＰＥＧユニットを含むポリマーネットワークを形成し、その際、インプ
ラントの残りの特徴は、例えば、第１または第２の実施形態のように本明細書に記載され
ている。あるいは、第３の実施形態の一部として、開示されているインプラントのポリマ
ーネットワークは２～１０のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユニットを含み、
インプラントの残りの特徴は、例えば、上記の実施形態のように本明細書に記載されてい
る。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは４～８の
アームを有する複数のマルチアームＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は
、例えば、上記のように本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されている
インプラントのポリマーネットワークは複数の４アームＰＥＧユニットを含み、インプラ
ントの残りの特徴は、例えば、上記のように本明細書に記載されている。別の代替手段で
は、開示されているインプラントのポリマーネットワークは複数の８アームＰＥＧユニッ
トを含み、インプラントの残りの特徴は上記に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントのポリマーネットワーク
は、約５ＫＤａ～約５０ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニ
ットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。あるいは、開示さ
れているインプラントのポリマーネットワークは約５ＫＤａ～約４０ＫＤａの範囲の数平
均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は記
載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワーク
は、約５ＫＤａ～約３０ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニ
ットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では
、開示されているインプラントのポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約５０ＫＤａ
の範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残
りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラント
のポリマーネットワークは約１０ＫＤａ～約４０ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を
有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されて
いる。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは、約１
０ＫＤａ～約３０ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを
含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示
されているインプラントのポリマーネットワークは、約１０ＫＤａ～約２０ＫＤａの範囲
の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特
徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリ
マーネットワークは約３０ＫＤａ～約５０ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する
複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。
別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは、約３５ＫＤ
ａ～約４５ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、
インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されて
いるインプラントのポリマーネットワークは約１５ＫＤａ～約３０ＫＤａの範囲の数平均
分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明
細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネッ
トワークは、約１５ＫＤａ～約２５ＫＤａの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数の
ＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代
替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは少なくとも約５ＫＤ
ａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの
特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポ
リマーネットワークは少なくとも約１０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰ
ＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替
手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは少なくとも約１５ＫＤ
ａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの
特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポ
リマーネットワークは少なくとも約２０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰ
ＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替
手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは少なくとも約３０ＫＤ
ａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの
特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポ
リマーネットワークは少なくとも約４０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰ
ＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替
手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは約１０ＫＤａの数平均
分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明
細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネッ
トワークは約１５ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、
インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されて
いるインプラントのポリマーネットワークは約２０ＫＤａの数平均分子量（Ｍｎ）を有す
る複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている
。別の代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは約４０ＫＤ
ａの数平均分子量（Ｍｎ）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの
特徴は本明細書に記載されている。
さらなる実施形態では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは加水分
解性リンカーによって架橋された複数のＰＥＧユニットを含み、開示されているインプラ
ントの残りの特徴は本明細書に記載されている。あるいは、開示されているインプラント
のポリマーネットワークは、以下の式：
（式中、ｍは１～９の整数である）を有する加水分解性リンカーによって架橋された複数
のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の
代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは、以下の式：
（式中、ｍは２～６の整数である）を有する加水分解性リンカーによって架橋された複数
のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の
代替手段では、開示されているインプラントのポリマーネットワークは、以下の式：
（式中、ｎはエチレンオキシド繰り返しユニットを表し、波線はポリマーネットワークの
繰り返しユニットの点を表す）を有する複数のＰＥＧユニットを含み、インプラントの残
りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているインプラント
のポリマーネットワークは上記で示された式を有する複数のＰＥＧユニットを含むが、８
アームのＰＥＧ足場を伴い、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。
さらなる実施形態では、開示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネットワー
クは、求核性攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニッ
トを１以上の求核性基と反応させてポリマーネットワークを形成することによって形成さ
れ、ヒドロゲルの残りの特徴は本明細書に記載されている。求核性攻撃を受けやすい好適
な基の例には、活性化エステル（例えば、チオエステル、スクシンイミジルエステル、ベ
ンゾトリアゾリルエステル、アクリル酸のエステルなど）が挙げられるが、これらに限定
されない。好適な求核性基の例にはアミン及びチオールが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
さらなる実施形態では、開示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネットワー
クは、それぞれ第４の実施形態にて上記に記載されているような分子量を有し、且つ求核
性攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを１以上
の求核性基と反応させてポリマーネットワークを形成することによって形成され、ヒドロ
ゲルの残りの特徴は、例えば、第１～第６の実施形態におけるように本明細書に記載され
ている。あるいは、第７の実施形態の一部として、開示されているヒドロゲルインプラン
トのポリマーネットワークは、それぞれ第４の実施形態にて上記に記載されているような
分子量を有し、且つスクシンイミジルエステル基を含む複数のポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）ユニットを１以上の求核性基と反応させてポリマーネットワークを形成すること
によって形成され、ヒドロゲルの残りの特徴は、例えば、第１～第６の実施形態における
ように本明細書に記載されている。別の代替手段では、第７の実施形態の一部として、開
示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネットワークは４ａ２０Ｋ ＰＥＧ Ｓ
ＡＺ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ
ＳＳ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ
ＳＧ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳから選択される複数のポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）ユニットを反応させることによって形成され、ヒドロゲルの残りの特徴は、例えば、
第１～第６の実施形態におけるように本明細書に記載されている。
さらなる実施形態では、開示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネットワー
クは、求核性攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニッ
トを１以上のアミン基と反応させてポリマーネットワークを形成することによって形成さ
れ、ヒドロゲルの残りの特徴は本明細書に記載されている。あるいは、開示されているヒ
ドロゲルインプラントのポリマーネットワークは、求核性攻撃を受けやすい基を含む複数
のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを１以上のＰＥＧまたはリジンベースアミ
ン基と反応させてポリマーネットワークを形成することによって形成され、ヒドロゲルの
残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、開示されているヒドロゲル
インプラントのポリマーネットワークは、求核性攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、８ａ２０Ｋ ＰＥ
Ｇ ＮＨ２、及びトリリジンまたはその塩から選択される１以上のＰＥＧまたはリジンベ
ースアミン基と反応させることによって形成され、ヒドロゲルの残りの特徴は本明細書に
記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントのポリマーネットワーク
は非晶質であり（例えば、生体内のような水性条件下で）、インプラントの残りの特徴は
本明細書に記載されている。
あるいは、さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントのポリマーネ
ットワークは半結晶性であり（例えば、水の非存在下で）、組成物の残りの特徴は本明細
書に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントのトラボプロストはポリ
マーネットワーク内で均質に分散されており、インプラントの残りの特徴は本明細書に記
載されている。
プロスタグランジンアンタゴニスト（例：トラボプロスト）粒子の多様性
一態様では、本発明は粒子のブレンドから形成される多様なプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子を対象とし、粒子は、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）と、
・酸末端基を有する、上記の実施形態で定義されているようなポリラクチドから成る生分
解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物を含む、例えば、それらか
ら成る。
特定の実施形態では、粒子のブレンドは３種類の粒子で構成され、その際、３種類の粒
子は異なる固有粘度を有するポリラクチド成分を含むことによって互いに区別する。
さらに具体的には、３つのポリラクチドはそれぞれ、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未
満の範囲、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の；約０．５～約０．８０ｄ
ｌ／ｇ未満の範囲、例えば、約０．６～約０．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の；及び約０．８～
約１．７ｄｌ／ｇの範囲、例えば、約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を
有する。
別の実施形態では、粒子のブレンドは、２種類の粒子で構成され、その際、２種類の粒
子は、異なる固有粘度を有するポリラクチド成分を含むことによって互いに区別する。さ
らに具体的には、２つのポリラクチドはそれぞれ、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の
範囲、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の；及び約０．５～約１．７ｄｌ
／ｇ未満の範囲、例えば、約０．６～約０．８ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する。
特定の実施形態では、トラボプロスト粒子は、ふるい分けによって決定される１～１０
０μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６μｍ、または２０～５５μｍの範囲の直径を有し
、またはレーザー回折により決定される１～１００μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６
μｍ、または２０～５５μｍの範囲の平均直径を有する。
具体的な一態様では、本発明は、セクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）粒子」の第１から第４の具体的な態様に係る粒子、例えば、粒子
の総量に基づいて、約１５～約２５重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴニ
スト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第１の特定の態様に係る粒子、及び約１５～約
２５重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）粒子」の第２の特定の態様に係る粒子、及び約５～約１５％のセクション「プロスタグ
ランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第３の態様に係る粒子、及
び約４０～約６０重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）粒子」の第４の態様に係る粒子のブレンドから形成される多様なプロスタ
グランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子を対象とする、または、プロ
スタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総量の約１５重量％～約２
５重量％がセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
粒子」の第１の具体的な態様に係る粒子の形態で存在し、及びプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総量の約１５重量％～約２５重量％がセクション
「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第２の具体的
な態様に係る粒子の形態で存在し、及びプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）の総量の約５重量％～約１５重量％が、セクション「プロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）微粒子」の第３の具体的な態様に係る粒子の
形態で存在し、及びプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総
量の約４０重量％～約６０重量％がセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）粒子」の第４の具体的な態様に係る粒子の形態で存在する。
別の具体的な態様では、本発明は、セクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）粒子」の第１から第３の具体的な態様に係る粒子、例えば、粒
子の総量に基づいて、約２０～約３５重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第１の具体的な態様に係る粒子、及び約３０
～約５０重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）粒子」の第２の具体的な態様に係る粒子、及び約２５～約４５％のセクション「プ
ロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第３の具体的な態
様に係る粒子のブレンドから形成される多様なプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）粒子を対象とする、または、プロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）の総量の約２０重量％～約３５重量％がセクション「プロスタ
グランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第１の具体的な態様に係
る粒子の形態で存在し、及びプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）の総量の約３０重量％～約５０重量％がセクション「プロスタグランジンアンタゴニ
スト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第２の具体的な態様に係る粒子の形態で存在し
、及びプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総量の約２５重
量％～約４５重量％がセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）粒子」の第３の具体的な態様に係る粒子の形態で存在する。
さらなる具体的な態様では、本発明は、セクション「プロスタグランジンアンタゴニス
ト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第１及び第２の具体的な態様に係る粒子、例えば
、粒子の総量に基づいて、約３５～約５５重量％のセクション「プロスタグランジンアン
タゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第１の具体的な態様に係る粒子、及び約
３５～約５５重量％のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）粒子」の第２の具体的な態様に係る粒子のブレンドから形成される多様なプロ
スタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子を対象とする、または、
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総量の約３５重量％～
約５５重量％がセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）粒子」の第１の具体的な態様に係る粒子の形態で存在し、及びプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の総量の約３５重量％～約５５重量％がセクシ
ョン「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子」の第２の具
体的な態様に係る粒子の形態で存在する。
一態様によれば、本発明は本明細書で開示されている態様（ａ）から（ｄ）の粒子、例
えば、粒子の総量に基づいて、約１５～約２５重量％の本明細書で開示されている態様（
ａ）の粒子、及び約１５～約２５重量％の本明細書で開示されている態様（ｂ）の粒子、
及び約５～約１５％の本明細書で開示されている態様（ｃ）の粒子及び約４０～約６０重
量％の本明細書で開示されている態様（ｄ）の粒子のブレンドから形成される多様なトラ
ボプロスト粒子を対象とする；またはトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量
％が本明細書で開示されている態様（ａ）の粒子の形態で存在し、及び約トラボプロスト
の総量の１５重量％～約２５重量％が本明細書で開示されている態様（ｂ）の粒子の形態
で存在し、及びトラボプロストの総量の約５重量％～約１５重量％が本明細書で開示され
ている態様（ｃ）の粒子の形態で存在し、及びトラボプロストの総量の約４０重量％～約
６０重量％が本明細書で開示されている態様（ｄ）の粒子の形態で存在する。
一態様によれば、本発明は本明細書で開示されている態様（ａ）から（ｃ）の粒子、例
えば、粒子の総量に基づいて、約２０～約３５重量％の本明細書で開示されている態様（
ａ）の粒子、及び約３０～約５０重量％の本明細書で開示されている態様（ｂ）の粒子、
及び約２５～約４５重量％の本明細書で開示されている態様（ｃ）の粒子のブレンドから
形成される多様なトラボプロスト粒子を対象とする；またはトラボプロストの総量の約２
０重量％～約３５重量％が本明細書で開示されている態様（ａ）の粒子の形態で存在し、
及び約トラボプロストの総量の３０重量％～約５０重量％が本明細書で開示されている態
様（ｂ）の粒子の形態で存在し、及びトラボプロストの総量の約２５重量％～約４５重量
％が本明細書で開示されている態様（ｃ）の粒子の形態で存在する。
一態様によれば、本発明は態様（ａ）及び（ｂ）の粒子、例えば、粒子の総量に基づい
て、約３５～約５５重量％の態様（ａ）の粒子、及び約３５～約５５重量％の態様（ｂ）
の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子を対象とする；またはトラボ
プロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が態様（ａ）の粒子の形態で存在し、及び
約トラボプロストの総量の３５重量％～約５５重量％が（ｂ）の粒子の形態で存在する。
別の態様では、本発明は、粒子のブレンド：
・トラボプロストと
・酸末端基を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物から成る粒子のブレンドか
ら形成される多様なトラボプロスト粒子を対象とする。
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内
インプラント
一態様によれば、本発明は、
・先行するセクション及び／または上記のセクション「プロスタグランジンアンタゴニス
ト（例えば、トラボプロスト）粒子」で定義されているような多様なプロスタグランジン
アンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と
・多様なプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子がヒドロゲ
ル内に分散している、上記のセクション「生分解性ヒドロゲル」で定義されているような
生分解性ヒドロゲルとを含む、例えば、それらから成るプロスタグランジンアンタゴニス
ト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントを対象とする。
別の態様によれば、本発明は、
・上記のセクション「生分解性ヒドロゲル」で定義されているような生分解性ヒドロゲル
と上記のセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子」で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子
、
・ポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）粒子を含む、例えば、それらから成るプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントを対象とし、その際、ヒドロ
ゲルは、それぞれが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を有する８アーム－
１５Ｋ－ＳＧまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸
塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含む。
別の態様によれば、本発明は、
・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
ク、及びトラボプロスト粒子を含む生分解性ヒドロゲルと
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子とを含む前房内インプラントを対象
とする。
別の態様によれば、本発明は、
・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
ク、及びトラボプロスト粒子を含む生分解性ヒドロゲルと、
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分
解性前房内インプラントを対象とし、
その際、インプラントはその乾燥状態で約１．００ｍｍ～約２．５０ｍｍの長さ及び０．
３０ｍｍ以下の直径を有する。
別の態様によれば、本発明は、
・（ｉ）ポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワークと（
ｉｉ）徐放性トラボプロスト粒子とを含む生分解性ヒドロゲルと、
・トラボプロストと少なくとも１つの生分解性ポリマーとを含む徐放性トラボプロスト粒
子と、
・ヒドロゲル内に分散されている徐放性トラボプロスト粒子とを含む前房内インプラント
を対象とする。
特定の実施形態では、インプラントはその乾燥状態で約１ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ、
その乾燥状態で０．３ｍｍ以下の直径、及びその乾燥状態で約２０μｇ～約１１０μｇの
総重量を有する。
特定の実施形態では、インプラントは３７℃にて７．４のｐＨでのリン酸緩衝生理食塩
水にて試験管内で２４時間の水和後、０．５ｍｍ未満の直径を有する。
特定の実施形態では、インプラントは３７℃にて７．４のｐＨでのリン酸緩衝生理食塩
水にて試験管内で２４時間の水和後、約０．３ｍｍ～約０．４９ｍｍの範囲の直径を有す
る。
特定の実施形態では、インプラントは前房内インプラントにあるように適応させる。
特定の実施形態では、ヒドロゲルは眼に埋め込まれた場合、２～４ヵ月以内に溶解する
。
特定の実施形態では、ヒドロゲルは眼に埋め込まれた場合、６～８ヵ月以内に溶解する
。
理論に束縛されることを望まないが、ヒドロゲルインプラントは、眼の前房に挿入され
たときに虹彩角膜角（例えば、Ｓｃｈｗａｌｂｅの線より下）に沈むのに十分小さく、そ
の後、房水を吸収することによって十分に膨潤し、それによって、虹彩角膜角に固定され
、したがって、そこに配置されている全期間中は移動しないと考えられる。治療期間中、
インプラントはますます柔らかくなるので、解剖学的条件にさらに適応することができ、
それによって、ヒドロゲルが完全に分解する前にいかなる動きもさらに妨げることができ
る。動きの差し止めとその軟組織のような質感は、内皮への優しさとインプラントの全体
的な安全性を提供し、したがって、反復投与を可能にする。さらに、サイズが減少する可
能性があるため、そのようなインプラントは、狭い虹彩角膜角度を含む広範囲の解剖学的
状態に好適であると考えられている。
以下の実施形態は、前の段落に記載されている態様のそれぞれに関する。
一実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子
は、２種類の粒子、上記で定義されているような第１のポリラクチドから成る生分解性ポ
リマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形
態である第１の種類の粒子と、上記で定義されているような第２のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である第２の種類の粒子とのブレンドを含む、例えば、それらから成り、任
意で前房内インプラントはさらなるポリラクチドを含まない。
別の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子は、さまざまな種類の粒子、例えば、上記で定義されているような第１のポリラクチド
と混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒
子及び上記で定義されているような第２のポリラクチドと混合されたプロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子のブレンドを含み、任意で前房
内インプラントはさらなるポリラクチドを含まない。
特定の実施形態では、本明細書に記載されているようなトラボプロスト粒子は少なくと
も２種類のトラボプロスト粒子のブレンドであり、該ブレンドは：
（１）・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、
約０．３５～０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、そ
の際、第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重
量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する、第１の種類の
トラボプロスト粒子と；
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、その
際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量
％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する、第２の種類のト
ラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約３５重量％～約５５重量％の
第１の種類の粒子、及び約３５重量％～約５５重量％の第２の種類の粒子を含有する、ま
たは
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重
量％～約５５重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレ
ート（ＳＧ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチ
レングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンド；
（２）・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、
約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の
種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば
、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、その
際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量
％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する第２の種類のトラ
ボプロスト粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分
解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、その際、第３の種
類の粒子は第３の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、
約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第３の種類のトラボプロスト粒
子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて約２０重量％～約３５重量％の第
１の種類の粒子、約３０重量％～約５０重量％の第２の種類の粒子及び約２５重量％～約
４５重量％の第３の種類の粒子を含有し；または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約２０重量％～約３５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３０重
量％～約５０重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し；及びインプラントにおけるトラ
ボプロストの総量の約２５重量％～約４５重量％が第３の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレ
ート（ＳＧ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチ
レングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンド；及び
（３）・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、
約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の
種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば
、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、第２の種類
の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する第２の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分
解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、第３の種類の粒子は第３の種類の
粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重
量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子と、
・トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０
．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、第４の種類の粒子は
約４０重量％～約５０重量％を含有する第４の種類の粒子とで作られる粒子のブレンド、
その際、例えば、ブレンドはブレンドの総量に基づいて、約１５重量％～約２５重量％の
第１の種類の粒子、約１５重量％～約２５重量％の第２の種類の粒子、約５重量％～約１
５重量％の第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の第４の種類の粒子を含有
し；または
例えば、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量％が第
１の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重
量％～約２５重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、インプラントにおけるトラボプ
ロストの総量の約５重量％～約１５重量％が第３の種類の粒子の形態で存在し、且つイン
プラントにおけるトラボプロストの総量の約４０重量％～約６０重量％が第４の種類の粒
子の形態で存在し、
任意で、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基
含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシンイミジルアゼレー
ト（ＳＡＺ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエ
チレングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンである、ブレンドから成る群
から選択される。
さらなる実施形態では、前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、１日目～８４日目の７０日間あたりで放出された％量
を基にして平均絶対偏差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の平均プロスタ
グランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有する
。
特定の実施形態では、インプラントは３７℃にてｐＨ７．２～７．４の５０ｍＬの１×
ＰＢＳ、０．５％のヒマシ油、０．０１％のフッ化ナトリウム緩衝液での模擬生理学的シ
ンク条件下、試験管内で測定された１日目にて前房内インプラントにおけるトラボプロス
トの総重量を基にして１５％未満のバーストを示す。
さらなる実施形態では、インプラントは、標準偏差が４５０～５５０ｎｇ／週の範囲で
ある約８００～約１１００ｎｇ／週の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有し、その際、平均はシンク条件下、
ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除
いて７～９８日目の間の毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト
）放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測
定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の時間間隔で測定する
と毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の放出は約１０
０～約２３００ｎｇの範囲である。
別の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒
子は、上記で定義されているような第１のポリラクチドと混合されたプロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、上記で定義されているよう
な第２のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）の形態の粒子と、上記で定義されているような第３のポリラクチドと混合され
たプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子とを含む
、さまざまな種類の粒子のブレンドであり、その際、ポリラクチドのそれぞれは酸末端基
を有し、且つ任意で前房内インプラントはさらなるポリラクチドを含まない。
一実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子
は、３種類の粒子、上記で定義されているような第１のポリラクチドから成る生分解性ポ
リマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形
態である第１の種類の粒子と、上記で定義されているような第２のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である第２の種類の粒子と、上記で定義されているような第３のポリラクチ
ドから成る上記で定義されているような生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジ
ンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子とのブレン
ドを含む、またはそれらから成り、任意で前房内インプラントはさらなるポリラクチドを
含まない。
さらなる実施形態では、前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、１日目～９８日目の７０日間あたりで放出された％量
を基にして平均絶対偏差が多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の平均プロスタ
グランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有する
。
特定の実施形態では、インプラントは標準偏差が４５０から５５０ｎｇ／週の範囲であ
る約８００～約１１００ｎｇ／週の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有し、その際、平均はシンク条件下、ｐ
Ｈ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除い
て７～９８日目の間の毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）
放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定
された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の時間間隔で測定すると
毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の放出は約１００
～約２３００ｎｇの範囲である。
特定の実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
粒子は、上記で定義されているような第１のポリラクチドと混合されたプロスタグランジ
ンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、上記で定義されているよ
うな第２のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態の粒子と、上記で定義されているような第３のポリラクチドと混合さ
れたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子と、上
記で定義されているような第４のポリラクチドと混合されたプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）の形態の粒子とを含む、さまざまな種類の粒子のブレ
ンドを含む、またはブレンドであり、且つ任意で前房内インプラントはさらなるポリラク
チドを含まない。
さらなる実施形態では、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）粒子は、４種類の粒子、上記で定義されているような第１のポリラクチドから成る生分
解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）の形態である第１の種類の粒子と、上記で定義されているような第２のポリラクチドか
ら成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と、上記で定義されているような第３のポリ
ラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と、上記で定義されているような
第４のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブレンドとを含み
、またはそれらから成り、且つ任意で前房内インプラントはさらなるポリラクチドを含ま
ない。
特定の実施形態では、前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢ
Ｓにて３７℃で測定された場合、１日目～１１２日目の１４日間あたりで放出された％量
を基にして平均絶対偏差が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均プロスタグ
ランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有する。
さらなる実施形態では、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に
対する生分解性ポリマーの含量は、約１０重量％～約３５重量％、または約２３重量％～
約２７重量％、または約１２～約１７重量％、または約３０～約３５重量％、または約２
５重量％、または約１５重量％、または約３４重量％である。
別の実施形態では、１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する生分解
性ポリマーの含量は、約３０重量％～約７０重量％、または約３２重量％～約３７重量％
、または約４５～約５５重量％、または約６０～約７０重量％、または約４９．３重量％
、または約３７．５重量％、または約５０．１重量％、または約６６．８重量％である。
さらなる実施形態によれば、１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対す
る求核性基含有架橋剤の含量は、約１～約５重量％、または１～約３重量％、または２～
約４重量％、または４～約５重量％、または約３．２重量％、または約２．３重量％、ま
たは約４．３重量％である。
特定の実施形態では、１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する可視
化剤の含量は約０．１～約０．５重量％、または０．２重量％、または０．３重量％であ
る。
さらなる実施形態では、インプラントは約２μｇ～約３０μｇ、または約２１μｇ～約
３０μｇ、または約１１μｇ～約２０μｇ、または約２μｇ～約１０μｇのトラボプロス
トの用量を含有する。具体的な実施形態では、インプラントは約５μｇのトラボプロスト
の用量を含有する。別の具体的な実施形態では、インプラントは約１５μｇのトラボプロ
ストの用量を含有する。代わりの具体的な実施形態では、インプラントは約２６μｇのト
ラボプロストの用量を含有する。
特定の実施形態では、インプラントにおける生分解性ポリマーの総質量は３４μｇ未満
、３０μｇ未満、２０μｇ未満、または１０μｇ未満である。
特定の実施形態では、インプラントにおけるトラボプロストは２５μｇ未満、または２
０μｇ未満、または１０μｇ未満である。
特定の実施形態では、その乾燥状態でのインプラントの総質量は１０３μｇ未満、また
は８０μｇ未満、または５０μｇ未満である。
特定の実施形態では、インプラントは約５μｇのトラボプロストの用量を含有し、マル
チアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールであり、求核
性基含有架橋剤はトリリジンである。
特定の実施形態では、インプラントは約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、マ
ルチアームポリマー前駆体は、８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールであり、
求核性基含有架橋剤はトリリジンである。
特定の実施形態では、インプラントは約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、マ
ルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールであり、
求核性基含有架橋剤はトリリジンである。
特定の実施形態では、インプラントは約２６μｇのトラボプロストの用量を含有し、マ
ルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールであり、
求核性基含有架橋剤はトリリジンである。
特定の実施形態では、インプラントは３７℃で７．４のｐＨのリン酸緩衝生理食塩水に
て試験管内で２４時間の水和後、０．５０ｍｍ未満の直径を有する。特に、そのような水
和に使用されるＰＢＳの体積は試料管に加えられる５ｍｌである。前記の試料管は５ｍｌ
のＰＢＳを加える前に特に３７℃で平衡化される。さらに具体的には、インプラントは３
７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２４時間の水和後、約０．３ｍ
ｍ～０．４９ｍｍまたは約０．４０～約０．４９の範囲の直径を有する。
特定の実施形態では、インプラントは、３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水に
て試験管内で２４時間の水和後のインプラントの直径のその乾燥状態にあるインプラント
の直径に対する比は２．５未満である。特に、そのような水和に使用されるＰＢＳの体積
は試料管に加えられる５ｍｌである。前記の試料管は５ｍｌのＰＢＳを加える前に特に３
７℃で平衡化される。
特定の実施形態では、インプラントは繊維の形態である。特に、インプラントは、その
乾燥状態で２．５ｍｍ未満または約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍ以下
または０．１４ｍｍ～約０．２９ｍｍの直径を有する繊維の形態である。あるいは、イン
プラントは、３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２４時間の水和
後の平衡状態では０．６ｍｍ以下の直径及び３．０ｍｍ以下の長さを有する繊維の形態で
ある。
特定の実施形態では、インプラントはその乾燥状態で約１．００ｍｍ～約２．５０ｍｍ
の長さ及び０．３０ｍｍ以下の直径を有する。
特定の実施形態では、インプラントは、その乾燥した状態で約１．５ｍｍ～約２．５ｍ
ｍ、または約１．８ｍｍ～約２．２ｍｍの長さ及び約０．１４ｍｍ～約０．２９ｍｍ、ま
たは約０．２０ｍｍ～約０．２４ｍｍ、または約０．２４ｍｍ～約０．２８ｍｍ、または
約０．１９ｍｍ～約０．２３ｍｍ、または約０．１５ｍｍ～約０．１９ｍｍの直径を有す
る繊維である。
特定の実施形態では、インプラントはその乾燥形態で、約２０～約１５０μｇ、または
約７０μｇ～約８０μｇ、または約４０μｇ～約５０μｇ、または約９０μｇから１１０
μｇの総重量を有する。さらなる実施形態では、インプラントはその乾燥形態で約２０μ
ｇ～約１１０μｇ、または約３０μｇ～約１０５μｇの総重量を有する。
特定の実施形態では、インプラントにおけるトラボプロストは２５μｇ未満、または２
０μｇ未満、または１０μｇ未満である。
特定の実施形態によれば、インプラントは、標準偏差が１５０から２５０ｎｇ／週の範
囲である約５００～約９００ｎｇ／週の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、平均
はシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日
目のバーストを除いて７～１１９日目の間の毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（
例、トラボプロスト）トラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．
２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～
１１９日目の間の時間間隔で測定すると毎週のプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）トラボプロストの放出は約１００～約１５００ｎｇの範囲である。
別の態様によれば、本発明は、
・本明細書で開示されている態様（ａ）から（ｄ）のいずれか１つに係る多様なトラボプ
ロスト粒子と
・生分解性ヒドロゲルとを含む前房内インプラントを対象とし、
その際、多様なトラボプロスト粒子はヒドロゲル内に分散されている。
別の態様によれば、本発明は、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子、
・ポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子、
・ヒドロゲル内に分散されているトラボプロスト粒子を含む前房内インプラントを対象と
し、その際、ヒドロゲルは、それぞれが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量
を有する８アーム－１５Ｋ－ＳＧまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコー
ルをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含み
、またはポリマーネットワークは以下の式：
（式中、ｍは２または６である）によって表される基を含む架橋されている８アーム－ポ
リエチレングリコール含む。
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内
インプラントを製造する方法
さらなる態様では、本発明はプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の徐放性生分解性前房内インプラントを製造する方法を対象とし、該方法は
（ａ）生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態であるトラボプロスト粒子を調製する工程と、
（ｂ）ヒドロゲル前駆体とプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程と、
（ｃ）架橋剤を使用して前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、ポリマ
ーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
（ｄ）ヒドロゲル混合物を乾燥させてインプラントを提供する工程とを含む。
先行するセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）
粒子」、「生分解性ヒドロゲル」、「多様なプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば
、トラボプロスト）粒子」及び「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）の徐放性生分解性前房内インプラント」に記載されている成分の種類、成分の含
量及び質量比の質量比もまた、本発明の製造方法に相応に適用される。
別の態様では、本発明はセクション「プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）の徐放性生分解性インプラントを製造する方法」に記載されている方法に
よって入手できる徐放性生分解性前房内インプラントを対象とする。
別の態様では、本発明は前房内インプラントを製造する方法を対象とし、該方法は
（ａ）生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子を
調製する工程と、
（ｂ）ヒドロゲル前駆体とトラボプロスト粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程
と、
（ｃ）架橋剤を使用して前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、ポリマ
ーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
（ｄ）ヒドロゲル混合物を乾燥させてインプラントを提供する工程とを含む。
別の態様では、本発明は前段落の方法によって入手できる前房内インプラントを対象と
する。
前房内注入用シリンジ
一態様によれば、本発明は、上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントを含む前房内注
入用のシリンジを対象とする。
一態様によれば、本発明は、本明細書で開示されているようなインプラントを含む前房
内注入用のシリンジを対象とする。
前記シリンジの特定の実施形態が実施例４に示されている。
ヒト対象にて眼圧を治療する方法
本発明の一態様は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があるヒト対象にて
、治療を必要とする眼ごとに上記のセクションで定義されているような単回のプロスタグ
ランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラント
によって、約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象と
し、該方法は前記眼ごとに、
工程１：約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の期間の治療を提供する、
・上記のセクションで定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記のセクションで
定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）
粒子とを含む、上記のセクションで定義されているような１つのプロスタグランジンアン
タゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントを提供する
ことと；
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
本発明の一態様は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があるヒト対象にて
、治療を必要とする眼ごとに上記のセクションで定義されているような単回のプロスタグ
ランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラント
によって、約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法を
対象とし、該方法は前記眼ごとに、１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の
前眼部に挿入して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、その際、インプ
ラントは上記のセクションで定義されているとおりであり、
・上記のセクションで定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記のセクションで
定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）
粒子とを含み、約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の期間の治療を提供する。
本発明の別の態様は、高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて、治療を必要と
する眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによって、約１～
約２４ヵ月、例えば約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法で使用するための
、本明細書に記載されているようなトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを
対象とする。
本発明の別の態様は、高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて、治療を必要と
する眼ごとに請求項１～２０のいずれか１項に記載の単回の前房内インプラントによって
約１～約２４ヵ月、例えば約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法を対象とす
る。
本発明の特定の実施形態によれば、インプラントは挿入前は乾燥状態にあり、眼に挿入
されると水和状態になる。特定の実施形態では、水和は２分未満で起こる。
本発明の特定の実施形態では、治療期間は約６～約９ヵ月であり、プロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントは約６
～約９ヵ月の治療を提供する。別の実施形態では、治療期間は約４～約７ヵ月であり、プ
ロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内イ
ンプラントは約４～約７ヵ月の治療を提供する。代わりの実施形態では、治療期間は約３
～約６ヵ月であり、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐
放性生分解性前房内インプラントは約３～約６ヵ月の治療を提供する。代わりの実施形態
では、治療期間は約３～約４ヵ月であり、プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、
トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントは約３～約４ヵ月の治療を提供す
る。さらなる実施形態では、治療期間は約７～約８ヵ月、または約７～約９ヵ月、または
約４ヵ月、または約５ヵ月、または約６ヵ月、または約７ヵ月、または約８ヵ月、または
約９ヵ月であり、且つプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の
徐放性生分解性前房内インプラントはそれぞれ、約７～約８ヵ月、または約７～約９ヵ月
、または約４ヵ月、または約５ヵ月、または約６ヵ月、または約７ヵ月、または約８ヵ月
、または約９ヵ月の間の治療を提供する。
特定の実施形態では、
・前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定さ
れた場合、１日目～８４日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして、平均絶対偏
差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の平均トラボプロスト放出による試験
管内放出を有し、その際、治療期間は約３～約６ヵ月であり、もしくは約３～４ヵ月であ
る；または
・前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定さ
れた場合、１日目～９８日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして、平均絶対偏
差が多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の平均トラボプロスト放出による試験
管内放出を有し、その際、治療期間は約３～約７ヵ月であり、もしくは約４～７ヵ月であ
る；または
・前房内インプラントはシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定さ
れた場合、１日目～１１２日目の１４日間あたりで放出された％量を基にして、平均絶対
偏差が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均トラボプロスト放出による試験
管内放出を有し、その際、治療期間は約６～約９ヵ月であり、もしくは約６～約１２ヵ月
である。
本発明の特定の実施形態では、治療期間は約３～約７ヵ月であり、または約４から７ヵ
月であり、または約３～約６ヵ月であり、または約３から４ヵ月であり、トラボプロスト
徐放性生分解性前房内インプラントは約３～約７ヵ月間または約４～７ヵ月間または約３
～約６ヵ月間または３～４ヵ月間の治療を提供し、その際、ポリマーネットワークは求電
子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求電子性基含有架橋剤と反応させることによっ
て形成され、求電子性基はスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基であり、マルチアー
ムポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールであり；求核性基含
有架橋剤はトリリジンであり、ヒドロゲルは２～４ヵ月以内に溶解する。
特定の実施形態では、治療期間は約６～約９ヵ月または約６～約１２ヵ月であり、トラ
ボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントは約６～９ヵ月間または約６～１２ヵ月間
の治療を提供し、その際、ポリマーネットワークは求電子性基含有マルチアームポリマー
前駆体を求電子性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、求電子性基はスクシ
ンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基であり、マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１
５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールであり；求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、
ヒドロゲルは６～８ヵ月以内に溶解する。
特定の実施形態では、治療は、前記治療期間が約２～約１２ヵ月の範囲であり、約３～
約９ヵ月の範囲である後に、工程１及び工程２を繰り返すことによって継続される。さら
に具体的には、治療はさらなる治療が必要なくなるまで工程１及び工程２を繰り返すこと
によって継続される。一層さらに具体的には、治療は、年に１回約１２ヵ月間の治療を提
供する、年に２回６～９ヵ月の治療を提供するプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントによる、及び年に３回または
年に４回３～４ヵ月間の治療を提供するプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボ
プロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントによるほぼ等しい時間間隔での年に１回
、年に２回、年に３回、または年に４回の工程１及び２の繰り返しを含む。
別の実施形態では、第１の治療期間は３～４ヵ月であり、プロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントは３～４ヵ月の
治療を提供し、治療は、６～９ヵ月の治療を提供するプロスタグランジンアンタゴニスト
（例、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントによる６～９ヵ月の治療で
継続する。
特定の実施形態では、トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントまたはヒドロ
ゲルは５～７ヵ月以内または３～５ヵ月以内に溶解する／完全に生分解する。
特定の実施形態では、治療期間は６～９ヵ月または６～１２ヵ月の範囲であり、トラボ
プロスト徐放性生分解性前房内インプラントまたはヒドロゲルは５～７ヵ月以内に溶解す
る／完全に生分解する。特定の実施形態では、治療期間は３～６ヵ月の範囲であり、トラ
ボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントまたはヒドロゲルは３～５ヵ月以内に溶解
する／完全に生分解する。
特定の実施形態では、「緑内障」は開放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障の形態を包含し
てもよい。本明細書で開示されている開放隅角緑内障の亜型は、正常眼圧緑内障、先天性
緑内障、続発性緑内障、色素性緑内障、偽剥離性緑内障、外傷性緑内障、血管新生緑内障
、虹彩角膜内皮症候群（ＩＣＥ）、及び／またはブドウ膜炎緑内障を包含してもよい。
特定の実施形態では、本発明の治療は、軽度、中等度、または重度の開放隅角緑内障に
対するものである。
特定の実施形態では、本発明の治療において、眼圧は、本明細書に記載されているよう
な、または約１～約１２ヵ月または約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月、例えば約６
ヵ月～約１２ヵ月または例えば約６ヵ月～約９ヵ月の治療期間中または反復投与による継
続治療中のベースライン眼圧から少なくとも４ｍｍＨｇ、または少なくとも５ｍｍＨｇ低
下する。特定の実施形態によれば、眼圧は最大７～１１ｍｍＨｇ低下する。あるいは、本
発明の治療において、眼圧は、本明細書に記載されているような、または約１～約１２ヵ
月または約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月、例えば約６ヵ月～約１２ヵ月または例
えば約６ヵ月～約９ヵ月の治療期間中または反復投与による継続治療中のベースライン眼
圧に対して少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも約３０％、ま
たは約２０％～約３５％、または約２０％～約３０％低下する。低下は、これまでの時点
がそれぞれの治療期間に適用できる２週、６週、１２週、４ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、及び
１２ヵ月で測定される。測定は、関連する各時点で午前８時、午前１０時及び午後４時に
行われる。あるいは、治療は、トラボプロスト点眼薬のような異なる眼圧薬に劣らないそ
れぞれの時点でのそれぞれの治療期間についてであり、非劣性の限界は１．５ｍｍＨｇで
ある。
特定の実施形態では、治療は周辺視力喪失のような視力喪失を防ぐ。
特定の実施形態では、治療は視神経線維の喪失を防ぐ。
特定の実施形態では、治療は網膜神経節細胞死を防ぐ
特定の実施形態では、治療は視神経の損傷を防ぐ。
特定の実施形態では、本発明の治療にて、眼圧は投与後少なくとも５日または少なくと
も３日または少なくとも２日ですでに有意に低下している。
特定の実施形態では、本発明の治療にて、眼圧は、局所トラボプロスト療法に匹敵する
低下である。
特定の実施形態では、内皮細胞数の変化は治療期間中及び／または治療全体の間、治療
された眼にて生じない。
特定の実施形態では、角膜の厚さの変化は治療期間中及び／または治療全体の間、治療
された眼にて生じない。
特定の実施形態では、例えば、隅角鏡検査及び細隙灯検査によってモニターされるよう
に、インプラントは実質的に動かない。
特定の実施形態では、インプラントは外見上目に見えない。
特定の実施形態では、治療期間は約３～約６ヵ月または約３～４ヵ月であり、トラボプ
ロスト徐放性生分解性前房内インプラントは約３～約６ヵ月または３～４ヵ月の治療を提
供し、トラボプロスト粒子は、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
３５～０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから
成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、その際、
第１の種類の粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、
例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する、第１の種類のトラボ
プロスト粒子と；
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、その
際、第２の種類の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量
％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する、第２の種類のト
ラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約３５重量％～約５５重量％の第１の種類の粒
子及び約３５重量％～約５５重量％の第２の種類の粒子を含有し、またはインプラントに
おけるトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が第１の種類の粒子の形態で
存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％
が第２の種類の粒子の形態で存在する。
特定の実施形態では、治療期間は、約４～約７ヵ月であり、トラボプロスト徐放性生分
解性前房内インプラントは約４～約７ヵ月の治療を提供し、トラボプロスト粒子は、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドか
ら成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の種類の
粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、第２の種類
の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４５重量％～約４７重量％以上のトラボプロストを含有する第２の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分
解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類の粒子、その際、第３の種類の粒子は第３
の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％～
約４３重量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子とで作られる粒子のブレンド
であり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約２０重量％～約３５重量％の第１の種類の粒
子及び約３０重量％～約５０重量％の第２の種類の粒子及び約２５重量％～約４５重量％
の第３の種類の粒子を含有し、またはインプラントにおけるトラボプロストの総量の約２
０重量％～約３５重量％が第１の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおける
トラボプロストの総量の約３０重量％～約５０重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し
、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約２５重量％～約４５重量％が第３
の種類の粒子の形態で存在する。
特定の実施形態では、治療期間は約６～約１２ヵ月または約６～約９ヵ月であり、トラ
ボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントは約６～１２ヵ月または約６～９ヵ月の治
療を提供し、その際、トラボプロスト粒子は、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドか
ら成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、第１の種類の
粒子は第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する第１の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、第２の種類
の粒子は第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する第２の種類の粒子と、
・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分
解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、第３の種類の粒子は第３の種類の
粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重
量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子と、
・トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０
．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、第４の種類の粒子は
第４の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１重量
％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第４の種類の粒子とで作られる粒子のブレ
ンドであり、
その際、ブレンドは粒子の総量に基づいて約１５重量％～約２５重量％の第１の種類の粒
子及び約１５重量％～約２５重量％の第２の種類の粒子及び約５重量％～約１５重量％の
第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の第４の種類の粒子を含有し、または
インプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量％が第１の種類
の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプロストの総量の約１５重量％
～約２５重量％が第２の種類の粒子の形態で存在し、及びインプラントにおけるトラボプ
ロストの総量の約５重量％～約１５重量％が第３の種類の粒子の形態で存在し、及びイン
プラントにおけるトラボプロストの総量の約４０重量％～約６０重量％が第４の種類の粒
子の形態で存在する。
特定の実施形態では、治療期間は約３～約６ヵ月または約３～４ヵ月であり、インプラ
ントは約５μｇのトラボプロストの用量を含有し、インプラントは標準偏差が１００～２
００ｎｇ／週の範囲である約３００～約５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放出
による試験管内放出を有し、その際、平均トラボプロスト放出は、シンク条件下、ｐＨ７
．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７
～８４日目の間の毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７
．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７
～８４日目の間の時間間隔で測定すると毎週のトラボプロスト放出は約１０～約７００ｎ
ｇの範囲である。
特定の実施形態では、治療期間は約３～約７ヵ月または約４～７ヵ月であり、インプラ
ントは約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、インプラントは標準偏差が４５０～
５５０ｎｇ／週の範囲である約８００～約１１００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト
放出による試験管内放出を有し、その際、平均はシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の
毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の
時間間隔で測定すると毎週のトラボプロストの放出は約１００～約２３００ｎｇの範囲で
ある。
特定の実施形態では、治療期間は約６～約９ヵ月または約６～１２ヵ月であり、インプ
ラントは約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、インプラントは標準偏差が１５０
～２５０ｎｇ／週の範囲である約５００～約９００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト
放出による試験管内放出を有し、その際、平均はシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間
の毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４の
ＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の
間の時間間隔で測定すると毎週のトラボプロストの放出は約１００～約１５００ｎｇの範
囲である。
特定の実施形態では、治療期間は約６～約９ヵ月または約６～約１２ヵ月であり、イン
プラントは約２６μｇのトラボプロストの用量を含有し、インプラントは標準偏差が１０
０～４００ｎｇ／週の範囲である約１０００～約１５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプ
ロスト放出による試験管内放出を有し、その際、平均はシンク条件下、ｐＨ７．２～７．
４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日
目の間の毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７
．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９
日目の間の時間間隔で測定すると毎週のトラボプロスト放出は約１００～約２０００ｎｇ
の範囲である。
特定の実施形態では、例えば、隅角鏡検査及び細隙灯検査によってインプラントを眼に
てモニターすることができる。
具体的な一態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障がある
ヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって、約２～
約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに、
工程１：インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍ以
下の直径を有する繊維の形態である、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロス
タグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、４種類の粒子、
約０．０５～５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘
度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混
合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第
１の種類の粒子と；約０．５～約０．８ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．６～約０．８ｄｌ
／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドから成
る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプ
ロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、０．
８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３のポリラ
クチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と；約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ
、例えば、約０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末
端基を有する第４のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグラン
ジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブレ
ンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロス
ト）粒子と、
ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ－
ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成される
ポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニ
スト（トラボプロスト）粒子とを含む、２１～３０μｇのプロスタグランジンアンタゴニ
スト（例、トラボプロスト）を含有する１つのプロスタグランジンアンタゴニスト（トラ
ボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
具体的な一態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障がある
ヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって、約２～
約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに、２１～３０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）を含有するインプラントは上記で定義されているとおりであり、インプラントは乾燥
状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態
であり、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、４種類の粒子
、約０．０５～５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有
粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと
混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である
第１の種類の粒子と；約０．５～約０．８ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．６～約０．８ｄ
ｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドから
成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、０
．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３のポリ
ラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例
えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と；約０．０５～約１．７ｄｌ／
ｇ、例えば、約０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル
末端基を有する第４のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグラ
ンジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブ
レンドを含有する、生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロ
スト）粒子と、
・ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ
－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成され
るポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（トラボプロスト）粒子とを含む。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約２～
約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに、
工程１：インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍ以
下の直径を有する繊維の形態である、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、４種類の粒子
、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態
である第１の種類の粒子と；約０．５～約０．８ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．６～約０
．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、
トラボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例え
ば、０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３
のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニス
ト（例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と；約０．５５～０．７５
ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第４のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマ
ーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態で
あるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ－
ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成される
ポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニ
スト（トラボプロスト）粒子とを含む、１１～２０μｇのプロスタグランジンアンタゴニ
スト（トラボプロスト）を含有する、上記で定義されたような１つのプロスタグランジン
アンタゴニスト（トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと
、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約２～
約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを
前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インプラントは上記で定義されているとお
りであり、１１～２０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０
．３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、４種類の粒子
、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態
である第１の種類の粒子と；約０．５～約０．８ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．６～約０
．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチ
ドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、
トラボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例え
ば、０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３
のポリラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニス
ト（例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子と；約０．５５～０．７５
ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つエステル末端基を有する第４のポリラクチド
から成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、ト
ラボプロスト）の形態である第４の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマ
ーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態で
あるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ
－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成され
るポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（トラボプロスト）粒子とを含む。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約３～
約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼
ごとに、
工程１：インプラントがその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態である、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、３種類の粒子
、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態
である第１の種類の粒子と；約０．５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．６～約０．８
ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドか
ら成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、
０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３のポ
リラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分
解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ
－ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成される
ポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニ
スト（トラボプロスト）粒子とを含む、１１～２０μｇのプロスタグランジンアンタゴニ
スト（例、トラボプロスト）を含有する、上記で定義されているような１つのプロスタグ
ランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提
供することと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約３～
約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼
ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前
記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インプラントは上記で定義されているとおり
であり、１１～２０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．
３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、３種類の粒子
、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態
である第１の種類の粒子と；約０．５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．６～約０．８
ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドか
ら成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラ
ボプロスト）の形態である第２の種類の粒子と；約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、
０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第３のポ
リラクチドから成る生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（
例えば、トラボプロスト）の形態である第３の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分
解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）の形態であるプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
・ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ
－ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成される
ポリマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニ
スト（トラボプロスト）粒子とを含む。
さらなる具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障
があるヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約
３～約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前
記眼ごとに、
工程１：インプラントがその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態である、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロス
タグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、２種類の粒子、
約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマ
ーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態で
ある第１の種類の粒子と；約０．５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．６～約０．８ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である第２の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合
されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態であるプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ－
ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポ
リマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニス
ト（トラボプロスト）粒子とを含む、２～１０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト
（例、トラボプロスト）を含有する、上記で定義されているような１つのプロスタグラン
ジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供す
ることと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
さらなる具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障
があるヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約
３～約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前
記眼ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それ
を前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インプラントは上記で定義されていると
おりであり、２～１０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０
．３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及び上記で定義されているようなプロス
タグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）粒子が、２種類の粒子、
約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る生分解性ポリマ
ーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態で
ある第１の種類の粒子と；約０．５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．６～約０．８ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドから成る
生分解性ポリマーと混合されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロ
スト）の形態である第２の種類の粒子とのブレンドを含有する、生分解性ポリマーと混合
されたプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の形態であるプロ
スタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子と、
ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１５Ｋ－
ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポ
リマーネットワークを含む、ヒドロゲル内に分散されたプロスタグランジンアンタゴニス
ト（トラボプロスト）粒子とを含む。
さらなる具体的な一態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内
障があるヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジン
アンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって
約２～約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法
は前記眼ごとに、
工程１：インプラントがその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル
とその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタゴニス
ト（トラボプロスト）粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、ｐＨ７．２
～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１～１１２日目の１４日間あたりで放出さ
れる％量に基づいて平均絶対偏差が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均プ
ロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を
有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出は５％
～１５％の範囲であり、ヒドロゲルは６～８ヵ月以内にまたは５～７か月以内に溶解する
／完全に生分解する、２１～３０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボ
プロスト）を含有する、上記で定義されているような１つのプロスタグランジンアンタゴ
ニスト（例、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
さらに具体的な一態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障
があるヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンア
ンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントによって
約２～約１２ヵ月または約６～約９ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法
は前記眼ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、
それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インプラントは上記で定義されてい
るとおりであり、２１～３０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボ
プロスト）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ
及び０．３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、上記で定義されているような生分
解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジ
ンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件
下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１～１１２日目の１４日間
あたりで放出される％量に基づいて平均絶対偏差が多くても３％である約５％～約１５％
の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による
試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロス
ト）放出は約５％～約１５％の範囲であり、且つヒドロゲルは６～８ヵ月以内に溶解する
。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約３～
約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼
ごとに、
工程１：インプラントがその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義さ
れているようなプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子とを含み、前
房内インプラントは、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定され
た場合１～８４日目の７０日間あたりで放出された％量に基づいて平均絶対偏差が多くて
も５％である約６５％～約８５％の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出は６５％～８５％の範囲であり、ヒドロゲルは
２～４ヵ月以内にまたは３～５ヵ月以内に溶解する／完全に生分解する、１１～２０μｇ
のプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）を含有する、上記で定義さ
れているような１つのプロスタグランジンアンタゴニスト（例、トラボプロスト）徐放性
生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
別の具体的な一態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障が
あるヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアン
タゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約３
～約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを
前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インサートは上記で定義されているとおり
であり、１１～２０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．
３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、上記で定義されているような生分解性ヒド
ロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（トラボプロスト）粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、ｐＨ
７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１～８４日目の７０日間あたりで放
出された％量に基づいて平均絶対偏差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の
平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内
放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出
は６５％～８５％の範囲であり、且つヒドロゲルは２～４ヵ月以内にまたは３～５ヵ月以
内に溶解する／完全に生分解する。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントによって約３～
約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼
ごとに、
工程１：インプラントがその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、
上記で定義されているような生分解性ヒドロゲルとその中に分散されている上記で定義さ
れているようなプロスタグランジンアンタゴニスト（トラボプロスト）粒子とを含み、前
房内インプラントは、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定され
た場合１～９８日目の７０日間あたりで放出された％量に基づいて平均絶対偏差が多くて
も５％である約６０％～約８０％の範囲の平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例え
ば、トラボプロスト）放出による試験管内放出を有し、またはプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出は６０％～８０％の範囲であり、ヒドロゲルは
２～４ヵ月以内に溶解する、２～１０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例、ト
ラボプロスト）を含有する、上記で定義されているような１つのプロスタグランジンアン
タゴニスト（例、トラボプロスト）徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと
、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
別の具体的な態様では、本発明は、高眼圧症または開放隅角緑内障のような緑内障があ
るヒト対象にて、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（例えば、トラボプロスト）の徐放性生分解性前房内インプラントによって約３
～約６ヵ月または約３～約４ヵ月の期間で眼圧を治療する方法を対象とし、該方法は前記
眼ごとに１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを
前記眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、インプラントは上記で定義されているとお
りであり、２～１０μｇのプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト
）を含有し、インプラントはその乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．
３ｍｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、上記で定義されているような生分解性ヒド
ロゲルとその中に分散されている上記で定義されているようなプロスタグランジンアンタ
ゴニスト（トラボプロスト）粒子とを含み、前房内インプラントは、シンク条件下、ｐＨ
７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１～９８日目の７０日間あたりで放
出された％量に基づいて平均絶対偏差が多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の
平均プロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出による試験管内
放出を有し、またはプロスタグランジンアンタゴニスト（例えば、トラボプロスト）放出
は６０％～８０％の範囲であり、且つヒドロゲルは２～４ヵ月以内に溶解する。
本発明のインプラントは手順を実行する医師によって提供されてもよい。特定の実施形
態では、インプラントは、滅菌包装に包装されたシリンジのような装置内にあり、医療専
門家は手順の直前にインプラントを開梱し、本明細書に記載されている埋め込み／挿入の
方法にインプラントを提供する。
開示されているインプラントは、眼圧を下げるのに有用である。したがって、本明細書
で提供されているのは、本明細書に記載されているヒドロゲルインプラントを投与するこ
とを含む、それを必要とする対象にて眼圧を低下させる方法である。対象の眼圧を低下さ
せるための開示されているインプラントの使用においても開示されている。さらに提供さ
れているのは、眼圧を低下させるための薬物の製造における開示されているインプラント
の使用である。
提供されているのはまた、本明細書に記載されているヒドロゲルインプラントを投与す
ることを含む、それを必要とする対象にて眼圧を治療する方法である。開示されているの
はまた、対象にて眼圧を治療するための開示されているインプラントの使用である。さら
に提供されているのは、眼圧を治療するための薬物の製造における開示されているインプ
ラントの使用である。
提供されているのはまた、本明細書に記載されているヒドロゲルインプラントを投与す
ることを含む、それを必要とする対象にて緑内障（開放隅角緑内障）を治療する方法であ
る。開示されているのはまた、対象にて緑内障（開放隅角緑内障）を治療するための開示
されているインプラントの使用である。さらに提供されているのは、緑内障（開放隅角緑
内障）を治療するための薬物の製造における開示されているインプラントの使用である。
さらなる実施形態の一部として、トラボプロストは約１ヵ月～約１年の範囲の期間にわ
たって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載され
ている。あるいは、さらなる実施形態の一部として、トラボプロストは約１ヵ月～約１１
ヵ月の範囲の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴
は本明細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプ
ロストは約１ヵ月～約１０ヵ月の範囲の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、
インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形
態の一部として、トラボプロストは約１ヵ月～約９ヵ月の範囲の期間にわたって持続的に
眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代
替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロストは約１ヵ月～約８ヵ月の範囲の
期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に
記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロストは約２
ヵ月～約８ヵ月の範囲の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの
残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として
、トラボプロストは、約３ヵ月～約７ヵ月の範囲の期間にわたって持続的に眼に送達され
、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、
この実施形態の一部として、トラボプロストは約４ヵ月～約６ヵ月の範囲の期間にわたっ
て持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されてい
る。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロストは約１ヵ月の期間に
わたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載さ
れている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロストは約２ヵ月の
期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に
記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロストは約３
ヵ月の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴は本明
細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプロスト
は約４ヵ月の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残りの特徴
は本明細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、トラボプ
ロストは約５ヵ月の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラントの残り
の特徴は本明細書に記載されている。別の代替手段では、この実施形態の一部として、ト
ラボプロストは約６ヵ月の期間にわたって持続的に眼に送達され、その際、インプラント
の残りの特徴は本明細書に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、トラボプロストの持続放出は房水にて発生し、その際
、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているヒドロゲルインプラントのポリマーネ
ットワークはフルオレセインに結合され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書
に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントは角膜内皮細胞の近くで
の埋め込み用に設計されており、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載さ
れている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントは下部虹彩角膜角におけ
る埋め込み用に設計されており、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載さ
れている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントは、５ｐｇ、１５ｐｇま
たは２６ｐｇのトラボプロストを含み、その際、インプラントの残りの特徴は、例えば、
第１から第１５の実施形態のように、本明細書に記載されている。あるいは、開示されて
いるインプラントの一部として５ｐｇ、１５ｐｇまたは２６ｐｇのトラボプロストを含み
；求核性攻撃を受けやすい基を含む複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを
４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、及びトリリジンから選択さ
れる１以上のＰＥＧまたはリジンベースアミン基と反応させることによって形成されるポ
リマーネットワークを含み、ヒドロゲルの残りの特徴は本明細書に記載されている。
さらなる実施形態の一部として、開示されているインプラントはトラボプロストの完全
な放出に続いて完全に分解され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載さ
れている。あるいは、ヒドロゲルインプラントは、トラボプロストの完全な放出に続いて
約１２ヵ月後、約１１ヵ月後、約１０ヵ月後、約９ヵ月後、約８ヵ月後、約６ヵ月後、約
５ヵ月後、約４ヵ月後、３ヵ月、約２ヵ月後、約１ヵ月後（すなわち、約３０日後）に完
全に分解され、その際、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。あるい
は、ヒドロゲルインプラントは、トラボプロストの少なくとも９０％（例えば、少なくと
も９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％
、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％）
の放出後に完全に分解され、インプラントの残りの特徴は本明細書に記載されている。
一態様では、本発明は、眼圧が約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月、例えば約６ヵ
月の治療期間中または反復投与による継続治療中のベースライン眼圧から約５～約７ｍｍ
Ｈｇ、または約７～約９ｍｍＨｇ低下する、本明細書で開示されている方法を対象とする
。
ヒト対象にて眼疾患を治療する方法
一態様では、本発明は、そのような治療を必要とする眼ごとに単回のＡＰＩ含有徐放性
生分解性前房内インプラントによって約１～約２４ヵ月または約２～約１２ヵ月または約
３～約９ヵ月の範囲の期間でヒト対象にて眼疾患を治療する方法を対象とし、該方法は前
記眼ごとに
工程１：約１～約２４ヵ月または約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の期間で
治療を提供する、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及びＡＰＩ粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているＡＰＩ粒子とを含む１つのＡＰＩ含有徐放性生分解性前
房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して
、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む。
一態様では、本発明はそのような治療を必要とする眼ごとに単回のＡＰＩ含有徐放性生
分解性前房内インプラントによって約１～約２４ヵ月または約２～約１２ヵ月または約３
～約９ヵ月の期間でヒト対象にて眼疾患を治療する方法を対象とし、該方法は前記眼ごと
に、１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入して、それを前記
眼の虹彩角膜角内に配置することを含み、その際、インプラントは約１～約２４ヵ月また
は約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の期間で治療を提供する、
・上記で定義されているような生分解性ヒドロゲル及びＡＰＩ粒子と、
・ヒドロゲル内に分散されているＡＰＩ粒子とを含む１つのＡＰＩ含有徐放性生分解性前
房内インプラントである。
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とするヒト対象にて単回のＡＰＩ含有
インプラントによって３～９ヵ月以内の期間で眼疾患を治療する方法を対象とする。
さらなる態様では、本発明は、そのような治療を必要とするヒト対象にて単回のＡＰＩ
含有インプラントによって３～９ヵ月以内の期間で眼疾患を治療する方法にて使用するた
めのインプラントを対象とする。
一実施形態では、前記１つのＡＰＩはプロスタグランジンアンタゴニストである。具体
的には、前記単回のＡＰＩはトラボプロスト、ビマトプロスト、及びラタノプロストから
成る群から選択される。
治療剤には、例えば、炎症性のまたは異常な血管状態、網膜静脈閉塞症、地図状萎縮、
網膜色素変性症、網膜芽細胞腫などに起因し得る状態を治療するための薬剤が挙げられる
。がんについては、薬剤は、例えば、抗がん剤、抗ＶＥＧＦ、またはがん治療での使用が
知られている薬剤であってもよい。
治療剤は、例えば、ＶＥＧＦＲ１を遮断し、ＶＥＧＦＲ２を遮断し、ＶＥＧＦＲ３を遮
断する抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、抗血管新生、スニチニブ、Ｅ７０８０、タケダ－６ｄ、
チボザニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アクシチニブ、ニンテダニブ
、セディラニブ、バタラニブ、モテサニブ、マクロリド、シロリムス、エベロリムス、チ
ロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＡＣ）、ゲフィチニブ（ＩＲ
ＥＳＳＡ）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパ
チニブ（ＴＹＫＥＲＢ）、ニロチニブ、ボスチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、ボタラニ
ブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチ
ニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、トセラニブ、バンデタニブであるものであってもよい
。
治療剤は高分子、例えば、抗体または抗体断片を含んでもよい。治療用高分子は、ＶＥ
ＧＦ阻害剤、例えば、市販のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の有効成分であるラニビズマブを
含んでもよい。ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤は、眼の硝子体液に放出されると、
異常な血管の退行及び視力の改善を引き起こすことができる。ＶＥＧＦ阻害剤の例には、
Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（ラニビズマブ）、Ｅｙｌｅａ（商標）（ＶＥＧＦトラップ）
、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）
が挙げられる。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）阻害剤、例えば、抗ＰＧＤＦアプタマー
であるＦｏｖｉｓｔａ（商標）も送達されてもよい。
治療剤は、ステロイドまたはコルチコステロイド及びそれらの類似体のような小分子を
含んでもよい。例えば、治療用コルチコステロイドは、トリマシナロン、トリマシナロン
アセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、フルオシノロン、酢酸フルオシノロ
ン、エタボン酸ロテプレドノール、またはそれらの類似体のうちの１以上を含んでもよい
。代わりに、または組み合わせて、治療剤の小分子はチロシンキナーゼ阻害剤を含んでも
よい。
治療剤は抗ＶＥＧＦ治療剤を含んでもよい。抗ＶＥＧＦ療法及び薬剤は、特定のがん及
び加齢性黄斑変性症の治療に使用することができる。本明細書に記載されている実施形態
に従って使用するのに好適な抗ＶＥＧＦ治療剤の例には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ
（商標））のようなモノクローナル抗体またはラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）
）のような抗体誘導体、またはラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、スニチニブ（Ｓｕ
ｔｅｎｔ（商標））ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、アクシチニブ、またはパ
ゾパニブのようなＶＥＧＦによって刺激されるチロシンキナーゼを阻害する小分子の１以
上が挙げられる。
治療剤は、例えば、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（商標）（ラパマイシン）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ
（商標）（グラチラマーアセテート）、Ｏｔｈｅｒａ（商標）補体Ｃ５ａＲブロッカー、
繊毛神経栄養因子、フェンレチニドまたはレオフェレシスの１以上のような乾性ＡＭＤの
治療に好適な治療剤を含んでもよい。
治療剤は、ＲＥＤＤ１４ＮＰ（クォーク）、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（商標）（ラパマイシ
ン）、ＡＴＧ００３；ＥＹＥＬＥＡ（ＶＥＧＦトラップ）または補体阻害剤（ＰＯＴ－４
）のうちの１以上のような湿性ＡＭＤの治療に好適な治療剤を含んでもよい。
治療剤は、ＢＩＢＷ ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２を標的とする小分子）、イマチニ
ブ（小分子）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプ
タニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分
子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツ
ムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）またはＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ
２／ＶＥＧＦＲ２を標的とする、Ｅｓａｉ、Ｃｏから市販されている小分子）の１以上の
ようなキナーゼ阻害剤を含んでもよい。治療剤は、抗体薬、例えば、ベバシズマブ、トラ
スツズマブ、セツキシマブ、及びパニツムマブを含んでもよい。
治療剤には種々のクラスの薬物が含まれてもよい。薬物には、例えば、ステロイド、非
ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、抗がん薬、抗生物質、抗炎症剤（例えば、ジク
ロフェナク）、鎮痛剤（例えば、ブピバカイン）、カルシウムチャネル遮断剤（例えば、
ニフェジピン）、抗生物質（例えば、シプロフロキサシン）、細胞周期阻害剤（例えば、
シンバスタチン）、タンパク質（例えば、インスリン）が挙げられる。治療剤には、例え
ば、ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、抗酸化剤、抗生物質、鎮痛剤、血管内皮増殖因子（ＶＥ
ＧＦ）の阻害剤、化学療法剤、抗ウイルス薬を含む薬物のクラスが含まれる。ＮＳＡＩＤ
Ｓの例は、イブプロフェン、メクロフェナメートナトリウム、メファナミン酸、サルサレ
ート、スリンダク、トルメチンナトリウム、ケトプロフェン、ジフルニサル、ピロキシカ
ム、ナプロキセン、エトドラク、フルルビプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、イ
ンドメタシン、セロキシブ、ケトロラック、及びネパフェナクである。薬物自体は、小分
子、タンパク質、ＲＮＡ断片、タンパク質、グリコサミノグリカン、炭水化物、核酸、特
定の生物活性剤には、酵素、抗生物質、抗腫瘍剤、局所麻酔薬、ホルモン、血管新生剤、
抗血管新生剤、成長因子、抗体、神経伝達物質、精神活性薬、抗がん剤、化学療法薬、生
殖器官、遺伝子、オリゴヌクレオチドに影響を与える薬物、または他の構成が含まれるが
、これらに限定されない無機及び有機の生物活性がある化合物であってもよい。
治療剤には、タンパク質または他の水溶性生物製剤が含まれてもよい。これらには種々
の分子量のペプチドが含まれる。ペプチドには、治療用のタンパク質及びペプチド、抗体
、抗体断片、短鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、成長因子、血管新生因子、及びインスリンが含
まれる。他の水溶性生物製剤は、炭水化物、多糖類、核酸、アンチセンス核酸、ＲＮＡ、
ＤＮＡ、小分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、及びアプタマーである。
治療剤は、示された状態を治療する方法の一部として、または示された状態を治療する
ための組成物を作製する方法の一部として使用されてもよい。たとえば、ＡＺＯＰＴ（ブ
リンゾラミド点眼懸濁液）は、高眼圧症または開放隅角緑内障の患者にて眼圧上昇の治療
に使用されてもよい。ポビドンヨード点眼液中のベタジンは、眼周囲領域の前処理及び眼
表面の洗浄に使用されてもよい。ＢＥＴＯＰＴＩＣ（ベタキソロールＨＣｌ）は眼圧を下
げるために、または慢性開放隅角緑内障及び／または高眼圧症に使用されてもよい。ＣＩ
ＬＯＸＡＮ（シプロフロキサシンＨＣｌ点眼液）は感受性のある微生物株によって引き起
こされる感染症の治療に使用されてもよい。ＮＡＴＡＣＹＮ（ナタマイシン点眼懸濁液）
は真菌性眼瞼炎、結膜炎、及び角膜炎の治療に使用されてもよい。ＮＥＶＡＮＡＣ（ネパ
フェナク点眼懸濁液）は白内障手術に関連する痛みや炎症の治療に使用されてもよい。Ｔ
ＲＡＶＡＴＡＮ（トラボプロスト点眼液）は、眼圧上昇－開放隅角緑内障または高眼圧症
の軽減に使用されてもよい。ＦＭＬ ＦＯＲＴＥ（フルオロメトロン点眼懸濁液）は、眼
球の眼瞼結膜及び眼球結膜、角膜、及び前眼部のコルチコステロイド反応性炎症の治療に
使用されてもよい。ＬＵＭＩＧＡＮ（ビマトプロスト点眼液）は、眼圧上昇－開放隅角緑
内障または高眼圧症の軽減に使用されてもよい。ＰＲＥＤ ＦＯＲＴＥ（酢酸プレドニゾ
ロン）は眼球の眼瞼結膜及び眼球結膜、角膜、及び前眼部のステロイド反応性炎症の治療
に使用されてもよい。ＰＲＯＰＩＮＥ（塩酸ジピベフリン）は慢性開放隅角緑内障の眼圧
の制御に使用されてもよい。ＲＥＳＴＡＳＩＳ（シクロスポリン眼科用エマルジョン）は
、患者、例えば、乾性角結膜炎に関連する眼の炎症を伴う患者の涙液産生を増加させるた
めに使用されてもよい。ＡＬＲＥＸ（エタボン酸ロテプレドノール点眼懸濁液）は、季節
性アレルギー性結膜炎の一時的な緩和に使用されてもよい。ＬＯＴＥＭＡＸ（エタボン酸
ロテプレドノール点眼懸濁液）は、眼球の眼瞼結膜及び眼球結膜、角膜、及び前眼部のス
テロイド反応性炎症の治療に使用されてもよい。ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブナトリウ
ム注射）は血管新生（湿性）加齢性黄斑変性症の治療に使用されてもよい。ＯＰＴＩＶＡ
Ｒ（塩酸アゼラスチン）はアレルギー性結膜炎に関連する目のかゆみの治療に使用されて
もよい。ＸＡＬＡＴＡＮ（ラタノプロスト点眼液）は、例えば、開放隅角緑内障または高
眼圧症の患者にて眼圧上昇の降下に使用されてもよい。ＢＥＴＩＭＯＬ（チモロール点眼
液）は、高眼圧症または開放隅角緑内障の患者の眼圧上昇の治療に使用されてもよい。ラ
タノプロストはプロスタノイド選択的ＦＰ受容体アゴニストである遊離酸型のプロドラッ
グである。ラタノプロストは副作用がほとんどなく緑内障患者の眼圧を低下させる。ラタ
ノプロストは水溶液への溶解度が比較的低いが、溶媒蒸発を使用するミクロスフェアの製
造に通常採用される有機溶媒に容易に溶解する。
送達のための治療剤のさらなる実施形態には、生体内で標的ペプチドを特異的に結合し
、標的ペプチドとその天然の受容体または他のリガンドとの相互作用を妨げるものが挙げ
られる。たとえば、アバスチンはＶＥＧＦを結合する抗体である。ＩＬ－１受容体の細胞
外ドメインを利用するＩＬ－１トラップも知られており；トラップはＩＬ－１が細胞表面
の受容体に結合して活性化するのを阻止する。送達のための薬剤の実施形態は、核酸、例
えば、アプタマーを含む。たとえば、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ）はペグ化された抗
ＶＥＧＦアプタマーである。粒子及びヒドロゲルの送達プロセスの利点は、それらが放出
されるまでアプタマーが生体内環境から保護されることである。送達用薬剤のさらなる実
施形態には、高分子薬物、すなわち、古典的な小分子薬物よりも有意に大きい薬物を指す
用語、すなわち、オリゴヌクレオチド（アプタマー、アンチセンス、ＲＮＡｉ）、リボザ
イム、遺伝子治療核酸、組換えペプチド及び抗体のような薬物が含まれる。
一実施形態は、アレルギー性結膜炎に対する薬物の延長放出を含む。例えば、抗ヒスタ
ミン剤及び肥満細胞安定剤であるケトチフェンは粒子で提供され、アレルギー性結膜炎を
治療するのに有効量で本明細書に記載されているように眼に放出されてもよい。季節性ア
レルギー性結膜炎（ＳＡＣ）及び通年性アレルギー性結膜炎（ＰＡＣ）はアレルギー性結
膜障害である。症状にはかゆみやピンクから赤みがかった眼が挙げられる。これらの２つ
の眼の状態には肥満細胞が介在する。従来、症状を改善するための非特異的な対策には、
冷湿布、涙液代替物による洗眼、及びアレルゲンの回避が挙げられる。治療は、従来、抗
ヒスタミン肥満細胞安定剤、二重メカニズムの抗アレルゲン薬剤、または局所抗ヒスタミ
ン剤から成る。コルチコステロイドは効果的であってもよいが、副作用のために、春季カ
タル（ＶＫＣ）やアトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）のようなアレルギー性結膜炎のさらに重
症の形態ために確保される。
モキシフロキサシンはＶＩＧＡＭＯＸの有効成分であり、眼科細菌感染症の治療または
予防に使用することが承認されているフルオロキノロンである。ＶＫＣ及びＡＫＣは、好
酸球、結膜線維芽細胞、上皮細胞、肥満細胞、及び／またはＴＨ２リンパ球が結膜の生化
学及び組織学を悪化させる慢性アレルギー性疾患である。ＶＫＣ及びＡＫＣは、アレルギ
ー性結膜炎と闘うのに使用される薬物によって治療することができる。透過剤は薬剤であ
り、本明細書に記載されているように、ゲル、ヒドロゲル、オルガノゲル、キセロゲル、
及び生体材料に含まれてもよい。これらは目的の組織への薬物の透過を助ける薬剤である
。透過剤は組織について必要に応じて選択されてもよく、例えば、皮膚用の透過剤、鼓膜
用の透過剤、眼用の透過剤がある。
薬剤は眼底疾患の治療であってもよく、例えば、眼底疾患は、加齢性黄斑変性症（ＡＭ
Ｄ）、嚢胞性黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、後部ブドウ膜炎、及び
糖尿病性網膜症、または緑内障である。
薬剤は、例えば、ＶＥＧＦＲ１を遮断し、ＶＥＧＦＲ２を遮断し、ＶＥＧＦＲ３を遮断
する抗ＶＥＧＦ、抗ＰＤＧＦ、ＰＤＧＦＲβを遮断する抗ＰＤＧＦ－Ｒ、抗血管新生剤、
スニチニブ、Ｅ７０８０、タケダ－６ｄ、チボザニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、
パゾパニブ、アクシチニブ、ニンテダニブ、セディラニブ、バタラニブ、モテサニブ、マ
クロリド、シロリムス、エベロリムス、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、イマチニブ
、ゲフィニチブ、トセラニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、ネ
ラチニブ、ラパチニブ、バタラニブを含む薬剤、緑内障用の低溶解性プロスタグランジン
類似体、ネパフェナク、マクロリド、ラパマイシン、シロリムス、タクロリムスを含む薬
剤、またはＡＭＤ（脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）としても知られる）のｍＴＯＲ受容体を遮
断するのに役立つ薬剤であってもよい。ｍＴＯＲはラパマイシン哺乳類の標的を指す。薬
剤は、例えば、モキシフロキサシン、デキサメタゾン、トラボプロスト、ステロイド、フ
ルオロキノロン、プロスタグランジン類似体、プロスタミドであってもよい。
眼疾患には、前眼房デポーによる治療の状態である前房出血、高眼圧症、及び緑内障が
ある眼の病状が含まれる。多くの薬剤、例えば、前房内注射を介して投与されるＮＳＡＩ
ＤＳ、ステロイド、抗緑内障薬、抗ウイルス剤、抗生物質、散瞳薬、及び抗真菌薬は、眼
への送達に好適である。
病状のいくつかは眼底疾患である。眼底疾患という用語は、これらの活動分野の熟練者
によって認識されており、一般に、網膜、黄斑、または脈絡膜の血管系及び完全性に影響
を及ぼし、視力障害、視力の喪失または失明につながる後眼部の眼疾患を指す。後眼部の
病状は、年齢、外傷、外科的介入、及び遺伝的要因に起因してもよい。いくつかの眼底疾
患は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、嚢胞性黄斑浮腫（ＣＭＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（Ｄ
ＭＥ）、後部ブドウ膜炎、及び糖尿病性網膜症である。いくつかの眼底疾患は、黄斑変性
症または糖尿病性網膜症のような望ましくない血管新生または血管増殖に起因する。これ
ら及び他の眼の状態に対する薬物治療の選択肢は、インプラントからの薬剤の送達によっ
て提供されてもよい。
以下の実施例は、特許請求の範囲に記載されているような本発明の特定の態様及び実施
形態を実証するために含まれる。しかしながら、以下の説明は例示にすぎず、本発明の制
限として決して解釈されるべきではないことは、当業者によって理解されるべきである。
実施例１：トラボプロストインプラントの製造
実施例３に示される臨床第１相試験で使用するための、それぞれ製剤１ａ、１ｂ、２及
び３の化学組成及び重量を有するトラボプロストインプラントまたは「ＯＴＸ－ＴＩＣト
ラボプロストインプラント」（表１及び２ａを参照）を調製した。製剤１ａ、１ｂ、２ま
たは３の製造にそれぞれ使用される成分の種類ならびに成分の質量及び含量については、
化学組成及び含量を示す表１を概ね参照する。表１の前記質量及び含量は、以下の製剤１
ａ、１ｂ、２及び３の対応する製造プロセスの説明において、詳細に繰り返されることも
、初期質量に変換されることもないであろう。

生分解性トラボプロスト粒子の調製
製剤１ａ、１ｂ、２または３のいずれかに従ってトラボプロストインプラントを調製す
るために、トラボプロストがポリラクチド（ＰＬＡ）と混合されるトラボプロスト粒子が
まず水中油型乳化溶媒蒸発／抽出技術によって調製された。ポリラクチドとトラボプロス
トをジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解して、プロセスで分散相（ＤＰ）として記載されて
いる単相溶液を調製した（表２ａを参照のこと）。異なる分子量のポリマーは４Ａ、７Ａ
、９Ａ、及び５．５ＥのＰＬＡとして記載され、その際、数値は、ＰＬＡ分子量に相関す
るクロロホルム中のポリマーの目標固有粘度（ＩＶ）を指定し、文字の接尾辞は酸（Ａ）
またはエステル（Ｅ）の末端基を指定する。３０℃にて０．５％ｗ／ｖクロロホルムで測
定した場合、４ＡのＰＬＡは０．３５～０．４５ｄｌ／ｇの固有粘度規格を有し；７Ａの
ＰＬＡは０．６０～０．８０ｄｌ／ｇ以下の固有粘度規格を有し、９ＡのＰＬＡは０．８
０～１．０ｄｌ／ｇの固有粘度規格を有する。ポリラクチドの固有粘度の測定の詳細は以
下の表２ｂに示されている。２５℃にて０．１％ｗ／ｖクロロホルムで測定した場合、５
．５ＥのＰＬＡは０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの固有粘度規格を有する。ＤＰは、ＰＶＡ
が乳化剤として機能する連続相（ＣＰ）として知られる約１％（ｗ／ｗ）のポリビニルア
ルコール（ＰＶＡ）水溶液の流れにシリンジポンプを介して注入された。注入は、ＤＰを
新生の微粒子に分散させるためにインラインホモジナイザーを通過する直前に発生した。
この導入段階での連続水性相への分散相の添加は、硬化して一次エマルジョンを生成する
前に液滴を分散させる時間を与えた。次に、ＣＰの流れにおけるこれらの新生の微粒子は
、制御された温度に維持されたジャケット付き反応器内の撹拌しているＣＰ（クエンチ媒
体）に流れ込んだ。このエマルジョンを急冷媒体中で一晩撹拌して、ＤＣＭを抽出及び蒸
発させ、微粒子を硬化させた。得られた微粒子を洗浄し、振動ふるい撹拌機を使用して適
切なサイズの画分にふるい分けた。次に、これらの微粒子（トラボプロストを負荷した４
ＡのＰＬＡ、７ＡのＰＬＡ、９ＡのＰＬＡ、または５．５ ＥのＰＬＡ）をガラスバイア
ルに収集し、凍結乾燥して、ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）インプラントの製造用の
乾燥微粒子を得た。トラボプロストを負荷した微粒子はふるい分けで測定された２０～５
３μｍの範囲の直径を有する。レーザー回折で測定した微粒子の平均直径は３５μｍであ
る。
トラボプロストインプラントの調製
一般的な手順
凍結乾燥した微粒子（４Ａ、７Ａ、９Ａ、及び５．５Ｅ、表１に示す配合に応じて）を
混合し、シリンジ内にて所定の比率で秤量し（上記の表２ａを参照）、注射用水（ＷＦＩ
）に懸濁した。１５μｇ及び２６μｇのための４Ａ（２０％）、７Ａ（２０％）、９Ａ（
１０％）、及び５．５Ｅ（５０％）ＰＬＡ微粒子のブレンド、製剤１ａ、１ｂ ＯＴＸ－
ＴＩＣインプラント、１５μｇのための４Ａ（２５％）、７Ａ（４０％）、９Ａ（３５％
）のＰＬＡ微粒子のブレンド、製剤２ ＯＴＸ－ＴＩＣインプラント、及び５μｇのため
の４Ａ（４７％）、７Ａ（５３％）ＰＬＡ微粒子のブレンド、製剤３ ＯＴＸ－ＴＩＣイ
ンプラントを製剤化した。マルチアームＰＥＧ前駆体溶液はシリンジ内でリン酸一ナトリ
ウムまたはＷＦＩに個別に溶解した。トリリジン酢酸塩またはトリリジン酢酸塩／ＮＨＳ
－フルオレセイン緩衝液をシリンジに移した。すべてのシリンジを真空下に置いた。微粒
子とＰＥＧ前駆体のシリンジをまず混合し、次にＴＬＡまたはＴＬＡ／ＦＬ緩衝液と組み
合わせて、ヒドロゲル形成を開始した。得られた懸濁液を小さなＩＤチューブに注入した
。表３は各製剤間の差異を強調している。
１５μｇ及び２６μｇ用量のトリリジン酢酸塩／ＮＨＳフルオレセイン（ＴＬＡ／ＦＬ）
溶液及びシリンジ；製剤１ａ及び１ｂの調製
トリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）の量は、緩衝水溶液に混合したときにＰＥＧヒドロゲルネ
ットワークを形成する反応性ＰＥＧ末端基に対するアミンの１対１のモル比に基づいて計
算された。
ＴＬＡ溶液はリン酸水素ナトリウム緩衝液で調製した。１ＮのＮａＯＨを添加すること
によって溶液のｐＨを８．４０±０．０５に調整し、ＴＬＡ及びＮＨＳ－フルオレセイン
（ＦＬ）に最適な反応環境を提供した。調整後、ＮＨＳ－フルオレセインをＴＬＡ溶液の
バイアルに加えた。バイアルに蓋をしてボルテックスし、ＮＨＳ－フルオレセインを溶解
した。ＴＬＡ／ＦＬ溶液をアルミホイルで覆ったバイアルに残し、室温で１～２４時間反
応させた。
反応時間の終わりに、溶液のｐＨを測定し、事前定義された容量のＴＬＡ／ＦＬ溶液を
４つの別々のシリンジにピペットで移した。シリンジをビーカーに直立させ、溶液を脱気
するために真空チャンバーに移した。
１５μｇ用量のトリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）溶液とシリンジ；製剤２及び５μｇ用量；製
剤３の調製
トリリジン酢酸塩（ＴＬＡ）の量は、緩衝水溶液に混合したときにＰＥＧヒドロゲルネ
ットワークを形成する反応性ＰＥＧ末端基に対するアミンの１対１のモル比に基づいて計
算された。ＴＬＡ溶液はリン酸水素ナトリウム緩衝液で調製した。混合の終わりに、溶液
のｐＨを測定し、事前定義された量のＴＬＡ溶液を４つの別々のシリンジにピペットで移
した。シリンジをビーカーに直立させ、溶液を脱気するために真空チャンバーに移した。
微粒子シリンジの調製
１５μｇ及び２６μｇの用量（製剤１ａ及び１ｂ）については、各微粒子シリンジは事
前定義された比率の４ＡのＰＬＡ、７ＡのＰＬＡ、９ＡのＰＬＡ、及び５．５ＥのＰＬＡ
の微粒子を含有した（上記の「一般的な手順」を参照）。１５μｇの製剤２の用量につい
ては、各微粒子シリンジは、事前定義された比率の４ＡのＰＬＡ、７ＡのＰＬＡ、及び９
ＡのＰＬＡの微粒子を含有した（上記の「一般的な手順」を参照）。５μｇの製剤３の用
量については、各微粒子シリンジには事前定義された比率の４ＡのＰＬＡ、及び７ＡのＰ
ＬＡの微粒子を含有した（上記の「一般的な手順」を参照）。微粒子を秤量した後、合計
４つのシリンジのそれぞれにＷＦＩを加え、微粒子を懸濁した。シリンジをビーカーに直
立させ、懸濁液を脱気するために真空チャンバーに移した。
ＰＥＧシリンジの調製
事前定義された量の８ａ１５ＫのＰＥＧを秤量し、４つの異なるシリンジに移した。１
５μｇ及び２６μｇの用量（製剤１ａ及び１ｂ）については、リン酸一ナトリウム溶液を
各シリンジにピペットで移し、８ａ１５ＫのＰＥＧ－ＳＡＺを溶解した。１５μｇの製剤
２及び５μｇの製剤３については、ＷＦＩを各シリンジにピペットで移して８ａ１５Ｋの
ＰＥＧ－ＳＧを溶解した。ＰＥＧ溶液は調製後６０分以内に使用した。シリンジをビーカ
ーに直立させ、溶液を脱気するために真空チャンバーに移した。
キャスティング
各試行について、微粒子シリンジとＰＥＧシリンジをメスからメスのルアーコネクター
によって接続した。ゆっくりと均一な圧力を使用して、各シリンジの内容物を前後に（１
パスずつ）、合計２５～５０回通過させてシリンジの内容物を一緒に混合した。懸濁液を
単一のシリンジに引き込み、次いでＴＬＡ／ＦＬ（１５μｇ及び２６μｇ用量の製剤１ａ
及び１ｂ）またはＴＬＡ（１５μｇ用量の製剤２及び５μｇ用量の製剤３用量）のシリン
ジに接続した。シリンジの内容物が最初に混合されたとき、懸濁液がゲル化する時間を測
定するために、較正されたストップウォッチを開始させた。ゆっくりと均一な圧力を使用
して、各シリンジの内容物を前後（１パスずつ）に合計２５～５０回通過させ、ＰＥＧ／
微粒子／ＴＬＡ／ＦＬ（１５μｇ及び２６μｇ用量の製剤１）またはＰＥＧ／微粒子／Ｔ
ＬＡ（１５μｇ用量の製剤２及び５μｇ用量の製剤３用量）の懸濁液を作り出した。懸濁
液を１つのシリンジに引き込み、刺激して余分な空気を取り除いた。
懸濁液がまだ液体の状態である間に、シリンジをチューブに接続し、懸濁液をチューブ
に注入した。チューブが一杯になったら、下端にキャップを付け、シリンジから取り外し
、キャスティング端にキャップを付ける。残りの１１本のチューブに、ゲルが固まるまで
同じ方法で充填した。
シリンジのセットごとのすべてのチューブに蓋をした後、残りの懸濁液の少量をスライ
ドガラス上に置いてゲル形成をモニターした。懸濁液がストランド形成し始めるまで（す
なわち、完全なタッピングサイクルの間、ピペットチップに接続されたまま）、懸濁液を
ピペットチップで穏やかにたたいた。これを各シリンジセット（合計４回の試行またはシ
リンジセット）に対して繰り返した。
乾燥
乾燥中にヒドロゲルストランドをぴんと張った状態に保持する乾燥固定具にチューブを
配置した。各乾燥固定具は、一度に最大６本のストランドを保持してもよい。乾燥固定具
を、窒素の流れ（１０Ｌ／分）で３３℃に設定されたインキュベーター内に水平に配置し
た。ヒドロゲルストランドは乾燥のためにインキュベーター内に４８～７２時間とどまっ
た。
切断及びインプラントの検査
乾燥したストランドをチューブから取り出し、取り出しプロセス中に損傷したストラン
ドを廃棄した。ストランドは、ストランドを約２．０ｍｍの長さのインプラントに切断す
るカッターに供給された。切断プロセス中、各シリンジの試行を、バッチ番号、部品番号
、及び関連する試行番号で指定され、「未検査」とラベル付けされた滅菌透明バイアルに
回収した。薬物インプラントのバイアルをすぐに検査しなかった場合は、グローブボック
ス内の無水窒素のブランケットの下で密封し、冷蔵した。
製剤１ａ、１ｂ、２、及び３のトラボプロストインプラントの最終的な化学組成と重量
を表１に示す。製剤１ａ、１ｂ、２、及び３のトラボプロストインプラントの物理的特性
を表４に示す。
個々のＯＴＸ－ＴＩＣ医薬品それぞれは、薬物インプラントを３６０°回転させ、視覚
システムまたは顕微鏡を使用して視覚的な隙間または異物粒子のない円筒形を評価するこ
とによって視覚的に検査された。目視検査に合格したインプラントは、用量及び強度ごと
に必要な仕様に合わせて寸法検査された（表５を参照）。
処理プロセスでの視覚、長さ、または直径の要件を満たさなかったＯＴＸ－ＴＩＣイン
プラントは「検査不合格」と明確にラベル付けされた別々のバイアルに入れた。
目視検査及び寸法検査に適合したＯＴＸ－ＴＩＣインプラントは、グローブボックス内
の無水窒素のブランケットの下で密封し、冷蔵した。
ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）インプラントの詰め込み
すべての処理プロセスでの仕様を満たすＯＴＸ－ＴＩＣインプラントは詰め込み用に調
製された。単一のＯＴＸ－ＴＩＣインプラントをシリンジ（２７Ｇ（５μｇ及び１５μｇ
用量の製剤）または２６Ｇ（２６μｇ用量）１／２”超薄壁滅菌針）アセンブリに詰め込
み、剥離可能なホイル－ＬＤＰＥラミネートポーチに密封した。
実施例２：特徴付け
実施例２ａ：試験管内放出の測定
ＯＴＸ－ＴＩＣからのトラボプロストの試験管内放出は、水浴中の６０ｍｌポリプロピ
レンボトルにおける５０ｍｌの１×ＰＢＳ、０．５％ヒマシ油、０．０１％フッ化ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．２～７．４、３７℃）にて１０個のＯＴＸ－ＴＩＣインプラントを
使用する模擬生理学的シンク条件下で実行する。試料採取は、２２０ｎｍでのＵＶ検出を
備えた超高速液体クロマトグラフィーを使用するＣ１８逆相カラムでの後続の試料分析の
ために事前に決定された時点で実行する。
３７℃でのＯＴＸ－ＴＩＣ試験からのトラボプロストの試験管内放出の結果を図１ａに
示す。トラボプロストの放出時間は表３に示すように、トラボプロストを負荷したＰＬＡ
微粒子ブレンドに依存する。
製剤１ａ、１ｂ、２、及び３で構成されるインプラントの試験管内放出（割合という点
で表される）についての図１ａに対応するデータ点を以下の表６に示す。７日間あたりの
試験管内放出値（ナノグラムで）を以下の表７に示す。
放出が４０℃で測定されることを除いて、上記で示されたような同じ条件下で測定され
た製剤１ａ、１ｂ、２及び３のトラボプロスト試験管内放出を図１ｂに示す。
実施例２ｂ：インプラントの完全性／柔らかさ
インプラントの完全性は、眼の前眼房の組織（特に虹彩角膜角）に関するインプラント
の柔らかさの定性的パラメーターと見なすことができる。インプラントの完全性は、以下
のボックスに示されている基準に基づいて決定された。コホート１～４についての製剤１
ａ、１ｂ、２、及び３の対応する結果を図１ｃに示す。
実施例２ｃ：乾燥インプラントの含水量
この実施例では、乾燥状態にある本発明の前房内インプラントの含水量を決定するため
のプロトコールが記載されている。
１．０ 目的
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒクーロメトリー法を使用したトラボプロスト小管内インサート
（ＯＴＸ－ＴＰ）の含水量を決定するのに使用される手順を説明すること。
２．０ 範囲
この手順は、含水量決定を必要とするＯＴＸ－ＴＰトラボプロスト小管内インサートに適
用される。
注：この試験方法はＴＰ－１３３２／ＴＲ－１２９７方法検証に従って検証された。
トラボプロスト小管内デポーの最適化された含水量測定
プロトコール／報告
３．０ 参照文書
文書番号表題
ＳＯＰ－１００５０天秤
ＳＯＰ－１００５３グローブボックス
ＳＯＰ－１００８０ＭｅｔｒｏｈｍのＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒクーロメーター（８７４
オーブン試料付き）
Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用するプロセッサー
ＴＰ－１３３２トラボプロスト小管内デポープロトコールの最適化された含水量測定のた
めの方法検証
ＴＰ－１２９７トラボプロスト小管内デポー報告の最適化された含水量測定のための方法
検証
４．０ 試薬、材料、及び機器
Ｈｙｄｒａｎａｌの水基準－ＫＦオーブン１４０～１６０℃
４．１．１ 参照標準。正確な水の％は各ロットの分析証明書に指定されている
試薬
４．２．１ ＨｙｄｒａｎａｌのクーロマットＡＧオーブン陽極液
材料
４．３．１ 分子篩、０．３ｎｍ（ＶＷＲ Ｐ／Ｎ：ＥＭ－ＭＸ１５８３Ｄ－１または同
等品）
４．３．２ 磁気撹拌バー
４．３．３ クリンパー
４．３．４ セプタム付きクリンプキャップが付いた２０ｍｍバイアルＫａｒｌＦｉｓｃ
ｈｅｒバイアル
装置
４．４．１ 分析天秤
４．４．２ 窒素ガス供給が調節された携帯型グローブボックス
４．４．３ 流量計、調節された窒素供給とグローブボックスの間のインラインで。
４．４．４ オーブン試料、プロセッサー（自動試料採取器）とＤｏｓｉｎｏのボトル
栓分配器を備えたＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒクーロメトリー滴定装置
４．４．５ Ｔｉａｍｏソフトウェアを備えたＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒクーロメトリ
ー滴定装置
５．０ 機器の設定
ＳＯＰ－１００５３グローブボックスによって携帯型グローブボックスを設定する。確実
に流量計を垂直にしっかりと置く。ソフト停止が達成されるまで反時計回りにダイヤルを
回転させて流量計のバルブを全開にする。調節された窒素供給でバルブを開き、必要に応
じてレギュレーターを調整して少なくとも約２～３ｐｓｉの窒素の流れを達成する。これ
は「全開流量」の窒素である。グローブボックスを全開流量で少なくとも３０分間パージ
する。
機器のセットアップと分析手順にＴｉａｍｏソフトウェアを使用して８７４オーブン試料
プロセッサー付きＳＯＰ－１００８０のＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒクーロメーターを参照
する
６．０ ブランクの調製
卓上ブランクの調製―３つ組で実行する（ｎ＝３）―システムの好適性
ブランク
６．１．１ 卓上条件で少なくとも３０分間空のバイアルを平衡化する。
６．１．２ 標準的な調製の前に空のバイアルを圧着密封する。
６．１．３ 自動試料採取器にバイアルを置く。
６．１．４ セクション９．０に従ってブランクの含水量を分析する。
グローブボックスのブランクの調製―３つ組で実行する（ｎ＝３）―試料ブランク
６．２．１ 空のバイアルを全開流量窒素下で少なくとも３０分間平衡化する。
６．２．２ 試料の調製の前に空のバイアルを圧着密封する。
６．２．３ 自動試料採取器にバイアルを置く。
６．２．４ セクション９．０に従ってブランクの含水量を分析する。
７．０ 基準の調製
水基準の調製―３つ組で実行する（ｎ＝３）
７．１．１ 卓上条件で少なくとも３０分間空のバイアルを平衡化する。
７．１．２ ＳＯＰ－１００５０天秤による分析天秤によってＨｙｄｒａｎａｌ水基準の
５０．０±５．０ｍｇを卓上条件で少なくとも３０分間平衡化されたバイアルに直接量り
込む。
７．１．３ 基準の正確な重量と含水量（ＣｏＡから）をＴｉａｍｏソフトウェアにて適
切な行に記録する。
７．１．４ バイアルを圧着シールし、自動試料採取器に配置する。
７．１．５ セクション９．０に従って含水量の基準を分析する。
階層区分基準の調製
７．２．２ 卓上条件で少なくとも３０分間空のバイアルを平衡化する。
７．２．２ ＳＯＰ－１００５０による分析天秤によってＨｙｄｒａｎａｌ水基準の５０
．０±５．０ｍｇを卓上条件で少なくとも３０分間平衡化されたバイアルに直接量り込む
。
７．２．３ 基準の正確な重量と含水量（ＣｏＡから）をＴｉａｍｏソフトウェアにて適
切な行に記録する。
７．２．４ バイアルを圧着シールし、自動試料採取器に配置する。
７．２．５ セクション９．０に従って含水量の基準を分析する。
８．０ 試料の調製
ＯＴＸ－ＴＰ小管内挿入試料の調製―３つ組で実行する（ｎ＝３）
８．１．１ 試料のバイアル及びキャップを全開流量窒素下で少なくとも３０分間平衡化
する。
８．１．３ キャップをバイアルの上に緩く置き、グローブボックスから取り外す。
８．１．３ 各試料について空のバイアルとキャップの重量を取得し、試料調製の期間中
、バイアルとキャップが一致していることを確認する。正確な重量を記録する。
８．１．４ グローブボックスにてバイアルとキャップを交換する。グローブボックスを
全開流量窒素下で最低５分間再平衡化させる。
８．１．５ 試料調製の直前に、４±１Ｌ／分に達するまで流量計のダイヤルを調整する
。これは、流量が４Ｌ／分を下回るまで最初にダイヤルを時計回りに回転させ、次にダイ
ヤルを反時計回りに回転させて４Ｌ／分に戻すことによって達成される。フロートの中央
で流量を読み取る。
８．１．６ 各試料について、キャップを取り外し、３０個のＯＴＸ－ＴＰ小管内インサ
ートを１つのバイアルに入れる。
８．１．７ 密封キャップをバイアルに圧着する。
８．１．８ グローブボックスから密封されたバイアルを取り出し、インサートが入って
いるバイアルの重量を取得する。正確な重量を記録する。
８．１．９ 試料重量の計算：試料重量（ｍｇ）＝インサート入りバイアルの重量（ｍｇ
）－空のバイアルの重量（ｍｇ）
８．１．１０ 適切な試料ラインのもとでＴｉａｍｏソフトウェアにて試料の正確な重量
を記録する。
８．１．１１ 自動試料採取器に試料を置く。
８．１．１２ セクション９．０に従って含水量について試料を分析する。
８．１．１３ 試料は機器の周囲条件下での調製後４時間安定である。
９．０ 分析手順
手順の参照
９．１．１ この手順を使用して得られたブランクの典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ
プロットについては図１ｄを参照のこと。
９．１．２ この手順を使用して得られた水基準の典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒプ
ロットについては図１ｅを参照のこと。
９．１．３ この手順を使用して得られたＯＴＸ－ＴＰ試料の典型的なＫａｒｌ Ｆｉｓ
ｃｈｅｒプロットについては図１ｆを参照のこと。
９．２ オーブン試料プロセッサーシステムを備えたＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定装置
が以下のパラメーターに設定されていることを確認する。
共通変数９．３．１ Ｔｉａｍｏソフトウェアでは、基準注入と試料注入に適切なブラン
ク値が確実に適用されるようにするために２つの共通変数が必要である。周囲条件下で作
成された基準は、周囲条件下でブランクを調製することによって周囲の水分について補正
される。窒素下でグローブボックス内で調製された試料は、グローブボックス条件下でブ
ランクを調製することによってグローブボックスの水分について補正される。
９．３．１．１ 共通変数＃１―システム好適性ブランク：この共通変数は３回の「シス
テム好適性ブランク」注入の平均ブランク値を特徴とする。この共通の変数値は、「シス
テム好適性基準」及び「階層区分基準」の注入の含水量値を決定するのに使用される。
９．３．１．２ 共通変数＃２－試料ブランク：この共通変数は３回の「試料ブランク」
注入の平均ブランク値を特徴とする。この共通の変数値は試料注入の含水量値を決定する
のに使用される。
注：使用される共通変数の要約については、以下の表を参照のこと。
Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析
９．４．１ 前に注入したブランクバイアルの１つを位置１で自動試料採取器に負荷し、
もう１つを「条件」位置に負荷する。これらはシステムの調製（平衡化）用である。以前
に注入されたブランクバイアルが利用できない場合は、圧着したての空のバイアルを使用
のこと。Ｔｉａｍｏにおける「ＫＦシステム調製」の方法を使用して試行ごとに開始時に
システム調製を実行する。
注： 圧着したての空のバイアルの場合
９．４．２ Ｔｉａｍｏの「システム好適性ブランク」の方法を使用して各システム好適
性ブランクバイアル（ｎ＝３）を１回注入する。
９．４．３ Ｔｉａｍｏの「ＫＦ卓上基準」の方法を使用して各水基準バイアル（ｎ＝３
）を１回注入する。
９．４．４ Ｔｉａｍｏの「試料ブランク」の方法を使用して各グローブボックスの試料
ブランクバイアル（ｎ＝３）を１回注入する。
９．４．５ Ｔｉａｍｏの「ＫＦグローブボックス試料」の方法を使用して各グローブボ
ックスの試料バイアルを１回注入する。
９．４．６ システムチェックとして、１５試料ごとの後で、及びに分析の終了時にＴｉ
ａｍｏの「ＫＦ卓上基準」の方法を使用して階層区分基準バイアルを注入する
９．５ 実施例の注入の順序
システム好適性基準
９．６．１ 水基準の３回の連続注入について水％のパーセント相対標準偏差（％ＲＳＤ
）を計算する。水％のＲＳＤは２．０％以下でなければならない。
９．６．２ Ｔｉａｍｏソフトウェアは、ＣｏＡの含水量に対する基準注入の含水量の回
収率を計算するであろう。
９．６．２．１ 第３の基準に記載されている総平均含水量回収率は、９５．０～１０５
．０％の範囲内になければならない。
９．６．３ 以下のように、３つのシステム好適性基準の合計平均含水率に対する階層区
分基準の水の回収率を計算する。
９．６．３．１ 階層区分の基準回収率は９５．０～１０５．０％の範囲内でなければな
らない
１０．０ 試料の計算
Ｔｉａｍｏソフトウェアは各試料の水％を自動的に計算する。
１０．１．１ 水％値が（＜）１．０％未満の各試料は「＜１．０％」として報告される
１０．１．２ 水％値が１．０％以上（≧）の各試料は小数点以下２桁までの値を報告す
る。３つの試料の平均水％を計算する。
１０．２．１ ３つの試料すべての水％が１．０％未満の場合、平均水％の結果を「＜１
．０％」として報告する。
１０．２．２ 試料の水％が１．０％以上の場合は、≧１．０％の値を使用して平均水％
を計算する。＜１．０％の値は平均水％の計算には含めないであろう。
１０．２．２．１ 平均水％を小数第１位まで報告する。
実施例３：臨床第１相試験
原発性開放隅角緑内障（ＯＡＧ）または高眼圧症（ＯＨＴ）の対象におけるＯＴＸ－Ｔ
ＩＣ（トラボプロスト）前房内インプラントの安全性、忍容性、及び有効性を評価するた
めの前向き多施設非盲検第１相試験が実施された。
試験目的
主な試験目的は、原発性ＯＡＧまたはＯＨＴの対象におけるＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプ
ロスト）前房内インプラントの単回投与の安全性、忍容性、及び有効性を評価することだ
った。
試験評価細目
安全性評価細目
治験責任医師は注入手順の容易さを等級分けした。安全性評価細目はインプラントの注
入直後（１時間以内に）評価され、試験全体を通して継続された。
安全性評価には
・有害事象の報告（有害事象は、手順に関連しているかどうかを判定するために評価され
た）
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・細隙灯生体顕微鏡検査
・隅角鏡検査法
・眼底検査
・スペキュラマイクロスコープによる内皮細胞数
・角膜厚測定
・前眼部（ＡＳ）－ＯＣＴ
・自動視野
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・後眼部ＯＣＴが含まれた。
有効性評価細目
有効性評価細目は
・日ごとのＩＯＰ（午前８時、午前１０時、午後４時）はベースライン、１４日目（来診
５）、４２日目（来診７）、８５日目（来診８）、４ヵ月目（来診９）、６ヵ月目（来診
１１）にチェックした。
・加えて、注入日、３、７、及び２８日目、５ヵ月目（来診１０）の午前８時に眼圧をチ
ェックした。
探索的評価細目
インプラントが安全に注入されてもよいように虹彩角膜角に十分な空間があるかどうか
を判定するために、治験責任医師は角膜鏡検査を使用して虹彩角膜角のサイズを決定した
。マスクされた読み取りセンターによって読み取られたＡＳ－ＯＣＴを利用した角度の決
定の比較は探索的評価項目として役立った。
試験設計
これは多施設非盲検第１相臨床試験であった。この試験では４つのコホートのうちの１
つで１９人の対象を治療した。
・コホート１（実施例１に記載されているような１５μｇ、製剤１ａ）は５人の対象から
成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート２（実施例１に記載されているような２６μｇ、製剤１ｂ）は４人の対象から
成り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート３（実施例１に記載されているような１５μｇ、製剤２）は５人の対象から成
り、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
・コホート４（実施例１に記載されているような５μｇ、製剤３）は５人の対象から成り
、それぞれ片方の眼に単回のインプラントを受けた。
対象は、約７ヵ月間追跡されることを目的としていた（ＯＴＸ－ＴＩＣインプラントの
注入後１ヵ月の洗い流しと６ヵ月の経過観察）。しかし、いくつかはさらに長く続いた。
生物活性が認められた場合、またはインプラントが６ヵ月の来診時に存在した場合、対
象はＩＯＰがベースライン測定値の１０％以内になるまで、または対象が臨床的に安定し
ていると治験責任医師が考えるまで、毎月観察された。
対象の選択
試験集団
この試験に登録された対象は、試験眼に安定した原発性ＯＡＧまたはＯＨＴを有し、局
所投薬を管理された、または治療を受けていなかった。該当する場合、現在のＩＯＰ降下
薬は、スクリーニング来診（来診１）の開始時に停止された。１日目の無作為化の前に、
適格な対象は４～６週間の洗い流し期間を完了した。治験責任医師がスクリーニング来診
前の過去８週間にわたって対象に追加のＩＯＰ降下療法を推奨せず、治験責任医師による
評価に基づくいずれかの眼において機能的に有意な中心視野喪失の証拠を示さなかった場
合、または治験責任医師の評価に基づいてどちらかの眼にて昨年内に有意な進行性視野喪
失を記録した場合、対象は安定していると見なされた。洗い流し期間に続いて、適格な対
象は以下の選択基準に記載されているようなベースラインＩＯＰを有する必要があった。
双方の眼が適格である場合（すなわち、すべての選択基準を満たし、且つ除外基準のいず
れも満たさない場合）、洗い流し期間後のベースラインＩＯＰが最も高い眼が試験眼だっ
た。双方の眼が適格であり、且つ洗い流し期間後に双方の眼が同じベースラインＩＯＰを
有していた場合、右眼が試験眼として選択された。
選択基準
いずれかの性別の個人が：
１．スクリーニング時に１８歳以上であった
２．試験眼にてＯＨＴまたは原発性ＯＡＧの診断書を有した
３．現在管理されているＩＯＰを有した（治験責任医師による評価）
４．試験眼において現在の治療（必要な場合）の４～６週間の洗い流し期間後の平均ベー
スラインＩＯＰが：
５．洗い流し期間後のベースライン来診２（０日目）の０時間目（Ｔ０）で２４ｍｍＨｇ
以上及び３６ｍｍＨｇ以下、及び
６．（Ｔ０＋２時間）にて２２ｍｍＨｇ以上であった
７．角膜内皮細胞に接触することなくインプラントを入れるのに十分な、開いた、正常に
見える前房角（角膜鏡検査によって決定される）、すなわち、等級３（２０°～３５°、
強膜棘が見える）または等級４（３５°～４５°、毛様体が見える）のＳｈａｆｆｅｒ－
Ｅｔｉｅｎｎｅ分類によるアプローチ２０°以上の角度を試験眼に有した
８．すべての試験要件に準拠することができた
９．書面による署名されたインフォームドコンセントを提供した場合、
彼らは試験参加に適格だった。
除外基準
個人が：
１．閉鎖隅角緑内障、狭角緑内障、偽落屑症候群、偽落屑緑内障、色素分散または色素性
緑内障、１５歳より前の緑内障診断、炎症性、血管新生または他の続発性の緑内障が試験
眼にあった
２．試験眼の前眼房における前房内インプラントの既往歴があった
３．角膜厚測定の前（３日）及び試験全体を通してコンタクトレンズの使用を中止するこ
とを望まなかった
４．プロスタグランジン（すなわち、トラボプロスト）、フルオレセイン、または試験製
品の任意の成分に対する既知または疑わしいアレルギー及び／または過敏症を有した
５．角膜または他の眼または付属器の異常があり、どちらかの眼の信頼できる圧平眼圧測
定を妨げていた
６．どちらかの眼の中心角膜厚が４８０μｍ未満または６２０μｍを超えていた（または
眼間の差が７０μｍを超えていた）
７．治験責任医師によって評価されたように試験眼にて＞０．８の陥凹乳頭径比（水平ま
たは垂直の測定）を有していた
８．治験責任医師による評価に基づいて試験眼にて機能的に有意な中心視野喪失を有した
、または昨年中に有意な進行性視野喪失が記録された
９．いずれかの眼にて過去３ヵ月以内に、活動性の眼瞼炎または眼疾患（すなわち、中等
度または重度の眼瞼炎、マイボーム腺炎、乾性眼疾患、眼感染症（ウイルス性または真菌
性、または再発性細菌性）、強膜炎、ブドウ膜炎、または角膜浮腫を有した
１０．内皮細胞数が１，８００細胞／ｍｍ２未満であった、及び／または試験眼に他の内
皮異常があった（スペキュラマイクロスコープに基づいており、中央読み取りセンターに
よって確認された）
１１．内皮細胞数が１，８００細胞／ｍｍ２未満であった、及び／または非試験眼に他の
内皮異常があった（スペキュラマイクロスコープに基づいており、中央読み取りセンター
によって確認された）
１２．試験眼において過去６ヵ月以内に重大な眼の外傷の病歴を有した
１３．試験眼の虹彩の下１８０°に末梢虹彩切開術／虹彩切除術の病歴を有した
１４．治験責任医師の意見では、インプラントの挿入中にリスクが高い対象にて出血性の
薬物使用障害の病歴があった
１５．過去６ヵ月以内に試験眼にて眼科手術処置（例えば、緑内障レーザー、低侵襲緑内
障手術、屈折手術）があった、または試験期間中に眼科手術が必要になる。Ｃｙｐａｓｓ
インプラントによる試験中に治療を受ける登録または受ける予定がある対象は除外された
１６．試験眼に角膜移植の既往歴を有した
１７．増殖性糖尿病性網膜症を患っていた、またはいずれかの眼に黄斑浮腫の病歴があっ
た
１８．制御不能な全身性疾患または衰弱性疾患（例えば、心血管、高血圧、制御不能な糖
尿病、または嚢胞性線維症）を有した
１９．過去３０日以内に米国内または米国外の治験薬に関する試験に参加したことがある
２０．試験の管理、施行、または支援に直接関与している施設の従業員であったか、その
施設の直接の家族だった
２１．試験期間中、適切な避妊法を使用せずに、登録時に妊娠していた、または授乳中、
または出産の可能性があった場合、
彼らは試験参加に適格ではなかった。
試験データの収集
試験時間及び事象スケジュールを表８に提示する。
試験の観察及び手順
対象のスクリーニング及びインフォームドコンセント
試験に登録する前に、対象は潜在的な適格性を判定するために評価された。治験責任医
師と治験スタッフは経過観察要件を満たす対象の意欲と能力を判定した。対象が試験への
参加を希望する場合は、試験特有の検査を実施する前に、書面によるインフォームドコン
セントを取得した。スクリーニングとベースラインの評価の完了後、対象がすべての適格
基準を満たしているかどうかについて、治験責任医師と治験スタッフによって決定が行わ
れた。対象が適格基準を満たし、参加することに同意した場合、対象は登録された。
対象がインフォームドコンセントに署名した時点で、対象は試験に登録されていると見
なされた。対象が試験の資格を得て無作為化されたら、対象が試験に割り当てられた治療
を受けたかどうかにかかわらず、対象を追跡する必要があった。
ＯＴＸ－ＴＩＣインプラントの注入が上手く行かなかった場合、ｅＣＲＦにて注入不具
合の理由を、ＡＥではなく注入不具合として記録する；そして、対象は医学的に適切であ
る限り追跡された。
スクリーニング不適格
登録された、すなわち、インフォームドコンセント文書に署名したが、スクリーニング
評価中またはＯＴＸ－ＴＩＣによる治療前にではなくベースライン来診時に不適格である
と決定された対象は、スクリーニング不適格とみなされ、試験から除外され、且つ追加の
試験経過観察来診を求められなかった。スクリーニング不適格の理由（複数可）はｅＣＲ
Ｆに記録された。
適格基準に合格しなかった対象がスクリーニング中またはベースライン来診中にＡＥを
経験した場合、ＡＥが解決する、または安定するまで対象は追跡された。
対象の離脱
試験で治療された対象はすべて、このプロトコールに記載されているような経過観察ス
ケジュールを順守することを求められた。
対象は、危険や偏見なしに、且つ治験責任医師による臨床ケアを損なうことなく、いつ
でも理由を問わず臨床試験を中止してもよい。治験責任医師はまた、併発疾患、ＡＥ、プ
ロトコール違反、及び／または管理上の理由が発生した場合に、対象を試験から離脱させ
る権利を有していた。
治療後に同意を撤回した対象については、可能な限り、撤回の理由（複数可）が試験終
了ｅＣＲＦにて文書化された。対象は、試験から離脱する前に、前房内インプラント（配
置されている場合）の除去のために戻ることが奨励されたが、必要ではなかった。
試験からの離脱がＡＥまたは死亡の結果である場合、ＡＥフォームも記入した。ＡＥの
結果として対象が試験から離脱した場合、ＡＥが解決するまたは安定するまで、治験責任
医師は対象を追跡するためにあらゆる試みを行うことになる。
非準拠または追跡不能の対象に連絡するためのあらゆる試みが行われ、そのような試み
は対象の試験記録に文書化された。
ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）前房内インプラントを受けた後に試験から離脱した
対象は差し替えられなかった。
製品の誤作動
ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）前房内インプラント注入器のすべての誤動作は適切
なｅＣＲＦに文書で記録され、２４時間以内にＯｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘに
報告された。Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘは、前房内インプラントが分析のた
めにどのように反映されるかを通知した。誤動作の発生率は最終的な分析に含まれるであ
ろう。
治療のポイント
対象が試験への参加資格があると判定され、洗い流し期間を含むすべてのスクリーニン
グ評価を完了すると、治験責任医師は治療前に適格性を確認した。
この試験では、４つの考えられるコホート：１５μｇ（実施例１に記載されているよう
な製剤１ａ）、２６μｇ（実施例１に記載されているような製剤１ｂ）、１５μｇ（実施
例１に記載されているような製剤２）、及び５μｇ（実施例１に記載されているような製
剤３）の１つで１９人の対象（コホートあたり約５人の対象）を治療した。
対象は、この試験の一部としてＯＴＸ－ＴＩＣで治療された片方の眼はだけを有しても
よく；その眼は試験眼ＳＥとして指定された。双方の眼が試験登録の対象となる場合、Ｓ
Ｅはプロトコールで説明されている洗い流し期間後のＩＯＰが最も高い眼に基づいて選択
された。洗い流し期間後に両眼のＩＯＰが同じである場合は、右眼をＳＥとして選択した
。
データ安全性監視委員会（ＤＳＭＣ）はコホート２に対象を登録する前にコホート１の
安全性データを確認した。
コホート１が完全に登録され、コホート１の各対象についてのＯＴＸ－ＴＩＣのすべて
の安全性及び忍容性のデータ（２週間の最少限の経過観察データ）は任意の対象がコホー
ト２に参加する前に評価された。コホート２に対する用量上昇はＤＳＭＣの推奨に基づき
、医療モニター（ＭＭ）または治験依頼者によって決定された。
コホート４は低用量であり、インプラントはコホート１、２、及び３で調べた用量より
も短い期間持続するので、コホート３及び４は並行して開始された。
コホート２の用量群で１つの用量制限毒性（ＤＬＴ）が確認された場合、登録は継続さ
れた；しかしながら、別のＤＬＴが特定された場合は、以前の（さらに低い・コホート１
）用量がＭＴＤとして断言された。しかしながら、ＭＴＤはなかった。
非試験眼（ＮＳＥ）として指定された反対側の眼は、必要に応じてトラバタンＺで治療
された（禁忌でなければ）。ＮＳＥの治療は試験期間中一貫したままだった。眼の評価は
すべて、来診のすべてにて両眼で行われた。
併用薬物
スクリーニング来診の最大３年前からの併用した眼科薬及び全身薬、処方薬または市販
薬の使用は、薬が服用された理由とともに、スクリーニング来診から開始して試験の終了
までの対象の医療記録及び対応するｅＣＲＦに記録される必要があった。抗生物質、ＮＳ
ＡＩＤ、またはステロイドを除いて、ＩＯＰ測定及び挿入手順（すなわち、ベタジンまた
は局所麻酔薬）を含む眼科評価に使用されるハーブまたはビタミンサプリメント及び拡張
剤及び他の標準的なケア滴下剤の使用は記録されなかった。
薬物及び治療に関連して以下の制約が適用された：
・局所または全身の眼圧降下薬は、試験治療を除いて試験期間中は使用されるものではな
かった。現在ＯＡＧ／ＯＨＴのプロスタグランジン類似体を服用している対象のスクリー
ニングとベースライン来診（来診２、０日目）の間の投薬のための洗い流し期間は約４～
６週間だった。
・注：対象の現在の高眼圧薬は、洗い流し期間中のＩＯＰ上昇による対象への潜在的なリ
スクを最小限に抑えるために、さらに短い洗い流し期間を必要とするものに置き換えても
よい。（たとえば、現在４～６週間の洗い流しを必要とするプロスタグランジンを服用し
ている対象は、代わりに炭酸脱水酵素阻害剤を３週間服用し、次いで来診２（０日目）で
の試験に含める前に１週間で炭酸脱水酵素阻害剤の洗い流しを可能にする。
・全身性ベータ遮断薬は許可されたが、スクリーニングの８週間前から最終試験来診まで
のベータ遮断薬含有薬の全身投薬計画の開始または変更は除外された。
・短期吸入（マウスピースを使用）、局所注射、経鼻、及び局所皮膚のステロイドの使用
が許可され、使用された場合はｅＣＲＦに記録されるべきだった。
・任意の経路で投与され、スクリーニング前の８週間、安定した用量になかった慢性基準
で使用された薬物または物質。
・非診断的局所点眼液（試験治療以外）はベースライン来診から試験期間中は使用できな
かった。注：人工涙液または眼の潤滑剤の使用は回避されるべきだったが、必要に応じて
、断続的な使用は許可されてもよい。
・スクリーニング来診後の試験中のどの時点でも、コンタクトレンズは使用されるべきで
はなかった。加えて、コンタクトレンズの装用は角膜厚測定の前に最低３日間、中止する
必要があった。
救済療法
試験のいずれかの時点で、治験責任医師がＩＯＰが適切に制御されていないと判定した
場合、対象の安全を確保するために治験責任医師の裁量で救済療法としてＩＯＰ降下点眼
剤が提供された。ＩＯＰ降下薬は適切なｅＣＲＦに記録された。
試験評価
スクリーニング評価：ベースライン来診の最大４～６週間前
スクリーニング来診時に、対象の試験参加の適格性は、上記で指定されたようなすべて
の選択基準と除外基準をそれぞれチェックすることによって判定された。対象が選択基準
または除外基準の１つに不合格であった場合、その対象はスクリーニング不適格であり、
それ以上の評価は行われなかった。
これらの評価の手順の詳細は以下に見いだされ、来診のたびに両眼が評価された。以下
：ＡＳ－ＯＣＴ、ＯＣＴ視神経ＮＦＬ、後眼部ＯＣＴ、内皮細胞数の評価は読み取りグセ
ンターの試験マニュアルに従って実施された。
以下の手順と評価はベースラインの来診２（０日目）の前での最大４～６週間以内に完
了した。瞳孔拡張はその日の最後のＩＯＰ測定の完了後に行われることになっていた。
スクリーニング来診（来診１、最大４～６週間）
・書面によるインフォームドコンセントを取得する
・年齢、性別、人種、民族を含む人口統計情報
・介入を含む病歴及び眼科の病歴
・選択基準及び除外基準
・以前の投薬及び併用薬及び手順
・バイタルサイン（血圧及び心拍数）
・ＢＣＶＡ
・細隙灯生体顕微鏡検査（外部眼科検査を含む）
・圧平（Ｇｏｌｄｍａｎｎ）眼圧測定法によるＩＯＰの測定
・隅角鏡検査
・散大眼底検査
・視野
・角膜厚測定（コンタクトレンズの装用は角膜厚測定の３日前に中止する必要がある）
・後眼部ＯＣＴ
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・内皮細胞数（中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ）
・尿妊娠検査：出産の可能性のある女性の場合、対象は試験期間中、治験責任医師が判断
した信頼できる避妊法を利用しなければならず、陰性の尿妊娠検査を有する必要があった
。
・スクリーニングの終了時、来診１の潜在的に適格な対象は、現在のＩＯＰ降下薬からの
洗い流しを開始するように指示された。
注：登録前、以前にＩＯＰ降下薬を服用していなかった安定した原発性ＯＡＧまたはＯ
ＨＴの対象については、スクリーニング来診とベースライン来診を１回の来診に組み合わ
せてもよい。
一時的なものと予想される理由によるスクリーニング不適格については、治験依頼者に
連絡することになっており、１回の再スクリーニング来診が行われる可能性があってもよ
い。再スクリーニングされた対象には新しい対象番号が与えられ、すべてのスクリーニン
グ手順を繰り返す必要があった（新しいインフォームドコンセント文書への署名を含む）
。
適格な対象については、すべての情報は対象のｅＣＲＦに記録する必要がある。適格基
準を満たさなかった対象については、ｅＣＲＦに記録される最少限の情報は以下：スクリ
ーニングの日付、対象番号、及びスクリーニング不適格の理由だった。
ベースライン来診（来診２、０日目、－４日）
以下の評価は両眼で実施された。０日目に行われたＩＯＰ測定値はベースラインＩＯＰ
測定値だった。
午前８時（Ｔ０）
・選択基準及び除外基準の確認
・併用薬
・有害事象の評価
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・ＩＯＰ
・眼底検査
・前眼部ＯＣＴ
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・圧平（Ｇｏｌｄｍａｎｎ）眼圧測定法によるＩＯＰの測定
注：すべてのＩＯＰ測定は、必要な時間の±６０分以内に実行する必要があり、各経過
観察来診でほぼ同時間に実行する必要があった。ＩＯＰは、２人がマスクされた読み取り
方法を使用して測定した。
前房内注入の日、来診３（１日目）
手順の前に実行される評価
以下の手順と評価は治療前に実施された。
・併用薬及び手順の再検討
・有害事象（注入の前）
・バイタルサイン（心拍数及び血圧）
・対象の眼の快適スコア
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・午前８時のみの圧平（Ｇｏｌｄｍａｎｎ）眼圧測定法によるＩＯＰ。ＩＯＰ測定は必要
な時間の±６０分以内に実行する必要があった。
ＯＴＸ－ＴＩＣ前房内インプラントによる治療
すべての評価が完了した後、対象に割り当てられた治験薬治療（ＯＴＸ－ＴＩＣインプ
ラント）は、治験マニュアルで推奨されている手順に従って治験責任医師及び治験スタッ
フによって施行された。治験責任医師は注入手順の容易さを記録した。
双方の眼が適格であった場合（すなわち、すべての選択基準が満たされ、且つ除外基準
のいずれもが満たされない場合）、試験眼は上記に記載されているように選択される必要
があった。非試験眼（ＮＳＥ）として指定された反対側の眼は、必要に応じてトラバタン
Ｚで治療された（禁忌でなければ）。ＮＳＥの治療は試験期間中一貫したままである必要
があった。
注入後約１時間、来診から退出する前に、治験責任医師及び治験スタッフは以下につい
て責任を負っていた。
・治験責任医師は、ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）前房内インプラントの適切な配置
を確認した。
・可能な場合はいつでも、治験責任医師は細隙灯写真によって前房内インプラントの存在
を文書で記録した
・有害事象（注入の後）
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性評価
退出の指示
対象は、過度の痛み、過度の不快感、目の充血、視力の変化、または視力の喪失を経験
した場合は、目をこすることを控え、治験責任医師に連絡するように指示された。
標準的な眼注入後の治療には、治験責任医師の裁量により１日４回まで１週間の局所広
域スペクトル抗生物質点眼剤と局所ステロイドが含まれた。
経過観察評価：
来診４（３日目、－１日）
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前８時にのみ各対象の両眼に対して
行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さの評価
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
来診４．１（７日目、±１日）
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前８時にのみ各対象の両眼に対して
行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
来診５（１４日目、±１日）
以下は両眼で実施された：
午前８時（Ｔ０）
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
来診６（２８日目、±２日）
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前８時にのみ各対象の両眼に対して
行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
来診７（４２日目、±２日）
以下は両眼で実施された：
午前８時（Ｔ０）
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
・角膜厚測定
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
来診８（８５日目、±２日）
以下は、試験来診中の午前８時（Ｔ０）に両眼で実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部ＯＣＴ
・後眼部ＯＣＴ
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・内皮細胞数（中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ）
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
来診８（８５日目、±２日）
以下は、試験来診中の午前８時（Ｔ０）に両眼で実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部ＯＣＴ
・後眼部ＯＣＴ
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・内皮細胞数（中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ）
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
来診９（４ヵ月目、±３日）
以下は両眼で実施された：
午前８時（Ｔ０）
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
来診１０（５ヵ月目、±３日）
以下は、治験責任医師及び治験スタッフによって午前８時にのみ各対象の両眼に対して
行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
最終試験来診１１（６ヵ月目、±３日）
以下は両眼で実施された：
午前８時（Ｔ０）
・併用薬
・有害事象
・バイタルサイン（心拍数及び血圧）
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
・隅角鏡検査
・散大眼底検査
・視野
・角膜厚測定
・前眼部ＯＣＴ
・後眼部ＯＣＴ
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・内皮細胞数（中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ）
・尿妊娠検査（該当する場合）
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
生物活性が認められた場合、またはインプラントが６ヵ月の来診時に存在した場合、対
象はＩＯＰがベースライン測定値の１０％以内になるまで、または対象が臨床的に安定し
ていると治験責任医師が考えるまで、毎月観察された。９ヵ月目以降のすべての来診につ
いては、７ヵ月目の来診で示されたものと同じ評価スケジュールに従う必要があった（以
下を参照）。残存ミクロスフェアが１２ヵ月目に観察された場合、対象は治験責任医師の
裁量で追跡された。最終試験来診は来診１１の評価に従うべきである。
経過観察来診１２、７ヵ月目（±３日）及び来診１３、８ヵ月目（±３日）
必要に応じて、以下は治験責任医師及び治験スタッフによって午前８時にのみ各対象の
両眼に対して行われた。
・併用薬及び手順
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
経過観察来診１４、９ヵ月目（±３日）
必要に応じて、試験来診中に以下が実施された。
・併用薬
・有害事象
・対象の眼の快適さ
・治験責任医師の全般的な忍容性スコア
・ＢＣＶＡ
・外部眼科検査を含む細隙灯生体顕微鏡検査
・製品の可視化及び説明（細隙灯による）
・ＩＯＰ測定
・隅角鏡検査
・眼底検査
・角膜厚測定
・前眼部ＯＣＴ
・後眼部ＯＣＴ
・ＯＣＴ視神経ＮＦＬ
・内皮細胞数（中央読み取りセンターによって確認されたスペキュラマイクロスコープ）
午前１０時（Ｔ０＋２時間）及び午後４時（Ｔ０＋８時間）
・ＩＯＰ測定
予定外の来診
治験責任医師が試験来診ウィンドウ外で対象を見る必要があると判断したときはいつで
も、予定外の来診が発生してもよい。これらの来診が必要なだけ予定されてもよい。検査
及び評価は、来診の理由に基づいて治験責任医師の裁量で行われた。たとえば、臨床的な
角膜浮腫の証拠があった場合、評価にはＡＳ－ＯＣＴを含める必要があった。
予定外の来診は、来診の理由とともに「予定外」の来診の電子症例報告書に記録された
。
有害事象
試験の過程を通して、起こりうるＡＥまたは厄介な知見に注意を払い続けるためにあら
ゆる努力が払われた。ＡＥが発生した場合、最初の懸念は対象の安全と福利だった。適切
な医学的介入が保証された。治験責任医師または治験スタッフによって観察された、また
は対象によって報告されたＡＥは、治験治療に起因するかどうかにかかわらず、対象の有
害事象ｅＣＲＦに記録された。
ＡＥに関する文書化は、医師によって観察された、または対象によって報告された兆候
または症状の性質、発症日、終了日、重症度及び治験薬との関係性、取られた行動（複数
可）、重篤度、及び転帰について行われる必要があった。
注：対象は、次の眼の症状：過度の流涙、異物感、刺痛／灼熱感、及びかゆみの有無に
ついて質問された。これらの標準化された眼の病訴に対する肯定的な回答は、その病訴が
（１）記載されている特定の事象の基準を満たしている、（２）正常の限界を超えている
、または（３）臨床的続発症に関連する（例えば、細隙灯の有害所見）のではない限り、
ＡＥではなく眼の病訴として報告されることになっていた。
有害事象の定義
ＡＥとは、医薬品を投与された対象または臨床調査対象におけるあらゆる有害な医療上
の出来事であり、必ずしも治療と因果関係があるわけではない。
したがって、ＡＥは、それが医薬（治験薬）製品に関係しているかどうかにかかわらず
、医薬（治験薬）製品の使用と一時的に関連する、任意の好ましくない、及び意図しない
徴候（臨床的に有意な異常な検査所見を含む）、症状または疾患であることができる。治
験薬の有効性の欠如は有害事象を構成しない。
重篤な有害事象（ＳＡＥ）の定義
ＳＡＥとは、任意の用量で：
・死に至る
・生命を脅かす
－「生命を脅かす」という用語は、対象が出来事の時点で死亡のリスクにさらされていた
事象を指し；それがさらに深刻であるならば、仮想的に死を引き起こしたかもしれない事
象を指すのではない
・入院患者の入院、または現在の入院の延長を必要とする。待機的手術のための入院はＳ
ＡＥを構成しない
・永続的または重大な障害／無能力をもたらす
・先天性異常または出生異常である
あらゆる有害な医療上の出来事である。
例えば、直ちに生命を脅かすことはなく、もしくは死亡や入院には至らないが、対象を
危険にさらす可能性のある、または上記の他の結果の１つを防ぐために介入を必要とする
可能性のある重要な医学的事象のような他の状況をＳＡＥとみなす必要があるかどうかを
決定することには、医学的及び科学的な判断が行われる必要があった。
そのような事象の例は、緊急治療室または自宅でのアレルギー性気管支痙攣、血液の悪
液質、新生物、または入院をもたらさないけいれんの集中治療である。
「重度」と評価されるＡＥをＳＡＥと混同すべきではない。「重度」という用語は、特
定の事象（軽度、中等度、または重度の心筋梗塞のような）の強度（つまり、重症度）を
説明するために使用されることが多く；しかしながら、事象自体は、比較的軽微な医学的
意義（激しい頭痛など）であってもよい。これは、生命や機能に脅威を与える事象にふつ
う関連する結果または行動の基準に基づく「重篤」と同じではない。重篤度（重症度では
ない）と因果関係は規制報告義務を定義するための指針として役立つ。
重症度
ＡＥの重症度は、治験責任医師によって決定される、または対象によって治験責任医師
に報告されるＡＥの強度の程度の定性的評価として定義される。重症度の評価は、治験薬
との関係または事象の重篤度に関係なく行われ、以下の尺度に従って評価すべきである：
・軽度：事象は対象にとって目立つが、容易に忍容され、対象の日常生活を妨げることは
ない。
・中等度：事象は煩わしく、追加の治療が必要になる可能性があり、対象の日常生活に支
障をきたしてもよい。
・重度：事象は耐えられず、追加の治療または治療の変更を必要とし、対象の日常生活を
妨害する。
強度が変化するＡＥについては、各強度の開始日と終了日を記録する必要があった。
前房内インプラント、または手順との関係
各（Ｓ）ＡＥについて、治療を行う治験責任医師は、事象が注入手順に関連するのか、
前房内インプラントに関連するのかを判定する必要があった。そうするために、治験責任
医師は、自身の医学的判断において、事象が前房内インプラントまたは注入手順によって
引き起こされた可能性があるという合理的な可能性があるかどうか判定する必要があった
。
以下は、（Ｓ）ＡＥの因果関係を評価する際に治験責任医師が使用しなければならなか
った指針である。注入手順または前房内インプラントへの因果関係の帰属はＣＲＦで特定
された。
疑われる関係はない：このカテゴリーは、慎重に検討した後、無関係な原因（病気、環
境など）のせいで明確かつ議論の余地のない（Ｓ）ＡＥに適用され；（Ｓ）ＡＥが注入手
順または前房内インプラントによって引き起こされた可能性があるという合理的な蓋然性
はない。治験責任医師がＡＥは治験薬に関連している可能性が低いと判定した場合、これ
は適切なカテゴリーであった。
疑われる関係がある：このカテゴリーに（Ｓ）ＡＥを含めることを検討するには以下の
基準を適用する必要があった。
１）それは注入手順または前房内インプラントの存在と合理的な時間的関係を持っている
。
２）それは、対象の臨床状態の既知の特徴、環境または毒性の要因または他の要因（例え
ば、治験中の疾患、併発疾患（複数可）及び併用薬）、及び対象に投与される治療様式に
よって合理的に説明することができなかった。
３）それは前房内インプラントを除去すると消失する、または減少する。
４）それは注入手順または前房内インプラントに対する既知の反応パターンに従う。
疑わしいＡＥは、治験薬がＡＥを生じさせたという合理的な可能性がある事象である。
「合理的な可能性」とは、試験薬とＡＥの間の因果関係を示唆する証拠があることを意味
する。治験薬とＡＥの間の因果関係を示唆する証拠の種類には、稀な事象であり、薬物曝
露と強く関連することが知られている事象の単発；薬物曝露と一般的に関連しないが、薬
物曝露集団では稀な事象の単発または複数回の発生（例：腱切断）；臨床試験で観察され
た特定の事象（調査中の基礎疾患や状態の既知の結果、または薬物療法とは無関係に試験
集団で一般的に発生するその他の事象など）の集計分析で、それらの事象が同時または過
去の対照群よりも薬物治療群でさらに頻繁に発生することを示すものが挙げられる。
予測可能
（Ｓ）ＡＥの予測可能はこれらの指針を使用して治験薬に関する既存の安全性情報に基
づいて決定される必要があった。
予想外：ＡＥ、または試験プロトコール、治験薬概要書、もしくはトラボプロストの登録
製剤（Ｔｒａｖａｔａｎ（登録商標））の製剤情報に列挙されていない、または観察され
た特異性または重症度で列挙されていないＡＥ。
予想済み：観察された特異性または重症度にて試験プロトコール、治験薬概要書、または
トラボプロストの製剤情報に列挙されているＡＥ。
治験薬概要書にて、あるクラスの薬物で発生する、または薬物の薬理学的特性から予想
されるものとして言及されているが、調査中の特定の薬物で発生するものとして具体的に
言及されていないＡＥは予想済みと見なされることになっている。
治験責任医師は最初にＡＥの予測可能を分類すべきであるが、最終的な分類は医療モニ
ターの決定に依存する。
明確化
診断
可能な限りの程度まで、記録される及び報告される事象は事象の兆候または症状の対語
として事象の診断である。
入院
試験中に悪化しなかった既存の状態（すなわち、対象がインフォームドコンセント文書
に署名する前に存在する状態）の選択的治療のための入院はＳＡＥとは見なされない。入
院中に発生する合併症はＡＥである。合併症が入院を長引かせる、または他のＳＡＥ基準
のいずれかを満たしている場合、その合併症はＳＡＥである。
緑内障を含む既存の状態
ベースラインに対して悪化しない既存の状態（複数可）の予想される日々の変動は、（
Ｓ）ＡＥではない。
緑内障の悪化または進行は、プロトコールごとに「有効性の欠如」または「予想される
薬理作用の不足」であると見なされ、有効性評価の一部としてすでに記録されているので
、（Ｓ）ＡＥとして記録する必要はなかった。
医学的または外科的な処置
選択的な医学的または外科的な処置、または試験中に悪化しなかった既存の状態（すな
わち、対象がインフォームドコンセント文書に署名する前に存在する状態）について試験
前に計画された医学的または外科的な処置の場合、手順につながる状態は（Ｓ）ＡＥとし
て報告する必要はない。
死亡
死はＳＡＥではなく；死に至る状態はＳＡＥである。
異常な検査値
治験責任医師が臨床的に重要であると判断した異常な検査値は（Ｓ）ＡＥとして記録し
なければならない。ベースラインで存在し、試験の開始後に著しく悪化した臨床的に重要
な異常な検査所見も（Ｓ）ＡＥとして報告された。治験責任医師はそれらを受け取ってか
ら２４～４８時間以内に臨床的重要性を確認し、署名し、日付を記入し、決定することが
期待されていた。
ＡＥのタイミング
注入または前房内インプラントに対する重症度またはそれとの関係性にかかわりなく、
対象がインフォームドコンセント文書に署名した時からこの試験の過程で観察されたすべ
てのＡＥは、適切なｅＣＲＦ（複数可）に記録された。
有害事象を報告するための手順
「疑わしい」及び「予想外の」ＡＥはすべて、ＩＲＢ／ＩＥＣ、現地の規制、及び運営
する保健当局の要求に応じて、Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ及びＩＲＢに報告
されることになっていた。予期しない事象は事象の特定から１０営業日以内にＳａｌｕｓ
ＩＲＢに報告されることになっていた。重篤な予期しない疑わしい有害事象は、死亡及
び生命を脅かす事象について７日以内に、他のすべては１５日以内に米国食品医薬品局に
報告された。
重篤な有害事象または深刻な有害事象は、治験治療に起因するかどうかにかかわらず、
２４時間以内にファックスまたは電話でＯｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘに伝えら
れた。治験責任医師は、対象の治療や経過観察に協力した同僚から、関連するすべての医
療記録、情報、医学的判断を入手し、対象のファイルに保持しなければならず；Ｏｃｕｌ
ａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘに、事象が治験薬の使用に関連していると疑われるまたは
疑われないに関する言及を含む完全な病歴を提供し；ＳＡＥを報告するためのＩＲＢ／Ｉ
ＥＣのガイドラインの範囲内でＩＲＢ／ＩＥＣにＡＥの情報を提供する必要があった。治
験責任医師が署名した事象の詳細を記した書面による報告書を５営業日以内に治験依頼者
に提出する必要があった。ＳＡＥを経験したすべての対象は、事象の解決または安定化及
び転帰がＣＲＦで報告されるまで追跡される必要があった。
有害事象の経過観察の種類と期間
ＡＥは次の状態になるまで追跡された。
・事象の解決、すなわち、ベースラインの値もしくは状態、または「正常」に戻る。
－ＡＥは完全に解決した、または後遺症で解決したと判定されてもよい。
・主任治験責任医師は、終了しなかった事象（転移など）について状態が慢性的であると
判定し；事象は解決される、または後遺症で解決されると判定されてもよい。
・事象は安定していた。すなわち、治験責任医師が予想した悪化はなかった。
すべてのＡＥはＣＲＦ（複数可）にて文書化された。最終予定来診（すなわち、来診１
１ ［６ヵ月目］）に到達した対象については、その後、予定外の来診を実施して、治験
責任医師が解決されるまたは安定すると見なしていないＡＥを経過観察してもよい。
試験監督
データ安全性監視委員会（ＤＳＭＣ）
ＤＳＭＣは治験経過中の治験対象の安全性を監視するために治験依頼者によって任命さ
れた。ＤＳＭＣは眼科分野の独立した緑内障医師の専門家のパネルで構成された。安全監
視の役割において、ＤＳＭＣは、次のセクションに列挙されている基準に加えて、補足的
な提案された試験停止規則を含む、試験の使命声明、操作手順、及び提案された監視基準
を含む宣言書を確立した。ＤＳＭＣは、対象をコホート２に登録する前にコホート１の安
全性データを確認し；これらのコホートの用量はコホート２よりも少なく、治療期間がコ
ホート１及び２で調べられたものよりも短いので、この事前審査はコホート３及び４では
実施されなくてもよい。
すべての会議の文書での議事録は、各ＤＳＭＣ会議の後に作成される必要があり、主要
な結論（すなわち、試験を中止するための試験推奨と対比させた試験継続の評価）を文書
化する必要があった。
統計分析
統計及び分析の計画
この試験は統計的有意性を示すようには設計されていないので、統計分析は完了してい
ない。データがどのように表されるか、すなわち、記述統計学などを簡単に要約する一般
的な統計計画がある。
試料サイズの決定
この第１相試験については、正式な試料サイズの計算は実行されていない。製品の安全
性を知らせるには５人の対象の試料サイズが十分であると見なされる。
分析データセット
安全性集団はＯＴＸ－ＴＩＣインプラントを受けたすべての対象から成った。すべての
安全性と有効性の分析は安全集団に対して実施された。
人口統計とベースラインのデータ
スクリーニングされ、登録され、治療された対象の数を含む、対象の傾向が提示された
。試験を完了した対象の数と中止の理由を要約した。
人口統計学的特性及びベースラインの特性（疾患及び病歴を含む）を要約した。
安全性分析
安全性は、有害事象、対象の眼の快適さの評価、治験責任医師の全般的な忍容性スコア
、及びその他の眼に関連する転帰によって評価した。
有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）を使用して器官別大分類及び基本語によ
ってコード化した。注入手順及び前房内インプラントに関連する有害事象について、個別
の要約を作成した。さらに、重篤な有害事象を要約した。
他の安全性関連の結果の要約を提供した。
有効性分析
有効性は日ごとのＩＯＰで評価した。ベースライン、１４日目（来診５）、４２日目（
来診７）、８５日目（来診８）、４ヵ月目（来診９）、及び６ヵ月目（来診１１）にて取
り込んだ（午前８時、午前１０時、午後４時）測定を要約した。６ヵ月目に生物活性が認
められれば、ＩＯＰを測定し続けた（以下を参照）。加えて、注入日、３、７、及び２８
日目、及び５ヵ月目（来診１０）の午前８時での眼圧を要約した。
探索的解析
角度サイズを２つの方法で評価した。治験責任医師は角膜鏡検査を使用して角度サイズ
を決定した。加えて、マスクされた読み取りセンターによって読み取られたＡＳ－ＯＣＴ
を利用した角度サイズを実行した。得られた方法による角度サイズを要約した。
一般情報
試験終了
Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘは適宜、治験責任医師及びＩＲＢ／ＩＥＣ及び
他の規制当局に好適な書面で通知することによってどんな段階でも試験を中止する権利を
留保した。同様に、治験責任医師は、撤回の意思から３０日以内にＯｃｕｌａｒ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｘに書面で通知することを条件として試験課題への参加を取り消してもよ
い。ただし、Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘと治験責任医師は、臨床試験ですで
に治療を受けた対象の経過観察を完了する義務を負っていた。対象は臨床プロトコールに
従って追跡される必要があり、対象の経過観察中に得られた情報はＣＲＦにて報告される
必要があった。
すべての重篤なＡＥが評価され、治験依頼者が対象に対する不当なリスクの可能性があ
ると判断した場合、試験は終了し、すべての規制当局及び参加する治験責任医師（複数可
）に通知された。終了は、治験依頼者がこの決定を行ってから５営業日以内、及び治験依
頼者が最初に効果の通知を受け取ってから１５営業日以内に発生した。
終了した治験は、必要に応じて、地域の試験倫理委員会または規制当局の承認なしに再
開することはできなかった。
モニタリング
治験責任医師と治験センターは、Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘによって割り
当てられた認定臨床試験担当者と臨床試験モニターが、試験全体を通して定期的に完了し
たＣＲＦ、ＩＲＢ／ＩＥＣ決定、及び治験責任医師と臨床現場の記録を再検討することを
許可する。さらに、プロトコールの順守と原資料を検証されてもよいように主題チャート
と臨床記録を要求し、再検討した。データ保護規則及び／または病院の方針が治験依頼者
または被指名人（複数可）による病院記録の直接検査を禁止する場合、治験責任医師は原
データ検証システムで治験依頼者と協力した。試験モニタリング手順のさらなる詳細はモ
ニタリング計画に概説されている。
モニターが、治験責任医師は署名された治験責任医師契約、治験計画、またはその他の
適用される規制、または審査ＩＲＢ／ＩＥＣによって課せられた承認の条件に準拠してい
ないことを発見した場合、モニターは治験依頼者に報告し、コンプライアンスを迅速に確
保するために必要であるそのような措置を講じる。コンプライアンスが確保できない場合
、治験責任医師への治験薬の出荷を中止し、治験責任医師の臨床試験への参加を終了する
。モニターはまた、この行動が対象の権利、安全性または福利を危険にさらさない限り、
未使用の製品を処分または返却するようにそのような治験責任医師に要求する必要もあっ
た。
証拠書類の保持
治験責任医師は、すべての通信、金銭的利害の記録、対象個人の記録、インフォームド
コンセント文書、すべての医薬品に関する説明責任記録、プロトコールと任意の／すべて
の修正案、ＩＲＢ／ＩＥＣとのすべての通信と承認、予算契約、治験責任医師契約、ＣＲ
Ｆのコピーを含むすべての治験関連文書を、以下の日付の後の方から２年間保管する。
１．試験対象の適応症の薬物について、マーケティング申請が承認された日付、または
２．規制当局への申請をサポートする目的で記録が不要になった日付。
ファイルは、Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘからの通知があった場合にのみ破
棄されてもよい。エラーを回避するために、治験責任医師は治験に関連する記録や報告を
破棄する前にＯｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘに連絡して、それらを保持する必要
がないことを確認すべきである。
細隙灯写真
治験責任医師は、細隙灯写真で、１日目及び注入した後の任意のその後の来診時に、Ｏ
ＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）前房内インプラントの適切な配置を取り込んだ。写真は
対象番号と対象のイニシャルを使用して識別する必要があったが、対象の名前や生年月日
のような識別子を含有すべきではない。写真はインプラントの継続的な正しい配置を記録
している。写真は研修、広告、または科学会議、定期刊行物、または雑誌でも使用されて
もよい。
医薬品の臨床試験の実施基準、倫理規定、及び管理上の問題の順守
この試験は、プロトコールである規制調和国際会議（ＩＣＨ）医薬品の臨床試験の実施
基準（ＧＣＰ）ガイドラインに準拠し、１９９６年版のヘルシンキ宣言と一致して実施さ
れた。
試験検査の手順
最良の矯正視力
視力は、Ｇｏｌｄｍａｎｎ眼圧測定や角膜鏡検査のような他の検査を実行する前に、且
つ瞳孔拡張の前（すなわち、細隙灯検査の前）に、各試験来診の開始時に評価する必要が
あった。試験期間全体を通して同じＢＣＶＡ評価者を有するようにあらゆる努力を払う必
要があった。視力検査は最新の矯正から始めて行う必要があった。
ＢＣＶＡは、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｖｉｓｉｏｎまたは同等のもののようなバックライ
ト付きＥＴＤＲＳチャートを使用して測定する必要があった。現場は、対象から４メート
ルに設定された８５ｃｄ／ｍ２の輝度でバックライト付き、壁掛け式、またはキャスター
スタンドのＥＴＤＲＳ距離視力検査表を使用することが推奨された。顕性屈折測定値を取
得するには、頂点距離１２．０ｍｍに設定された検眼レンズフレームまたは自覚検眼機を
使用する必要があった。可能であれば、球面の最終的な改良は検眼レンズセットを使用し
て４メートルで行う必要があった。
視力検査表
すべての遠方視力測定は、対象から４メートルに設定された照明箱（または同等のもの
）を使用して行う必要があった。４メートルでＥＴＤＲＳ視力検査表の少なくとも２０文
字以上を読むことができない対象は、１メートルの検査に提供された指示に従って１メー
トルで検査する必要があった。照明箱内の蛍光管は、適切に機能するかどうか定期的にチ
ェックする必要があった。
視力検査表上の各文字を識別するために最大限の努力を払う必要があった。対象が文字
を読むことができないと言ったとき、対象は推測するように促される必要があった。対象
が１つの文字を２つの文字のいずれかとして識別した場合、対象は１つの文字を選択し、
必要に応じて推測するように求められる必要があった。読んだり推測したりするように促
されたにもかかわらず、それ以上意味のある読みができないことが明らかになったとき、
検査官はその目の検査を中止する必要があった。ただし、文字の難易度はさまざまであり
、正しく読み取られるのは最後の文字だけである可能性があるので、最後の行のすべての
文字を試す必要があった。見逃した、または間違って読んだ文字の数に注意する必要があ
った。
ＬｏｇＭＡＲ視力計算
文字が正しく読み取られる最後の行が基本ｌｏｇＭＡＲ読み取りとして解釈される。こ
の値に数「Ｎ×０．０２」が加算され、その際、「Ｎ」は読み取られた最後の行まで及び
それに含まれる見逃した文字の総数を表す。この合計はその眼のｌｏｇＭＡＲ視力を表す
。例えば：対象は０．２の行で５文字のうち４文字、０．１の行で５文字のうち２文字を
正しく読み取る。
ＢＣＶＡ検査は右眼（ＯＤ）で開始する必要があった。左眼（ＯＳ）に対して該手順を
繰り返す必要があった。
１メートル検査
対象は１メートル検査のために座る必要があった。この検査中では頭の前後への動きを
避けることが特に重要だった。
Ｂ．細隙灯生体顕微鏡検査
細隙ビームの観察は、最高のランプ電圧、０．３ｍｍの開口、３０度の照明角度、１６
倍の倍率を使用して暗屋で評価する必要があった。
臨床医は細隙灯を使用して、以下を正常、臨床的に有意な異常、または臨床的に有意で
はない異常として評価した：
・外部付属器―眼瞼の紅斑、浮腫またはその他の異常の有無、垢または他の異常について
の睫毛の評価
・結膜―浮腫、紅斑またはその他の異常の有無
・虹彩―間質または他の異常の有無
・角膜―透明度、点状表層角膜症の有無、またはフルオレセイン染色によるその他の異常
評価
・前眼房―形成深度、細胞スコア、フレア数の妥当性
・レンズ
異常な観察については、症例報告書に説明／コメントを提供する必要があった。角膜浮
腫が観察された場合は、それが一般的であるかまたは局所的であるかについての表記を追
加すべきである。
前眼房細胞及びフレア
前眼房細胞の評価は以下のように実行する必要があった。
・低い周囲照明
・１×１ｍｍの細隙ビーム
・最高細隙灯電圧
・４５度の照明角度
・高倍率
前眼房は眼の炎症の兆候の存在について検査した。前眼房細胞数及びフレアは、ＳＵＮ
＊作業部会の等級分けスキームを使用して等級分けした：「０」の前眼房細胞等級は、Ｓ
ＵＮ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐの等級分けスキームでは「＜１細胞」として報告され
るが、この試験の分野では０細胞として特徴付けられた。
前眼房細胞数は１６個未満の細胞が見られる場合、上記に記載されている高さ１．０ｍ
ｍ及び幅１．０ｍｍの細隙ビーム内で数えられた実際の細胞数として評価された。白血球
のみが数えられた。（赤血球と色素細胞は数えられなかった）。数えた細胞の数と以下の
スケールごとの対応する等級の双方をＣＲＦに記録した。
前房蓄膿が存在する場合、これは原資料及びｅＣＲＦに記載される必要があった。
角膜厚測定
角膜厚測定を行うには以下の手順が推奨された。
各眼の中心角膜の厚さの測定は、超音波角膜厚計を使用してスクリーニング来診時に行
われた。ＩＯＰが行われた後に測定が行われた。超音波プローブの場合、プローブ品質係
数は８５％以上である必要があった（該当する場合）。対象が着席し、一貫した固定標的
を可視化した状態で、角膜表面に垂直に視軸上で（つまり、瞳孔の中心に）プローブチッ
プを角膜に配置する。プローブチップが適切に配置されたら、測定を行った。上記に記載
されているように、合計３つの許容可能な測定を各眼に対して行う必要があり、３つの測
定はミクロンで記録された。３つの測定値の平均を計算して、対象の適格性を判定した。
ＩＯＰ測定
眼圧測定法の国際的な絶対的基準としてのＧｏｌｄｍａｎｎ眼圧測定法は、適切な技術
を使用すれば非常に正確で再現性がある。Ｇｏｌｄｍａｎｎ眼圧測定法を実行するときは
、次の手順に従う必要があった：
１．眼圧測定前の手順：眼圧計を正しい位置に設定し、プリズムが細隙灯の水平位置にあ
ることを確認する。張力を１ｍｍＨｇに設定する。細隙ビームが最大に開いた状態で、照
明と顕微鏡の間の角度が約６０度のコバルトフィルターを使用する。
２．局所麻酔薬を１滴たらし、湿らせたフルオレセイン細片は各眼の下眼瞼の瞼結膜に軽
く触れてもよく、フルオレセイン染料が眼の表面に溢れないように注意する。あるいは、
フルオレセイン染料が眼の表面に溢れないように注意しながら、局所麻酔薬－フルオレセ
イン（例えば、Ｆｌｕｒｅｓｓ）溶液を１滴、各眼の下結膜円蓋に注入してもよい。眼圧
測定の直前に数回まばたきをするように対象に依頼する。
３．対象を調節可能な椅子に配置するので、顎が細隙灯の顎当てに快適に適合し、額が額
バーにぴったりと収まることができる。
４．対象がまっすぐ前を見ている間に眼圧計を対象の眼に適用し、観察者が２つのフルオ
レセイン半円の内側部分が接触しているのを見るまで圧平の力を増やす。症例報告書に圧
力を記録する。
ＩＯＰ測定は以下の手順に基づいて遮蔽された。
測定は、対象が座った状態で細隙灯に取り付けられたＧｏｌｄｍａｎｎ圧平眼圧計を使
用して、２人の資格のある独立した試験施設の担当者によって行われた。１人が遮蔽され
た方法でダイヤルを調整し、２人目が値を読み取って記録した。対象と細隙灯は、対象の
頭が前傾したり緊張したりすることなく、顎当てと額当てにしっかりと配置されるように
調整する必要があった。右眼を左眼に先行させて両眼を調べた。各ＩＯＰ測定値が記録さ
れることになっていた。
１人（「測定者」）が低電力で細隙灯の双眼鏡をのぞいた。張力つまみを低圧値（４～
６ｍｍＨｇ）に事前設定した。測定者は、フルオレセインリングの内側の境界が心周期に
応えて拍動の中間点で互いに接触するまで張力つまみをゆっくりと回転させながら、フル
オレセインで染色された半円の画像を追跡した。この画像に到達すると、測定者は張力つ
まみから指を離し、２人目の人（「読み取り人」）がＩＯＰの測定値を読み取り、原資料
に日付及び時刻とともに記録したので、遮蔽されたＩＯＰ読み取りを維持した。２回の測
定を実行する必要があり、ＩＯＰが１ｍｍＨｇ以内の場合は、最初の２回の測定の平均を
記録する必要があった。最初の２回の測定値からのＩＯＰが１ｍｍＨｇを超える差を示し
た場合、３回目の測定値を取得し、３つの測定値すべての平均を記録する必要があった。
可能な限り、同じ人が毎回の来診で対象のＩＯＰ測定を行う必要があった。
散大眼底検査
評価は間接眼底検査を使用して実施すべきである。強膜抑制を伴わずに散大眼底検査を
実施することは許容される。以下のそれぞれは、正常、臨床的に有意な異常、または臨床
的に有意ではない異常として評価し、文書化された：
黄斑
末梢網膜
脈絡膜
硝子体
視神経。
陥凹乳頭径（Ｃ／Ｄ）比も測定された。異常な病態については、症例報告書に説明／コ
メントを提供すべきである。
以下の尺度を使用して硝子体混濁の程度を定義した。

非存在
視神経乳頭、網膜血管及び神経線維層が明確に見える

微量
視神経乳頭縁及び正常な線条のわずかなぼやけ及び神経線維層の反射は可視化で
きない

１＋
視神経乳頭縁の軽度のぼやけ及び網膜血管の定義のわずかな喪失

２＋
視神経乳頭縁の中等度のぼやけと網膜血管の定義の喪失

３＋
視神経頭と大きな血管は見えるが、境界はかなり（非常に）ぼやけている

４＋
視神経頭が不明瞭
隅角鏡検査
隅角鏡検査を行うには以下の手順が推奨された。
隅角レンズの前面（湾曲した）表面を洗浄及び滅菌する。前面に潤滑液を塗布する。対
象の角膜を局所麻酔薬で麻酔する。隅角レンズを通して見るために細隙灯を調製する。対
象の瞼を角膜からそっと離す。隅角レンズを眼の表面にゆっくりと適用し、吸引を形成す
る。細隙灯を微調整して、視界を最適化する。レンズを３６０度ゆっくりと回転させるこ
とによってその角度を確認することができる。以下のように、Ｓｈａｆｆｅｒ Ｓｙｓｔ
ｅｍに基づいて角度を等級分けする。等級２以下の対象は閉塞隅角緑内障について除外す
べきである。
等級４：４５°～３５°の角度で全開
等級３：３５°～２０°の角度で全開
等級２：２０°の狭い角度
等級１：≦１０°非常に狭い角度
細隙：細隙に狭められた０°の角度
自動視野計測
自動視野計測を行うには以下の手順が推奨された。
眉が重い場合や上眼瞼が垂れ下がっている場合は、それに応じてテープを貼る。視野の
結果は信頼できるものでなければならない（すなわち、３３％の固視損失、偽陽性または
偽陰性のエラー）または視野測定を２週間以内に繰り返すべきである。視野検査は、好ま
しくはＨｕｍｐｈｒｅｙ自動視野計測検査（全閾値２４－２プログラムまたはＳＩＴＡ標
準またはＦＡＳＴ評価）を使用して実施された。好ましい機器はＨｕｍｐｈｒｅｙ７００
ＨＦＡ－２シリーズの機械（たとえば、７４０または７５０）である。視野は正常また
は異常として報告され、平均偏差もデシベル（ｄＢ）で記録されるであろう。
右目を検査することから始める。必要に応じて顎当てとテーブルの高さを調整して、適
切な位置合わせを達成する、と同様に検査全体を通して対象を快適な着座位置に維持する
。対象が疲れている、または集中力を失っているように思われる場合は、時々対象を励ま
し、必要に応じて対象を一時停止させて休ませることが許容される。対象はまた、検査の
結果に影響を与えないように、まばたきするのは応答ボタンが押されたときがよいことを
伝えられるべきである。左目について繰り返す。
対象の眼の快適さ
対象は、以下の質問をすることによって快適さのレベルを等級分けするように求められ
た。
「０～１０のスケールで０は非常に快適であり、１０は非常に不快であるが、この時点
であなたの目はどのくらい快適に感じますか？」
審査官は対象が選択した番号を適切な症例報告書に記録した。
治験責任医師の全般的な評価
治験責任医師は、以下のようにインプラントが全般的忍容性スケールを判断する対象に
よって十分に忍容されるかどうかを評価した。
０＝非常に満足、１＝満足、２＝あまり満足できない、３＝満足できない
審査官は対象が選択した番号を適切な症例報告書に記録した。
治験責任医師の注入の等級分け
治験責任医師は、前房内インプラントの注入のし易さのレベルを「簡単」（１）、「中
程度」（２）、または「難しい」（３）に等級分けするであろう。
治験責任医師は適切な症例報告書に注入手順の容易さを記録した。
試験結果
４つのコホートすべてが完全に登録された：コホート１（５対象、１５ｕｇ）、コホー
ト２（４対象、２６ｕｇ）、及びコホート３（５対象、１５ｕｇ製剤２）、コホート４（
５対象、５ｕｇ製剤３）。
対象は７ヵ月～２２ヵ月間にわたって追跡され（コホート１及び２）、コホート３は６
ヵ月～９ヵ月間追跡され、コホート４は１４日目～６ヵ月目まで追跡された（３人の対象
はまだ経過観察中である）。
図２は、試験眼及び非試験眼の投与スケジュール（これも上記で説明されている）を示
している。非試験眼の治療は、該当する場合、６ヵ月目Ｖ１１以降も継続された。
安全性
図３ａ～３ｄはそれぞれ、コホート１～４の対象の平均角膜厚測定値を示している。
図４ａ～４ｃはそれぞれ、コホート１～４の対象の平均ＥＥＣを示している。
現在までに重篤な有害事象は報告されていなかった。以下の表９はこれまでの試験中に
報告された眼の有害事象を示している。
有効性
眼圧（ＩＯＰ）の低下は各コホートにおける各対象で実証されてもよい。図５ａ～５ｄ
はそれぞれ、コホート１～４について試験眼及び非試験眼におけるベースラインからの平
均ＩＯＰ変化の進展を示す。
図６は１日目～７ヵ月目までのコホート１の対象に挿入されたインプラントの写真を示
す。
略語
実施例４：インプラントの注入に使用されるシリンジ
単回投与ＯＴＸ－ＴＩＣ（トラボプロスト）インプラントは、図７に示すように、滅菌
シリンジアセンブリに取り付けられた２６Ｇ（２６μｇ用量）または２７Ｇ（５μｇ及び
１５μｇ用量）の針に装着される。輸送及び取り扱い中にインプラントを針に保持するた
めにワイヤが針の先端に挿入される。製剤を含有するシリンジアセンブリは、窒素環境で
低蒸気透過性の剥離可能なホイル・ＬＤＰＥポーチ内に密封されている。事前に組み立て
られたシリンジアセンブリと最終包装された製剤の最終滅菌は、ヘルスケア製品のＩＳＯ
１１１３７－２：２０１３滅菌－放射線に従って検証済みの照射線量でのガンマ線照射
によって実行される。ホイルポーチは、湿気、酸素、及び光からの保護を提供し、ＯＴＸ
－ＴＩＣインプラントの滅菌バリアとして役立つ。
容器の完全性及強度は、２つの主要な検査、気泡放出とシール強度検査によって保証さ
れる。生産プロセスでの及び安定性検査中のホイルポーチについては１．０ｌｂｆの最小
密封強度が必要である。さらに、貯蔵寿命評価中のホイルポーチの包装全体の完全性検査
ごとに、１０±２インチＨ２Ｏで加圧されている間、気泡放出に耐える必要がある。容器
閉鎖の無菌性維持能力の継続を裏付けるための気泡放出試験の使用は、ＦＤＡの産業界向
けガイダンスで許可されている：２００８年２月の無菌製品の安定性プロトコールの構成
要素としての無菌試験に代わる容器および閉鎖システムの完全性試験。製剤の包装と容器
の閉鎖は冷蔵（２℃～８℃）保管条件での安定性試験によって確認されるであろう。
構成要素情報を表１１に提供する。
細目の第１のリスト
１．トラボプロストとポリマーネットワークとを含む徐放性生分解性前房内ヒドロゲルイ
ンプラント。
２．前記ポリマーネットワークが複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを含
む、細目１に記載のヒドロゲルインプラント。
３．前記ポリマーネットワークが２～１０のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユ
ニットを含む、細目１または２に記載のヒドロゲルインプラント。
４．前記ポリマーネットワークが４～１０のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユ
ニットを含む、細目１～３のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
５．前記ポリマーネットワークが４～８のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユニ
ットを含む、細目１～４のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
６．前記ポリマーネットワークが８のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユニット
を含む、細目１～５のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
７．前記ポリマーネットワークが４のアームを有する複数のマルチアームＰＥＧユニット
を含む、細目１～６のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
８．前記ポリマーネットワークが以下の式：
を有する複数のマルチアームＰＥＧユニットを含み、式中、ｎはエチレンオキシド繰り返
しユニットを表し、波線は前記ポリマーネットワークの繰り返しユニットの点を表す、細
目１～５のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
９．前記ポリマーネットワークが、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＺ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ
ＳＡＰ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、４ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＳ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ
ＳＡＺ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＡＰ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＳＧ、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ
ＳＳから選択される複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを４ａ２０Ｋ
ＰＥＧ ＮＨ２、８ａ２０Ｋ ＰＥＧ ＮＨ２、及びトリリジンまたはそれらの塩から選
択される１以上のＰＥＧまたはリジンベースのアミン基と反応させることによって形成さ
れる、細目１～８のいずれか１つのヒドロゲルインプラント。
１０．前記ポリマーネットワークが、８ａｌ５Ｋ ＰＥＧ－ＳＡＺをトリリジンまたはそ
の塩と反応させることによって形成される、細目１～９のいずれか１つに記載のヒドロゲ
ルインプラント。
１１．前記ポリマーネットワークが非晶質である、細目１～１０のいずれか１つに記載の
ヒドロゲルインプラント。
１２．前記ポリマーネットワークが半結晶である、細目１～１１のいずれか１つに記載の
ヒドロゲルインプラント。
１３．前記トラボプロストが前記ポリマーネットワーク内に均質に分散される、細目１～
１２のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
１４．前記トラボプロストが約２ヵ月～約８ヵ月の範囲の期間に持続的に前記眼に送達さ
れる、細目１～１３のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
１５．前記トラボプロストが約３ヵ月～約７ヵ月の範囲の期間に持続的に前記眼に送達さ
れる、細目１～１４のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
１６．前記トラボプロストが約４ヵ月～約６ヵ月の範囲の期間に持続的に前記眼に送達さ
れる、細目１～１５のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
１７．持続放出が房水で起こる、細目１～１６のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプ
ラント。
１８．前記トラボプロストがマイクロカプセル化されている、細目１～１７のいずれか１
つに記載のヒドロゲルインプラント。
１９．前記トラボプロストがポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）またはポリ
（乳酸）（ＰＬＡ）、またはそれらの組み合わせによってマイクロカプセル化されている
、細目１～１８のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
２０．前記トラボプロストがＰＬＡによってマイクロカプセル化されている、細目１～１
９のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
２１．前記ポリマーネットワークがフルオレセインに結合される、細目１～２０のいず
れか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
２２．前記インプラントが角膜内皮細胞の近くでの埋め込み用に設計されている、細目１
～２１のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
２３．前記インプラントが下部虹彩角膜角での埋め込み用に設計されている、細目１～２
１のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラント。
２４．細目１～２３のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラントを対象の眼に投与す
ることを含む、それを必要とする対象にて眼圧を低下させる方法。
２５．細目１～２３のいずれか１つに記載のヒドロゲルインプラントを、それを必要とす
る対象の眼に投与することを含む、それを必要とする対象にて高眼圧症を治療する方法。
２６．細目１～２３のいずれか１つのヒドロゲルインプラントを対象の眼に投与すること
を含む、それを必要とする対象にて緑内障を治療する方法。
２７．前記緑内障が開放隅角緑内障である、細目２３に記載の方法。
２８．開示されているインプラントの投与後に内皮損傷が本質的に発生しない、細目２４
～２７のいずれか１つに記載の方法。
細目の第２のリスト
１．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治療
を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによって
約３～約９ヵ月のような約１～約２４ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前記
眼ごとに、
工程１：約１～約２４ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の期間で治療を提供する、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と
、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子と
を含む１つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
２．前記トラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に均一に分散されている、細目１に記載
の方法。
３．前記トラボプロスト粒子が、ふるい分けによって決定される約１～約１５０μｍの範
囲の直径を有する、またはレーザー回折によって決定される１～１５０μｍの範囲の平均
直径を有する、細目１または２に記載の方法。
４．前記トラボプロスト粒子が、ふるい分けによって決定される１～１００μｍ、２０～
７５μｍ、２０～１０６μｍ、または２０～５５μｍの範囲の直径を有し、またはレーザ
ー回折により決定される１～１００μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６μｍ、または２
０～５５μｍの範囲の平均直径を有する、細目３に記載の方法。
５．前記生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、先行細目のいずれか１つに記載の方法
。
６．前記ポリラクチドが酸末端基またはエステル末端基を有する、細目５に記載の方法。
７．前記トラボプロスト粒子が、第１のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態
の粒子及び第２のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態の粒子のようなさまざ
まな種類の粒子のブレンドである、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
８．前記第１及び前記第２のポリラクチドがそれぞれ酸末端基を有する、細目７に記載の
方法。
９．前記第１のポリラクチドが、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、または約０
．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する、細目８に記載の方法。
１０．前記第２のポリラクチドが約０．５～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、または約０．６～
約０．８ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する、細目８または９に記載の方法。
１１．前記トラボプロスト粒子が、２種類の粒子、前記第１のポリラクチドから成る前記
生分解性ポリマーと混合されたトラボプロスの形態である前記第１の種類の粒子と、前記
第２のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態で
ある前記第２の種類の粒子とのブレンドから成る、細目７～１０のいずれか１つに記載の
方法。
１２．前記前房内インプラントがさらなるポリラクチドを含まない、細目７～１１のいず
れか１つに記載の方法。
１３．前記前房内インプラントが、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７
℃で測定された場合、１日目～８４日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして、
平均絶対偏差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の平均トラボプロスト放出
または約６５％～約８５％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有する、細
目１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記インプラントが、標準偏差が１００～２００ｎｇ／週の範囲である約３００～
約５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、
前記平均トラボプロスト放出は、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃
で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～８４日目の間の毎週のトラボプ
ロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃
で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～８４日目の間の時間間隔で測定
すると前記毎週のトラボプロストの放出は約１０～約７００ｎｇの範囲である、先行細目
のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記第１及び前記第２のポリラクチドが、約１．５：１～約１：１．５、または約
１：１の前記粒子ブレンド中の質量比を有する、細目７～１４のいずれか１つに記載の方
法。
１６．前記トラボプロスト粒子が、第１のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形
態の粒子と、第２のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態の粒子と、第３のポ
リラクチドと混合されたトラボプロストの形態の粒子とを含む、さまざまな種類の粒子の
ブレンドであり、その際、前記ポリラクチドのそれぞれは酸末端基を有する、細目１～１
０のいずれか１つに記載の方法。
１７．前記第１のポリラクチドが約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、または約０
．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、前記第２のポリラクチドが約
０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲または約０．６～約０．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の
固有粘度規格を有し、前記第３のポリラクチドが約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、ま
たは約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する、細目１６に記載の方法
。
１８．前記生分解性ポリマーが、３種類の粒子、前記第１のポリラクチドから成る前記生
分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記第１の種類の粒子と、前記
第２のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態で
ある前記第２の種類の粒子と、前記第３のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと
混合されたトラボプロストの形態である前記第３の種類の粒子とのブレンドとから成る、
細目１７に記載の方法。
１９．前記前房内インプラントがさらなるポリラクチドを含まない、細目１８に記載の方
法。
２０．前記粒子ブレンドにおける前記第１と前記第２のポリラクチドの質量比が約２：１
～約１：２、または約１：１．６である、細目１４～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記粒子ブレンドにおける前記第１と前記第３のポリラクチドの質量比が約２：１
～約１：２、または約１：１．４である、細目１４～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．前記前房内インプラントが、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７
℃で測定された場合、１日目～９８日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして、
平均絶対偏差が多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の平均トラボプロスト放出
または約６０％～約８０％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有する、細
目１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記インプラントが、標準偏差が４５０～５５０ｎｇ／週の範囲である約８００～
約１１００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際
、前記平均が、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合
、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の毎週のトラボプロスト放出値に基
づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合
、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間の時間間隔で測定すると前記毎週の
トラボプロストの放出は約１００～約２３００ｎｇの範囲である、先行細目のいずれか１
つに記載の方法。
２４．前記トラボプロスト粒子が、第１のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形
態の粒子と、第２のポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態の粒子と、第３のポ
リラクチドと混合されたトラボプロストの形態の粒子と、第４のポリラクチドと混合され
たトラボプロストの形態の粒子とを含む、さまざまな種類の粒子のブレンドである、細目
１～１０または１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
２５．前記第１のポリラクチドが約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、または約０
．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有し、前記第
２のポリラクチドが約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲または約０．６～約０．８
ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有し、前記第３のポリラクチ
ドが約０．８～約１．７ｄｌ／ｇの範囲、または約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固
有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有し、前記第４のポリラクチドが約０．０５～約１．
７ｄｌ／ｇの範囲、例えば約０．５５～約０．７５ｄｌ／の範囲の固有粘度を有し、且つ
エステル末端基を有する、細目２４に記載の方法。
２６．前記トラボプロスト粒子が、４種類の粒子、前記第１のポリラクチドから成る前記
生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記第１の種類の粒子と、前
記第２のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態
である前記第２の種類の粒子と、前記第３のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマー
と混合されたトラボプロストの形態である前記第３の種類の粒子と、前記第４のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記第４の
種類の粒子とのブレンドから成る、細目２４または２５に記載の方法。
２７．前記前房内インプラントがさらなるポリラクチドを含まない、細目２７に記載の方
法。
２８．前記粒子ブレンドにおける前記第１と前記第２のポリラクチドの質量比が約１．２
５：１～約１：１．２５、または約１：１である、細目２４～２７のいずれか１つに記載
の方法。
２９．前記粒子ブレンドにおける前記第１と前記第３のポリラクチドの質量比が約３：１
～約１：１、または約２：１である、細目２４～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．前記粒子ブレンドにおける前記第１と前記第４のポリラクチドの質量比が約１：１
～約１：３、または約１：２．５、または約１：２．６である、細目２４～２８のいずれ
か１つに記載の方法。
３１．前記前房内インプラントが、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７
℃で測定された場合、１日目～１１２日目の１４日間あたりで放出された％量を基にして
平均絶対偏差が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均トラボプロスト放出ま
たは５％～１５％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を有する、細目１～３
０のいずれか１つに記載の方法。
３２．前記インプラントが、標準偏差が１００～４００ｎｇ／週の範囲である約１０００
～約１５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その
際、前記平均はシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合
、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の前記毎週のトラボプロスト放出
値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定され
た場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の時間間隔で測定すると前
記毎週のトラボプロスト放出は約１００～約２０００ｎｇの範囲である、先行細目のいず
れか１つに記載の方法。
３３．前記インプラントが、標準偏差が１５０～２５０ｎｇ／週の範囲である約５００～
約９００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内放出を有し、その際、
前記平均がシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投
与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の前記毎週のトラボプロスト放出値に
基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場
合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の時間間隔で測定すると前記毎
週のトラボプロスト放出は約１００～約１５００ｎｇの範囲である、先行細目のいずれか
１つに記載の方法。
３４．トラボプロストと前記トラボプロスト粒子における前記生分解性ポリマーの総量と
の間の質量比が約２：１～１：２または約０．７７：１である、先行細目のいずれか１つ
に記載の方法。
３５．前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する前記生分
解性ポリマーの含量が約１０重量％～約３５重量％、または約２３～約２７重量％、また
は約１２～約１７重量％、または約３０～約３５重量％、または約２５重量％、または約
１５重量％、または約３４重量％である、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
３６．前記トラボプロスト粒子が、トラボプロストと前記生分解性ポリマーと他の薬学的
に許容される残量の製造成分とから成る、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
３７．前記トラボプロスト粒子が球状粒子である、先行細目のいずれか１つに記載の方法
。
３８．前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネッ
トワークを含む、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
３９．前記ポリエチレングリコールユニットは、４～１０アームのポリエチレングリコー
ルユニット、または８アームのポリエチレングリコールユニットである、細目３８に記載
の方法。
４０．前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性
基含有架橋剤と反応させることによって形成される、細目３８または３９に記載の方法。
４１．前記マルチアームポリマー前駆体が４～１０アームのポリエチレングリコール前駆
体、または８アームのポリエチレングリコール前駆体である、細目４０に記載の方法。
４２．前記求電子性基がスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基及びスクシンイミジル
アゼレート（ＳＡＺ）基から成る群から選択される、細目４０または４１に記載の方法。
４３．前記マルチアームポリマー前駆体が、８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコ
ールまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールから成る群から選択される
、細目４０～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．前記マルチアームポリマー前駆体が、約１０，０００～約２０，０００ダルトンの
範囲の質量平均分子量を有する、細目４０～４３のいずれか１つに記載の方法。
４５．前記マルチアームポリマー前駆体が、１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分
子量を有する、細目に記載の方法。
４６．前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する前記生分解性ポリ
マーの含量が、約３０～約７０重量％、または約３２～約３７重量％である、または約４
５～約５５重量％、または約６０～約７０重量％、または約４９．３重量％、または約３
７．５重量％、または約５０．１重量％、または約６６．８重量％である、細目３８～４
５のいずれか１つに記載の方法。
４７．前記求核性基含有架橋剤がアミンである、細目４０～４６のいずれか１つに記載の
方法。
４８．前記求核性基含有架橋剤が、２以上の第１級脂肪族アミン基を含む、分子量が１，
０００Ｄａ未満の小分子アミンである、細目４０～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．前記求核性基含有架橋剤が、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、エチレンジア
ミン、１，３－ジアミノプロパン、１，３－ジアミノプロパン、ジエチレントリアミン、
及びトリメチルヘキサメチレンジアミンから成る群から選択される小分子アミンである、
細目４０～４９のいずれか１つに記載の方法。
５０．前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、細目４０～４９のいずれか１つに記
載の方法。
５１．前記求核性基含有架橋剤がトリリジン酢酸塩である、細目５０に記載の方法。
５２．前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する前記求核性基含有
架橋剤の含量が約１～約５重量％、または１～約３重量％、または２～約４重量％、また
は４～約５重量％、または約３．２重量％、または約２．３重量％、または約４．３重量
％である、細目４０～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．前記トリリジンがフルオレセイン、ローダミン、クマリン、及びシアニンのような
蛍光色素分子から成る群から選択される可視化剤で標識される、細目４９～５０のいずれ
か１つに記載の方法。
５４．前記求核性基含有架橋剤がフルオレセインを結合したトリリジンである、細目５３
に記載の方法。
５５．前記フルオレセインを結合したトリリジンがトリリジン酢酸塩をＮ－ヒドロキシス
クシンイミド（ＮＨＳ）－フルオレセインと反応させることによって得られる、細目５４
に記載の方法。
５６．前記トリリジンが前記可視化剤との部分的結合によって標識される、細目５４また
は５５に記載の方法。
５７．前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントの総重量に対する前記可視化剤の含
量は約０．１～約０．５重量％、または０．２重量％、または０．３重量％である、細目
５３～５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．前記インプラントが挿入前は乾燥状態にあり、前記眼に挿入されると水和状態にな
る、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
５９．前記インプラントが約２μｇ～約３０μｇのトラボプロストの用量を含有する、先
行細目のいずれか１つに記載の方法。
６０．前記インプラントが約５μｇのトラボプロストの用量を含有する、細目１～５６の
いずれか１つに記載の方法。
６１．前記インプラントが約１５μｇのトラボプロストの用量を含有する、細目１～５６
のいずれか１つに記載の方法。
６２．前記インプラントが約２６μｇのトラボプロストの用量を含有する、細目１～５６
のいずれか１つに記載の方法。
６３．前記インプラントが繊維の形態である、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
６４．記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍ以
下の直径を有する繊維の形態である、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
６５．前記インプラントが３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２
４時間の水和後の平衡状態では０．６ｍｍ以下の直径及び３．０ｍｍ以下の長さを有する
繊維の形態である、細目１～５９のいずれか１つに記載の方法。
６６．前記インプラントが約２０～約１５０μｇ、または約７０μｇ～約８０μｇ、また
は約４０μｇ～約５０μｇ、または約９０μｇから１１０μｇの総重量を有する、先行細
目のいずれか１つに記載の方法。
６７．前記治療期間が約６～約９ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内
インプラントが約６～９ヵ月の治療を提供する、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
６８．前記治療期間が約４～７ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内イ
ンプラントが約４～約７ヵ月の治療を提供する、細目１～６６のいずれか１つに記載の方
法。
６９．前記治療期間が約３～約６ヵ月または約３～４ヵ月であり、前記トラボプロスト徐
放性生分解性前房内インプラントが約３～約６ヵ月または３～４ヵ月の治療を提供する、
細目１～６６のいずれか１つに記載の方法。
７０．前記治療期間が約７～約８ヵ月、または約７～約９ヵ月、または約４ヵ月、または
約５ヵ月、または約６ヵ月、または約７ヵ月、または約８ヵ月、または約９ヵ月であり、
且つ前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントがそれぞれ、約７～約８ヵ月
、または約７～約９ヵ月、または約４ヵ月、または約５ヵ月、または約６ヵ月、または約
７ヵ月、または約８ヵ月、または約９ヵ月の間の治療を提供する、先行細目のいずれか１
つに記載の方法。
７１．工程１と工程２を繰り返すことによって、約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月
の範囲の前記治療期間の後で前記治療が継続される、細目１～７０のいずれか１つに記載
の方法。
７２．さらなる治療が必要なくなるまで工程１及び２を繰り返すことによって前記治療が
継続される、細目７１に記載の方法。
７３．前記治療が、年に１回約１２ヵ月間の、年に２回約６～約９ヵ月の治療を提供する
トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによる、及び年に３回または年に４回
約３～約４ヵ月間の治療を提供するトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントに
よるほぼ等しい時間間隔での年に１回、年に２回、年に３回、または年に４回の工程１及
び２の繰り返しを含む、細目７２に記載の方法。
７４．前記第１の治療期間が約３～約４ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性
前房内インプラントが約３～約４ヵ月の治療を提供し、前記治療が約６～約１２ヵ月の治
療を提供するトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによって約６～１２ヵ月
の治療期間で継続する、先行細目７１～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．前記治療が軽度、中等度または重度の開放隅角緑内障に対するものである、先行細
目のいずれか１つに記載の方法。
７６．約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月、例えば、約６ヵ月のような前記治療期間
中に前記眼圧がベースライン眼圧から少なくとも４ｍｍＨｇ、または少なくとも５ｍｍＨ
ｇ低下する、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
７７．内皮細胞数の変化が前記治療期間中及び／または治療全体の間、前記治療された眼
にて発生しない、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
７８．角膜の厚さの変化が前記治療期間中及び／または治療全体の間、前記治療された眼
にて発生しない、先行細目のいずれか１つに記載の方法。
７９．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約６～約９ヵ月のような約６～約１２ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前
記眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、４種類の粒子、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る前記生分解性ポ
リマーと混合されたトラボプロストの形態である第１の種類の粒子と；約０．６～約０．
８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチド
から成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第２の種類の粒
子と；０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第
３のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であ
る第３の種類の粒子と；約０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且
つエステル末端基を有する第４のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合され
るトラボプロストの形態である第４の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性
ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１
５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成
されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子
とを含む、２１～３０μｇのトラボプロストを含有する、１つのトラボプロスト徐放性生
分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８０．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約６～約９ヵ月のような約６～約１２ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前
記眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、４種類の粒子、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る前記生分解性ポ
リマーと混合されたトラボプロストの形態である第１の種類の粒子と；約０．６～約０．
８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチド
から成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第２の種類の粒
子と；；約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有す
る第３のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態
である第３の種類の粒子と；約０．５５～０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し
、且つエステル末端基を有する第４のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合
されるトラボプロストの形態である第４の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分
解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１
５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成
されるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子
とを含む、１１～２０μｇのトラボプロストを含有する、１つのトラボプロスト徐放性生
分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８１．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約３～約４ヵ月のような約３～約６ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前記
眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、３種類の粒子、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る前記生分解性ポ
リマーと混合されたトラボプロストの形態である第１の種類の粒子と；約０．６～約０．
８ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチド
から成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第２の種類の粒
子と；約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する
第３のポリラクチドから成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態で
ある第３の種類の粒子とのブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラ
ボプロストの形態であるトラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１
５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成さ
れるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子と
を含む、１１～２０μｇのトラボプロストを含有する、１つのトラボプロスト徐放性生分
解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８２．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約３～約４ヵ月のような約３～約６ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前記
眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さ及び０．３ｍ
ｍ以下の直径を有する繊維の形態であり、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・前記トラボプロスト粒子が、２種類の粒子、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の
固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第１のポリラクチドから成る前記生分解性ポ
リマーと混合されたトラボプロストの形態である第１の種類の粒子と；約０．６～約０．
８ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有し、且つ酸末端基を有する第２のポリラクチドから
成る前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である第２の種類の粒子と
のブレンドを含有する、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である
トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲルが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を持つ８アーム－１
５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成さ
れるポリマーネットワークを含む、前記ヒドロゲル内に分散されたトラボプロスト粒子と
を含む、２～１０μｇのトラボプロストを含有する、１つのトラボプロスト徐放性生分解
性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８３．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約６～約９ヵ月のような約６～約１２ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前
記眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているト
ラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．
４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１日目～１１２日目の１４日間あたりで放出され
る％量に基づいて平均絶対偏差が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均トラ
ボプロスト放出、または５％～１５％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出を
有し、前記ヒドロゲルが６～８ヵ月以内に溶解する、２１～３０μｇのトラボプロストを
含有する、１つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８４．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て約３～約４ヵ月のような約３～約６ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前記
眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているト
ラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．
４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１日目～８４日目の７０日間あたりで放出される
％量に基づいて平均絶対偏差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の平均トラ
ボプロスト放出、または６５％～８５％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出
を有し、前記ヒドロゲルが２～４ヵ月以内に溶解する、１１～２０μｇのトラボプロスト
を含有する、１つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと
、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８５．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治
療を必要とする眼ごとに単回のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによっ
て、約３～約６ヵ月のような約３～約６ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、前記方法は前
記眼ごとに、
工程１：前記インプラントが乾燥状態で約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍの長さと０．３ｍｍ
以下の直径を有する繊維の形態であり、生分解性ヒドロゲルとその中に分散されているト
ラボプロスト粒子とを含み、前記前房内インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．
４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合１日目～９８日目の７０日間あたりで放出される
％量に基づいて平均絶対偏差が多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の平均トラ
ボプロスト放出、または６０％～８０％の範囲のトラボプロスト放出による試験管内放出
を有し、前記ヒドロゲルが２～４ヵ月以内に溶解する、２～１０μｇのトラボプロストを
含有する、１つのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することと
を含む、前記方法。
８６．・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で
作られたトラボプロスト粒子であって、
前記混合物が前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
８７．・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物
で作られたトラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
８８．・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるト
ラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
８９．・トラボプロストと
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物
で作られるトラボプロスト粒子であって、
前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
９０．細目８６～８９の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であっ
て、例えば、粒子の総量に基づいて、約１５～約２５重量％の細目８６の粒子と、約１５
～約２５重量％の細目８７の粒子と、約５～約１５％の細目８８の粒子と、約４０～約６
０重量％の細目８９粒子とのブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であり；
またはトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量％が細目８６の粒子の形態で存
在し、トラボプロストの総量の１５重量％～約２５重量％が細目８７の粒子の形態で存在
し、トラボプロストの総量の約５重量％～約１５重量％が細目８８の粒子の形態で存在し
、且つトラボプロストの総量の約４０重量％～約６０重量％が細目８９の粒子の形態で存
在する、前記多様なトラボプロスト粒子。
９１．細目８６～８８の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であっ
て、例えば、粒子の総量に基づいて、約２０～約３５重量％の細目８６の粒子と、約３０
～約５０重量％の細目８７の粒子と、約２５～約４５重量％の細目８８の粒子とのブレン
ドから形成される多様なトラボプロスト粒子であり；またはトラボプロストの総量の約２
０重量％～約３５重量％が細目８６の粒子の形態で存在し、トラボプロストの総量の３０
重量％～約５０重量％が細目８７の粒子の形態で存在し、且つトラボプロストの総量の約
２５重量％～約４５重量％が細目８８の粒子の形態で存在する、前記多様なトラボプロス
ト粒子。
９２．細目８６及び８７の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であ
って、例えば、粒子の総量に基づいて、約３５～約５５重量％の細目８６の粒子と、約３
５～約５５重量％の細目８７の粒子とのブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒
子でありまたはトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が細目８６の粒子の
形態で存在し、且つトラボプロストの総量の３５重量％～約５５重量％が細目８７の粒子
の形態で存在する、前記多様なトラボプロスト粒子。
９３．粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であって、前記粒子が
・トラボプロストと
・酸末端基を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
・任意で、他の薬学的に許容される残量の製造成分との混合物から成る粒子のブレンドか
ら形成される、前記多様なトラボプロスト粒子。
９４．粒子の前記ブレンドが３種類の粒子で構成され、前記３種類の粒子が異なる固有粘
度を有するポリラクチド成分を含むことによって互いに区別する、細目９３に記載の多様
なトラボプロスト粒子。
９５．前記３つのポリラクチドがそれぞれ、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、
例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の；約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満
の範囲、例えば、約０．６～約０．８ｄｌ／ｇ未満の範囲の；及び約０．８～約１．７ｄ
ｌ／ｇの範囲、例えば、約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する、細
目９４に記載の多様なトラボプロスト粒子。
９６．粒子の前記ブレンドが２種類の粒子で構成され、前記２種類の粒子が異なる固有粘
度を有するポリラクチド成分を含むことによって互いに区別する、細目９５に記載の多様
なトラボプロスト粒子。
９７．前記２つのポリラクチドがそれぞれ、約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満の範囲、
例えば、約０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の；及び約０．５～約１．７ｄｌ／ｇの
範囲、例えば、約０．６～約０．８ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する、細目９６に
記載の多様なトラボプロスト粒子。
９８．前記粒子が１～１００μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６μｍ、及び／または２
０～５５μｍの数／重量平均直径を有する、細目９３～９７のいずれか１つに記載の多様
なトラボプロスト粒子。
９９．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
・細目９０～９８のいずれか１つに記載の多様なトラボプロスト粒子と；
・生分解性ヒドロゲルとを含み、
前記多様なトラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、前記トラボプロス
ト徐放性生分解性前房内インプラント。
１００．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子、
・ポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子、
・前記ヒドロゲル内に分散された前記トラボプロスト粒子を含み、前記ヒドロゲルが１５
，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量を有する８アーム－１５Ｋ－ＳＧまたは８ア
ーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールをトリリジン酢酸塩と反応させることによ
って形成されるポリマーネットワークを含む、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内
インプラント。
１０１．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを製造する方法であって、前
記方法が
ａ）生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子を調
製する工程と、
ｂ）ヒドロゲル前駆体と前記トラボプロスト粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工
程と、
ｃ）架橋剤を使用して前記前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、前記
ポリマーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
ｄ）前記ヒドロゲル混合物を乾燥させて前記インプラントを提供する工程と
を含む、前記方法。
１０２．細目１０１に記載の方法によって得られる徐放性生分解性前房内インプラント。
１０３．細目９９、１００、及び１０２のいずれか１つに記載の徐放性生分解性前房内イ
ンプラントを含む前房内注入用シリンジ。
１０４．ヒト対象にて眼疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする眼ご
とに単回のＡＰＩ含有徐放性生分解性前房内インプラントによって３～９ヵ月以内の期間
で眼疾患を治療し、前記方法は前記眼ごとに、
工程１：３～９ヵ月以内の期間で治療を提供する、
・生分解性ヒドロゲル及びＡＰＩ粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記ＡＰＩ粒子とを含む、１つのＡＰＩ含有徐放性
生分解性前房内インプラントを提供することと、
工程２：工程１の前記１つの徐放性生分解性前房内インプラントを前記眼の前眼部に挿入
して、それを前記眼の虹彩角膜角内に配置することとを含む、前記方法。
１０５．前記眼圧が、約２～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月、例えば約６ヵ月の前記治
療期間中または反復投与による継続治療中にベースライン眼圧から約５～約７ｍｍＨｇ、
または約７～約９ｍｍＨｇ低下する、任意の細目に記載の方法、または本明細書で開示さ
れている方法。
細目の第３のリスト
１．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプ
ロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
クを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求
核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジ
ルアゼレート（ＳＡＺ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ
－ＳＡＺポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはそ
の塩である、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２．前記トラボプロスト粒子が、ＰＬＡ ４Ａ、ＰＬＡ ７Ａ、ＰＬＡ ９Ａ及びＰＬＡ
５．５を含有する、請求項１に記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラン
ト。
３．前記インプラントが約１５μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項１に記載
のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
４．前記インプラントが約２６μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項１に記載
のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
５．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプ
ロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
クを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求
核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジ
ルグルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ
－ＳＧポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその
塩である、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
６．前記トラボプロスト粒子が、ＰＬＡ ４Ａ、ＰＬＡ ７Ａ、及びＰＬＡ ９Ａを含有
する、請求項５に記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
７．前記トラボプロスト粒子が、ＰＬＡ ４Ａ、及びＰＬＡ ７Ａを含有する、請求項５
に記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
８．前記インプラントが約１５μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項５に記載
のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
９．前記インプラントが約５μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項５に記載の
トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
１０．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含み、前記トラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内
に分散されている、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記
トラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント投与する
ことによって約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
クを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求
核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジ
ルアゼレート（ＳＡＺ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ
－ＳＡＺポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはそ
の塩である、前記方法。
１１．前記トラボプロスト粒子がＰＬＡ ４Ａ、ＰＬＡ ７Ａ、ＰＬＡ ９Ａ及びＰＬＡ
５．５を含有する、請求項１０に記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント。
１２．前記インプラントが約２６μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項１０に
記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
１３．前記緑内障が開放隅角緑内障である、請求項１０に記載の方法。
１４．前記インプラントの投与後に内皮損傷が本質的に発生しない、請求項１０に記載の
方法。
１５．前記インプラントが虹彩角膜角での埋め込み用に設計されている、請求項１０に記
載の方法。
１６．前記ヒドロゲルが５ヵ月または６ヵ月または８ヵ月後に完全に分解される、請求項
１０に記載の方法。
１７．前記治療期間中に前記眼圧が低下する、請求項１０に記載の方法。
１８．前記眼圧が５～１１ｍｍＨｇ低下する、請求項１０に記載の方法。
１９．投与後に角膜厚測定での変化が本質的に発生しない、請求項１０に記載の方法。
２０．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、
・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
・生分解性ポリマーがポリラクチドを含み、前記トラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内
に分散されている、前記生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記
トラボプロスト粒子とを含むトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントを投与す
ることによって約３～約７ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療し、
前記ヒドロゲルがポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワー
クを含み、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求
核性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジ
ルグルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ
－ＳＧポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤がトリリジンまたはその
塩である、前記方法。
２１．前記インプラントが約５μｇのトラボプロストの用量を含有する、請求項２０に記
載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２２．前記トラボプロスト粒子が、ＰＬＡ ４Ａ、ＰＬＡ ７Ａ及びＰＬＡ ９Ａ；また
はＰＬＡ ４Ａ及びＰＬＡ ７Ａを含有する、請求項２０に記載のトラボプロスト徐放性
生分解性前房内インプラント。
２３．前記治療期間が約３ヵ月、約４ヵ月、約５ヵ月、約６ヵ月、または約７ヵ月である
、請求項２０に記載の方法。
２４．前記緑内障が開放隅角緑内障である、請求項２０に記載の方法。
２５．前記インプラントの投与後に内皮損傷が本質的に発生しない、請求項２０に記載の
方法。
２６．投与後に角膜厚測定での変化が本質的に発生しない、請求項２０に記載の方法。
２７．前記インプラントが虹彩角膜角での埋め込み用に設計されている、請求項２０に記
載の方法。
２８．前記ヒドロゲルが２ヵ月または３ヵ月または４ヵ月後に完全に分解される、請求項
２０に記載の方法。
２９．前記治療期間中に前記眼圧が低下する、請求項２０に記載の方法。
３０．前記眼圧が５～１１ｍｍＨｇ低下する、請求項２０に記載の方法
細目の第４のリスト
１．トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントであって、
ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネットワーク
を含む生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子と、
生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と、
前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含み、
前記インプラントが乾燥状態で約１．００ｍｍ～約２．５０ｍｍの長さ及び０．３０ｍｍ
以下の直径を有する、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２．前記インプラントが３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にて試験管内で２
４時間水和された後、０．５０ｍｍ未満の直径を有する、細目１に記載のトラボプロスト
徐放性生分解性前房内インプラント。
３．前記インプラントが３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中にて試験管内で２
４時間水和された後、約０．３０ｍｍ～約０．４９ｍｍまたは約０．４０ｍｍ～約０．４
９ｍｍの範囲の直径を有する、細目２に記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内イン
プラント。
４．３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中で試験管内で２４時間水和された後の
前記インプラントの前記直径の乾燥状態での前記インプラントの前記直径に対する比が２
．５未満である、細目１～３のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房
内インプラント。
５．前記インプラントが約２μｇ～約３０μｇのトラボプロストの用量を含有する、先行
細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
６．前記生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラ
ボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
７．前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネッ
トワークを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内
インプラント。
８．前記インプラントが繊維の形態である、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロ
スト徐放性生分解性前房内インプラント。
９．前記インプラントがその乾燥状態で約２０μｇ～約１１０μｇまたは約３０μｇ～約
１０５μｇの総重量を有する、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生
分解性前房内インプラント。
１０．前記インプラントが、３７℃でｐＨ７．２～７．４の５０ｍＬの１×ＰＢＳ、０．
５％のヒマシ油、０．０１％のフッ化ナトリウム緩衝液での模擬生理的シンク条件下、試
験管内で測定された１日目にて前記インプラントにおけるトラボプロストの総重量を基に
して１５％未満のバーストを示す、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放
性生分解性前房内インプラント。
１１．前記インプラントにおける前記生分解性ポリマーの総質量が３４μｇ未満、３０μ
ｇ未満、２０μｇ未満、または１０μｇ未満である、先行細目のいずれか１つに記載のト
ラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
１２．前記インプラントにおける前記トラボプロストが２５μｇ未満、または２０μｇ未
満、または１０μｇ未満である、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性
生分解性前房内インプラント。
１３．その乾燥状態での前記インプラントの総質量が１０３μｇ未満、８０μｇ未満、ま
たは５０μｇ未満である、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解
性前房内インプラント。
１４．前記トラボプロスト粒子が、ふるい分けによって決定される１～１００μｍ、２０
～７５μｍ、２０～１０６μｍ、もしくは２０～５５μｍの範囲の直径を有し、またはレ
ーザー回折により決定される１～１００μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６μｍ、もし
くは２０～５５μｍの範囲の平均直径を有する、先行細目のいずれか１つに記載のトラボ
プロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
１５．前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性
基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジルグ
ルタレート（ＳＧ）基及びスクシンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基から成る群から選択
され、前記マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコー
ルまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールから成る群から選択され；且
つ前記求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、または前記ポリマーネットワークは以下
の式：
（式中、ｍは２または６である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエ
チレングリコールを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解
性前房内インプラント。
１６．前記トラボプロスト粒子が、
（１）・トラボプロストと、
・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマ
ーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第１の種類の粒子は、前記第１の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量
％～約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前
記第１の種類のトラボプロスト粒子と；
（２）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する前記
第２の種類のトラボプロスト粒子と；
（３）・トラボプロストと
・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲
の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合
物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第３の種類の粒子は前記第３の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記
第３の種類のトラボプロスト粒子と；
（４）・トラボプロストと
・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
マーとの混合物で作られる第４の種類のトラボプロスト粒子、
例えば、前記第４の種類の粒子は前記第４の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％
～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記
第４の種類のトラボプロスト粒子とから成る群から選択される少なくとも２種類のトラボ
プロスト粒子のブレンドである、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性
生分解性前房内インプラント。
１７．前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子
、その際、前記第１の種類の粒子が前記第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量
％～約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前
記第１の種類のトラボプロスト粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒
子、その際、前記第２の種類の粒子が前記第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重
量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する
前記第２の種類のトラボプロスト粒子とから作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの総量に基づいて約３５重量％～約５５重量％の前
記第１の種類の粒子、及び約３５重量％～約５５重量％の前記第２の種類の粒子を含有し
；または、
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％
が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの総
量の約３５重量％～約５５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジル
グルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－
ＳＧポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤はトリリジンである、また
は前記ポリマーネットワークは以下の式：
（式中ｍは２である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレングリ
コールを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内イ
ンプラント。
１８．前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記
第１の種類の粒子が前記第１の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０重量
％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種類の
粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒
子、その際、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の総質量を基にして約４０重
量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する
前記第２の種類のトラボプロスト粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、その際、
前記第３の種類の粒子は前記第３の種類の粒子の総質量を基にして約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記第３の種
類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの総量に基づいて約２０重量％～約３５重量％の前
記第１の種類の粒子、約３０重量％～約５０重量％の前記第２の種類の粒子及び約２５重
量％～約４５重量％の前記第３の種類の粒子を含有し；または、
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの総量の約２０重量％～約３５重量％
が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロストの総
量の約３０重量％～約５０重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、及び前記イン
プラントにおけるトラボプロストの総量の約２５重量％～約４５重量％が前記第３の種類
の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジル
グルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－
ＳＧポリエチレングリコールであり；且つ前記求核性基含有架橋剤はトリリジンであり、
または前記ポリマーネットワークは以下の式：
（式中、ｍは２である）で表される基を含む架橋されている８アーム－ポリエチレングリ
コールを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内イ
ンプラント。
１９．前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記
第１の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の総質量を基にして、約４０重量％～約５０重
量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種類
の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、前
記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５
０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する前記第２の
種類の粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
前記生分解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、前記第３の種類の粒子は
前記第３の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記第３の種類の粒子と、
（４）トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、
約０．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、前記第４の
種類の粒子は前記第４の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％
を含有する前記第４の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
例えば、前記ブレンドはブレンドの前記総量に基づいて約１５重量％～約２５重量％の前
記第１の種類の粒子、約１５重量％～約２５重量％の前記第２の種類の粒子、約５重量％
～約１５重量％の前記第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の前記第４の種
類の粒子を含有し；または
例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約１５重量％～約２５重
量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロスト
の前記総量の約１５重量％～約２５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、前記
インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約５重量％～約１５重量％が前記第３
の種類の粒子の形態で存在し、且つ前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量
の約４０重量％～約６０重量％が前記第４の種類の粒子の形態で存在し、
任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基はスクシンイミジル
アゼレート（ＳＡＺ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体は８アーム－１５Ｋ－
ＳＡＺポリエチレングリコールであり；且つ前記求核性基含有架橋剤はトリリジンである
、または前記ポリマーネットワークは以下の式：
（式中、ｍは６である）で表される基を含む架橋されている８アーム－ポリエチレングリ
コールを含む、先行細目のいずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内イ
ンプラント。
２０．高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて、治療を必要とする眼ごとに単回
のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによって約１～約２４ヵ月、例えば
、約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧を治療する方法で使用するための細目１～１９のい
ずれか１つに記載のトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２１．前記治療期間が約７～約８ヵ月、または約７～約９ヵ月、または約４ヵ月、または
約５ヵ月、または約６ヵ月、または約７ヵ月、または約８ヵ月、または約９ヵ月であり、
且つ前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントがそれぞれ、約７～約８ヵ月
、または約７～約９ヵ月、または約４ヵ月、または約５ヵ月、または約６ヵ月、または約
７ヵ月、または約８ヵ月、または約９ヵ月の間の治療を提供する、細目２０に記載の使用
のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２２．・前記インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測
定された場合、１日目～８４日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして平均絶対
偏差が多くても５％である約６５％～約８５％の範囲の平均トラボプロスト放出による試
験管内放出を有し、その際、前記治療期間は約３～約６ヵ月であり、もしくは約３～４ヵ
月である；または
・前記インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定され
た場合、１日目～９８日目の７０日間あたりで放出された％量を基にして平均絶対偏差が
多くても５％である約６０％～約８０％の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内
放出を有し、その際、前記治療期間は約３～約７ヵ月であり、もしくは約４～７ヵ月であ
る；または
・前記インプラントがシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定され
た場合、１日目～１１２日目の１４日間あたりで放出された％量を基にして平均絶対偏差
が多くても３％である約５％～約１５％の範囲の平均トラボプロスト放出による試験管内
放出を有し、その際、前記治療期間は約６～約９ヵ月であり、もしくは約６～約１２ヵ月
である、細目２０または２１に記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内
インプラント。
２３．前記治療期間が、約３～約７ヵ月であり、または約４から７ヵ月であり、または約
３～約６ヵ月であり、または約３～４ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性前
房内インプラントが約３～約７ヵ月間または約４～７ヵ月間または約３～約６ヵ月間また
は３～４ヵ月間の間の治療を提供し、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチ
アームポリマー前駆体を求電子性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記
求電子性基はスクシンイミジルグルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマ
ー前駆体は８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架
橋剤はトリリジンであり、前記ヒドロゲルは２～４ヵ月以内に溶解する、細目２０～２２
のいずれか１つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント
。
２４．前記治療期間が約６～約９ヵ月または約６～約１２ヵ月であり、前記トラボプロス
ト徐放性生分解性前房内インプラントが約６～９ヵ月間または約６～１２ヵ月間の治療を
提供し、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求電
子性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジ
ルアゼレート（ＳＡＺ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ
－ＳＡＺポリエチレングリコールであり；前記求核性基含有架橋剤がトリリジンであり、
前記ヒドロゲルが６～８ヵ月以内に溶解する、細目２０～２３のいずれか１つに記載の使
用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２５．前記治療期間が約３～約６ヵ月または約３～４ヵ月であり、前記トラボプロスト徐
放性生分解性前房内インプラントが約３～約６ヵ月間または３～４ヵ月間の治療を提供し
、前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子
、その際、前記第１の種類の粒子が前記第１の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０
重量％～約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有す
る前記第１の種類のトラボプロスト粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒
子、その際、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量を基にして約４
０重量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有
する第２の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約３５重量％～約５５重量％の前記第１の種
類の粒子及び約３５重量％～約５５重量％の前記第２の種類の粒子を含有し、または前記
インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約３５重量％～約５５重量％が前記第
１の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総
量の約３５重量％～約５５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在する、細目２０～
２４のいずれか１つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラ
ント。
２６．前記治療期間が４～７ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性前房内イン
プラントが約４～約７ヵ月間の治療を提供し、前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記
第１の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種
類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、前
記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５
０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する前記第２の
種類の粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類の粒子、その際、前記第３の種類
の粒子は前記第３の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例
えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第３の種類の粒子とで作
られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約２０重量％～約３５重量％の前記第１の種
類の粒子及び約３０重量％～約５０重量％の前記第２の種類の粒子及び約２５重量％～約
４５重量％の前記第３の種類の粒子を含有し、または前記インプラントにおけるトラボプ
ロストの前記総量の約２０重量％～約３５重量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し
、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約３０重量％～約５０重量
％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロス
トの前記総量の約２５重量％～約４５重量％が前記第３の種類の粒子の形態で存在する、
細目２０～２５のいずれか１つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性前房
内インプラント。
２７．前記治療期間が約６～約１２ヵ月または約６～９ヵ月であり、前記トラボプロスト
徐放性生分解性前房内インプラントが約６～約１２ヵ月間または６～９ヵ月間の治療を提
供し、前記トラボプロスト粒子が、
（１）トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチ
ドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記
第１の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０
重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種
類の粒子と、
（２）トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約
０．６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、前
記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５
０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する前記第２の
種類の粒子と、
（３）トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８
～約１．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る
前記生分解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、前記第３の種類の粒子は
前記第３の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％、例えば、約
４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記第３の種類の粒子と、
（４）トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、
約０．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラク
チドから成る前記生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、前記第４の
種類の粒子は前記第４の種類の粒子の前記総質量を基にして約４０重量％～約５０重量％
、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する第４の種類の粒子と
で作られる粒子のブレンドであり、
前記ブレンドは、粒子の前記総量に基づいて約１５重量％～約２５重量％の前記第１の種
類の粒子及び約１５重量％～約２５重量％の前記第２の種類の粒子及び約５重量％～約１
５重量％の前記第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の前記第４の種類の粒
子を含有し、または前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約１５重量％
～２５重量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるト
ラボプロストの前記総量の約１５重量％～約２５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で
存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約５重量％～約１５
重量％が前記第３の種類の粒子の形態で存在し、及び前記インプラントにおけるトラボプ
ロストの前記総量の約４０重量％～約６０重量％が前記第４の種類の粒子の形態で存在す
る、細目２０～２２または２４のいずれか１つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放
性生分解性前房内インプラント。
２８．前記治療期間が約３～約６ヵ月であり、または約３～４ヵ月であり、前記インプラ
ントが約５μｇのトラボプロストの用量を含有し、前記インプラントが標準偏差が１００
～２００ｎｇ／週の範囲である約３００～約５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト
放出による試験管内放出を有し、前記平均トラボプロスト放出がシンク条件下、ｐＨ７．
２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７日
目～８４日目の間の毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ
７．２～７．４のＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて
７日目～８４日目の間の時間間隔で測定すると前記毎週のトラボプロストの放出は約１０
～約７００ｎｇの範囲である、細目２０～２３のいずれか１つに記載の使用のためのトラ
ボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
２９．前記治療期間が約３～約７ヵ月であり、または約４～７ヵ月であり、前記インプラ
ントが約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、前記インプラントが、標準偏差が４
５０～５５０ｎｇ／週の範囲である約８００～約１１００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプ
ロスト放出による試験管内放出を有し、前記平均がシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４の
ＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間
の毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４の
ＰＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～９８日目の間
の時間間隔で測定すると前記毎週のトラボプロスト放出は約１００～約２３００ｎｇの範
囲である、細目２０～２３のいずれか１つに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生
分解性前房内インプラント。
３０．前記治療期間が約６～約９ヵ月または約６～約１２ヵ月であり、前記インプラント
が約１５μｇのトラボプロストの用量を含有し、前記インプラントが標準偏差が１５０～
２５０ｎｇ／週の範囲である約５００～約９００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロスト放
出による試験管内放出を有し、前記平均がシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢＳに
て３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の毎週
のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．２のＰＢＳ
にて３７℃で測定した場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の時間
間隔で測定すると前記毎週のトラボプロスト放出は約１００～約１５００ｎｇの範囲であ
る、細目２０～２２または２４のいずれかに記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生
分解性前房内インプラント。
３１．前記治療期間が約６～約９ヵ月または約６～約１２ヵ月であり、前記インプラント
が約２６μｇのトラボプロストの用量を含有し、前記インプラントが標準偏差が１００～
４００ｎｇ／週の範囲である約１０００～約１５００ｎｇ／週の範囲の平均トラボプロス
ト放出による試験管内放出を有し、前記平均がシンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰＢ
Ｓにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間の
毎週のトラボプロスト放出値に基づく；または、シンク条件下、ｐＨ７．２～７．４のＰ
ＢＳにて３７℃で測定された場合、投与後１日目のバーストを除いて７～１１９日目の間
の時間間隔で測定すると前記毎週のトラボプロスト放出は約１００～約２０００ｎｇの範
囲である、細目２０～２２または２４のいずれかに記載の使用のためのトラボプロスト徐
放性生分解性前房内インプラント。
３２．約１～約１２ヵ月または約３～約９ヵ月の範囲の前記治療期間の後に、前記治療を
繰り返すことによって前記治療が継続される、細目２０～３１のいずれかに記載の使用の
ためのトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラント。
３３．前記第１の治療期間が約３～約４ヵ月であり、前記トラボプロスト徐放性生分解性
前房内インプラントが約３～約４ヵ月の治療を提供し、約６～約１２ヵ月の治療を提供す
るトラボプロスト徐放性生分解性前房内インプラントによる約６～約１２ヵ月の治療によ
って前記治療が継続する、細目３２に記載の使用のためのトラボプロスト徐放性生分解性
前房内インプラント。

Claims (37)

  1. 前房内インプラントであって、
    ・ヒドロゲルがポリアルキレングリコールの１以上のユニットを含む生分解性ヒドロゲル
    及びトラボプロスト粒子と、
    ・生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子と
    、
    ・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子とを含む、前記前房内イン
    プラント。
  2. 前記インプラントがその乾燥状態で約１．００ｍｍ～約２．５０ｍｍの長さ及び０．３
    ０ｍｍ以下の直径を有する、請求項１に記載の前房内インプラント。
  3. 前記インプラントが３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２４時
    間水和された後、０．５０ｍｍ未満の直径を有する、請求項１または２に記載の前房内イ
    ンプラント。
  4. 前記インプラントが３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２４時
    間水和された後、約０．３０ｍｍ～約０．４９ｍｍまたは約０．４０ｍｍ～約０．４９ｍ
    ｍの範囲の直径を有する、請求項３に記載の前房内インプラント。
  5. ３７℃でｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水にて試験管内で２４時間水和された後の前
    記インプラントの前記直径の、乾燥状態での前記インプラントの前記直径に対する比が２
    ．５未満である、請求項１～４のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  6. 前記インプラントが約２μｇ～約３０μｇのトラボプロストの用量を含有する、先行請
    求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  7. 前記生分解性ポリマーがポリラクチドを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房
    内インプラント。
  8. 前記ヒドロゲルが、ポリエチレングリコールの１以上のユニットを含むポリマーネット
    ワークを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  9. 前記インプラントが繊維の形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内イン
    プラント。
  10. 前記インプラントがその乾燥状態で約２０μｇ～約１１０μｇまたは約３０μｇ～約１
    ０５μｇの総重量を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  11. 前記インプラントが３７℃でｐＨ７．２～７．４の５０ｍＬの１×ＰＢＳ、０．５％の
    ヒマシ油、０．０１％のフッ化ナトリウム緩衝液での模擬生理的シンク条件下、試験管内
    で測定された１日目にて前記インプラントにおけるトラボプロストの総重量を基にして１
    ５％未満のバーストを示す、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  12. 前記インプラントにおける前記生分解性ポリマーの総質量が３４μｇ未満、３０μｇ未
    満、２０μｇ未満、または１０μｇ未満である、先行請求項のいずれか１項に記載の前房
    内インプラント。
  13. 前記インプラントにおける前記トラボプロストが２５μｇ未満、または２０μｇ未満、
    または１０μｇ未満である、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  14. その乾燥状態で前記インプラントの前記総質量が１０３μｇ未満、８０μｇ未満、また
    は５０μｇ未満である、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  15. 前記トラボプロスト粒子が、ふるい分けによって決定される１～１００μｍ、２０～７
    ５μｍ、２０～１０６μｍ、もしくは２０～５５μｍの範囲の直径を有し、またはレーザ
    ー回折によって決定される１～１００μｍ、２０～７５μｍ、２０～１０６μｍ、もしく
    は２０～５５μｍの範囲の平均直径を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内
    インプラント。
  16. 前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核性基含
    有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジルグルタ
    レート（ＳＧ）基及びスクシンイミジルアゼレート（ＳＡＺ）基から成る群から選択され
    、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ－ＳＧポリエチレングリコールま
    たは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコールから成る群から選択され；且つ前
    記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、または前記ポリマーネットワークが以下の式
    ：
    （式中、ｍは２または６である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエ
    チレングリコールを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  17. 前記トラボプロスト粒子が、
    （１）・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
    ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマ
    ーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、
    例えば、前記第１の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重
    量％～約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する
    前記第１の種類のトラボプロスト粒子と；
    （２）・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
    ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
    マーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
    例えば、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重
    量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する
    前記第２の種類のトラボプロスト粒子と；
    （３）・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲
    の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合
    物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、
    例えば、前記第３の種類の粒子は第３の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％
    ～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記
    第３の種類のトラボプロスト粒子と；
    （４）・トラボプロストと
    ・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
    ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る生分解性ポリ
    マーとの混合物で作られる第４の種類のトラボプロスト粒子、
    例えば、前記第４の種類の粒子は前記第４の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重
    量％～約５０重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する
    前記第４の種類のトラボプロスト粒子とから成る群から選択されるトラボプロスト粒子の
    少なくとも２種類のブレンドである、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラ
    ント。
  18. 前記トラボプロスト粒子が、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドか
    ら成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類のトラボプロスト粒子、そ
    の際、前記第１の種類の粒子が前記第１の種類の粒子の総質量に基づいて約４０重量％～
    約５０重量％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する、前記
    第１の種類のトラボプロスト粒子と、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
    から成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
    その際、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重
    量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する
    前記第２の種類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
    例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの前記総量に基づいて、約３５重量％～約５５重量
    ％の前記第１の種類の粒子、及び約３５重量％～約５５重量％の前記第２の種類の粒子を
    含有し；または、
    例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約３５重量％～約５５重
    量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロスト
    の前記総量の約３５重量％～約５５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、
    任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
    性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジル
    グルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ－
    ＳＧポリエチレングリコールであり；且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、
    または前記ポリマーネットワークは以下の式：
    （式中、ｍは２である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレング
    リコールを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  19. 前記トラボプロスト粒子が、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドか
    ら成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記第１
    の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量
    ％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種類の
    粒子と、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
    から成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類のトラボプロスト粒子、
    その際、前記第２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重
    量％～約５０重量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する
    前記第２の種類のトラボプロスト粒子と、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
    １．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る前記
    生分解性ポリマーとの混合物で作られる第３の種類のトラボプロスト粒子、その際、前記
    第３の種類の粒子は前記第３の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０
    重量％、例えば、約４１重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記第３の種
    類のトラボプロスト粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
    例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの前記総量に基づいて、約２０重量％～約３５重量
    ％の前記第１の種類の粒子、約３０重量％～約５０重量％の前記第２の種類の粒子及び約
    ２５重量％～約４５重量％の前記第３の種類の粒子を含有し；または、
    例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約２０重量％～約３５重
    量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロスト
    の前記総量の約３０重量％～約５０重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、及び
    前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約２５重量％～約４５重量％が前
    記第３の種類の粒子の形態で存在し、
    任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
    性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジル
    グルタレート（ＳＧ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ－
    ＳＧポリエチレングリコールであり；且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである、
    または前記ポリマーネットワークは以下の式：
    （式中ｍは２である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレングリ
    コールを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  20. 前記トラボプロスト粒子が、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ３５～約０．４５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドか
    ら成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第１の種類の粒子、その際、前記第１
    の種類の粒子は前記第１の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量
    ％、例えば、約４３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する前記第１の種類の
    粒子と、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば、約０．
    ６～約０．８０ｄｌ／ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
    から成る前記生分解性ポリマーとの混合物で作られる第２の種類の粒子、その際、前記第
    ２の種類の粒子は前記第２の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０重
    量％、例えば、約４５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する前記第２の種類
    の粒子と、
    ・トラボプロストと、酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０．８～約
    １．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチドから成る前記
    生分解性ポリマーとで作られる第３の種類の粒子、その際、前記第３の種類の粒子は前記
    第３の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４１
    重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する前記第３の種類の粒子と、
    ・トラボプロストと、エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば、約０
    ．５５～約０．７５ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有する１または複数のポリラクチド
    から成る前記生分解性ポリマーとで作られる第４の種類の粒子、その際、前記第４の種類
    の粒子は前記第４の種類の粒子の前記総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％のト
    ラボプロストを含有する前記第４の種類の粒子とで作られる粒子のブレンドであり、
    例えば、前記ブレンドは前記ブレンドの前記総量に基づいて、約１５重量％～約２５重量
    ％の前記第１の種類の粒子、約１５重量％～約２５重量％の前記第２の種類の粒子、約５
    重量％～約１５重量％の前記第３の種類の粒子及び約４０重量％～約６０重量％の前記第
    ４の種類の粒子を含有し；または
    例えば、前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約１５重量％～約２５重
    量％が前記第１の種類の粒子の形態で存在し、前記インプラントにおけるトラボプロスト
    の前記総量の約１５重量％～約２５重量％が前記第２の種類の粒子の形態で存在し、前記
    インプラントにおけるトラボプロストの前記総量の約５重量％～約１５重量％が前記第３
    の種類の粒子の形態で存在し、且つ前記インプラントにおけるトラボプロストの前記総量
    の約４０重量％～約６０重量％が前記第４の種類の粒子の形態で存在し、
    任意で、前記ポリマーネットワークが求電子性基含有マルチアームポリマー前駆体を求核
    性基含有架橋剤と反応させることによって形成され、前記求電子性基がスクシンイミジル
    アゼレート（ＳＡＺ）基であり、前記マルチアームポリマー前駆体が８アーム－１５Ｋ－
    ＳＡＺポリエチレングリコールであり；且つ前記求核性基含有架橋剤がトリリジンである
    、または前記ポリマーネットワークは以下の式：
    （式中、ｍは６である）で表される基を含む、架橋されている８アーム－ポリエチレング
    リコールを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の前房内インプラント。
  21. 高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて眼圧を治療する方法であって、治療を
    必要とする眼ごとに請求項１～２０のいずれか１項に記載の単回の前房内インプラントに
    よって約１～約２４ヵ月、例えば、約３～約９ヵ月の範囲の期間で治療する、前記方法。
  22. 高眼圧症及び／または緑内障があるヒト対象にて治療を必要とする眼ごとに単回の前房
    内インプラントによって約１～約２４ヵ月、例えば、約３～約９ヵ月の範囲の期間で眼圧
    を治療する方法にて使用するための請求項１～２０のいずれか１項に記載の前房内インプ
    ラント。
  23. トラボプロスト粒子であって、
    ・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．０５～約０．５ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．３５～約０．４５ｄｌ
    ／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で
    作られるトラボプロスト粒子であり、
    前記混合物が前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
    ３重量％～約４５重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
  24. トラボプロスト粒子であって、
    ・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．５～約０．８０ｄｌ／ｇ未満、例えば約０．６～約０．８０ｄｌ／
    ｇ未満の範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物
    で作られるトラボプロスト粒子であり、
    前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
    ５重量％～約４７重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
  25. トラボプロスト粒子であって、
    ・トラボプロストと
    ・酸末端基及び約０．８～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．８～約１．０ｄｌ／ｇの範囲
    の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物で作られるト
    ラボプロスト粒子であり、
    前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
    １重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
  26. トラボプロスト粒子であって、
    ・トラボプロストと
    ・エステル末端基及び約０．０５～約１．７ｄｌ／ｇ、例えば約０．５５～約０．７５ｄ
    ｌ／ｇの範囲の固有粘度規格を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーとの混合物
    で作られるトラボプロスト粒子であり、
    前記混合物は前記混合物の総質量に基づいて約４０重量％～約５０重量％、例えば、約４
    １重量％～約４３重量％のトラボプロストを含有する、前記トラボプロスト粒子。
  27. 請求項２３～２６に記載の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子で
    あって、例えば、粒子の総量に基づいて、約１５～約２５重量％の請求項２３の粒子と、
    約１５～約２５重量％の請求項２４の粒子と、約５～約１５％の請求項２５の粒子と、約
    ４０～約６０重量％の請求項２６の粒子とのブレンドから形成される多様なトラボプロス
    ト粒子；またはトラボプロストの総量の約１５重量％～約２５重量％が請求項２３の粒子
    の形態で存在し、トラボプロストの総量の１５重量％～約２５重量％が請求項２４の粒子
    の形態で存在し、トラボプロストの総量の約５重量％～約１５重量％が請求項２５の粒子
    の形態で存在し、且つトラボプロストの総量の約４０重量％～約６０重量％が請求項２６
    の粒子の形態で存在する、前記多様なトラボプロスト粒子。
  28. 請求項２３～２５に記載の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子で
    あって、例えば、粒子の総量に基づいて、約２０～約３５重量％の請求項２３の粒子と、
    約３０～約５０重量％の請求項２４の粒子と、約２５～約４５重量％の請求項２５の粒子
    とのブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子；またはトラボプロストの総量の
    約２０重量％～約３５重量％が請求項２３の粒子の形態で存在し、トラボプロストの総量
    の３０重量％～約５０重量％が請求項２４の粒子の形態で存在し、且つトラボプロストの
    総量の約２５重量％～約４５重量％が請求項２５の粒子の形態で存在する、前記多様なト
    ラボプロスト粒子。
  29. 請求項２３及び２４に記載の粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子
    であって、例えば、粒子の総量に基づいて約３５～約５５重量％の請求項２３の粒子と、
    約３５～約５５重量％の請求項２４の粒子とのブレンドから形成される多様なトラボプロ
    スト粒子；またはトラボプロストの総量の約３５重量％～約５５重量％が請求項２３の粒
    子の形態で存在し、且つトラボプロストの総量の３５重量％～約５５重量％が請求項２４
    の粒子の形態で存在する、前記多様なトラボプロスト粒子。
  30. 粒子のブレンドから形成される多様なトラボプロスト粒子であって、前記粒子が
    ・トラボプロストと
    ・酸末端基を有するポリラクチドから成る生分解性ポリマーと、
    ・任意で、残りの他の薬学的に許容される量の製造成分との混合物から成る、前記多様な
    トラボプロスト粒子。
  31. 前房内インプラントであって、
    ・請求項２７～２９のいずれか１項に記載の多様なトラボプロスト粒子と；
    ・生分解性ヒドロゲルとを含み、
    前記多様なトラボプロスト粒子が前記ヒドロゲル内に分散されている、前記前房内インプ
    ラント。
  32. 前房内インプラントであって、
    ・生分解性ヒドロゲル及びトラボプロスト粒子、
    ・ポリラクチドと混合されたトラボプロストの形態である前記トラボプロスト粒子、
    ・前記ヒドロゲル内に分散されている前記トラボプロスト粒子を含む前房内インプラント
    であり、前記ヒドロゲルが、それぞれが１５，０００±１０％ダルトンの質量平均分子量
    を有する８アーム－１５Ｋ－ＳＧまたは８アーム－１５Ｋ－ＳＡＺポリエチレングリコー
    ルをトリリジン酢酸塩と反応させることによって形成されるポリマーネットワークを含み
    、または前記ポリマーネットワークは以下の式：
    （式中、ｍは２または６である）によって表される基を含む架橋されている８アーム－ポ
    リエチレングリコール含む、前記前房内インプラント。
  33. 前房内インプラントを製造する方法であって、前記方法が
    （ａ）生分解性ポリマーと混合されたトラボプロストの形態であるトラボプロスト粒子を
    調製する工程と、
    （ｂ）ヒドロゲル前駆体とトラボプロスト粒子とを含有する前駆体混合物を調製する工程
    と、
    （ｃ）架橋剤を使用して前記前駆体混合物を架橋してポリマーネットワークを形成し、前
    記ポリマーネットワークを含むヒドロゲル混合物を得る工程と、
    （ｄ）前記ヒドロゲル混合物を乾燥させて前記前房内インプラントを提供する工程とを含
    む、前記方法。
  34. 請求項３３に記載の方法によって得られる前房内インプラント。
  35. 請求項１～２０または３１、３２及び３４のいずれか１項に記載の前房内インプラント
    を含む前房内注入用シリンジ。
  36. 眼疾患を治療することを必要とするヒト対象にて単回のＡＰＩ含有前房内インプラント
    によって３～９ヵ月以内の期間で眼疾患を治療する方法。
  37. 眼疾患を治療することを必要とするヒト対象にて単回のＡＰＩ含有インプラントによっ
    て３～９ヵ月以内の期間で眼疾患を治療する方法で使用するための前房内インプラント。
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